NAD+:sta puhutaan usein yhdessä kasvuhormonin vapautumista stimuloivien yhdisteiden, kuten tesamoreliinin ja sermoreliinin, sekä tutkimuskäytössä olevien peptidien, kuten Selankin, kanssa. Nämä yhdisteet luokitellaan usein laajoihin kategorioihin, kuten „pitkäikäisyys” tai „biohacking”, mutta tieteelliseltä kannalta ne eroavat toisistaan huomattavasti.
Niiden kemialliset rakenteet, biologiset mekanismit, kliininen näyttö ja sääntelytilanne eivät ole keskenään vaihdettavissa. Luotettavan vertailun tulisi siis perustua kunkin yhdisteen osalta julkaistuihin tutkimuksiin, eikä markkinointikategorioihin, joihin ne usein luokitellaan.
Tässä artikkelissa vertaamme NAD+:ta peptidipohjaisiin lähestymistapoihin, kuten tesamoreliiniin, tarkastelemme, onko näitä yhdisteitä tutkittu yhdessä, ja analysoimme kunkin lähestymistavan tueksi esitettyjen todisteiden suhteellista vahvuutta.
Miten NAD+ pärjää vertailussa pitkäikäisyyteen liittyvien peptidiyhdisteiden, kuten tesamoreliinin, kanssa?
Ensimmäinen merkittävä ero on kemiallinen rakenne.
NAD+ on dinukleotidi, joka koostuu kahdesta toisiinsa liittyvästä nukleotidi-yksiköstä: toisessa on nikotinaamidia ja toisessa adeniniä, ja ne ovat yhteydessä toisiinsa fosfaattiryhmien välityksellä [1]. Se ei ole peptidi.
Tesamoreliini, Sermoreliini, Selank ja muut peptidit ovat aminohappoketjuja, jotka on yhdistetty peptidisidoksilla. Ne kuuluvat siis periaatteessa eri molekyyliluokkaan.
Tesamoreliini on tarkemmin sanottuna ihmisen kasvuhormonin vapauttavan hormonin (GHRH) synteettinen analogi, joka koostuu 44 aminohaposta.
Sen rakenteessa on trans-3-heksenoihapon modifikaatio N-päässä. Tämä modifikaatio auttaa suojaamaan molekyyliä nopealta entsymaattiselta hajoamiselta ja pidentää sen pitoisuutta verenkierrossa verrattuna luonnolliseen GHRH:hon.
Tesamoreliini vaikuttaa reseptoririippuvaisen hormonaalisen mekanismin kautta.
Se sitoutuu aivolisäkkeen somatotrooppisten solujen GHRH-reseptoreihin ja aktivoi G-proteiiniin sidotun signalointireitin. Tämä saa aivolisäkkeen vapauttamaan endogeenistä kasvuhormonia.
Tesamoreliini ei siis tuota kasvuhormonia suoraan. Sen sijaan se stimuloi kehon omaa kasvuhormonin eritystä, jolloin erityksen rytmi säilyy fysiologisempana ja pulsoivampana kuin suoraan annettavan eksogeenisen kasvuhormonin tapauksessa.
NAD+ toimii täysin erilaisen biologisen järjestelmän kautta.
Se toimii elektroneja siirtävänä koentsyyminä solujen energiametabolismissa ja on lisäksi välttämätön substraatti entsyymeille, kuten sirtuineille ja PARP:lle [1,2].
Nämä kaksi yhdistettä eroavat toisistaan siis paitsi rakenteeltaan myös perustavanlaatuiselta biologiselta rooliltaan: Tesamoreliini vaikuttaa hormonaalisen reseptorisignaloinnin kautta, kun taas NAD+ osallistuu suoraan solujen aineenvaihduntaan ja entsyymitoimintaan.
Myös niiden kliinisen kehityksen historia eroaa toisistaan merkittävästi.
Tesamoreliini on kehitetty ja tutkittu tietyn lääketieteellisen ongelman hoitoon: HIV-tartunnan saaneilla potilailla esiintyvän lipodystrofiaan liittyvän viskeraalisen rasvakudoksen liiallisen kertymisen hoitoon.
