NAD+ sa často používa ako súčasť kombinácie doplnkov, a nie ako samostatná zložka. Medzi populárne kombinácie patria NAC, berberín, omega-3 mastné kyseliny a nikotínamid ribozid. Niektoré produkty označené ako „NAD+” sa taktiež spoliehajú najmä na nikotínamid ribozid ako zložku určenú na zvýšenie hladiny NAD+. Tieto kombinácie však nepôsobia prostredníctvom rovnakých biologických dráh a priame štúdie týkajúce sa samotných kombinácií sú obmedzené. V tejto príručke rozoberáme každú z týchto populárnych kombinácií, účinky jednotlivých zložiek, dôvody ich kombinovania s NAD+ a to, čo súčasný výskum ukazuje a čo nepotvrdzuje, pokiaľ ide o ich spoločné užívanie.
NAD+ a NAC (N-acetylcysteín): prečo sa kombinujú?
NAC, čiže N-acetylcysteín, je acetylovaná forma aminokyseliny cysteínu. Používa sa predovšetkým ako prekurzor glutatiónu, jedného z hlavných vnútrobunkových antioxidantov v organizme, a už dlhodobo má pevné klinické uplatnenie ako štandardná liečba predávkovania paracetamolom [1].
NAC sa chemicky a funkčne líši od NAD+. Nie je to zlúčenina na báze nikotínamidu a nevstupuje priamo do biosyntetickej dráhy NAD+.
Odôvodnenie pre spojenie oboch zlúčenín vyplýva z nepriameho prepojenia v rámci bunkovej redoxnej biológie.
Glutatión sa vyskytuje v redukovanej a oxidovanej forme. Regenerácia oxidovaného glutatiónu na jeho aktívnu, redukovanú formu závisí od NADPH, fosforylovanej zlúčeniny príbuznej NAD+, ktorá sa podieľa na bunkových antioxidačných a biosyntetických reakciách [2].
Vytvára to mechanistické odôvodnenie, podľa ktorého NAC podporuje dostupnosť glutatiónu, zatiaľ čo metabolizmus spojený s NAD+ je spojený so širšou zásobou pyridínových nukleotidov, zahŕňajúcou aj NADPH.
Tieto dráhy sú teda prepojené v rámci širšieho bunkového redoxného systému, ale táto závislosť je nepriamej povahy a nevyplýva z priamej interakcie medzi NAC a NAD+.
Nezistila sa žiadna špecializovaná klinická štúdia na ľuďoch, ktorá by konkrétne testovala NAC spolu s prekurzorom NAD+. V dôsledku toho sú tvrdenia o synergii oboch zložiek založené hlavne na ich samostatných úlohách v redoxnej biológii, a nie na priamych dôkazoch, ktoré by ukazovali, že kombinácia poskytuje väčší účinok ako každá zložka použitá samostatne.
Každá zložka má vlastnú základňu dôkazov, pričom NAC má oveľa dlhšiu a lepšie podloženú históriu klinického použitia ako prekurzory NAD+. Konkrétna komerčná kombinácia však nebola nezávisle posúdená v publikovanej klinickej štúdii.
NAD+ a berberín: kombinácia v náplastiach a doplnkoch výživy
Berberín je zlúčenina rastlinného pôvodu, ktorá sa skúma najmä vzhľadom na jej vplyv na metabolizmus glukózy a lipidov.
Jeden z jej hlavných navrhovaných mechanizmov zahŕňa aktiváciu AMPK, teda AMP-aktivovanej proteínkinázy, dôležitého bunkového enzýmu zodpovedného za detekciu energetického stavu [3].
AMPK sa líši od dráhy NAD+/sirtuínov, hoci oba systémy na seba vplývajú na niekoľkých miestach v širšej sieti regulujúcej bunkový energetický metabolizmus.
Predstavuje to biologické odôvodnenie pre kombinovanie berberínu so zlúčeninami súvisiacimi s NAD+, ale nedokazuje to, že táto kombinácia vedie k synergickému klinickému účinku.
