NAD+ se často používá jako součást kombinace doplňků stravy, nikoli jako samostatná složka. Mezi oblíbené kombinace patří NAC, berberin, omega-3 mastné kyseliny a nikotinamid ribosid. Některé produkty označené jako „NAD+” se také spoléhají především na nikotinamid ribosid jako složku určenou ke zvýšení hladiny NAD+. Tyto kombinace však nepůsobí prostřednictvím stejných biologických drah a přímé studie týkající se samotných kombinací jsou omezené. V této příručce se budeme zabývat každou z těchto oblíbených kombinací, účinky jednotlivých složek, důvody pro jejich kombinování s NAD+ a tím, co současný výzkum ukazuje a co nepotvrzuje ohledně jejich společného užívání.
NAD+ a NAC (N-acetylcystein): proč se kombinují?
NAC, neboli N-acetylcystein, je acetylovaná forma aminokyseliny cysteinu. Používá se především jako prekurzor glutathionu, jednoho z hlavních intracelulárních antioxidantů v těle, a má již dlouho pevné klinické uplatnění jako standardní léčba předávkování paracetamolem [1].
NAC se chemicky i funkčně liší od NAD+. Není to sloučenina na bázi nikotinamidu a nevstupuje přímo do biosyntetické dráhy NAD+.
Odůvodnění pro kombinaci obou sloučenin vyplývá z nepřímé souvislosti v rámci buněčné redoxní biologie.
Glutathion se vyskytuje v redukované a oxidované formě. Regenerace oxidovaného glutathionu na jeho aktivní, redukovanou formu závisí na NADPH, fosforylované sloučenině příbuzné s NAD+, která se účastní buněčných antioxidačních a biosyntetických reakcí [2].
To vytváří mechanistické odůvodnění, podle kterého NAC podporuje dostupnost glutathionu, zatímco metabolismus spojený s NAD+ je propojen širší pulou pyridinových nukleotidů, která zahrnuje také NADPH.
Tyto dráhy jsou tak propojené v rámci širšího buněčného redoxního systému, ale závislost je nepřímá a nevyplývá z přímé interakce mezi NAC a NAD+.
Nebyly identifikovány žádné dedikované klinické studie na lidech, které by specificky testovaly NAC spolu s prekursorem NAD+. V důsledku toho jsou tvrzení o synergii obou složek založena hlavně na jejich samostatných rolích v redoxní biologii, nikoli na přímých důkazech ukazujících, že kombinace poskytuje větší účinek než každá složka použitá samostatně.
Každá ze složek má vlastní důkazní základnu, přičemž NAC má mnohem delší a lépe podloženou historii klinického použití než prekurzory NAD+. Konkrétní komerční kombinace však nebyla nezávisle hodnocena v publikované klinické studii.
NAD+ a berberin: kombinace v náplastech a doplňcích stravy
Berberin je sloučenina rostlinného původu, která se zkoumá především s ohledem na její vliv na metabolismus glukózy a lipidů.
Jedním z jejích hlavních navrhovaných mechanizmů je aktivace AMPK, tedy AMP-aktivované proteinkinázy, důležitého buněčného enzymu zodpovědného za detekci energetického stavu [3].
AMPK se liší od dráhy NAD+/sirtuinů, ačkoli oba systémy na sebe vzájemně působí na několika místech v širší síti regulující buněčný energetický metabolizmus.
To poskytuje biologické odůvodnění pro kombinování berberinu s látkami souvisejícími s NAD+, ale nedokazuje to, že tato kombinace vede k synergickému klinickému účinku.
Taková kombinace se objevuje zejména u transdermálních produktů, včetně náplastí inzerovaných jako „Berberine x NAD”. Některé formulace obsahují také další složky, jako je moringa.
Forma náplasti zavádí dodatečnou farmakologickou otázku, protože NAD+ a berberin mají výrazně odlišné molekulární vlastnosti.
NAD+ má molekulární hmotnost přibližně 663 daltonů a je silně nabitý. Tyto vlastnosti představují významnou bariéru pro pasivní průnik neporušenou kůží a způsobují, že NAD+ překračuje obecný rozsah velikosti molekul považovaný za příznivý pro pasivní transdermální vstřebávání.
Berberin je menší a má molekulovou hmotnost přibližně 336–390 daltonů, v závislosti na formě soli.
To znamená, že dvě složky nacházející se ve stejném transdermálním produktu mohou mít velmi odlišné vlastnosti průniku kůží. Jejich propagace jako jednoho „stacku” nedokazuje, že obě složky se vstřebávají kůží ve stejné míře.
Nebyly identifikovány žádné cílené klinické studie na lidech, které by konkrétně testovaly NAD+ nebo jeho prekurzory společně s berberinem, a to jak ve formě náplastí, tak při jiných způsobech podání.
Tvrzení týkající se společného nebo synergického působení se proto opírají o samostatné biologické odůvodnění a údaje pro každou složku, nikoli o přímé údaje týkající se této kombinace u lidí.
