NAD+ se pogosto uporablja kot del kombinacije prehranskih dopolnil in ne kot posamična sestavina. Med priljubljene kombinacije spadajo NAC, berberin, maščobne kisline omega-3 in nikotinamid ribozid. Nekateri izdelki, označeni kot „NAD+”, temeljijo predvsem na nikotinamid ribozidu kot sestavini, ki naj bi povečala raven NAD+. Vendar te kombinacije ne delujejo prek istih bioloških poti, neposredne raziskave o samih kombinacijah pa so omejene. V tem vodiču obravnavamo vsako od teh priljubljenih kombinacij, delovanje posameznih sestavin, razloge za njihovo kombiniranje z NAD+ ter to, kaj sedanje raziskave kažejo in česa ne potrjujejo glede njihove skupne uporabe.
NAD+ in NAC (N-acetilcistein): zakaj ju kombinerajo?
NAC ali N-acetilcistein je acetilirana oblika aminokisline cisteina. Uporablja se predvsem kot predstopnja glutationa, enega glavnih znotrajceličnih antioksidantov v telesu, in že dolgo ima uveljavljeno klinično uporabo kot standardno zdravljenje prevelikega odmerjanja paracetamola [1].
NAC se kemijsko in funkcionalno razlikuje od NAD+. Ni spojina na osnovi nikotinamida in ne vstopa neposredno v biosintetsko pot NAD+.
Utemeljitev za združitev obeh spojin izhaja iz posredne povezave znotraj celične redoks biologije.
Glutation obstaja v reducirani in oksidirani obliki. Regeneracija oksidiranega glutationa v njegovo aktivno, reducirano obliko je odvisna od NADPH, fosforilirane spojine, sorodne NAD+, ki sodeluje v celičnih antioksidativnih in biosintetskih reakcijah [2].
To ustvarja mehansko utemeljitev, po kateri NAC podpira dostopnost glutationa, medtem ko je presnova, povezana z NAD+, povezana s širšim bazenom pirimidinskih nukleotidov, ki vključuje tudi NADPH.
Te poti so torej povezane v okviru širšega celičnega redoks sistema, vendar je odvisnost posredna in ne izhaja iz neposredne interakcije med NAC in NAD+.
Nobene namensko klinično študijo na ljudeh, ki bi posebej testirala NAC skupaj s predhodnikom NAD+, niso identificirali. Posledično trditve o sinergiji obeh sestavin temeljijo predvsem na njunih ločenih vlogah v redoks biologiji in ne na neposrednih dokazih, ki bi pokazali, da kombinacija zagotavlja večji učinek kot vsaka sestavina posebej.
Vsaka sestavina ima svojo bazo dokazov, pri čemer ima NAC občutno daljšo in bolje utrjeno zgodovino klinične uporabe kot predhodniki NAD+. Vendar pa specifična komercialna kombinacija ni bila neodvisno ocenjena v objavljeni klinični študiji.
NAD+ in berberin: kombinacija v obližih in prehranskih dopolnilih
Berberin je rastlinska spojina, ki jo preučujejo predvsem glede njenega vpliva na presnovo glukoze in lipidov.
Eden od njenih glavnih predlaganih mehanizmov vključuje aktivacijo AMPK ali z AMP aktivirane proteinkinaze, pomembnega celičnega encima, ki je odgovoren za zaznavanje energijskega stanja [3].
AMPK se razlikuje od poti NAD+/sirtuin, čeprav oba sistema medsebojno delujeta na več mestih v širši mreži, ki uravnava celični energetski metabolizem.
To predstavlja biološko utemeljitev za kombiniranje berberina s spojinami, povezanimi z NAD+, vendar ne dokazuje, da kombinacija vodi do sinergijskega kliničnega učinka.
Takšna kombinacija se pojavlja še posebej pogosto pri transdermalnih izdelkih, vključno s obliži, oglaševanimi kot „Berberine x NAD”. Nekatere formulacije vsebujejo tudi dodatne sestavine, kot je moringa.
Oblika obliža prinaša dodatno farmakološko vprašanje, ker imata NAD+ in berberin izrazito različne molekularne lastnosti.
NAD+ ima molekulsko maso približno 663 daltonov in je močno nabit. Te lastnosti predstavljajo pomembno oviro za pasivno prehajanje skozi nepoškodovano kožo in povzročajo, da NAD+ presega splošni obseg velikosti molekul, ki velja za ugodnega za pasivno perkutano absorpcijo.
Berberin je manjši in ima molekulsko maso približno 336–390 daltonov, odvisno od oblike soli.
To pomeni, da imata lahko dve sestavini v istem izdelku za kožo zelo različne lastnosti prodiranja skozi kožo. Oglaševanje njiju kot enega „sklepa” ne dokazuje, da se obe sestavini absorbirata skozi kožo v enaki meri.
Ni identificiranih namenskih kliničnih študij na ljudeh, ki bi specifično testirale NAD+ ali njegove prekurzorje skupaj z berberinom, bodisi v obližih bodisi ob drugih načinih uporabe.