Takáto kombinácia sa objavuje obzvlášť často v transdermálnych produktoch, vrátane náplastí propagovaných ako „Berberine x NAD”. Niektoré formulácie obsahujú aj ďalšie zložky, ako je moringa.
Forma náplasti zavádza dodatočnú farmakologickú otázku, pretože NAD+ a berberín majú výrazne odlišné molekulárne vlastnosti.
NAD+ má molekulovú hmotnosť približne 663 daltonov a je vo veľkej miere nabitý. Tieto vlastnosti predstavujú významnú bariéru pre pasívny prechod cez neporušenú pokožku a spôsobujú, že NAD+ presahuje všeobecný rozsah veľkosti molekúl považovaný za priaznivý pre pasívnu transdermálnu absorpciu.
Berberín je menší a má molekulovú hmotnosť približne 336 – 390 daltonov, v závislosti od forme soli.
To znamená, že dve zložky nachádzajúce sa v tom istom transdermálnom produkte môžu mať veľmi odlišné vlastnosti prieniku kožou. Ich prezentovanie ako jedného „stacku” nedokazuje, že obe zložky sa v rovnakej miere vstrebávajú cez pokožku.
Nezistili sa žiadne špecifické klinické štúdie na ľuďoch, ktoré by testovali NAD+ alebo jeho prekuzory spolu s berberínom, a to ani vo forme náplastí, ani pri iných spôsoboch podania.
Tvrdenia týkajúce sa spoločného alebo synergického účinku sa teda opierajú o osobitné biologické odôvodnenie a údaje pre každú zložku, a nie o priame údaje o tejto kombinácii u ľudí.
NAD+ a rybozid nikotínu: fungujú na rovnakom princípe?
Nikotínamid ribozyd, teda NR, sa líši od NAC a berberínu, pretože nie je nezávislou zlúčeninou pôsobiacou na samostatnú biologickú dráhu.
NR je prekurzorom NAD+ [4].
Organizmus premieňa NR prostredníctvom enzymatických dráh, ktoré nakoniec prispievajú k produkcii NAD+. V dôsledku toho možno kombináciu produktu označeného ako priamy „NAD+” s NR chápať skôr ako pôsobenie na rovnaký biochemický koncový bod z rôznych východiskových foriem, než ako spojenie dvoch zreteľne nezávislých mechanizmov.
Toto rozlíšenie je mimoriadne dôležité, pretože spôsob označenia výrobkov môže vzbudzovať dojem, že NAD+ a NR sú dve samostatné, vzájomne sa dopĺňajúce aktívne zložky.
Z biochemického hľadiska sú oba prístupy napokon zamerané na zvýšenie zásoby NAD+.
Neexistuje žiadna zdokumentovaná konkrétna bezpečnosťná otázka vyplývajúca výlučne z kombinácie priameho NAD+ s NR. Nezistili sa však žiadne špecializované bezpečnostné a účinnostné štúdie hodnotiace komerčné produkty obsahujúce obe formy.
Takéto spojenie by sa preto nemalo automaticky interpretovať tak, že poskytuje dva nezávislé mechanizmy účinku.
Líši sa to od kombinácií, ako sú NAD+ s NAC alebo berberínom, v ktorých sa zložky zúčastňujú najmä na oddelených biologických dráhach, hoci sa môžu navzájom nepriamo prepájať.
Toto rozlíšenie má význam aj pri porovnávaní dôkazov podporujúcich rôzne formy súvisiace s NAD+.
Perorálny NR má v súčasnosti oveľa viac priamych údajov z klinických štúdií na ľuďoch ako priamy perorálny NAD+. Prítomnosť NR aj NAD+ v tej istej formulácii preto sama osebe nepreukazuje dodatočný klinický prínos nad rámec toho, čo môže poskytnúť lepšie preskúmaný prekurzor.
NAD+ a omega-3: aký je účel tohto spojenia?
Omega-3 mastné kyseliny, najmä EPA a DHA, majú podloženú dôkazovú základňu, ktorá je do veľkej miery nezávislá od výskumu NAD+.
EPA, teda kyselina eikozapentaénová, a DHA, teda kyselina dokozahexaénová, boli dôkladne skúmané v kontexte kardiovaskulárnej biológie a zápalových procesov.