Kahdessa suuressa, monikeskustutkimuksessa, satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa ja lumelääkekontrolloidussa vaiheen 3 tutkimuksessa oli mukana yhteensä 806 HIV-tartunnan saanutta henkilöä, jotka saivat antiretroviraalista hoitoa ja joilla oli liikaa vatsaontelon sisäistä rasvakudosta. Osallistujat satunnaistettiin suhteessa 2:1 saamaan joko 2 mg:n päivittäistä annosta tesamoreliinia tai lumelääkettä [3].
Alkuperäisessä 26 viikon tutkimuksessa oli mukana 412 osallistujaa, ja se osoitti, että tesamoreliini vähensi merkittävästi viskeraalisen rasvakudoksen määrää verrattuna lumelääkkeeseen. Lisäksi havaittiin kohtalainen parannus triglyseridipitoisuuksissa ja vartalon rasvamäärässä [3].
Keskeisten tutkimusten kokonaisanalyysi osoitti, että viseraalisen rasvakudoksen väheneminen saattoi jatkua jopa 52 viikon ajan hoidon jatkuessa. Vatsan ihonalainen rasvakudos säilyi ennallaan, ja lisäksi havaittiin parannusta kehonkuvassa ja lipidiparametreissa ilman kliinisesti merkittäviä muutoksia verensokeriparametreissa [3,4].
NAD+:n esiasteet ovat käyneet läpi huomattavasti laajemman, mutta luonteeltaan enemmän kokeellisen tutkimuspolun.
Sen sijaan, että niitä kehitettäisiin yhden selkeästi määritellyn käyttöaiheen kannalta, NR:ää, NMN:ää ja muita NAD+:aan liittyviä lähestymistapoja on tutkittu muun muassa energian aineenvaihdunnan, lipidiprofiilin, verenpaineen, fyysisen suorituskyvyn, Parkinsonin taudin ja ääreisverisuonisairauden osalta [5,6].
Tämä laajempi tutkimusohjelma ei kuitenkaan johtanut FDA:n hyväksymään käyttöaiheeseen, joka olisi verrattavissa Tesamoreliinin erityiseen hyväksyntään HIV:hen liittyvän lipodystrofian hoidossa.
Käytetäänkö NAD+:ta ja GHRH:n analogeja olevia peptidejä joskus yhdessä?
NAD+ ja GHRH:hen liittyvät yhdisteet, kuten tesamoreliini tai sermoreliini, tarjotaan toisinaan yhdessä pitkäikäisyyteen, hyvinvointiin tai peptideihin erikoistuneissa klinikoissa.
NAD+:ta voidaan antaa laskimoon tai injektiona, kun taas peptidiosa on osa laajempaa, useita yhdisteitä sisältävää hoitomenetelmää. Tällaisia yhdistelmiä esitellään usein soluterveyden, biohakkeroinnin, pitkäikäisyyden tai kehon optimoinnin yhteydessä.
Kliinistä käytäntöä ja kaupallista saatavuutta on kuitenkin pidettävä erillään kontrolloiduista kliinisistä tutkimuksista saaduista todisteista.
Ei ole löydetty julkaistua, kontrolloitua kliinistä tutkimusta, jossa olisi nimenomaan testattu NAD+:ta yhdessä tesamoreliinin kanssa yhtenä hoitomuotona.
Myöskään NAD+:n ja Sermorelinin tai muun GHRH-analogin yhdistelmää koskevaa erityistä tutkimusta ei ole löydetty.
Väitteet, joiden mukaan näiden yhdisteiden yhdistelmä tuottaa konkreettisen synergiavaikutuksen, eivät siis tällä hetkellä perustu suoraan kyseistä yhdistelmää koskeviin tutkimustuloksiin.
Näillä kahdella yhdetyypillä on todellakin erilaiset vaikutusmekanismit.
GHRH:n analogit vaikuttavat aivolisäkettä ja kasvuhormonin säätelyketjua koskevan reseptorivälitteisen hormonaalisen signalointijärjestelmän kautta, kun taas NAD+ osallistuu solujen energiametaboliaan ja NAD+:sta riippuvaisiin entsyymijärjestelmiin.
