Il NAD+ viene spesso utilizzato come parte di una combinazione di integratori piuttosto che come singolo ingrediente. Tra le combinazioni più diffuse vi sono la NAC, la berberina, gli acidi grassi omega-3 e il riboside di nicotinamide. Alcuni prodotti etichettati come „NAD+” si basano inoltre principalmente sul riboside di nicotinamide come ingrediente volto ad aumentare i livelli di NAD+. Tuttavia, queste combinazioni non agiscono attraverso gli stessi percorsi biologici e gli studi diretti sulle combinazioni stesse sono limitati. In questa guida esaminiamo ciascuna di queste combinazioni popolari, l'azione dei singoli ingredienti, i motivi per cui vengono abbinati al NAD+ e ciò che la ricerca attuale dimostra e non conferma riguardo al loro uso congiunto.
NAD+ e NAC (N-acetilcisteina): perché vengono abbinati?
La NAC, ovvero la N-acetilcisteina, è una forma acetilata dell'amminoacido cisteina. Viene utilizzata principalmente come precursore del glutatione, uno dei principali antiossidanti intracellulari dell'organismo, e ha da tempo un uso clinico consolidato come trattamento standard per il sovradosaggio di paracetamolo [1].
L'NAC differisce chimicamente e funzionalmente dal NAD+. Non è un composto a base di nicotinammide e non entra direttamente nel via della biosintesi del NAD+.
La giustificazione per la combinazione di entrambi i composti deriva dal legame indiretto all'interno della biologia redox cellulare.
Il glutatione è presente in forma ridotta e ossidata. La rigenerazione del glutatione ossidato nella sua forma attiva e ridotta dipende dal NADPH, un composto fosforilato correlato al NAD+, che partecipa alle reazioni antiossidanti e biosintetiche cellulari [2].
Ciò fornisce una giustificazione meccanicistica secondo cui la NAC supporta la disponibilità di glutatione, mentre il metabolismo correlato al NAD+ è legato a un più ampio pool di nucleotidi piridinici, che comprende anche il NADPH.
Questi percorsi sono quindi collegati all'interno di un sistema redox cellulare più ampio, ma la relazione è indiretta e non deriva da un'interazione diretta tra NAC e NAD+.
Non è stato identificato alcuno studio clinico dedicato sull'uomo che testasse specificamente la NAC insieme a un precursore del NAD+. Di conseguenza, le affermazioni sulla sinergia tra i due componenti si basano principalmente sui loro ruoli distinti nella biologia redox, piuttosto che su prove dirette che dimostrino che la combinazione offre un effetto maggiore rispetto a ciascun ingrediente utilizzato singolarmente.
Ognuno dei componenti ha la propria base di prove, con la NAC che vanta una storia di applicazione clinica significativamente più lunga e consolidata rispetto ai precursori del NAD+. Tuttavia, la specifica combinazione commerciale non è stata valutata in modo indipendente in uno studio clinico pubblicato.
NAD+ e berberina: combinazione in cerotti e integratori
La berberina è un composto di origine vegetale studiato principalmente per i suoi effetti sul metabolismo del glucosio e dei lipidi.
Uno dei suoi principali meccanismi proposti prevede l'attivazione dell'AMPK, ovvero la protein chinasi attivata dall'AMP, un importante enzima cellulare responsabile del rilevamento dello stato energetico [3].
L'AMPK differisce dalla via del NAD+/sirtuine, sebbene entrambi i sistemi interagiscano in diversi punti nella più ampia rete che regola il metabolismo energetico cellulare.
Ciò fornisce una giustificazione biologica per la combinazione della berberina con composti legati al NAD+, ma non dimostra che la combinazione porti a un effetto clinico sinergico.
Tale combinazione compare particolarmente spesso nei prodotti transdermici, inclusi i cerotti pubblicizzati come „Berberine x NAD”. Alcune formulazioni contengono anche ingredienti aggiuntivi, come la moringa.
La forma di cerotto introduce un'ulteriore questione farmacologica, poiché il NAD+ e la berberina hanno proprietà molecolari nettamente diverse.
Il NAD+ ha un peso molecolare di circa 663 dalton ed è fortemente carico. Queste proprietà rappresentano una barriera significativa per la penetrazione passiva attraverso la pelle intatta e fanno sì che il NAD+ superi la gamma generale di dimensioni molecolari considerata favorevole all'assorbimento transdermico passivo.
La berberina è più piccola e ha un peso molecolare di circa 336-390 dalton, a seconda della forma di sale.
Ciò significa che due ingredienti presenti nello stesso prodotto transdermico possono avere proprietà di permeazione cutanea molto diverse. Promuoverli come un unico „stack” non dimostra che entrambi gli ingredienti vengano assorbiti dalla pelle nella stessa misura.
Non sono stati identificati studi clinici dedicati sull'uomo che testassero specificamente NAD+ o i suoi precursori insieme alla berberina, né sotto forma di cerotti né attraverso altre vie di somministrazione.
