NAD+ sering digunakan sebagai bagian dari kombinasi suplemen, bukan sebagai bahan tunggal. Kombinasi yang populer antara lain NAC, berberin, asam lemak omega-3, dan nikotinamid ribosida. Beberapa produk yang diberi label „NAD+” juga terutama mengandalkan nikotinamid ribosida sebagai bahan yang dimaksudkan untuk meningkatkan kadar NAD+. Namun, kombinasi-kombinasi ini tidak bekerja melalui jalur biologis yang sama, dan penelitian langsung mengenai kombinasi-kombinasi tersebut masih terbatas. Dalam panduan ini, kami membahas setiap kombinasi populer tersebut, cara kerja masing-masing bahan, alasan penggabungan dengan NAD+, serta apa yang ditunjukkan dan tidak dikonfirmasi oleh penelitian terkini terkait penggunaan gabungan tersebut.
NAD+ dan NAC (N-asetilsistein): mengapa keduanya dikombinasikan?
NAC, atau N-asetilsistein, adalah bentuk terasetilasi dari asam amino sistein. Zat ini terutama digunakan sebagai prekursor glutathione, salah satu antioksidan intraseluler utama dalam tubuh, dan telah lama memiliki penerapan klinis yang mapan sebagai pengobatan standar untuk kasus overdosis parasetamol [1].
NAC berbeda secara kimiawi dan fungsional dari NAD+. Senyawa ini tidak berbasis nikotinamida dan tidak terlibat langsung dalam jalur biosintesis NAD+.
Alasan penggabungan kedua senyawa tersebut didasarkan pada hubungan tidak langsung dalam konteks biologi redoks seluler.
Glutathione terdapat dalam bentuk tereduksi dan teroksidasi. Regenerasi glutathione teroksidasi menjadi bentuk tereduksi yang aktif bergantung pada NADPH, senyawa terfosforilasi yang terkait dengan NAD+, yang berperan dalam reaksi antioksidan dan biosintesis seluler [2].
Hal ini membentuk dasar mekanistik yang menyatakan bahwa NAC mendukung ketersediaan glutathione, sedangkan metabolisme yang terkait dengan NAD+ berhubungan dengan kumpulan nukleotida piridin yang lebih luas, yang juga mencakup NADPH.
Jadi, jalur-jalur ini saling terkait dalam sistem redoks seluler yang lebih luas, tetapi keterkaitannya bersifat tidak langsung, dan bukan akibat interaksi langsung antara NAC dan NAD+.
Belum ditemukan uji klinis khusus pada manusia yang secara spesifik menguji NAC bersama dengan prekursor NAD+. Akibatnya, klaim mengenai sinergi kedua komponen tersebut terutama didasarkan pada peran masing-masing dalam biologi redoks, bukan pada bukti langsung yang menunjukkan bahwa kombinasi tersebut memberikan efek yang lebih besar daripada masing-masing komponen yang digunakan secara terpisah.
Setiap bahan memiliki dasar bukti ilmiahnya sendiri, namun NAC memiliki riwayat penggunaan klinis yang jauh lebih panjang dan lebih mapan dibandingkan prekursor NAD+. Namun, kombinasi komersial tertentu tersebut belum dievaluasi secara independen dalam penelitian klinis yang telah dipublikasikan.
NAD+ dan berberin: kombinasi dalam bentuk plester dan suplemen
Berberin adalah senyawa yang berasal dari tumbuhan yang terutama diteliti terkait pengaruhnya terhadap metabolisme glukosa dan lipid.
Salah satu mekanisme utama yang diusulkannya mencakup aktivasi AMPK, yaitu protein kinase yang diaktifkan oleh AMP, suatu enzim seluler penting yang bertanggung jawab atas pendeteksian status energi [3].
AMPK berbeda dari jalur NAD+/sirtuin, meskipun kedua sistem tersebut saling berinteraksi di beberapa titik dalam jaringan pengatur metabolisme energi sel yang lebih luas.
Hal ini menjadi dasar biologis untuk menggabungkan berberin dengan senyawa-senyawa yang terkait dengan NAD+, namun tidak membuktikan bahwa penggabungan tersebut menghasilkan efek sinergis secara klinis.