Se, ettei mekanismien välillä ole ilmeistä päällekkäisyyttä, ei todista sen enempää haitallista vuorovaikutusta kuin myöskään hyödyllistä synergiaa.
Se tarkoittaa vain, että yhdisteet vaikuttavat eri biologisten reittien kautta, mutta niiden samanaikaisen käytön kliinisiä vaikutuksia ei ole tutkittu riittävästi.
Tilanne on samanlainen kuin muissakin NAD+:n yhdistelmissä sellaisten yhdisteiden kanssa kuin NAC, berberiini, resveratroli tai omega-3-rasvahapot, joissa on olemassa erillisiä biologisia perusteita, mutta näitä yhdistelmiä koskevat ihmisillä tehdyt tutkimukset ovat rajallisia tai niitä ei ole lainkaan.
Kumpi lähestymistapa saa tällä hetkellä vahvempaa tukea tutkimustuloksista?
Vastaus riippuu siitä, mitä vaikutusta arvioidaan.
FDA:n hyväksymän käyttöaiheen osalta tesamoreliinilla on huomattavasti vahvempi näyttöpohja kuin NAD+:lla.
Tesamorelin sai FDA:n hyväksynnän vuonna 2010 nimenomaan HIV:hen liittyvää lipodystrofiaa sairastavien aikuisten viskeraalisen rasvakudoksen ylimäärän vähentämiseen.
Hyväksyntä perustui kahteen laajaan, monikeskiseen, satunnaistettuun, kaksoissokkoutettuun ja lumelääkkeellä kontrolloituun vaiheen 3 tutkimukseen, joihin osallistui yhteensä 806 henkilöä, sekä turvallisuustietoihin ja 52 viikkoon asti jatkettujen tutkimusten tuloksiin [3,4].
Lisäanalyyseissä (post hoc) ja havainnointitutkimuksissa arvioitiin aineenvaihdunta- ja sydän- ja verisuoniterveydellisiä tuloksia samassa kliinisessä populaatiossa [7].
Tämä muodostaa kattavan, FDA:n arvioiman kliinisen näyttökokonaisuuden yhtä selkeästi määriteltyä käyttöaihetta varten.
Mikään NAD+:aan liittyvä ravintolisä tai hoito ei ole saanut vastaavaa näyttökokonaisuutta, joka johtaisi FDA:n myöntämään käyttöaiheeseen.
Tesamoreliinin hyväksyttyjen käyttötarkoitusten ulkopuolella tilanne on kuitenkin toinen.
Tesamoreliinia käsitellään tai käytetään toisinaan muissakin yhteyksissä kuin HIV:hen liittyvän lipodystrofian hoidossa, esimerkiksi kehon koostumuksen yleisen parantamisen, ikääntymisen hidastamisen tai muiden pitkäikäisyyteen liittyvien tavoitteiden saavuttamiseksi.
Tällaiset käyttötarkoitukset eivät sisälly rekisteröintiin, eikä niitä tue sama näyttöperusta, jonka perusteella lääke on hyväksytty viralliseen käyttöaiheeseen.
Systemaattisessa katsauksessa, jossa arvioitiin kasvuhormoniakseliin vaikuttavia hoitoja HIV:hen liittyvässä lipodystrofiassa, todettiin, että näitä hoitotoimenpiteitä koskevat plasebokontrolloidut tiedot keskittyvät pääasiassa siihen HIV-lipodystrofiaa sairastavaan potilasryhmään, jossa niitä on tutkittu [8].
Tämän potilasryhmän osalta saatua vankkaa näyttöä tesamoreliinista ei siis pidä automaattisesti yleistää koskemaan ikääntymisen hidastamista tai kehon koostumusta henkilöillä, joilla ei ole HIV:hen liittyvää lipodystrofiaa.
NAD+:n esiasteilla on erilainen näyttöprofiili.
Niitä arvioitiin laajemmassa joukossa satunnaistettuja, lumelääkkeellä kontrolloituja tutkimuksia, jotka kattoivat yleisen aikuisten väestön sekä useita tiettyjä kliinisiä ryhmiä.