Le affermazioni relative a un'azione combinata o sinergica si basano quindi su una giustificazione biologica e su dati separati per ciascun ingrediente, anziché su dati diretti relativi a tale combinazione nell'essere umano.
NAD+ e riboside di nicotinammide: agiscono sullo stesso percorso?
Il riboside di nicotinamide, o NR, differisce dall'NAC e dalla berberina poiché non è un composto indipendente che agisce su una via biologica separata.
NR è un precursore di NAD+ [4].
L'organismo converte il nicotinammide riboside (NR) attraverso vie enzimatiche che contribuiscono infine alla produzione di NAD+. Di conseguenza, la combinazione del prodotto etichettato come „NAD+” diretto con l'NR è meglio intesa come l'interazione sullo stesso punto finale biochimico da diverse forme di partenza, piuttosto che come la combinazione di due meccanismi chiaramente indipendenti.
Questa distinzione è particolarmente rilevante poiché il modo in cui i prodotti sono etichettati può dare l'impressione che NAD+ e NR siano due principi attivi separati e complementari.
Da un punto di vista biochimico, entrambi gli approcci sono in ultima analisi volti ad aumentare il pool di NAD+.
Non è stato documentato alcun problema di sicurezza specifico derivante esclusivamente dalla combinazione diretta di NAD+ e NR. Tuttavia, non sono stati identificati studi dedicati alla sicurezza e all'efficacia che valutino prodotti commerciali contenenti entrambe le forme.
Tale combinazione non va quindi interpretata automaticamente come garanzia di due meccanismi d'azione indipendenti.
Questo differisce da combinazioni come NAD+ con NAC o berberina, in cui i componenti partecipano principalmente a vie biologiche separate, sebbene possano collegarsi indirettamente tra loro.
Questa distinzione è importante anche quando si confrontano le prove a supporto delle diverse forme legate al NAD+.
Il nicotinammide riboside (NR) per via orale dispone attualmente di molti più dati diretti da studi clinici sull'uomo rispetto al NAD+ orale diretto. La presenza sia di NR che di NAD+ nella stessa formulazione non dimostra quindi di per sé un ulteriore beneficio clinico rispetto a ciò che il precursore più studiato può garantire.
NAD+ e omega-3: qual è lo scopo di questa combinazione?
Gli acidi grassi omega-3, in particolare EPA e DHA, possiedono una base di prove consolidata che è in gran parte indipendente dalla ricerca sul NAD+.
L'EPA, ovvero l'acido eicosapentaenoico, e il DHA, ovvero l'acido docosaesaenoico, sono stati ampiamente studiati nel contesto della biologia cardiovascolare e dei processi infiammatori.
Meccanisticamente, l'EPA e il DHA interagiscono con i vie che coinvolgono l'acido arachidonico e gli enzimi come la COX e la LOX, che partecipano alla produzione di molecole di segnalazione correlate all'infiammazione [5].
Possono modificare il profilo delle vie di segnalazione lipidiche e servire anche da precursori di mediatori pro-risolutivi specializzati coinvolti nella risoluzione dell'infiammazione [5].
Questi meccanismi sono in gran parte distinti dai percorsi NAD+/sirtuine discussi nella ricerca sul NAD+.
Per questo motivo, la giustificazione per la combinazione di acidi grassi omega-3 con i precursori del NAD+ è solitamente più ampia rispetto agli argomenti meccanicistici utilizzati per alcune altre combinazioni di NAD+.
Le formulazioni commerciali possono posizionare tale combinazione nel contesto della salute cellulare, metabolica, cardiovascolare o dell'invecchiamento in salute.
Si tratta tuttavia di una combinazione di due categorie di integratori studiate separatamente, e non di una sinergia biochimica ben consolidata tra acidi omega-3 e precursori del NAD+.
Non sono stati identificati studi clinici umani dedicati che testassero specificamente un precursore del NAD+ insieme agli acidi grassi omega-3 come unico intervento.
Le prove provengono quindi da database di ricerca separati sugli omega-3 e sui precursori del NAD+, anziché da studi che dimostrano che la loro combinazione produce effetti maggiori.
Question generali sugli stack di NAD+
Le combinazioni discusse in questa guida differiscono notevolmente per la loro giustificazione biologica e il termine „stack” può talvolta offuscare queste differenze.
Comprendere il ruolo di ciascun componente aiuta a distinguere i composti che coinvolgono percorsi distinti dalle combinazioni che agiscono in gran parte sullo stesso punto finale.
Il NAC e il NAD+ sono indirettamente correlati attraverso la biologia redox cellulare, mentre la berberina agisce principalmente attraverso vie come l'AMPK. Gli acidi grassi omega-3 hanno i propri meccanismi legati alla segnalazione lipidica e all'infiammazione.
L'NR è diverso perché è esso stesso un precursore del NAD+. Una formulazione che contiene sia NAD+ che NR agisce quindi sullo stesso sistema di base del NAD+, anziché unire due vie biologiche chiaramente indipendenti.