Trditve o skupnem ali sinergijskem delovanju temeljijo torej na ločeni biološki utemeljitvi in podatkih za vsako sestavino, ne pa na neposrednih podatkih o tej kombinaciji pri ljudeh.
NAD+ in nikotinamid ribozid: ali delujeta na isto pot?
Nikotinamid ribozid ali NR se razlikuje od NAC in berberina, ker ni neodvisna spojina, ki bi delovala na ločeno biološko pot.
NR je predhodnik NAD+ [4].
Organizem pretvarja NR preko encimskih poti, ki na koncu prispevajo k proizvodnji NAD+. Posledično je kombinacijo izdelka, označenega kot neposredni „NAD+”, z NR bolje razumeti kot delovanje na isto biokemično končno točko iz različnih izhodiščnih oblik in ne kot kombinacijo dveh izrazito neodvisnih mehanizmov.
To razlikovanje je še posebej pomembno, ker lahko način označevanja izdelkov ustvarja vtis, da sta NAD+ in NR dve ločeni, med seboj dopolnjujoči se učinkovini.
Iz biokemičnega vidika sta oba pristopa konec koncev usmerjena v povečanje zaloge NAD+.
Konkretnega varnostnega problema, ki bi izhajal iz zgolj neposrednega kombiniranja NAD+ z NR, niso dokumentirali. Vendar pa niso opredelili namenskih študij varnosti in učinkovitosti, ki bi ocenjevale komercialne izdelke, ki vsebujejo obe obliki.
Take povezave zato ni treba samodejno razumeti kot zagotavljanja dveh neodvisnih mehanizmov delovanja.
To se razlikuje od kombinacij, kot sta NAD+ z NAC ali berberinom, pri katerih sestavine sodelujejo predvsem v ločenih bioloških poteh, čeprav se lahko med seboj posredno povezujejo.
To razlikovanje je pomembno tudi pri primerjavi dokazov, ki podpirajo različne oblike, povezane z NAD+.
Peroralni NR ima trenutno precej več neposrednih podatkov kliničnih študij na ljudeh kot neposredni peroralni NAD+. Prisotnost NR in NAD+ v isti formulaciji zato sama po sebi ne dokazuje dodatne klinične koristi v primerjavi s tem, kar lahko zagotovi bolje raziskani prekurzor.
NAD+ in omega-3: kakšen je namen te kombinacije?
Maščobne kisline omega-3, zlasti EPA in DHA, imajo trdno podlago dokazov, ki je v veliki meri neodvisna od raziskav NAD+.
EPA ali eikozapentaenojska kislina ter DHA ali dokozaheksaenojska kislina sta bili obsežno preučevani v kontekstu biologije srčno-žilnega sistema in vnetnih procesov.
Mehanistično EPA in DHA med delovanjem vplivata na poti, v katere so vključeni arahidonska kislina in encimi, kot sta COX in LOX, ki sodelujejo pri nastajanju vnetnih signalnih molekul [5].
Lahko spremenijo profil lipidnih signalnih poti in služijo tudi kot predhodniki specializiranih proresolucijskih mediatorjev, ki sodelujejo pri gašenju vnetja [5].
Ti mehanizmi se v veliki meri razlikujejo od poti NAD+/sirtuinov, obravnavanih v raziskavah NAD+.
Iz tega razloga je utemeljitev za kombiniranje maščobnih kislin omega-3 s predhodniki NAD+ običajno širša od mehanskih argumentov, ki se uporabljajo pri nekaterih drugih kombinacijah NAD+.
Komercialne formulacije lahko takšno kombinacijo umeščajo v kontekst zdravja celic, presnove, srčno-žilnega sistema ali zdravega staranja.
Vendar pa gre za kombinacijo dveh posebej raziskanih kategorij dodatkov in ne za dobro uveljavljeno biokemično sinergijo med maščobnimi kislinami omega-3 in predhodniki NAD+.
Niso identificirali namenskih kliničnih študij na ljudeh, ki bi specifično preizkušale predhodnik NAD+ skupaj z maščobnimi kislinami omega-3 kot eno samo intervencijo.
Dokazi izvirajo iz ločenih raziskovalnih baz o maščobnih kislinah omega-3 in predhodnikih NAD+, ne pa iz študij, ki bi pokazale, da njuna kombinacija zagotavlja večje učinke.
Splošna vprašanja o NAD+ stackih
Kombinacije, obravnavane v tem vodiču, se bistveno razlikujejo glede na svojo biološko utemeljitev, izraz „stack” pa lahko včasih zabriše te razlike.
Razumevanje vloge vsake sestavine pomaga ločiti povezave, ki vključujejo različne poti, od kombinacij, ki v glavnem delujejo na isto končno točko.
NAC in NAD+ sta posredno povezana prek celične redoks biologije, medtem ko berberin deluje predvsem prek poti, kot je AMPK. Maščobne kisline omega-3 imajo svoje mehanizme, povezane z lipidnim signaliziranjem in vnetjem.
NR je drugačen, ker je sam predhodnik NAD+. Formulacija, ki hkrati vsebuje NAD+ in NR, zato deluje na isti osnovni sistem NAD+ in ne združuje dveh izrazito neodvisnih bioloških poti.