Esimerkiksi 60 päivää kestänyt NMN-tutkimus, jossa testattiin erilaisia annoksia ja johon osallistui 80 keski-ikäistä ja iäkkäämpää tervettä henkilöä, osoitti annoksesta riippuvan NAD+-pitoisuuden nousun sekä parannuksen 6 minuutin kävelytestin tuloksessa [5].
40 ihmisillä tehdyn tutkimuksen meta-analyysi, johon osallistui 14 750 henkilöä, osoitti, että NAD+:n esiasteet alensivat merkittävästi triglyseridien, kokonaiskolesterolin ja LDL-kolesterolin pitoisuuksia [6].
Nämä tulokset eivät muodosta hyväksyttyä lääketieteellistä käyttöaihetta NAD+:n esiasteille, mutta ne osoittavat, että NAD+:aan liittyvät tutkimukset kattavat laajemman kirjon aineenvaihduntaan ja fyysiseen suorituskykyyn liittyviä tuloksia väestössä kuin todisteet, jotka tukevat tesamoreliinin käyttöä muuhun kuin hyväksyttyyn käyttötarkoitukseen.
Tämä ero on siis merkittävä.
Tietyn hyväksytyn lääketieteellisen käyttötarkoituksen osalta tesamoreliinilla on huomattavasti vahvempi näyttöpohja, mutta se koskee nimenomaan HIV:hen liittyvää lipodystrofiaa.
Kun tarkastellaan laajempia tutkimuksia, joissa on selvitetty aineenvaihdunnan tuloksia ja fyysistä suorituskykyä yleisessä aikuisten väestössä, NAD+:n esiasteilla on laajempi ja monipuolisempi ihmisillä tehtyjen tutkimusten pohja, vaikkakaan niillä ei ole FDA:n hyväksymää käyttöaihetta.
Mitä tulee laajoihin väitteisiin ikääntymisen hidastamisesta tai eliniän pidentämisestä, millään näistä ryhmistä ei ole tällä hetkellä vahvoja, ihmisillä tehtyjen tutkimusten tuottamia suoria todisteita, jotka vahvistaisivat ihmisen eliniän pidentymistä tai todettua yleistä ikääntymistä hidastavaa vaikutusta.
Miten nämä lähestymistavat eroavat toisistaan tavoitellun vaikutuksen suhteen?
NAD+ ja tesamoreliini eivät ole suoraan keskenään kilpailevia versioita samasta hoitotoimenpiteestä.
Niiden biologiset mekanismit, sääntelytilanne, tutkittavat populaatiot ja arvioitavat kliiniset tulokset eroavat toisistaan huomattavasti, minkä vuoksi näiden kahden yhdisteen yksinkertainen vertailu on vähemmän hyödyllistä kuin todisteiden laadun vertailu tietyn tavoitteen kannalta.
HIV:hen liittyvän lipodystrofian hoidossa Tesamorelinilla on FDA:n hyväksymä käyttöaihe, jota tukevat kontrolloidut vaiheen 3 tutkimukset [3,4].
Kliiniset tutkimukset osoittivat myös, että viseraalisen rasvakudoksen väheneminen riippui hoidon jatkamisesta. Tesamoreliinin käytön lopettamisen jälkeen vatsaontelon rasvakudoksen määrä kasvoi jälleen, mikä viittaa siihen, että vaikutus ei ollut pysyvä muutos, joka saavutettiin yhden hoitokierroksen päätyttyä [3,4].
Kun kyseessä on yleinen kehon koostumus, energia tai ikääntymisen vastaiset käyttötarkoitukset henkilöillä, joilla ei ole HIV:hen liittyvää lipodystrofiaa, tesamoreliinia käytetään hyväksytyn käyttöaiheen ulkopuolella.
Tällaisia laajempia käyttötarkoituksia tukevat todisteet ovat huomattavasti heikompia kuin sen hyväksyttyä käyttöä koskevat tiedot [8].
NAD+:n esiasteita koskevat tutkimukset liittyvät toiseen tulosryhmään.
Niissä arvioitiin NAD+-biomarkkereita, lipidiparametreja, energian aineenvaihduntaa, fyysistä suorituskykyä sekä tiettyjä seikkoja tietyissä sairauksissa [5,6].
