NAD+:ta käytetään usein osana ravintolisäyhdistelmiä, ei yksittäisenä ainesosana. Suosittuja yhdistelmiä ovat muun muassa NAC, berberiini, omega-3-rasvahapot ja nikotinaamidiribosidi. Jotkut „NAD+”-merkinnällä varustetut tuotteet perustuvat myös pääasiassa nikotinaamidiribosidiin, jonka on tarkoitus nostaa NAD+-tasoa. Nämä yhdistelmät eivät kuitenkaan toimi samojen biologisten reittien kautta, ja suoraan näitä yhdistelmiä koskeva tutkimus on vielä vähäistä. Tässä oppaassa käsitellään kutakin näistä suosituista yhdistelmistä, yksittäisten ainesosien vaikutuksia, syitä niiden yhdistämiseen NAD+:n kanssa sekä sitä, mitä nykyiset tutkimukset osoittavat ja mitä ne eivät vahvista niiden yhteiskäytön osalta.
NAD+ ja NAC (N-asetyylikysteiini): miksi niitä käytetään yhdessä?
NAC, eli N-asetyylikysteiini, on kysteiini-aminohapon asetyloitu muoto. Sitä käytetään ennen kaikkea glutationin, joka on yksi elimistön tärkeimmistä solunsisäisistä antioksidanteista, esiasteena, ja sillä on jo pitkään ollut vakiintunut kliininen käyttö paratsetamolin yliannostuksen vakiintuneena hoitona [1].
NAC eroaa kemiallisesti ja toiminnallisesti NAD+:sta. Se ei ole nikotinaamidiin perustuva yhdiste eikä se osallistu suoraan NAD+:n biosynteesireittiin.
Perustelu näiden kahden yhdisteen yhdistämiselle johtuu niiden välisestä yhteydestä solubiologian redox-prosessien puitteissa.
Glutationia esiintyy pelkistyneessä ja hapettuneessa muodossa. Hapettuneen glutationin regenerointi sen aktiiviseksi, pelkistyneeksi muodoksi riippuu NADPH:sta, NAD+:n kanssa sukulaisesta fosforyloidusta yhdisteestä, joka osallistuu solujen antioksidatiivisiin ja biosynteettisiin reaktioihin [2].
Tämä muodostaa mekanistisen perustelun, jonka mukaan NAC edistää glutationin saatavuutta, kun taas NAD+:aan liittyvä aineenvaihdunta liittyy laajempaan pyridiinikernotidien joukkoon, johon kuuluu myös NADPH.
Nämä reitit ovat siis yhteydessä toisiinsa osana laajempaa solun sisäistä redox-järjestelmää, mutta yhteys on välillinen eikä se johdu NAC:n ja NAD+:n välisestä suorasta vuorovaikutuksesta.
Ei ole löydetty erityistä ihmisillä tehtyä kliinistä tutkimusta, jossa olisi nimenomaisesti testattu NAC:ta yhdessä NAD+:n esiasteen kanssa. Tämän seurauksena väitteet näiden kahden ainesosan synergiasta perustuvat pääasiassa niiden erillisiin rooleihin redox-biologiassa, eivätkä suoraan todisteisiin, jotka osoittaisivat, että yhdistelmä tuottaa suuremman vaikutuksen kuin kumpikaan ainesosa erikseen käytettynä.
Jokaisella ainesosalla on oma näyttöpohjansa, mutta NAC:lla on huomattavasti pidempi ja vakiintuneempi historia kliinisessä käytössä kuin NAD+:n esiasteilla. Tätä tiettyä kaupallista yhdistelmää ei kuitenkaan ole arvioitu riippumattomasti julkaistussa kliinisessä tutkimuksessa.
NAD+ ja berberiini: yhdistelmä laastareissa ja ravintolisissä
Berberiini on kasviperäinen yhdiste, jota tutkitaan pääasiassa sen vaikutusten osalta glukoosin ja lipidien aineenvaihduntaan.
Yksi sen tärkeimmistä ehdotetuista mekanismeista liittyy AMPK:n, eli AMP:n aktivoiman proteiinikinaasin, aktivointiin. AMPK on tärkeä soluenzyymi, joka vastaa energiatilan tunnistamisesta [3].
AMPK eroaa NAD+/sirtuini-reitistä, vaikka nämä kaksi järjestelmää ovat vuorovaikutuksessa keskenään useissa kohdissa solujen energiametaboliaa säätelevässä laajemmassa verkostossa.
Tämä on biologinen peruste berberiinin yhdistämiselle NAD+:aan liittyviin yhdisteisiin, mutta se ei todista, että yhdistelmällä olisi synergistinen kliininen vaikutus.
Tällainen yhdistelmä esiintyy erityisen usein ihon läpi imeytyvissä tuotteissa, kuten „Berberine x NAD” -nimellä markkinoitavissa laastareissa. Joissakin valmisteissa on myös muita ainesosia, kuten moringa.