Kombinasi semacam ini sangat sering ditemukan pada produk yang digunakan melalui kulit, termasuk plester yang diiklankan sebagai „Berberine x NAD”. Beberapa formulasi juga mengandung bahan tambahan, seperti moringa.
Bentuk tablet ini menimbulkan masalah farmakologis tambahan, karena NAD+ dan berberin memiliki sifat molekuler yang jelas berbeda.
NAD+ memiliki massa molekul sekitar 663 dalton dan bermuatan cukup besar. Sifat-sifat ini menjadi hambatan yang signifikan bagi penetrasi pasif melalui kulit yang utuh dan menyebabkan NAD+ melampaui rentang ukuran molekul umum yang dianggap mendukung penyerapan pasif melalui kulit.
Berberin berukuran lebih kecil dan memiliki massa molekul sekitar 336–390 dalton, tergantung pada bentuk garamnya.
Artinya, dua bahan yang terdapat dalam produk transdermal yang sama dapat memiliki sifat penetrasi kulit yang sangat berbeda. Mengiklankannya sebagai satu „kombinasi” tidak membuktikan bahwa kedua bahan tersebut diserap oleh kulit dalam tingkat yang sama.
Belum ditemukan uji klinis khusus pada manusia yang secara spesifik menguji NAD+ atau prekursornya bersama dengan berberin, baik dalam bentuk plester maupun melalui jalur pemberian lainnya.
Oleh karena itu, klaim mengenai efek gabungan atau sinergis didasarkan pada dasar biologis dan data terpisah untuk setiap bahan, bukan pada data langsung mengenai kombinasi tersebut pada manusia.
NAD+ dan nikotinamida ribosida: apakah keduanya bekerja pada jalur yang sama?
Nikotinamida ribosida, atau NR, berbeda dari NAC dan berberin karena bukan senyawa mandiri yang memengaruhi jalur biologis tersendiri.
NR merupakan prekursor NAD+ [4].
Organisme mengubah NR melalui jalur enzimatik, yang pada akhirnya berkontribusi pada produksi NAD+. Akibatnya, hubungan antara produk yang disebut sebagai „NAD+” langsung dengan NR lebih tepat dipahami sebagai pengaruh terhadap titik akhir biokimia yang sama dari berbagai bentuk awal, bukan sebagai penggabungan dua mekanisme yang jelas-jelas independen.
Perbedaan ini sangat penting, karena cara penandaan produk dapat menimbulkan kesan bahwa NAD+ dan NR adalah dua bahan aktif yang terpisah dan saling melengkapi.
Namun, dari sudut pandang biokimia, kedua pendekatan tersebut pada akhirnya bertujuan untuk meningkatkan cadangan NAD+.
Belum ada laporan mengenai masalah keamanan spesifik yang secara eksklusif disebabkan oleh penggabungan langsung NAD+ dengan NR. Namun, belum ditemukan penelitian khusus mengenai keamanan dan kemanjuran yang mengevaluasi produk-produk komersial yang mengandung kedua bentuk tersebut.
Oleh karena itu, penggabungan semacam ini tidak boleh secara otomatis ditafsirkan sebagai sesuatu yang menjamin adanya dua mekanisme kerja yang independen.
Hal ini berbeda dengan kombinasi seperti NAD+ dengan NAC atau berberin, di mana zat-zat tersebut terutama berperan dalam jalur biologis yang terpisah, meskipun keduanya mungkin saling terhubung secara tidak langsung.
Perbedaan ini juga penting dalam membandingkan bukti-bukti yang mendukung berbagai bentuk yang terkait dengan NAD+.
NR yang dikonsumsi secara oral saat ini memiliki jauh lebih banyak data langsung dari uji klinis pada manusia dibandingkan dengan NAD+ yang dikonsumsi secara oral. Oleh karena itu, kehadiran NR dan NAD+ dalam formulasi yang sama tidak secara otomatis membuktikan adanya manfaat klinis tambahan di luar apa yang dapat diberikan oleh prekursor yang telah diteliti lebih mendalam.
NAD+ dan omega-3: apa tujuan dari kombinasi ini?
Asam lemak omega-3, terutama EPA dan DHA, memiliki dasar bukti yang kuat, yang sebagian besar tidak bergantung pada penelitian mengenai NAD+.
