NAD+ bruges ofte som en del af en kosttilskudskombination frem for som en enkelt ingrediens. Populære kombinationer omfatter NAC, berberin, omega-3-fedtsyrer og nikotinamidribosid. Visse produkter, der mærkes som „NAD+”, er også baseret primært på nikotinamidribosid som en ingrediens, der skal øge NAD+-niveauet. Disse kombinationer virker dog ikke gennem de samme biologiske veje, og direkte studier af selve kombinationerne er begrænsede. I denne guide gennemgår vi hver af disse populære kombinationer, de enkelte ingrediensers virkning, årsagerne til at kombinere dem med NAD+, og hvad den nuværende forskning viser og ikke bekræfter med hensyn til deres kombinerede anvendelse.
NAD+ og NAC (N-acetylcystein): hvorfor kombineres de?
NAC, eller N-acetylcystein, er en acetyleret form af aminosyren cystein. Det anvendes primært som en precursor for glutathion, en af kroppens vigtigste intracellulære antioxidanter, og har længe haft en etableret klinisk anvendelse som standardbehandling ved paracetamolforgiftning [1].
NAC adskiller sig kemisk og funktionelt fra NAD+. Det er ikke en nikotynamid-baseret forening og indgår ikke direkte i NAD+-biosyntesevejen.
Begrundelsen for at kombinere de to forbindelser skyldes en indirekte sammenhæng inden for cellulær redoxbiologi.
Glutation findes i en reduceret og en oxideret form. Regenereringen af det oxiderede glutation til dets aktive, reducerede form afhænger af NADPH, et phosphoryleret stof beslægtet med NAD+, som deltager i cellulære antioxidant- og biosyntetiske reaktioner [2].
Dette skaber et mekanistisk grundlag, hvormed NAC understøtter tilgængeligheden af glutathion, mens NAD+-relateret stofskifte er forbundet med en bredere pulje af pyridinnukleotider, som også omfatter NADPH.
Disse veje er således forbundet inden for det bredere cellulære redox-system, men afhængigheden er indirekte og skyldes ikke en direkte interaktion mellem NAC og NAD+.
Der er ikke identificeret et dedikeret klinisk studie på mennesker, der specifikt tester NAC sammen med en NAD+-forløber. Som et resultat heraf er påstande om synergien mellem de to ingredienser primært baseret på deres separate roller i redoxbiologi snarere end på direkte evidens, der viser, at kombinationen giver en større effekt end hver ingrediens anvendt for sig selv.
Hver af ingredienserne har sin egen evidensbase, idet NAC har en væsentligt længere og bedre etableret historie for klinisk anvendelse end NAD+-forstadier. Den specifikke komercielle kombination er dog ikke blevet uafhængigt evalueret i et the publiceret klinisk studie.
NAD+ og berberin: kombination i plaster og tilskud
Berberin er en plantebaseret forbindelse, der primært undersøges for dens indvirkning på glucose- og lipidmetabolismen.
En af dens vigtigste foreslåede mekanismer involverer aktivering af AMPK, eller AMP-aktiveret proteinkinase, et vigtigt cellulært enzym, der er ansvarlig for at detektere energistatus [3].
AMPK adskiller sig fra NAD+/sirtuin-vejen, selvom de to systemer interagerer på flere punkter i det bredere netværk, der regulerer cellernes energimetabolisme.
Dette udnerbygger biologisk kombinationen af berberin med NAD+-relaterede forbindelser, men det beviser ikke, at kombinationen fører til en synergistisk klinisk effekt.
En sådan kombination forekommer særligt ofte i transdermale produkter, herunder plastre markedsført som „Berberine x NAD”. Nogle formuleringer indeholder også yderligere ingredienser, såsom moringa.
Plasterformen indfører et ekstra farmakologisk aspekt, da NAD+ og berberyn har markant forskellige molekylære egenskaber.
NAD+ har en molekylvægt på ca. 663 dalton og er stærkt ladet. Disse egenskaber udgør en væsentlig barriere for passiv penetration gennem intakt hud og gør, at NAD+ overskrider det generelle interval for molekylstørrelser, der anses for at være gunstigt for passiv transkutan absorption.
Berberin er mindre og har en molekylvægt på omkring 336–390 dalton, afhængigt af saltformen.
Det betyder, at to ingredienser i det samme transdermale produkt kan have meget forskellige hudindtrængningsegenskaber. At markedsføre dem som én „stack” beviser ikke, at begge ingredienser absorberes gennem huden i samme omfang.
Der er ikke identificeret dedikerede kliniske studier på mennesker, der specifikt har testet NAD+ eller dets prekursorer sammen med berberin, hverken i plastre eller ved andre administrationsveje.
Påstande om en samlet eller synergistisk virkning er derfor baseret på et separat biologisk rationale og data for hver enkelt ingrediens og ikke på direkte data om denne kombination hos mennesker.
NAD+ i nikotinamidribosid: virker de på den samme vej?
