NAD+ se pogosto omenja skupaj s spojinami, ki spodbujajo sproščanje rastnega hormona, kot sta Tesamorelin in Sermorelin, ter raziskovalnimi peptidi, kot je Selank. Te spojine so pogosto uvrščene v široke kategorije, kot sta „dolgoživost” ali „biohacking”, vendar se z znanstvenega vidika med seboj precej razlikujejo.
Njihove kemijske strukture, biološki mehanizmi, baza kliničnih dokazov in regulativni status niso med seboj zamenljivi. Zato bi morala zanesljiva primerjava temeljiti na objavljenih raziskavah o vsaki spojini in ne na trženjskih kategorijah, v katere so pogosto razvrščene.
V tem članku primerjamo NAD+ s pristopi, ki temeljijo na peptidih, kot je tesamorelin, preverjamo, ali sta bila spojina raziskovana skupaj, ter analiziramo relativno težo dokazov, ki podpirajo posamezen pristop.
Kako se NAD+ primerja s peptidnimi spojinami, povezanimi z dolgoživostjo, kot je Tesamoren?
Prva bistvena razlika je kemijska zgradba.
NAD+ je dinukleotid, zgrajen iz dveh povezanih nukleotidnih enot: ene, ki vsebuje nikotinamid, in druge, ki vsebuje adenin, povezanih s fosfatnimi skupinami [1]. Ni peptid.
Tesamorelin, sermorelin, selank in drugi peptidi so verige aminokislin, povezanih s peptidnimi vezmi. Zato spadajo v bistveno drugačno kategorijo molekul.
Tesamorelin je natanko sintetični analog človeškega hormona, ki sprošča rastni hormon, oziroma GHRH, sestavljen iz 44 aminokislin.
Njena struktura vsebuje modifikacijo trans-3-heksenojske kisline na N-koncu. Ta modifikacija pomaga zaščititi molekulo pred hitro encimsko degradacijo in podaljša njen čas zadrževanja v obtoku v primerjavi z naravnim GHRH.
Tesamorelin deluje prek hormonskega mehanizma, ki je odvisen od receptorja.
Veže se na GHRH receptor na somatotropnih celicah hipofize in aktivira signalno pot, sklopljeno z G-proteinom. To spodbuja hipofizo k sproščanju endogenega rastnega hormona.
Tesamorelin tako ne dovaja rastnega hormona neposredno. Namesto tega spodbuja lastno izločanje rastnega hormona v telesu, s čimer ohranja bolj fiziološki, pulzni vzorec izločanja kot neposredno dajanje eksogenega rastnega hormona.
NAD+ deluje prek povsem drugega biološkega sistema.
Deluje kot koencym za prenos elektronov v celični energijski presnovi in je tudi nepogrešljiv substrat za encime, vključno s sirtuini in PARP [1,2].
Oba spojina se torej ne razlikujeta le po strukturi, temveč tudi po osnovni biološki vlogi: tesamorelin deluje prek receptorskega hormonskega signaliziranja, medtem ko je NAD+ neposredno vključen v celični presnovo in encimsko aktivnost.
Tudi njihova zgodovina kliničnega razvoja se bistveno razlikuje.
Tesamorelin je bil razvit in preučevan za določeno medicinsko težavo: presežek visceralnega maščobnega tkiva, povezan z lipodistrofijo pri osebah, okuženih s HIV.
Dve veliki, multicentrični, randomizirani, dvojno slepi, s placebom kontrolirani študiji 3. faze sta vključili skupno 806 bolnikov, okuženih s HIV, ki so prejemali antiretrovirusno zdravljenje in imeli prekomerno količino visceralnega maščevja v trebušni votlini. Udeleženci so bili randomizirani v razmerju 2:1 za prejem tesamorelina v odmerku 2 mg na dan ali placeba [3].
Prvotna 26-tedenska študija je vključevala 412 udeležencev in pokazala, da tesamorelin pomembno zmanjšuje količino visceralnega maščobnega tkiva v primerjavi s placebom. Opazili so tudi zmerno izboljšanje ravni trigliceridov in količine maščobe v predelu trupa [3].
Celovita analiza ključnih študij je pokazala, da se lahko zmanjšanje visceralnega maščobnega tkiva ob nadaljevanju zdravljenja ohrani do 52 tednov. Subkutano trebušno maščobno tkivo se je ohranilo, dodatno pa so opazili izboljšanje samopodobe in lipidnih parametrov brez klinično pomembnih sprememb glikemičnih parametrov [3,4].
Prekursorji NAD+ so prehodili precej širšo, a bolj raziskovalno pot.