Tässä kategoriassa suun kautta otettavilla NR- ja NMN-valmisteilla on tällä hetkellä laajempi ihmisillä tehtyjen kliinisten tutkimusten pohja kuin monilla NAD+:n suoraa annostelua koskevilla menetelmillä.
NAD+:n ja tesamoreliinin yhdistäminen on vielä erillinen kysymys.
Koska nämä kaksi yhdistettä vaikuttavat eri mekanismien kautta, niitä voidaan pitää kahdeksi erilliseksi toimenpiteeksi, jotka sisältyvät samaan hoitokäytäntöön, eikä yhden vakiintuneen lääkehoidon eri osina.
Mikään kyseistä yhdistelmää koskeva tutkimus ei ole osoittanut, että niiden yhteiskäyttö tuottaisi suuremman vaikutuksen kuin kunkin aineen käyttö erikseen.
Nykyisten todisteiden perusteella tällaista yhdistelmää ei siis tulisi kuvata kliinisesti validoiduksi „pitkäikäisyysyhdistelmäksi” eikä vakiintuneeksi synergistiseksi hoitomenetelmäksi.
Miten NAD+ ja muut peptidit sopivat tähän vertailuun?
Tesamoreliini sopii erityisen hyvin vertailukohteeksi, koska se on käynyt läpi laajan kliinisen kehitysvaiheen ja sillä on FDA:n hyväksymä käyttöaihe.
Muilla peptideillä, joita usein luokitellaan yhdessä NAD+:n kanssa „pitkäikäisyyden” tai „biohakkeroinnin” kategoriaan, voi olla täysin erilainen todistusaineiston taso.
Esimerkiksi sermoreliini liittyy myös kasvuhormonia vapauttavan hormonin (GHRH) reittiin ja vaikuttaa GHRH-reseptorien kautta, minkä vuoksi se on vaikutusmekanismiltaan huomattavasti lähempänä tesamoreliinia kuin NAD+.
Selankin kaltaiset tutkimuspeptidit kuuluvat erilliseen luokkaan, eikä niiden mekanismia, kliinistä näyttöä tai sääntelyasemaa tule olettaa olevan samanlaisia kuin NAD+:n tai GHRH-analogien.
Näiden yhdisteiden ryhmittäminen yhteen laajaan kaupalliseen luokkaan voi siis hämärtää merkittäviä tieteellisiä eroja.
Termi „peptidi” kuvaa rakenteellista luokkaa, ei yhtä yhteistä vaikutusmekanismia. Erilaiset peptidit voivat olla vuorovaikutuksessa täysin erilaisten reseptorien ja biologisten järjestelmien kanssa.
NAD+ ei kuulu lainkaan tähän rakenteelliseen luokkaan.
Tästä syystä NAD+:n ja peptidien väliset vertailut ovat hyödyllisimpiä silloin, kun niissä keskitytään tiettyihin mekanismeihin, kliinisiin tuloksiin, tutkimusten laatuun ja sääntelytilanteeseen sen sijaan, että kaikkia pitkäikäisyyden yhteydessä mainostettuja yhdisteitä pidettäisiin keskenään vaihdettavina.
Todistusvoiman vertailu
Todisteiden hierarkia vaihtelee huomattavasti riippuen yhteydestä ja kyseisestä väitteestä.
Tesamoreliinilla on vahvat tulokset satunnaistetuista vaiheen 3 tutkimuksista kapean, tarkasti määritellyn kliinisen käyttöaiheen osalta, ja se on läpäissyt FDA:n virallisen arvioinnin tässä käyttötarkoituksessa [3,4].
Hänen todistusaineistonsa heikkenee huomattavasti, kun väitteet ulottuvat HIV:hen liittyvän lipodystrofian ulkopuolelle ja koskevat yleistä ikääntymisen hidastamista, pitkäikäisyyttä tai kehon koostumusta väestöryhmissä, joita ei ollut edustettuna keskeisissä tutkimuksissa [8].
NAD+:n esiasteilla ei ole vastaavaa hyväksyttyä käyttöaihetta, mutta niitä on tutkittu laajemmin eri väestöryhmissä ja tulosten osalta.