Mechanisticky EPA a DHA interagujú s dráhami zahŕňajúcimi kyselinu arachidónovú a enzýmy ako COX a LOX, ktoré sa podieľajú na produkcii signálnych molekúl spojených so zápalom [5].
Môžu meniť profil signálnych dráh odvodených od lipidov a taktiež slúžiť ako prekuzory špecializovaných proresolučných mediátorov zúčastňujúcich sa na potláčaní zápalu [5].
Tieto mechanizmy sú do veľkej miery odlišné od dráh NAD+/sirtuínov, o ktorých sa diskutuje v štúdiách o NAD+.
Z tohto dôvodu je odôvodnenie kombinovania mastných kyselín omega-3 s prekuzormi NAD+ zvyčajne širšie ako mechanistické argumenty používané v prípade niektorých iných kombinácií NAD+.
Komerčné formulácie môžu takúto kombináciu prezentovať v kontexte bunkového, metabolického, kardiovaskulárneho zdravia alebo zdravého starnutia.
Ide však o spojenie dvoch samostatne skúmaných kategórií doplnkov, a nie o dobre podloženú biochemickú synergiu medzi omega-3 mastnými kyselinami a prekurzormi NAD+.
Nezistili sa žiadne špecifické klinické štúdie na ľuďoch, ktoré by testovali prekursor NAD+ spolu s omega-3 mastnými kyselinami ako jednu spoločnú intervenciu.
Dôkazy teda pochádzajú zo samostatných výskumných databáz týkajúcich sa omega-3 mastných kyselín a prekurzorov NAD+, a nie zo štúdií, ktoré by preukazovali, že ich kombinácia prináša väčšie účinky.
Všeobecné otázky týkajúce sa zásobníkov NAD+
Kombinácie preberané v tejto príručke sa výrazne líšia svojím biologickým odôvodnením a pojem „stack” môže tieto rozdiely niekedy stierať.
Pochopenie úlohy každej zložky pomáha odlíšiť zlúčeniny zahŕňajúce odlišné dráhy od kombinácií, ktoré do veľkej miery ovplyvňujú rovnaký koncový bod.
NAC a NAD+ sú nepriamo prepojené prostredníctvom bunkovej redoxnej biológie, zatiaľ čo berberín pôsobí hlavne prostredníctvom dráh, ako je AMPK. Omega-3 mastné kyseliny majú vlastné mechanizmy súvisiace s lipidovou signálnou trasou a zápalom.
NR je iný, pretože sám je prekurzorom NAD+. Formulácia obsahujúca súčasne NAD+ a NR tak pôsobí na ten istý základný systém NAD+, a nie spája dva výrazne nezávislé biologické procesy.
Ďalším dôležitým rozlíšením je rozdiel medzi absenciou známej interakcie a dôkazom, že konkrétna kombinácia sa preukázala ako bezpečná.
Neboli identifikované žiadne špecifické ľudské štúdie zaoberajúce sa kombináciou prekurzorov NAD+ spolu s NAC, berberínom alebo omega-3 mastnými kyselinami.
Neznamená to, že tieto kombinácie sú nebezpečné. Znamená to však, že nemožno predpokladať, že ich spoločná bezpečnosť a účinnosť bola priamo potvrdená len preto, že jednotlivé zložky majú samostatnú históriu výskumu.
Bezpečnostné otázky špecifické pre jednotlivé zložky zostávajú dôležité aj vtedy, keď sú tieto zlúčeniny súčasťou viac zložkovej formulácie.
Berberín môže ovplyvňovať hladinu glukózy v krvi a potenciálne interagovať s liekmi používanými pri cukrzyci. NAC má dokumentované liekové interakcie v určitých klinických situáciách. Vysoké dávky omega-3 mastných kyselín môžu ovplyvňovať zrážanlivosť krvi, čo môže byť dôležité pri súčasnom užívaní antikoagulancií alebo antiagregancií.
Dodanie prekursora NAD+ neodstraňuje ani nenahrádza tieto bezpečnostné otázky špecifické pre jednotlivé zložky.