NAD+ i rybozyd nikotynamidu: fungují ve stejné dráze?
Nikotinamid ribosid, neboli NR, se liší od NAC a berberinu tím, že není samostatnou sloučeninou působící na odlišnou biologickou dráhu.
NR je prekurzorem NAD+ [4].
Organismus přeměňuje NR prostřednictvím enzymatických drah, které nakonec přispívají k produkci NAD+. V důsledku toho je třeba kombinaci produktu označeného jako přímý „NAD+” s NR chápat spíše jako působení na stejný biochemický koncový bod z různých počátečních forem než jako kombinaci dvou zřetelně nezávislých mechanismů.
Toto rozlišení je obzvláště důležité, protože způsob označování produktů může budit dojem, že NAD+ a NR jsou dvě samostatné, vzájemně se doplňující účinné látky.
Z biochemického hlediska jsou však oba přístupy nakonec zaměřeny na zvýšení zásoby NAD+.
Nebyly zadokumentovány žádné konkrétní bezpečnostní problémy vyplývající výhradně z přímé kombinace NAD+ a NR. Nebyly však identifikovány žádné cílené studie bezpečnosti a účinnosti hodnotící komerční produkty obsahující obě formy.
Takové spojení by proto nemělo být automaticky vykládáno tak, že poskytuje dva nezávislé mechanismy účinku.
To se liší od kombinací, jako je NAD+ s NAC nebo berberinem, u nichž se složky podílejí hlavně na oddělených biologických drahách, přestože se mohou vzájemně nepřímo propojovat.
Toto rozlišení má význam také při porovnávání důkazů podporujících různé formy související s NAD+.
Orální NR má v současné době mnohem více přímých údajů z klinických studií na lidech než přímý orální NAD+. Přítomnost NR i NAD+ ve stejné formulaci tedy sama o sobě nedokazuje dodatečný klinický přínos nad rámec toho, co může poskytnout lépe prostudovaný prekurzor.
NAD+ a omega-3: jaký je účel této kombinace?
Omega-3 mastné kyseliny, zejména EPA a DHA, mají pevný základ důkazů, který je do značné míry nezávislý na výzkumu NAD+.
EPA neboli kyselina eikosapentaenová a DHA neboli kyselina dokosahexaenová byly široce zkoumány v souvislosti s biologií kardiovaskulárního systému a zánětlivými procesy.
Mechanisticky EPA a DHA interagují s dráhami zahrnujícími kyselinu arachidonovou a enzymy, jako jsou COX a LOX, které se účastní tvorby signálních molekul spojených se zánětem [5].
Mohou měnit profil lipidových signálních drah a také sloužit jako prekursory specializovaných pro-rezolučních mediátorů podílejících se na hašení zánětu [5].
Tyto mechanizmy jsou do značné míry oddělené od drah NAD+/sirtuinů diskutovaných ve výzkumu NAD+.
Z tohoto důvodu je odůvodnění pro kombinování omega-3 mastných kyselin s prekurzory NAD+ obvykle širší než mechanistické argumenty používané v případě některých jiných kombinací NAD+.
Komerční formulace mohou takovou kombinaci prezentovat v kontextu buněčného, metabolického nebo kardiovaskulárního zdraví anebo zdravého stárnutí.
Jedná se však o kombinaci dvou samostatně zkoumaných kategorií doplňků stravy, a nikoli o dobře podloženou biochemickou synergii mezi omega-3 mastnými kyselinami a prekurzory NAD+.
Nebyly identifikovány žádné cílené klinické studie na lidech, které by specificky testovaly prekurzor NAD+ společně s mastnými kyselinami omega-3 jako jednu intervenci.
Důkazy tedy pocházejí ze samostatných databází výzkumu týkajícího se omega-3 mastných kyselin a prekurzorů NAD+, a nikoli z studií ukazujících, že jejich kombinace přináší větší účinky.
Obecné otázky týkající se stacků NAD+
Kombinace rozebrané v této příručce se výrazně liší svým biologickým opodstatněním a pojem „stack” může tyto rozdíly někdy stírat.
Pochopení role každé složky pomáhá odlišit kombinace zahrnující odlišné dráhy od kombinací, které do značné míry ovlivňují stejný koncový bod.
NAC a NAD+ spolu nepřímo souvisejí prostřednictvím buněčné redoxní biologie, zatímco berberin působí hlavně prostřednictvím drážek, jako je AMPK. Omega-3 mastné kyseliny mají vlastní mechanismy spojené s lipidovou signální drahou a zánětem.
NR je jiný, protože sám je prekursorem NAD+. Formulace obsahující současně NAD+ a NR tedy působí naýže základní systém NAD+, a nespojuje tak dva zřetelně nezávislé biologické dráhy.
Dalším důležitým rozlišením je rozdíl mezi absencí známé interakcie a důkazem, že konkrétní spojení bylo prokázáno jako bezpečné.