Tämä muodostaa toisenlaisen todistusaineiston: laajemman ja tutkivamman, mutta yksittäisen lääketieteellisen indikaation kannalta vähemmän ratkaisevan.
Muiden tutkimuskäytössä olevien peptidien näyttöpohja voi olla vielä kapeampi, riippuen kyseisestä yhdisteestä.
Se, että NAD+, tesamoreliini, sermoreliini, selank ja muut yhdisteet mainitaan yhdessä pitkäikäisyyttä käsittelevissä klinikoissa tai verkkokeskusteluissa, ei tarkoita, että niitä tukevan näytön laatu olisi vertailukelpoista.
Kliiniset todisteet ovat edelleen riippuvaisia kyseisestä yhdisteestä ja arvioitavasta vaikutuksesta.
Nykyisen näytön rajoitukset
- Tesamoreliinia koskevat vahvimmat todisteet liittyvät nimenomaan sen FDA:n hyväksymään käyttöaiheeseen, eli liiallisen viseraalisen rasvakudoksen vähentämiseen aikuisilla, joilla on HIV:hen liittyvä lipodystrofia. Todisteet rekisteröimättömistä käyttötarkoituksista, kuten yleisestä ikääntymisen hidastamisesta, kognitiivisten toimintojen parantamisesta tai kehon koostumuksen muuttamisesta HIV-negatiivisilla henkilöillä, ovat huomattavasti heikommat [8].
- Ei ole löydetty erityisiä kliinisiä tutkimuksia, joissa NAD+:ta olisi testattu yhdessä tesamoreliinin, sermoreliinin tai muiden GHRH:n analogeina toimivien peptidien kanssa.
- NAD+:n esiasteita koskevat tutkimukset kattavat laajemman tulosalueen kuin tesamoreliinin kapea hyväksytty käyttöaihe, mutta ne eivät ole johtaneet FDA:n hyväksymään lääketieteelliseen käyttöaiheeseen NAD+:n lisäravinteiden tai hoidon osalta.
- On osoitettu, että tesamoreliinin käytön aikana havaittu vatsaontelon rasvakudoksen väheneminen kumoutuu hoidon päätyttyä, mikä tarkoittaa, että keskeiset todisteet viittaavat hoidon jatkumiseen liittyvään vaikutukseen eivätkä pysyvään kertaluonteiseen muutokseen [3,4].
- Vertailu koskee laajoja yhdetyyppien luokkia. Yksittäiset tuotteet, koostumukset ja annokset voivat poiketa toisistaan merkittävästi tuotantostandardien, alkuperän, sääntelyn valvonnan ja laadun suhteen, erityisesti kun kyseessä ovat reseptilääkkeet tai peptidit, jotka ovat peräisin sääntelemättömistä tai heikommin säännellyistä kanavista FDA:n hyväksymien tuotteiden järjestelmän ulkopuolella.
Vastuuvapauslauseke
Tämä artikkeli on luonteeltaan puhtaasti opettavainen ja se esittelee tieteellisten tutkimusten tuloksia. Se ei ole lääketieteellistä neuvontaa eikä suositus NAD+:n, tesamoreliinin, sermoreliinin, Selankun tai muiden peptidipohjaisten hoitomuotojen käytön puolesta tai sitä vastaan.
NAD+:ta ja sen esiasteita ei tulisi esittää FDA:n tai EMA:n hyväksyminä menetelminä sairauksien ehkäisyyn, hoitoon tai parantamiseen, ellei kyseessä ole tietty hyväksytty lääkevalmiste ja käyttöaihe.
Tesamoreliini, jota myydään kauppanimillä Egrifta ja Egrifta WR, on FDA:n hyväksymä nimenomaan liiallisen vatsan rasvakudoksen vähentämiseen aikuisilla, joilla on HIV:hen liittyvää lipodystrofiaa. Tämän hyväksytyn käyttöaiheen ulkopuoliset käyttötarkoitukset ovat off-label-käyttöjä, eikä niitä tule esittää siten, että niillä olisi sama todistusaineisto tai sama sääntelyasema kuin hyväksytyllä käyttöaiheella. NAD+:n, tesamoreliinin tai muiden peptidien sijoittaminen samaan kaupalliseen pitkäikäisyys- tai biohakkauskategoriaan ei tarkoita, että niiden vaikutusmekanismit, teho, turvallisuus, sääntelyasema tai todistusaineiston laatu olisivat vertailukelpoisia.