EPA, atau asam eikosapentaenoat, dan DHA, atau asam dokosaheksaenoat, telah diteliti secara luas dalam konteks biologi sistem kardiovaskular dan proses peradangan.
Secara mekanis, EPA dan DHA berinteraksi dengan jalur-jalur yang melibatkan asam arachidonat serta enzim-enzim seperti COX dan LOX, yang berperan dalam produksi molekul sinyal yang terkait dengan peradangan [5].
Mereka dapat mengubah profil senyawa sinyal yang berasal dari lipid, serta berfungsi sebagai prekursor mediator proresolusi khusus yang berperan dalam meredakan peradangan [5].
Mekanisme-mekanisme ini sebagian besar terpisah dari jalur NAD+/sirtuin yang dibahas dalam penelitian tentang NAD+.
Oleh karena itu, dasar pemikiran untuk menggabungkan asam lemak omega-3 dengan prekursor NAD+ umumnya lebih luas daripada argumen mekanistik yang digunakan dalam kasus beberapa kombinasi NAD+ lainnya.
Formulasi komersial dapat memposisikan kombinasi tersebut dalam konteks kesehatan seluler, metabolisme, sistem kardiovaskular, atau penuaan yang sehat.
Namun, hal ini merupakan penggabungan dari dua kategori suplemen yang diteliti secara terpisah, bukan sinergi biokimia yang telah terbukti kuat antara asam omega-3 dan prekursor NAD+.
Belum ditemukan uji klinis khusus pada manusia yang secara spesifik menguji prekursor NAD+ bersama dengan asam lemak omega-3 sebagai satu intervensi.
Jadi, bukti-bukti tersebut berasal dari basis data penelitian terpisah mengenai asam omega-3 dan prekursor NAD+, bukan dari penelitian yang menunjukkan bahwa kombinasi keduanya memberikan hasil yang lebih baik.
Masalah umum terkait tumpukan NAD+
Kombinasi yang dibahas dalam panduan ini sangat berbeda dalam hal dasar biologisnya, dan istilah „stack” terkadang dapat mengaburkan perbedaan-perbedaan tersebut.
Memahami peran setiap komponen membantu membedakan antara koneksi yang melibatkan jalur terpisah dengan kombinasi yang sebagian besar memengaruhi titik akhir yang sama.
NAC dan NAD+ saling terkait secara tidak langsung melalui biologi redoks seluler, sedangkan berberin bekerja terutama melalui jalur-jalur seperti AMPK. Asam lemak omega-3 memiliki mekanisme tersendiri yang berkaitan dengan pensinyalan lipid dan peradangan.
NR berbeda karena ia sendiri merupakan prekursor NAD+. Oleh karena itu, formulasi yang mengandung NAD+ dan NR secara bersamaan bekerja pada sistem NAD+ yang sama, dan bukan menggabungkan dua jalur biologis yang jelas-jelas independen.
Perbedaan penting lainnya adalah perbedaan antara tidak adanya interaksi yang diketahui dengan bukti bahwa hubungan tertentu telah terbukti aman.
Belum ditemukan penelitian khusus pada manusia mengenai kombinasi prekursor NAD+ bersama dengan NAC, berberin, atau asam omega-3.
Hal ini tidak berarti bahwa kombinasi tersebut berbahaya. Namun, hal ini berarti bahwa tidak dapat diasumsikan bahwa keamanan dan efektivitas gabungan dari kombinasi tersebut telah terbukti secara langsung hanya karena masing-masing komponennya memiliki riwayat penelitian tersendiri.
Masalah keamanan yang spesifik untuk masing-masing bahan tetap penting, bahkan ketika senyawa-senyawa tersebut merupakan bagian dari formulasi yang terdiri dari banyak bahan.
Berberin dapat memengaruhi kadar glukosa darah dan berpotensi berinteraksi dengan obat-obatan yang digunakan untuk mengobati diabetes. NAC memiliki interaksi obat yang telah didokumentasikan dalam situasi klinis tertentu. Dosis tinggi asam lemak omega-3 dapat memengaruhi pembekuan darah, yang mungkin menjadi pertimbangan saat digunakan bersamaan dengan obat antikoagulan atau antiplatelet.
Penambahan prekursor NAD+ tidak menghilangkan maupun menggantikan masalah keamanan yang spesifik bagi masing-masing bahan.