Nikotynamidribosid, eller NR, adskiller sig fra NAC og berberin, fordi det ikke er en uafhængig forbindelse, der virker på en separat biologisk vej.
NR er en forgænger for NAD+ [4].
Organismen omdanner NR via enzymatiske veje, som i sidste ende bidrager til produktionen af NAD+. Som et resultat heraf bør kombinationen af det produkt, der betegnes som direkte „NAD+”, med NR bedre forstås som en påvirkning af det samme biokemiske slutpunkt fra forskellige udgangsformer end som en kombination af to klart uafhængige mekanismer.
Denne sondring er særlig vigtig, fordi den måde, produkterne er mærket på, kan efterlade indtryk af, at NAD+ og NR er to separate, gensidigt uafhængige aktive ingredienser.
Fra et biokemisk synspunkt er begge tilgange i sidste ende rettet mod at øge NAD+-puljen.
Der er ikke dokumenteret et specifikt sikkerhedsproblem, der udelukkende skyldes direkte kombination af NAD+ med NR. Der er dog ikke blevet identificeret dedikerede sikkerheds- og effektivitetsstudier, der vurderer kommercielle produkter, som indeholder begge former.
En sådan kombination bør derfor ikke automatisk fortolkes som værende en sikring af to uafhængige virkningsmekanismer.
Dette adskiller sig fra kombinationer som NAD+ med NAC eller berberin, hvor ingredienserne primært deltager i separate biologiske veje, selvom de indirekte kan hænge sammen.
Denne sondring er også vigtig, når man sammenligner evidens, der understøtter forskellige former relateret til NAD+.
Oral NR har i øjeblikket væsentligt flere direkte data fra kliniske forsøg på mennesker end direkte oral NAD+. Tilstedeværelsen af både NR og NAD+ i den samme formulering beviser derfor ikke i sig selv en yderligere klinisk fordel ud over det, som den bedre undersøgte prekursor kan levere.
NAD+ i omega-3: hvad er formålet med denne kombination?
Omega-3-fedtsyrer, især EPA og DHA, har et solidt evidensgrundlag, som i vid udstrækning er uafhængigt af forskning i NAD+.
EPA, hvorefter eikosapentaensyre, og DHA, hvorefter dokosahexaensyre, er blevet bredt undersøgt i forbindelse med det kardiovaskulære systems biologi og inflammatoriske processer.
Mekanistisk interagerer EPA og DHA med veje, der involverer arachidonsyre og enzymer som COX og LOX, hvilke deltager i produktionen af signalmolekyler relateret til inflammation [5].
De kan ændre profilen af lipid-afledte signaleringsveje og også tjene som prekursorer for specialiserede pro-resoluterende mediatorer, der deltager i dæmpningen af inflammation [5].
Disse mekanismer er i vid udstrækning adskilte fra de NAD+/sirtuin-veje, der diskuteres i NAD+-forskning.
Af denne grund er begrundelsen for at kombinere omega-3-fedtsyrer med NAD+-forstadier generelt bredere end de mekanistiske argumenter, der bruges for nogle andre NAD+-kombinationer.
Kommercielle formuleringer kan positionere en sådan kombination i en kontekst af celle-, metabolisk eller kardiovaskulær sundhed eller sund aldring.
Det er imidlertid en kombination af to separat undersøgte kategorier af kosttilskud og ikke en velfunderet biokemisk synergi mellem omega-3-fedtsyrer og NAD+-forstadier.
Der er ikke identificeret dedikerede kliniske studier på mennesker, der specifikt har testet en NAD+-prækursor sammen med omega-3-fedtsyrer som én samlet intervention.
Beviserne stammer derfor fra separate forskningsdatabaser om omega-3-fedtsyrere og NAD+-forstadier, og ikke fra studier, der viser, at deres kombination giver større effekter.
Generelle spørgsmål om NAD+ stakke
De kombinationer, der er omtalt i denne guide, er biologisk set meget forskellige, og udtrykket „stack” kan til tider sløre disse forskelle.
At forstå rollen af hver enkelt ingrediens hjælper med at skelne mellem kombinationer, der involverer forskellige veje, og dem, der i vid udstrækning påvirker det samme slutpunkt.
NAC og NAD+ er indirekte forbundet via cellulær redoxbiologi, hvorimod berberin virker primært gennem veje som AMPK. Omega-3-fedtsyrer har deres egne mekanismer relateret til lipidsignalering og inflammation.
NR er anderledes, fordi det selv er en forløber for NAD+. En formulering, der indeholder både NAD+ og NR på samme tid, virker derfor på det samme grundlæggende NAD+-system og kombinerer ikke to tydeligt uafhængige biologiske veje.
En anden vigtig sondring er forskellen mellem fraværet af en kendt interaktion og et bevis på, at en bestemt kombination er blevet påvist som sikker.