Namesto da bi jih razvijali za eno jasno definirano indikacijo, so NR, NMN in druge pristope, povezane z NAD+, preučevali na področjih, kot so energetski metabolizem, lipidni profil, krvni tlak, telesna pripravljenost, Parkinsonova bolezen in bolezen perifernih arterij [5,6].
Vendar pa ta širši raziskovalni program ni privedel do odobritve s strani FDA, ki bi bila primerljiva s konkretno odobritvijo tesamorelina za lipodistrofijo, povezano s HIV.
Ali se NAD+ in peptidi, ki so analogi GHRH, včasih kombinirajo?
NAD+ in spojine, povezane z GHRH, kot sta Tesamorelian ali Sermorelin, klinike za dolgoživost, dobro počutje ali peptide včasih ponujajo skupaj.
NAD+ se lahko daje intravensko ali v obliki injekcij, medtem ko peptidna komponenta predstavlja del širšega protokola, ki vključuje več spojin. Takšne kombinacije se pogosto predstavljajo v kontekstu celičnega zdravja, biohackinga, dolgoživosti ali optimizacije delovanja organizma.
Vendar pa je treba klinično prakso in komercialno dostopnost ločiti od dokazov iz kliničnih preskušanj.
Nobene objavljene, nadzorovane klinične študije niso identificirali, ki bi specifično preizkušala NAD+ skupaj s tesamorelinom kot enotno intervencijo.
Prav tako ni bilo identificiranih namenskih študij kombinacije NAD+ s sermorelinom ali drugim analogom GHRH.
Trditve, da kombinacija teh spojin zagotavlja konkreten sinergijski učinek, zato trenutno ne temeljijo na neposrednih podatkih iz raziskav o takšni kombinaciji.
Obe skupini spojin imata resnično različna mehanizma delovanja.
Analogi GHRH delujejo preko receptorskega hormonskega signaliziranja, ki vključuje hipofizo in os rastnega hormona, medtem ko NAD+ sodeluje v celični energijski presnovi in encimskih sistemih, odvisnih od NAD+.
Brak očitnega prekrivanja mehanizmov ne dokazuje ne škodljive interakcije ne koristne sinergije.
To pomeni le, da spojine delujejo prek različnih bioloških poti, medtem ko klinični učinki njunega istočasne uporabe ostajajo nezadostno raziskani.
Ta situacija je podobna drugim kombinacijam NAD+ s spojinami, kot so NAC, berberin, resveratrol ali maščobne kisline omega-3, kjer obstajajo utemeljeni biološki razlogi, vendar so namenske raziskave kombinacij pri ljudeh omejene ali pa jih ni.
Katero stališče ima trenutno močnejšo raziskovalno podporo?
Odgovor je odvisen od konkretnega ocenjevanega učinka.
Glede na indikacijo, ki jo je odobrila FDA, ima tesamorelin precej močnejšo bazo dokazov kot NAD+.
Tesamorelin je leta 2010 pridobil odobritev FDA, in sicer za zmanjševanje odvečne visceralne maščobne tkiva pri odraslih z lipodistrofijo, povezano s HIV.
Odobritev je temeljila na dveh velikih, multicentričnih, randomiziranih, dvojno slepih, s placebom nadzorovanih kliničnih preskušanjih faze 3, ki so vključevala skupaj 806 udeležencev, skupaj s podatki o varnosti in iz študij, podaljšanih na 52 tednov [3,4].
Dodatne post hoc analize in opazovalne študije so ocenile presnovne in srčno-žilne izide v isti klinični populaciji [7].
To predstavlja zrel klinični dokazni paket, ki ga je odobrila FDA, za eno jasno opredeljeno indikacijo.
Noben dodatek prehrani ali terapija, povezana z NAD+, ni pridobila primerljivega niza dokazov, ki bi vodil do odobritve indikacije s strani FDA.
Vendar pa je primerjava zunaj odobrene uporabe tesamorelina drugačna.
Tesamorelin se včasih obravnava ali uporablja zunaj lipodistrofije, povezane s HIV, za namene, kot so splošno izboljšanje telesne sestave, proti staranju ali drugi cilji, povezani z dolgoživostjo.
Takšna uporaba ni odobrena in je ne podpira enaka dokazna baza, ki je privedla do odobritve zdravila za uradno indikacijo.
Sistematski pregled, ki je ocenjeval terapije, usmerjene na os rastnega hormona pri lipodistrofiji, povezani s HIV, je pokazal, da se podatki, pridobljeni s kliničnimi preskušanji, nadzorovanimi s placebom, za te intervencije osredotočajo predvsem na populacijo z lipodistrofijo zaradi HIV, pri kateri so bile preučevane [8].