Nebyla identifikována žádná cílená studie u lidí zabývající se kombinací prekurzorů NAD+ společně s NAC, berberinem nebo omega-3 mastnými kyselinami.
To neznamená, že tyto kombinace jsou nebezpečné. Znamená to však, že nelze předpokládat, že jejich společná bezpečnost a účinnost byly přímo potvrzeny jen proto, že jednotlivé složky mají samostatnou historii výzkumu.
Bezpečnostní otázky specifické pro jednotlivé složky zůstávají důležité i tehdy, když jsou tyto látky součástí vícesložkové formulace.
Berberin může ovlivňovat hladinu glukózy v krvi a potenciálně interagovat s léky používanými při cukrzyci. NAC má v určitých klinických situacích doložené lékove interakce. Vysoké dávky omega-3 mastných kyselin mohou ovlivňovat srážlivost krve, což může mít význam při současném užívání antikoagulačních nebo antiagregačních léků.
Dodání prekursoru NAD+ neodstraňuje ani nenahrazuje tyto bezpečnostní otázky specifické pro každou složku.
Celkový bezpečnostní profil suplementního stacku tak může záviset na celé formulaci, použitých dávkách, komorbiditách a současně užívaných lécích, a nikoli výhradně na složce spojené s NAD+.
Omezení současných důkazů
- Nebyly identifikovány žádné vyhrazené klinické studie na lidech, které by konkrétně testovaly prekursory NAD+ v kombinaci s NAC, berberinem nebo omega-3 mastnými kyselinami. Odůvodnění těchto kombinací je primárně založeno na samostatných údajích pro každou složku.
- Mechanistické propojení prekurzorů NAD+ a NAC prostřednictvím NADPH a regenerace glutathionu je nepřímé a nebylo přímo zkoumáno jako kombinovaná intervence [2].
- Různá molekulární hmotnost a chemické vlastnosti NAD+ a berberinu naznačují, že oba sloučeniny mohou mít značně odlišné absorpční profily i tehdy, když se nacházejí ve stejné transdermální náplasti, což se ne vždy patřičně odráží v marketingových materiálech produktů.
- Nebyly identifikovány žádné cílené studie bezpečnosti nebo účinnosti produktů kombinujících přímý NAD+ s NR, ačkoliv nebyl dokumentován žádný konkrétní bezpečnostní problém vyplývající výhradně z kombinace přímého NAD+ a jeho prekurzoru.
Zastrzeżenie
Článek má výhradně vzdělávací charakter a nepředstavuje lékařskou radu ani doporučení pro nebo proti jakékoli konkrétní kombinaci doplňků stravy.
Látky NAD+, NR, NAC, berberin a omega-3 mastné kyseliny by neměly být prezentovány jako metody schválené ze strany FDA nebo EMA k prevenci, léčbě nebo vyléčení nemocí, pokud se nejedná o konkrétní schválený léčivý přípravek a indikaci.
Diskutované složky mají různou úroveň důkazů, biologické mechanizmy, potenciální interakce a bezpečnostní otázky. Důkazy týkající se jedné složky by neměly být vykládány jako důkaz, že kombinace obsahující tuto složku byla rovněž klinicky testována nebo prokázala synergický účinek. Názvy produktů uvedené v článku mají pouze informační charakter a nepředstavují doporučení ani důkaz, že konkrétní komerční formulace byla nezávisle klinicky ověřena.
Odkazy
[1] Sahasrabudhe, S. A., Terluk, M. R., & Kartha, R. V. (2023). Farmakologie N-acetylcysteinu a jeho použití při vzácných onemocněních – nové využití starého antioxidantu. Antioxidanty, 12(7), 1316. https://doi.org/10.3390/antiox12071316
[2] Sies, H., Berndt, C., & Jones, D. P. (2017). Oxidativní stres. Annual Review of Biochemistry, 86, 715–748. https://doi.org/10.1146/annurev-biochem-061516-045037
[3] Yoshino, J., Baur, J. A., & Imai, S. (2018). NAD+ intermediates: The biology and therapeutic potential of NMN and NR. Buněčný metabolismus, 27(3), 513–528. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2017.11.002
[4] Trammell, S. A. J., Schmidt, M. S., Weidemann, B. J., Redpath, P., Jaksch, F., Dellinger, R. W., Li, Z., Abel, E. D., Migaud, M. E., & Brenner, C. (2016). Nicotinamide riboside is uniquely and orally bioavailable in mice and humans. Nature Communications, 7, 12948. https://doi.org/10.1038/ncomms12948
[5] Shibabaw, T. (2021). Omega-3 polynenasycené mastné kyseliny: Protizánětlivé mechanizmy a mechanizmy proti hypertriglyceridemii při kardiovaskulárních onemocněních. Molekulární a buněčná biochemie, 476(1), 993–1003. https://doi.org/10.1007/s11010-020-03965-7