Dengan demikian, profil keamanan secara keseluruhan dari kombinasi suplemen dapat bergantung pada formulasi secara keseluruhan, dosis yang digunakan, penyakit penyerta, dan obat-obatan yang dikonsumsi secara bersamaan, bukan semata-mata pada bahan yang terkait dengan NAD+.
Keterbatasan bukti yang ada saat ini
- Belum ditemukan uji klinis khusus pada manusia yang secara spesifik menguji prekursor NAD+ dalam kombinasi dengan NAC, berberin, atau asam lemak omega-3. Dasar pemikiran di balik kombinasi-kombinasi tersebut terutama didasarkan pada data terpisah untuk masing-masing komponen.
- Hubungan mekanistik antara prekursor NAD+ dan NAC melalui NADPH serta regenerasi glutathione bersifat tidak langsung dan belum diteliti secara langsung sebagai intervensi gabungan [2].
- Perbedaan massa molekul dan sifat kimia antara NAD+ dan berberin menunjukkan bahwa kedua senyawa tersebut mungkin memiliki profil penyerapan yang sangat berbeda, bahkan ketika keduanya terdapat dalam plester transdermal yang sama, hal yang tidak selalu tercermin dengan tepat dalam pemasaran produk.
- Belum ditemukan penelitian khusus mengenai keamanan atau kemanjuran produk yang menggabungkan NAD+ secara langsung dengan NR, meskipun belum ada laporan mengenai masalah keamanan spesifik yang secara eksklusif disebabkan oleh penggabungan NAD+ secara langsung dengan prekursornya.
Pernyataan Penafian
Artikel ini hanya bersifat edukatif dan bukan merupakan saran medis maupun rekomendasi untuk atau menentang kombinasi suplemen tertentu apa pun.
NAD+, NR, NAC, berberin, dan asam lemak omega-3 tidak boleh disajikan sebagai metode pencegahan, pengobatan, atau penyembuhan penyakit yang telah disetujui oleh FDA atau EMA, kecuali jika yang dimaksud adalah produk obat tertentu yang telah disetujui beserta indikasi penggunaannya.
Bahan-bahan yang dibahas memiliki dasar bukti, mekanisme biologis, potensi interaksi, dan masalah keamanan yang berbeda-beda. Bukti mengenai suatu bahan tunggal tidak boleh ditafsirkan sebagai bukti bahwa kombinasi yang mengandung bahan tersebut juga telah diuji secara klinis atau menunjukkan efek sinergis. Nama-nama produk yang disebutkan dalam artikel ini hanya bersifat informatif dan bukan merupakan rekomendasi maupun bukti bahwa formulasi komersial tertentu telah divalidasi secara klinis secara independen.
Referensi
[1] Sahasrabudhe, S. A., Terluk, M. R., & Kartha, R. V. (2023). Farmakologi N-asetilsistein dan penerapannya pada penyakit langka—Memanfaatkan kembali antioksidan lama. Antioksidan, 12(7), 1316. https://doi.org/10.3390/antiox12071316
[2] Sies, H., Berndt, C., & Jones, D. P. (2017). Stres oksidatif. Tinjauan Tahunan Biokimia, 86, 715–748. https://doi.org/10.1146/annurev-biochem-061516-045037
[3] Yoshino, J., Baur, J. A., & Imai, S. (2018). Senyawa antara NAD+: Biologi dan potensi terapeutik NMN dan NR. Metabolisme Sel, 27(3), 513–528. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2017.11.002
[4] Trammell, S. A. J., Schmidt, M. S., Weidemann, B. J., Redpath, P., Jaksch, F., Dellinger, R. W., Li, Z., Abel, E. D., Migaud, M. E., & Brenner, C. (2016). Ribosida nikotinamida memiliki bioavailabilitas yang unik dan dapat diserap secara oral pada tikus dan manusia. Nature Communications, 7, 12948. https://doi.org/10.1038/ncomms12948
[5] Shibabaw, T. (2021). Asam lemak tak jenuh ganda omega-3: Mekanisme antiinflamasi dan antihipertrigliseridemia pada penyakit kardiovaskular. Biokimia Molekuler dan Seluler, 476(1), 993–1003. https://doi.org/10.1007/s11010-020-03965-7