Tablettimuoto tuo mukanaan uuden farmakologisen näkökohdan, sillä NAD+:lla ja berberiinillä on selvästi erilaiset molekyyliset ominaisuudet.
NAD+:n molekyylimassa on noin 663 daltonia, ja se on voimakkaasti varautunut. Nämä ominaisuudet muodostavat merkittävän esteen passiiviselle imeytymiselle ehjän ihon läpi ja aiheuttavat sen, että NAD+ ylittää sen yleisen molekyylikokojakson, jota pidetään suotuisana passiiviselle ihon läpi tapahtuvalla imeytymiselle.
Berberiini on pienempi ja sen molekyylimassa on noin 336–390 daltonia suolan muodosta riippuen.
Tämä tarkoittaa, että samassa ihon läpi imeytyvässä tuotteessa olevilla kahdella ainesosalla voi olla hyvin erilaiset ihon läpäisyominaisuudet. Niiden mainostaminen yhtenä „yhdistelmänä” ei todista, että molemmat ainesosat imeytyvät ihon läpi yhtä tehokkaasti.
Ei ole löydetty ihmisillä tehtyjä erityisiä kliinisiä tutkimuksia, joissa olisi nimenomaan testattu NAD+:ta tai sen esiasteita yhdessä berberiinin kanssa, ei laastareiden eikä muiden antotapojen yhteydessä.
Väitteet yhdistelmävaikutuksesta tai synergistisestä vaikutuksesta perustuvat siis kunkin ainesosan erilliseen biologiseen perusteluun ja tietoihin, eivätkä suoraan kyseistä yhdistelmää koskeviin tietoihin ihmisillä.
NAD+ ja nikotinaamidiribosidi: vaikuttavatko ne samaan reittiin?
Nikotinaamidirybosidi, eli NR, eroaa NAC:sta ja berberiinistä, koska se ei ole itsenäinen yhdiste, joka vaikuttaa erilliseen biologiseen reittiin.
NR on NAD+:n esiaste [4].
Elimistö muuntaa NR:n entsymaattisten reittien kautta, jotka lopulta edistävät NAD+:n tuotantoa. Tämän seurauksena tuotteen, jota kutsutaan suoraan „NAD+:ksi”, ja NR:n yhdistämistä on parempi ymmärtää vaikutuksena samaan biokemialliseen päätepisteeseen eri lähtömuodoista käsin, eikä kahden selvästi toisistaan riippumattoman mekanismin yhdistämisenä.
Tämä ero on erityisen tärkeä, sillä tuotteiden merkinnät voivat antaa vaikutelman, että NAD+ ja NR ovat kaksi erillistä, toisiaan täydentävää vaikuttavaa ainetta.
Biokemiallisesta näkökulmasta katsottuna molemmat lähestymistavat tähtäävät kuitenkin viime kädessä NAD+-varaston lisäämiseen.
Mitään konkreettista turvallisuusongelmaa, joka johtuisi yksinomaan NAD+:n ja NR:n suorasta yhdistämisestä, ei ole dokumentoitu. Ei ole kuitenkaan havaittu erityisiä turvallisuus- ja tehokkuustutkimuksia, joissa olisi arvioitu kaupallisia tuotteita, jotka sisältävät molempia muotoja.
Tällaista yhdistelmää ei siis pidä automaattisesti tulkita siten, että se takaisi kaksi toisistaan riippumatonta toimintamekanismia.
Tämä eroaa esimerkiksi NAD+:n ja NAC:n tai berberiinin yhdistelmistä, joissa aineosat osallistuvat pääasiassa erillisiin biologisiin reitteihin, vaikka ne voivatkin olla välillisesti yhteydessä toisiinsa.
Tämä ero on merkityksellinen myös vertailtaessa todisteita, jotka tukevat erilaisia NAD+:aan liittyviä muotoja.
Suun kautta otettavasta NR:stä on tällä hetkellä huomattavasti enemmän suoraa tutkimustietoa ihmisillä tehdyistä kliinisistä tutkimuksista kuin suun kautta otettavasta NAD+:sta. Sekä NR:n että NAD+:n esiintyminen samassa valmisteessa ei siis sinänsä osoita, että siitä olisi lisäetua verrattuna paremmin tutkittuun esiasteeseen.
NAD+ ja omega-3: mikä on tämän yhdistelmän tarkoitus?
Omega-3-rasvahapoilla, erityisesti EPA:lla ja DHA:lla, on vankka tutkimustieto, joka on suurelta osin riippumaton NAD+:ta koskevista tutkimuksista.
EPA:ta, eli eikosapentaeenihappoa, ja DHA:ta, eli dokosaheksaeenihappoa, on tutkittu laajasti sydän- ja verisuonijärjestelmän biologian sekä tulehdusprosessien yhteydessä.