Všeobecný bezpečnostný profil tohto doplnkového stacku tak môže závisieť od celej formulácie, použitých dávok, sprievodných ochorení a súčasne užívaných liekov, a nie výlučne od zložky súvisiacej s NAD+.
Obmedzenia súčasných dôkazov
- Nezistili sa žiadne špecifické klinické štúdie na ľuďoch, ktoré by testovali prekurzory NAD+ v kombinácii s NAC, berberínom alebo omega-3 mastnými kyselinami. Odôvodnenie týchto kombinácií vychádza najmä z údajov pre každú zložku zvlášť.
- Mechanistické prepojenie prekurzorov NAD+ a NAC prostredníctvom NADPH a regenerácie glutatiónu je nepriame a nebolo priamo skúmané ako kombinovaná intervencia [2].
- Rôzna molekulová hmotnosť a chemické vlastnosti NAD+ a berberínu naznačujú, že obe látky môžu mať výrazne odlišné absorpčné profily, a to aj vtedy, keď sa nachádzajú v tej istej transdermálnej náplasti, čo sa v marketingu produktov nemusí vždy primerane odrážať.
- Neboli identifikované žiadne špecifické bezpečnostné ani účinnostné štúdie kombinujúce priamy NAD+ s NR, hoci nebol dokumentovaný žiadny konkrétny bezpečnostný problém vyplývajúci výlučne z kombinácie priameho NAD+ a jeho prekurzora.
Zrieknutie sa zodpovednosti
Článok má výhradne vzdelávací charakter a nepredstavuje lekársku radu ani odporúčanie za alebo proti akejkoľvek konkrétnej kombinácii doplnkov.
NAD+, NR, NAC, berberín a omega-3 mastné kyseliny by sa nemali prezentovať ako postupy schválené úradmi FDA alebo EMA na prevenciu, liečbu alebo vyliečenie chorôb, pokiaľ nejde o konkrétny schválený liek a indikáciu.
Prediskutované zložky majú rôzne dôkazové základy, biologické mechanizmy, potenciálne interakcie a bezpečnostné otázky. Dôkazy týkajúce sa jednej zložky by sa nemali interpretovať ako dôkaz, že kombinácia obsahujúca túto zložku bola tiež klinicky testovaná alebo preukázala synergický účinok. Názvy produktov uvedené v článku slúžia len na informačné účely a nepredstavujú odporúčanie ani dôkaz, že konkrétna komerčná formulácia bola nezávisle klinicky overená.
Odkazy
[1] Sahasrabudhe, S. A., Terluk, M. R., & Kartha, R. V. (2023). Farmakológia N-acetylcysteínu a jeho použitie pri zriedkavých ochoreniach – nové využitie starého antioxidant. Antioxidanty, 12(7), 1316. https://doi.org/10.3390/antiox12071316
[2] Sies, H., Berndt, C., & Jones, D. P. (2017). Oxidative stress. Ročný prehľad biochémie, 86, 715–748. https://doi.org/10.1146/annurev-biochem-061516-045037
[3] Yoshino, J., Baur, J. A., & Imai, S. (2018). Medziprodukty NAD+: Biológia a terapeutický potenciál NMN a NR. Bunkový metabolizmus, 27(3), 513–528. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2017.11.002
[4] Trammell, S. A. J., Schmidt, M. S., Weidemann, B. J., Redpath, P., Jaksch, F., Dellinger, R. W., Li, Z., Abel, E. D., Migaud, M. E., & Brenner, C. (2016). Nicotinamide riboside is uniquely and orally bioavailable in mice and humans. Nature Communications, 7, 12948. https://doi.org/10.1038/ncomms12948
[5] Shibabaw, T. (2021). Omega-3 mastné kyseliny s dlhým reťazcom s viacnásobnými väzbami: Protizápalové mechanizmy a mechanizmy proti hypertriglyceridémii pri kardiovaskulárnych ochoreniach. Molekulárna a celulárna biochémia, 476(1), 993–1003. https://doi.org/10.1007/s11010-020-03965-7