Naslednja pomembna razlika je med odsotnostjo znane interakcije in dokazom, da je bila določena kombinacija preizkušena kot varna.
Namenskih študij o kombinaciji prekurzorjev NAD+ skupaj z NAC, berberinom ali maščobnimi kislinami omega-3 pri ljudeh niso identificirali.
To ne pomeni, da so te kombinacije nevarne. Pomeni pa, da ni mogoče domnevati, da sta bila njihova skupna varnost in učinkovitost neposredno potrjeni samo zato, ker imajo posamezne sestavine svojo zgodovino raziskav.
Varnostna vprašanja, specifična za posamezne sestavine, ostajajo pomembna tudi takrat, ko so te spojine del večkomponentne formulacije.
Berberin lahko vpliva na raven glukoze v krvi in potencialno učinkuje z zdravili za sladkorno bolezen. NAC ima v določenih kliničnih situacijah dokumentirane interakcije z zdravili. Visoki odmerki maščobnih kislin omega-3 lahko vplivajo na strjevanje krvi, kar je lahko pomembno ob istočasni uporabi antikoagulantov ali zaviralcev agregacije trombocitov.
Dodatek prekursora NAD+ ne odpravlja ali nadomešča teh varnostnih vprašanj, specifičnih za posamezno sestavino.
Splošni varnostni profil mešanice dodatkov je tako lahko odvisen od celotne formulacije, uporabljenih odmerkov, sočasnih bolezniek in hkrati jemanih zdravil ter ne le od sestavine, povezane z NAD+.
Omejitve sedanjih dokazov
- Namenskih kliničnih študij na ljudeh, ki bi specifično preizkušale predhodnike NAD+ v kombinaciji z NAC, berberinom ali maščobnimi kislinami omega-3, niso identificirali. Utemeljiitev teh kombinacij temelji predvsem na ločenih podatkih za vsako posamezno sestavino.
- Mehanistična povezava med predhodniki NAD+ in NAC prek NADPH ter regeneracije glutationa je posredna in ni bila neposredno preučevana kot kombinirana intervencija [2].
- Različna molekulska masa in kemijske lastnosti NAD+ ter berberina nakazujejo, da imata lahko oba spojina precej različna profila absorpcije, tudi če se nahajata v enakem transdermalnem obližu, kar ni vedno ustrezno odraženo v trženju izdelkov.
- Namenskih študij varnosti ali učinkovitosti izdelkov, ki združujejo neposredni NAD+ z NR, niso identificirali, čeprav ni bila dokumentirana nobena posebna težava glede varnosti, ki bi izhajala iz zgolj kombinacije neposrednega NAD+ in njegovega predhodnika.
Zavrnitev odgovornosti
Članek je izključno izobraževalne narave in ne predstavlja zdravstvenega nasveta ali priporočila za ali proti kateri koli konkretni kombinaciji prehranskih dopolnil.
NAD+, NR, NAC, berberina in maščobne kisline omega-3 se ne smejo predstavljati kot s strani FDA ali EMA odobrene metode za preprečevanje, zdravljenje ali ozdravitev bolezni, razen če gre za konkreten odobren zdravilni izdelek in indikacijo.
Obravnavane sestavine imajo različne dokazne podlage, biološke mehanizme, možne interakcije in varnostne vidike. Dokazov o posamezni sestavini ne gre razlagati kot dokaza, da je bila tudi kombinacija, ki vsebuje to sestavino, klinično preizkušena ali da kaže sinergistični učinek. Imena izdelkov, navedena v članku, so zgolj informativne narave in ne predstavljajo priporočila ali dokaza, da je bila določena komercialna formulacija neodvisno klinično potrjena.
Reference
[1] Sahasrabudhe, S. A., Terluk, M. R., & Kartha, R. V. (2023). Farmakologija N-acetilcisteina in njegova uporaba pri redkih boleznih – Ponovna uporaba starega antioksidanta. Antioksidanti, 12(7), 1316. https://doi.org/10.3390/antiox12071316
[2] Sies, H., Berndt, C., & Jones, D. P. (2017). Oxidative stress. Letni pregled biokemije, 86, 715–748. https://doi.org/10.1146/annurev-biochem-061516-045037
[3] Yoshino, J., Baur, J. A., & Imai, S. (2018). NAD+ intermediates: The biology and therapeutic potential of NMN and NR. Celični metabolizem, 27(3), 513–528. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2017.11.002
[4] Trammell, S. A. J., Schmidt, M. S., Weidemann, B. J., Redpath, P., Jaksch, F., Dellinger, R. W., Li, Z., Abel, E. D., Migaud, M. E. in Brenner, C. (2016). Nicotinamide riboside is uniquely and orally bioavailable in mice and humans. Nature Communications, 7, 12948. https://doi.org/10.1038/ncomms12948
[5] Shibabaw, T. (2021). Omega-3 večkrat nenasičene maščobne kisline: protivnetni mehanizmi in mehanizmi proti zvišanim trigliceridom pri boleznih srca in ožilja. Molekularna in celična biokemija, 476(1), 993–1003. https://doi.org/10.1007/s11010-020-03965-7