Mekanistisesti EPA ja DHA vaikuttavat arachidonihappoa sisältäviin reitteihin sekä entsyymeihin, kuten COX ja LOX, jotka osallistuvat tulehdukseen liittyvien signaalimolekyylien tuotantoon [5].
Ne voivat muuttaa lipideistä peräisin olevien signaalimolekyylien profiilia ja toimia myös erikoistuneiden, tulehduksen vaimentamiseen osallistuvien pro-resoluutiomediattoreiden esiasteina [5].
Nämä mekanismit ovat suurelta osin erillisiä NAD+-tutkimuksissa käsitellyistä NAD+/sirtuini-reiteistä.
Tästä syystä omega-3-rasvahappojen ja NAD+-esiasteiden yhdistämisen perustelut ovat yleensä laajempia kuin mekanistiset perustelut, joita käytetään joidenkin muiden NAD+-yhdistelmien kohdalla.
Kaupallisissa tuoteselosteissa tällainen yhdistelmä voidaan tuoda esiin solujen terveyden, aineenvaihdunnan, sydän- ja verisuonijärjestelmän tai terveen ikääntymisen yhteydessä.
Kyseessä on kuitenkin kahden erikseen tutkittujen ravintolisäryhmien yhdistelmä, eikä kyseessä ole vakiintunut biokemiallinen synergia omega-3-rasvahappojen ja NAD+:n esiasteiden välillä.
Ei ole löydetty ihmisillä tehtyjä kohdennettuja kliinisiä tutkimuksia, joissa olisi nimenomaan testattu NAD+:n esiasteita yhdessä omega-3-rasvahappojen kanssa yhtenä hoitotoimenpiteenä.
Todisteet perustuvat siis erillisiin tutkimustietokantoihin, jotka koskevat omega-3-rasvahappoja ja NAD+:n esiasteita, eivätkä tutkimuksiin, jotka osoittaisivat, että niiden yhdistelmä tuottaa parempia tuloksia.
NAD+-pinoihin liittyvät yleiset seikat
Tässä oppaassa käsitellyt yhdistelmät eroavat toisistaan huomattavasti biologisen perustelunsa osalta, ja termi „stack” voi toisinaan hämärtää näitä eroja.
Kunkin komponentin roolin ymmärtäminen auttaa erottamaan toisistaan yhdistelmät, jotka käsittävät erillisiä reittejä, ja yhdistelmät, jotka vaikuttavat suurelta osin samaan päätepisteeseen.
NAC ja NAD+ ovat välillisesti yhteydessä toisiinsa solujen redox-biologian kautta, kun taas berberiini vaikuttaa pääasiassa AMPK:n kaltaisten reittien kautta. Omega-3-rasvahapoilla on omat mekanisminsa, jotka liittyvät lipidien välittämään signaalinvälitykseen ja tulehdukseen.
NR eroaa muista, koska se on itse NAD+:n esiaste. Valmiste, joka sisältää sekä NAD+:ta että NR:ää, vaikuttaa siis samaan NAD+:n perusjärjestelmään eikä yhdistä kahta selvästi toisistaan riippumatonta biologista reittiä.
Toinen tärkeä ero on se, että toisaalta ei tunneta vuorovaikutusta ja toisaalta on näyttöä siitä, että tietyn yhdistelmän on osoitettu olevan turvallinen.
Ihmisillä ei ole havaittu erityisiä tutkimuksia, joissa olisi tutkittu NAD+:n esiasteiden yhdistelmää NAC:n, berberiinin tai omega-3-rasvahappojen kanssa.
Tämä ei tarkoita, että nämä yhdistelmät olisivat vaarallisia. Se tarkoittaa sen sijaan, että ei voida olettaa, että niiden yhteinen turvallisuus ja tehokkuus olisi suoraan vahvistettu pelkästään sen vuoksi, että yksittäisillä ainesosilla on erilliset tutkimushistoriat.
Yksittäisiin ainesosiin liittyvät turvallisuuskysymykset ovat tärkeitä myös silloin, kun yhdisteet ovat osa moniainesosista koostuvaa formulaatiota.
Berberiini voi vaikuttaa verensokeriin ja mahdollisesti aiheuttaa yhteisvaikutuksia diabeteksen hoidossa käytettävien lääkkeiden kanssa. NAC:lla on dokumentoituja lääkeyhteisvaikutuksia tietyissä kliinisissä tilanteissa. Suuret annokset omega-3-rasvahappoja voivat vaikuttaa veren hyytymiseen, mikä voi olla merkityksellistä, jos niitä käytetään samanaikaisesti antikoagulanttien tai verihiutaleiden toimintaa estävien lääkkeiden kanssa.