Der er ikke identificeret dedikerede humanstudier af kombinationen af NAD+-forstadier sammen med NAC, berberin eller omega-3-fedtsyrer.
Dette betyder ikke, at disse kombinationer er farlige. Det betyder derimod, at man ikke kan antage, at deres fælles sikkerhed og effekt er blevet direkte bekræftet, blot fordi de enkelte indholdsstoffer har separate forskningshistorier.
Sikkerhedsspørgsmål, der er specifikke for de enkelte indholdsstoffer, forbliver også relevante, når stofferne er en del af en formulering med flere ingredienser.
Berberin kan påvirke blodsukkerniveauet og potentielt interagere med lægemidler, der anvendes mod diabetes. NAC har dokumenterede lægemiddelinteraktioner i visse kliniske situationer. Høje doser af omega-3-fedtsyrer kan påvirke blodets størkningsevne, hvilket kan være af betydning ved samtidig brug af antikoagulerende eller antiplatelet-lægemidler.
Tilføjelse af en NAD+-forløber fjerner eller erstatter ikke disse ingrediensspecifikke sikkerhedsspørgsmål.
Den generelle sikkerhedsprofil for tilskudsstakken kan derfor afhænge af hele formuleringen, de anvendte doser, samtidige sygdomme og samtidig indtagne lægemidler, og ikke udelukkende af NAD+-relaterede ingredienser.
Begrænsninger af de nuværende beviser
- Der er ikke identificeret dedikerede kliniske menneskestudier, der specifikt har testet NAD+-forstadier i kombination med NAC, berberin eller omega-3-fedtsyrer. Begrundelsen for disse kombinationer er primært baseret på separate data for hver enkelt ingrediens.
- Den mekanistiske sammenhæng mellem NAD+-forstadier og NAC via NADPH og glutationregenerering er indirekte og er ikke blevet undersøgt direkte som en kombineret intervention [2].
- Forskellig molekylvægt og kemiske egenskaber af NAD+ og berberin antyder, at de to stoffer kan have væsentligt forskellige absorptionsprofiler, selv når de er i det samme transdermale plaster, hvilket ikke altid afspejles tilstrækkeligt i produktmarkedsføringen.
- Der er ikke identificeret dedikerede sikkerheds- eller effektivitetsstudier af produkter, der kombinerer direkte NAD+ med NR, selvom der ikke er dokumenteret et specifikt sikkerhedsproblem udelukkende som følge af kombinationen af direkte NAD+ med dets forstadie.
Ansvarsfraskrivelse
Artiklen har udelukkende til formål at oplyse og udgør ikke medicinsk rådgivning eller en anbefaling for eller imod nogen specifik kombination af kosttilskud.
NAD+, NR, NAC, berberin og omega-3-fedtsyrer bør ikke præsenteres som FDA- eller EMA-godkendte metoder til forebyggelse, behandling eller helbredelse af sygdomme, medmindre der tales om et specifikt godkendt lægemiddel og en specifik indikation.
De omtalte ingredienser har forskellige evidensbaser, biologiske mekanismer, potentielle interaktioner og sikkerhedshensyn. Evidens vedrørende en enkelt ingrediens bør ikke fortolkes som bevis for, at en kombination, der indeholder denne ingrediens, også er blevet klinisk undersøgt eller har vist en synergistisk effekt. Produktnavne nævnt i artiklen er udelukkende til informationsformål og udgør ikke en anbefaling eller et bevis på, at en specifik kommerciel formulering er blevet uafhængigt klinisk valideret.
Referencer
[1] Sahasrabudhe, S. A., Terluk, M. R., & Kartha, R. V. (2023). N-acetylcysteins farmakologi og anvendelser ved sjældne sygdomme – Genbrug af en gammel antioxidant. Antioxidanter, 12(7), 1316. https://doi.org/10.3390/antiox12071316
[2] Sies, H., Berndt, C., & Jones, D. P. (2017). Oxidative stress. Årlig gennemgang af biokemi, 86, 715–748. https://doi.org/10.1146/annurev-biochem-061516-045037
[3] Yoshino, J., Baur, J. A., & Imai, S. (2018). NAD+ intermediates: The biology and therapeutic potential of NMN and NR. Cellemetabolisme, 27(3), 513–528. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2017.11.002
[4] Trammell, S. A. J., Schmidt, M. S., Weidemann, B. J., Redpath, P., Jaksch, F., Dellinger, R. W., Li, Z., Abel, E. D., Migaud, M. E., & Brenner, C. (2016). Nicotinamide riboside is uniquely and orally bioavailable in mice and humans. Nature Communications, 7, 12948. https://doi.org/10.1038/ncomms12948
[5] Shibabaw, T. (2021). Omega-3-flerumættede fedtsyrer: Antiinflammatoriske og anti-hypertriglyceridæmiske mekanismer ved hjerte-kar-sygdom. Molekylær og cellebiokemi, 476(1), 993–1003. https://doi.org/10.1007/s11010-020-03965-7