Močnih dokazov o tesamorelinu v tej populaciji zato ne smemo samodejno razširjati na splošne trditve o upočasnjevanju staranja ali telesni sestavi pri osebah brez HIV-a, povezanega z lipodistrofijo.
Prekursori NAD+ imajo drugačen profil dokazov.
Ocenjeno je bilo v širšem obsegu randomiziranih, s placebom nadzorovanih študij, ki so vključevale splošne populacije odraslih in več specifičnih kliničnih skupin.
Na primer, 60-dnevna študija NMN z različnimi odmerki, ki je vključevala 80 zdravih ljudi srednjih in starih let, je pokazala od odmerka odvisno povečanje NAD+ in izboljšanje rezultata testa 6-minutne hoje [5].
Metaanaliza 40 študij na ljudeh, ki so vključevale 14.750 udeležencev, je pokazala, da predhodniki NAD+ znatno znižujejo raven trigliceridov, celotnega holesterola in holesterola LDL [6].
Te rezultati ne določajo odobrene medicinske indikacije za predhodnike NAD+, vendar kažejo, da raziskave, povezane z NAD+, obsegajo širši spekter presnovnih rezultatov in rezultatov telesne pripravljenosti v splošni populaciji kot dokazi, ki podpirajo uporabo tesamorelina za neoznačene namene.
To razlikovanje je torej bistveno.
Za specifično odobreno medicinsko uporabo ima tesamorelin precej močnejšo dokazno osnovo, vendar se ta nanaša izrecno na lipodistrofijo, povezano s HIV.
V primeru širših raziskovalnih študij o presnovnih rezultatih in telesni pripravljenosti pri splošni odrasli populaciji imajo predhodniki NAD+ večjo in bolj raznoliko bazo raziskav na ljudi, čeprav nimajo indikacije, ki bi jo odobrila FDA.
Glede obsežnih trditev o preprečevanju staranja ali podaljševanju življenja nobena od teh kategorij trenutno nima trdnih neposrednih dokazov iz študij na ljudeh, ki bi potrjevali podaljšanje človeške življenjske dobe ali uveljavljeno splošno delovanje proti staranju.
V čem se ti pristopi razlikujeta glede predvidenega učinka?
NAD+ in Tesamorelin nista neposredno si konkurirajoči različici istega posega.
Njihovi biološki mehanizmi, regulativni status, preiskovane populacije in ovrednoteni klinični izidi se znatno razlikujejo, zato je preprosta primerjava obeh spojin manj uporabna kot primerjava kakovosti dokazov za določen namen.
Za lipodystrofijo, povezano s HIV, ima tesamorelin indikacijo, ki jo je odobrila FDA in jo podpirajo klinična preskušanja faze 3 [3,4].
Klinične študije so prav tako pokazale, da je zmanjšanje visceralnega maščobnega tkiva odvisno od nadaljevanja zdravljenja. Po prenehanju jemanja tesamorelina se je količina visceralnega maščobnega tkiva ponovno povečala, kar kaže, da učinek po zaključku enega samega cikla zdravljenja ni bil trajna sprememba [3,4].
Pri splošni sestavi telesa, energiji ali uporabi proti staranju pri osebah brez lipodistrofije, povezane s HIV, se tesamorelin uporablja zunaj odobrenega indikacijskega območja.
Dokazi, ki podpirajo tako širšo uporabo, so precej manj utemeljeni kot podatki o njegovi odobreni uporabi [8].
Raziskave predhodnikov NAD+ se nanašajo na drugo skupino rezultatov.
V njih so ocenjevali biomarkerje NAD+, lipidne parametre, energetski metabolizem, telesno pripravljenost in izbrana vprašanja pri specifičnih boleznih [5,6].
V tej kategoriji imajo peroralni NR in NMN trenutno večjo bazo kliničnih raziskav na ljudeh kot številne metode neposredne dostave NAD+.
Kombinacija NAD+ s tesamorelinom predstavlja še eno vprašanje.
Ker obe spojini delujeta prek različnih mehanizmov, ju je mogoče obravnavati kot dve ločeni intervenciji v okviru istega protokola in ne kot različna elementa ene same ustaljene farmakoterapije.
Nobena namenska študija kombinacije ni pokazala, da bi njihova istočasna uporaba zagotavljala večji učinek kot uporaba vsakega posebej.
Glede na trenutne dokaze tako povezovanje torej ne bi smelo biti opisano kot klinično veljaven „snop za dolgoživost” ali uveljavljen sinergijski protokol.
Kako se NAD+ in drugi peptidi vključujejo v to primerjavo?