Viitteet
[1] Yoshino, J., Baur, J. A., & Imai, S. (2018). NAD+:n välituotteet: NMN:n ja NR:n biologia ja terapeuttinen potentiaali. Cell Metabolism, 27(3), 513–528. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2017.11.002
[2] Covarrubias, A. J., Perrone, R., Grozio, A., & Verdin, E. (2021). NAD+:n aineenvaihdunta ja sen rooli ikääntymisen aikana tapahtuvissa soluprosesseissa. Nature Reviews: Molecular Cell Biology, 22(2), 119–141. https://doi.org/10.1038/s41580-020-00313-x
[3] Falutz, J., Allas, S., Blot, K., Potvin, D., Kotler, D., Somero, M., Berger, D., Brown, S., Richmond, G., Fessel, J., Turner, R., & Grinspoon, S. (2007). Kasvuhormonia vapauttavan tekijän metaboliset vaikutukset HIV-potilailla. New England Journal of Medicine, 357(23), 2359–2370. https://doi.org/10.1056/NEJMoa072375
[4] Falutz, J., Mamputu, J. C., Potvin, D., Moyle, G., Soulban, G., Loughrey, H., Marsolais, C., Turner, R., & Grinspoon, S. (2010). Kasvuhormonia vapauttavan tekijän analogin, tesamoreliinin (TH9507), vaikutukset ihmisen immuunikatovirusinfektiosta kärsivillä potilailla, joilla on liikaa vatsan alueen rasvaa: kahden monikeskustutkimuksen, kaksoissokkoutetun, lumelääkekontrolloidun vaiheen 3 tutkimuksen yhdistetty analyysi, johon on sisällytetty turvallisuutta koskevat jatkotutkimustiedot. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 95(9), 4291–4304. https://doi.org/10.1210/jc.2010-0490
[5] Yi, L., Maier, A. B., Tao, R., Lin, Z., Vaidya, A., Pendse, S., Thasma, S., Andhalkar, N., Avhad, G., & Kumbhar, V. (2022). β-nikotinamidimononukleotidin (NMN) lisäravinteen teho ja turvallisuus terveillä keski-ikäisillä aikuisilla: satunnaistettu, monikeskustutkimus, kaksoissokkoutettu, lumelääkekontrolloitu, rinnakkaisryhmäinen, annoksesta riippuva kliininen tutkimus. GeroScience, 45, 29–43. https://doi.org/10.1007/s11357-022-00705-1
[6] Zhong, O., Wang, J., Tan, Y., Lei, X., & Tang, Z. (2022). NAD+-esiasteiden lisäravinteiden vaikutukset glukoosi- ja lipidimetaboliaan ihmisillä: meta-analyysi. Ravitsemus ja aineenvaihdunta, 19, 20. https://doi.org/10.1186/s12986-022-00653-9
[7] Falutz, J., Potvin, D., Mamputu, J. C., Assaad, H., Zoltowska, M., Michaud, S. E., Berger, D., Somero, M., Moyle, G., Brown, S., Martorell, C., Turner, R., & Grinspoon, S. (2010). Kasvuhormonia vapauttavan tekijän, tesamoreliinin, vaikutukset vatsan alueelle rasvaa kertyneillä HIV-potilailla: satunnaistettu, lumelääkekontrolloitu tutkimus, johon sisältyi turvallisuutta koskeva jatkotutkimus. Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes, 53(3), 311–322. https://doi.org/10.1097/QAI.0b013e3181cbdaff
[8] Sivakumar, T., Mechanic, O., Fehmie, D. A., & Paul, B. (2011). Kasvuhormoniakseliin kohdistuvat hoidot HIV:hen liittyvän lipodystrofian hoidossa: Systemaattinen katsaus lumelääkekontrolloituihin tutkimuksiin. HIV-lääketiede, 12(8), 453–462. https://doi.org/10.1111/j.1468-1293.2010.00906.x