NAD+-esiasteen lisääminen ei poista eikä korvaa näitä kunkin ainesosan ominaispiirteisiin liittyviä turvallisuusnäkökohtia.
Ravintolisäyhdistelmän yleinen turvallisuusprofiili voi siis riippua koko koostumuksesta, käytetyistä annoksista, samanaikaisista sairauksista ja samanaikaisesti käytettävistä lääkkeistä, eikä pelkästään NAD+:aan liittyvästä ainesosasta.
Nykyisen näytön rajoitukset
- Ei ole löydetty erityisiä ihmisillä tehtyjä kliinisiä tutkimuksia, joissa olisi nimenomaisesti testattu NAD+:n esiasteita yhdessä NAC:n, berberiinin tai omega-3-rasvahappojen kanssa. Näiden yhdistelmien perustelut pohjautuvat pääasiassa kunkin ainesosan erillisiin tutkimustuloksiin.
- NAD+:n ja NAC:n esiasteiden välinen mekaaninen yhteys NADPH:n ja glutationin regeneraation kautta on epäsuora, eikä sitä ole tutkittu suoraan yhdistettynä hoitona [2].
- NAD+:n ja berberiinin erilaiset molekyylimassat ja kemialliset ominaisuudet viittaavat siihen, että näillä kahdella yhdisteellä voi olla huomattavasti erilaiset imeytymisprofiilit jopa silloin, kun ne ovat samassa ihonläpi imeytyvässä laastarissa, mitä tuotteiden markkinoinnissa ei aina tuoda asianmukaisesti esiin.
- Suoraan NAD+:ta ja NR:ää yhdistävien tuotteiden turvallisuutta tai tehokkuutta koskevia erityisiä tutkimuksia ei ole tunnistettu, vaikka myöskään mitään konkreettista turvallisuusongelmaa, joka johtuisi yksinomaan NAD+:n ja sen esiasteen suorasta yhdistämisestä, ei ole dokumentoitu.
Vastuuvapauslauseke
Tämä artikkeli on luonteeltaan puhtaasti opettavainen, eikä se ole lääketieteellistä neuvontaa eikä suositus minkään tietyn ravintolisäyhdistelmän puolesta tai sitä vastaan.
NAD+, NR, NAC, berberiiniä ja omega-3-rasvahappoja ei tulisi esittää FDA:n tai EMA:n hyväksyminä menetelminä sairauksien ehkäisyyn, hoitoon tai parantamiseen, ellei kyseessä ole tietty hyväksytty lääkevalmiste ja käyttöaihe.
Käsitellyillä ainesosilla on erilaiset näyttöpohjat, biologiset vaikutusmekanismit, mahdolliset yhteisvaikutukset ja turvallisuuskysymykset. Yksittäistä ainesosaa koskevaa näyttöä ei tule tulkita todisteeksi siitä, että kyseistä ainesosaa sisältävä yhdistelmä olisi myös tutkittu kliinisesti tai että sillä olisi todettu olevan synergistinen vaikutus. Artikkelissa mainitut tuotenimet ovat luonteeltaan pelkästään informatiivisia, eivätkä ne ole suosituksia tai todisteita siitä, että tietty kaupallinen valmiste olisi riippumattomasti kliinisesti validoitu.
Viitteet
[1] Sahasrabudhe, S. A., Terluk, M. R., & Kartha, R. V. (2023). N-asetyylikysteiinin farmakologia ja käyttö harvinaisissa sairauksissa – vanhan antioksidantin uusi käyttö. Antioksidantit, 12(7), 1316. https://doi.org/10.3390/antiox12071316
[2] Sies, H., Berndt, C., & Jones, D. P. (2017). Oksidatiivinen stressi. Biokemian vuosikatsaus, 86, 715–748. https://doi.org/10.1146/annurev-biochem-061516-045037
[3] Yoshino, J., Baur, J. A., & Imai, S. (2018). NAD+-välituotteet: NMN:n ja NR:n biologia ja terapeuttinen potentiaali. Cell Metabolism, 27(3), 513–528. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2017.11.002
[4] Trammell, S. A. J., Schmidt, M. S., Weidemann, B. J., Redpath, P., Jaksch, F., Dellinger, R. W., Li, Z., Abel, E. D., Migaud, M. E., & Brenner, C. (2016). Nikotiiniamidiribosidi on ainutlaatuisesti biologisesti saatavilla suun kautta hiirillä ja ihmisillä. Nature Communications, 7, 12948. https://doi.org/10.1038/ncomms12948
[5] Shibabaw, T. (2021). Omega-3-monityydyttymättömät rasvahapot: tulehdusta hillitsevät ja triglyseridipitoisuutta alentavat mekanismit sydän- ja verisuonitaudeissa. Molekyyli- ja solubiokemia, 476(1), 993–1003. https://doi.org/10.1007/s11010-020-03965-7