Un'altra distinzione importante è la differenza tra l'assenza di un'interazione nota e la prova che una specifica combinazione sia stata dimostrata sicura.
Non sono stati identificati studi clinici dedicati sugli esseri umani riguardanti i precursori del NAD+ insieme a NAC, berberina o omega-3.
Ciò non significa che queste combinazioni siano pericolose. Significa invece che non si può dare per scontato che la loro sicurezza ed efficacia complessive siano state direttamente confermate solo perché i singoli componenti hanno storie di ricerca separate.
I problemi di sicurezza specifici dei singoli componenti rimangono importanti anche quando i composti fanno parte di una formulazione multicomponente.
La berberina può influenzare i livelli di glucosio nel sangue e potenzialmente interagire con i farmaci usati per il diabete. La NAC ha interazioni farmacologiche documentate in determinate situazioni cliniche. Alte dosi di acidi grassi omega-3 possono influenzare la coagulazione del sangue, il che potrebbe essere rilevante in caso di uso concomitante di farmaci anticoagulanti o antiaggreganti.
L'aggiunta di un precursore di NAD+ non rimuove o sostituisce queste questioni di sicurezza specifiche per ciascun ingrediente.
Il profilo di sicurezza generale dello stack di integratori può quindi dipendere dall'intera formulazione, dai dosaggi utilizzati, dalle comorbilità e dai farmaci assunti contemporaneamente, e non esclusivamente dal componente legato al NAD+.
Limiti delle prove attuali
- Non sono stati identificati studi clinici dedicati sull'uomo che testino specificamente i precursori del NAD+ in combinazione con NAC, berberina o acidi grassi omega-3. La razionalità di queste combinazioni si basa principalmente su dati separati per ciascun singolo componente.
- Il legame meccanicistico tra i precursori di NAD+ e la NAC tramite il NADPH e la rigenerazione del glutatione è indiretto e non è stato studiato direttamente come intervento combinato [2].
- Il diverso peso molecolare e le proprietà chimiche del NAD+ e della berberina suggeriscono che i due composti possano avere profili di assorbimento notevolmente diversi anche quando si trovano nello stesso cerotto transdermico, cosa che non sempre si riflette adeguatamente nel marketing dei prodotti.
- Non sono stati identificati studi di sicurezza o efficacia dedicati che combinano direttamente NAD+ con NR, sebbene non sia stato documentato alcun problema di sicurezza specifico derivante esclusivamente dalla combinazione di NAD+ diretto con il suo precursore.
Disclaimer
L'articolo ha esclusivamente carattere educativo e non costituisce un consiglio medico né una raccomandazione a favore o contro una qualsiasi combinazione specifica di integratori.
NAD+, NR, NAC, berberina e acidi grassi omega-3 non dovrebbero essere presentati come metodi approvati dalla FDA o dall'EMA per prevenire, trattare o curare malattie, a meno che non si tratti di uno specifico medicinale e di un'indicazione approvati.
Gli ingredienti discussi hanno diverse basi di prove, meccanismi biologici, potenziali interazioni e questioni di sicurezza. Le prove relative a un singolo ingrediente non devono essere interpretate come prova che anche la combinazione contenente tale ingrediente sia stata clinicamente studiata o abbia dimostrato un effetto sinergico. I nomi dei prodotti menzionati nell'articolo hanno esclusivamente scopo informativo e non costituiscono una raccomandazione o la prova che una specifica formulazione commerciale sia stata validata clinicamente in modo indipendente.
Riferimenti
[1] Sahasrabudhe, S. A., Terluk, M. R. e Kartha, R. V. (2023). Farmacologia e applicazioni della N-acetilcisteina nelle malattie rare: un nuovo impiego per un vecchio antiossidante. Antiossidanti, 12(7), 1316. https://doi.org/10.3390/antiox12071316
[2] Sies, H., Berndt, C., & Jones, D. P. (2017). Oxidative stress. Rivista annuale di biochimica, 86, 715–748. https://doi.org/10.1146/annurev-biochem-061516-045037
[3] Yoshino, J., Baur, J. A., & Imai, S. (2018). NAD+ intermediates: The biology and therapeutic potential of NMN and NR. Metabolismo cellulare, 27(3), 513–528. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2017.11.002
[4] Trammell, S. A. J., Schmidt, M. S., Weidemann, B. J., Redpath, P., Jaksch, F., Dellinger, R. W., Li, Z., Abel, E. D., Migaud, M. E., & Brenner, C. (2016). Nicotinamide riboside is uniquely and orally bioavailable in mice and humans. Nature Communications, 7, 12948. https://doi.org/10.1038/ncomms12948
[5] Shibabaw, T. (2021). Acidi grassi polinsaturi omega-3: meccanismi antinfiammatori e anti-ipertrigliceridemici nelle malattie cardiovascolari. Biochimica Molecolare e Cellulare, 476(1), 993–1003. https://doi.org/10.1007/s11010-020-03965-7