Tesamorelin je še posebej uporabna za primerjavo, ker je šla skozi obsežen klinični razvoj in ima indikacijo, ki jo je odobrila FDA.
Drugi peptidi, pogosto združeni z NAD+ v kategorijo „dolgoživost” ali „biohacking”, imajo lahko povsem drugačno raven dokazov.
Sermorelin je na primer prav tako povezan s potjo hormona, ki sprošča rastni hormon, in deluje preko receptorjev GHRH, zato je mehanistično precej bližje Tesamorelinu kot NAD+.
Raziskovalni peptidi, kot je Selank, spadajo v drugo, ločeno kategorijo in ni mogoče domnevati, da imajo enak mehanizem, klinično dokazno osnovo ali regulativni status kot NAD+ ali analogi GHRH.
Zato bi lahko združevanje teh spojin v široko komercialno kategorijo zabrisalo pomembne znanstvene razlike.
Izraz „peptid” opisuje strukturni razred in ne enega samega skupnega mehanizma delovanja. Različni peptidi lahko medsebojno delujejo s popolnoma različnimi receptorji in biološkimi sistemi.
NAD+ sploh ne spada v to strukturno kategorijo.
Iz tega razloga so primerjave med NAD+ in peptidi najkoristnejše takrat, ko se osredotočajo na specifične mehanizme, klinične rezultate, kakovost raziskav in regulativni status, namesto da bi vse spojine, oglaševane v kontekstu dolgoživnosti, obravnavali kot medsebojno zamenljive.
Primerjava teže dokazov
Hierarhija dokazov se bistveno razlikuje glede na kontekst in posamezno trditev.
Tesamorelin ima močne podatke iz randomiziranih kliničnih preskušanj 3. faze za ozko, jasno opredeljeno klinično indikacijo in je šel skozi formalno presojo FDA za to uporabo [3,4].
Njegova dokazna podlaga postaja precej šibkejša, ko trditve segajo preko lipodistrofije, povezane s HIV, in se nanašajo na splošno upočasnjevanje staranja, dolgoživost ali telesno sestavo pri populacijah, ki niso bile zastopane v ključnih študijah [8].
Prekursorji NAD+ nimajo primerljive odobrene indikacije, vendar so bili preučevani v širšem krogu populacij in izidov.
To ustvarja drugačno vrsto dokazne baze: širšo in bolj raziskovalno, vendar manj zavezujočo za posamezno medicinsko indikacijo.
Drugi raziskovalni peptidi imajo lahko še ožjo osnovo dokazov, odvisno od posamezne spojine.
Dejstvo, da se NAD+, tesamorelina, sermorelin, selank in druge spojine pojavljajo skupaj v klinikah za dolgoživost ali v spletnih razpravah, še ne pomeni, da je kakovost dokazov, ki jih podpirajo, primerljiva.
Klinični dokazi ostajajo specifični za posamezno spojino in posamezen ocenjevani učinek.
Omejitve sedanjih dokazov
- Najmočnejši dokazi v zvezi s tesamorelinom se nanašajo zlasti na njegovo indikacijo, ki jo je odobrila FDA, in sicer na zmanjševanje odvečne visceralne maščobno tkivo pri odraslih z lipodistrofijo, povezano s HIV. Dokazi o uporabi zunaj odobrenih indikacij, kot so splošno upočasnjevanje staranja, vpliv na kognitivne funkcije ali sestavo telesa pri osebah brez HIV, so precej slabše utemeljeni [8].
- Namenskih kliničnih študij, ki bi preizkušale NAD+ skupaj s tesamorelinom, sermorelinom ali drugimi peptidi, ki so analogi GHRH, niso identificirali.
- Raziskave predhodnikov NAD+ zajetje širši nabor rezultatov kot ozka odobrena indikacija tesamorelina, vendar niso privedle do odobrene medicinske indikacije s strani FDA za dodajanje ali terapijo, povezano z NAD+.
- Dokazano je, da se zmanjšanje visceralnega maščobnega tkiva, opazovano med uporabo tesamorelina, po prenehanju zdravljenja povrne, kar pomeni, da ključni dokazi opisujejo učinek, povezan z nadaljevanjem terapije, in ne trajne enkratne spremembe [3,4].
- Primerjava se nanaša na široke razrede spojin. Posamezni izdelki, formulacije in odmerki se lahko močno razlikujejo glede proizvodnih standardov, izvora, regulativnega nadzora in kakovosti, zlasti v primeru magistralnih pripravkov ali peptidov, pridobljenih iz neurejenih ali slabše urejenih kanalov zunaj sistema izdelkov, ki jih je odobrila FDA.
Zavrnitev odgovornosti
Članek je izključno izobraževalne narave in povzema znanstvene raziskave. Ne predstavlja medicinskega nasveta ali priporočila za ali proti uporabi NAD+, tesamorelina, sermorelina, selanka ali drugih intervencij na osnovi peptidov.
NAD+ in njegovih prekursorjev se ne sme predstavljati kot s strani FDA ali EMA odobrenih metod za preprečevanje, zdravljenje ali ozdravitev bolezni, razen če gre za določen odobren zdravilni izdelek in indikacijo.
Tesamorelin, ki se prodaja pod blagovnima znamkama Egrifta in Egrifta WR, je odobrila FDA izrecno za zmanjševanje odvečne visceralne maščobe pri odraslih z lipodistrofijo, povezano s HIV. Uporaba zunaj te odobrene indikacije je nenamenska in se je ne sme predstavljati kot enako raven dokazov ali enak regulativni status kot odobrena uporaba. Uvrstitev NAD+, tesamorelina ali drugih peptidov v isto komercialno kategorijo dolgoživosti ali biohackinga ne pomeni primerljivih mehanizmov delovanja, učinkovitosti, varnosti, regulativnega statusa ali kakovosti dokazov.
Reference
[1] Yoshino, J., Baur, J. A., & Imai, S. (2018). NAD+ intermediates: The biology and therapeutic potential of NMN and NR. Celični metabolizem, 27(3), 513–528. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2017.11.002
[2] Covarrubias, A. J., Perrone, R., Grozio, A., & Verdin, E. (2021). Presin snovni promet NAD+ in njegove vloge v celularnih procesih med staranjem. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 22(2), 119–141. https://doi.org/10.1038/s41580-020-00313-x
[3] Falutz, J., Allas, S., Blot, K., Potvin, D., Kotler, D., Somero, M., Berger, D., Brown, S., Richmond, G., Fessel, J., Turner, R. in Grinspoon, S. (2007). Presnovni učinki dejavnika, ki sprošča rastni hormon, pri bolnikih s HIV. New England Journal of Medicine, 357(23), 2359–2370. https://doi.org/10.1056/NEJMoa072375
[4] Falutz, J., Mamputu, J. C., Potvin, D., Moyle, G., Soulban, G., Loughrey, H., Marsolais, C., Turner, R., in Grinspoon, S. (2010). Učinki tesamorelina (TH9507), analoga sproščajočega hormona rasti, pri bolnikih, okuženih s humanim virusom immunodeficiente, s prekomerno trebušno maščobo: Združena analiza dveh večcentričnih, dvojno slepim s placebom nadzorovanih kliničnih preskušanj faze 3 s podatki o varnostnem podaljšanju. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 95(9), 4291–4304. https://doi.org/10.1210/jc.2010-0490
[5] Yi, L., Maier, A. B., Tao, R., Lin, Z., Vaidya, A., Pendse, S., Thasma, S., Andhalkar, N., Avhad, G. in Kumbhar, V. (2022). Učinkovitost in varnost dodajanja β-nikotinamid mononukleotida (NMN) pri zdravih srednjih letih: Randomizirano, večcentrično, dvojno slepo, s placebom nadzorovano, vzporedno klinično preskušanje z odvisnostjo od odmerka. Geroscience, 45, 29–43. https://doi.org/10.1007/s11357-022-00705-1
[6] Zhong, O., Wang, J., Tan, Y., Lei, X., & Tang, Z. (2022). Učinki dodajanja predhodnikov NAD+ na presnovo glukoze in lipidov pri ljudeh: Metaanaliza. Prehrana in presnova, 19, 20. https://doi.org/10.1186/s12986-022-00653-9
[7] Falutz, J., Potvin, D., Mamputu, J. C., Assaad, H., Zoltowska, M., Michaud, S. E., Berger, D., Somero, M., Moyle, G., Brown, S., Martorell, C., Turner, R., in Grinspoon, S. (2010). Učinki tesamorelina, faktorja, ki sprošča rastni hormon, pri okuženih s HIV z nabiranjem trebušne maščobe: Randomizirano klinično preskušanje, kontrolirano s placebom, z varnostnim podaljškom. Revija za sindrome pridobljene imunske pomanjkljivosti, 53(3), 311–322. https://doi.org/10.1097/QAI.0b013e3181cbdaff
[8] Sivakumar, T., Mechanic, O., Fehmie, D. A. in Paul, B. (2011). Growth hormone axis treatments for HIV-associated lipodystrophy: A systematic review of placebo-controlled trials. Zdravila za HIV, 12(8), 453–462. https://doi.org/10.1111/j.1468-1293.2010.00906.x