NAD+ este adesea menționat împreună cu compușii care stimulează eliberarea hormonului de creștere, precum Tesamorelin și Sermorelin, precum și cu peptide experimentale, precum Selank. Aceste compuși sunt adesea incluși în categorii largi, precum „longevitate” sau „biohacking”, însă, din punct de vedere științific, ele diferă semnificativ între ele.
Structurile lor chimice, mecanismele biologice, baza de dovezi clinice și statutul de reglementare nu sunt interschimbabile. Prin urmare, o comparație riguroasă ar trebui să se bazeze pe studiile publicate referitoare la fiecare compus în parte, și nu pe categoriile de marketing în care sunt adesea grupate.
În acest articol comparăm NAD+ cu abordările bazate pe peptide, precum Tesamorelin, verificăm dacă aceste compuși au fost studiați împreună și analizăm puterea relativă a dovezilor care susțin fiecare dintre aceste abordări.
Cum se compară NAD+ cu compușii peptidici asociați cu longevitatea, precum Tesamorelin?
Prima diferență semnificativă este structura chimică.
NAD+ este un dinucleotid format din două unități nucleotidice legate între ele: una care conține nicotinamidă și cealaltă care conține adenina, legate prin grupări fosfat [1]. Nu este un peptid.
Tesamorelin, Sermorelin, Selank și alte peptide sunt lanțuri de aminoacizi legați prin legături peptidice. Prin urmare, ele aparțin unei categorii de molecule fundamental diferite.
Tesamorelinul este, mai exact, un analog sintetic al hormonului uman care stimulează secreția hormonului de creștere (GHRH), format din 44 de aminoacizi.
Structura sa conține o modificare a acidului trans-3-hexenoic la capătul N. Această modificare contribuie la protejarea moleculei împotriva degradării enzimatice rapide și prelungește durata de prezență a acesteia în circulație, comparativ cu GHRH-ul natural.
Tesamorelinul acționează printr-un mecanism hormonal dependent de receptor.
Se leagă de receptorii GHRH de pe celulele somatotrope ale hipofizei și activează semnalizarea cuplată la proteina G. Acest lucru stimulează hipofiza să elibereze hormonul de creștere endogen.
Prin urmare, tesamorelinul nu furnizează direct hormonul de creștere. În schimb, stimulează secreția proprie de hormon de creștere de către organism, menținând un model de secreție mai fiziologic și pulsatoriu decât administrarea directă a hormonului de creștere exogen.
NAD+ acționează printr-un sistem biologic complet diferit.
Acesta îndeplinește rolul de coenzimă care transportă electroni în metabolismul energetic celular și, de asemenea, este un substrat indispensabil pentru enzime, inclusiv sirtuine și PARP [1,2].
Prin urmare, cele două compuși diferă nu numai prin structură, ci și prin rolul biologic fundamental: Tesamorelinul acționează prin intermediul semnalizării hormonale la nivelul receptorilor, în timp ce NAD+ participă direct la metabolismul celular și la activitatea enzimatică.
Istoricul dezvoltării lor clinice diferă, de asemenea, în mod semnificativ.
Tesamorelinul a fost dezvoltat și studiat pentru a trata o problemă medicală specifică: excesul de țesut adipos visceral asociat cu lipodistrofia la persoanele infectate cu HIV.
Două studii clinice de fază 3, de amploare, multicentrice, randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo, au inclus în total 806 persoane infectate cu HIV, aflate sub tratament antiretroviral și care prezentau un exces de țesut adipos visceral în cavitatea abdominală. Participanții au fost randomizați în proporție de 2:1 pentru a primi Tesamorelină în doză de 2 mg pe zi sau placebo [3].
Studiul inițial, cu o durată de 26 de săptămâni, a inclus 412 participanți și a demonstrat că Tesamorelin a redus semnificativ cantitatea de țesut adipos visceral în comparație cu placebo. De asemenea, s-a observat o îmbunătățire moderată a nivelului trigliceridelor și a cantității de grăsime din zona trunchiului [3].
O analiză combinată a studiilor cheie a arătat că reducerea țesutului adipos visceral s-a menținut pe o perioadă de până la 52 de săptămâni, în condițiile continuării tratamentului. Țesutul adipos subcutanat abdominal a fost menținut, iar în plus s-a observat o îmbunătățire a percepției proprii asupra corpului și a parametrilor lipidici, fără modificări semnificative din punct de vedere clinic ale parametrilor glicemici [3,4].
Precursorii NAD+ au parcurs un drum de cercetare mult mai amplu, dar cu un caracter mai exploratoriu.
În loc să le dezvolte în perspectiva unei singure indicații clar definite, NR, NMN și alte abordări legate de NAD+ au fost studiate în domenii precum metabolismul energetic, profilul lipidic, tensiunea arterială, capacitatea fizică, boala Parkinson și boala arterială periferică [5,6].
Cu toate acestea, acest program de cercetare mai amplu nu a condus la o indicație aprobată de FDA comparabilă cu aprobarea specifică a Tesamorelinului în cazul lipodistrofiei asociate cu HIV.
Se combină uneori NAD+ și peptidele care sunt analogi ai GHRH?
NAD+ și compușii asociați cu GHRH, precum tesamorelinul sau sermorelinul, sunt uneori oferiți împreună de clinicile specializate în longevitate, wellness sau peptide.
NAD+ poate fi administrat intravenos sau sub formă de injecție, în timp ce componenta peptidică face parte dintr-un protocol mai amplu care include mai multe compuși. Astfel de combinații sunt adesea prezentate în contextul sănătății celulare, al biohackingului, al longevității sau al optimizării organismului.
Cu toate acestea, practica clinică și disponibilitatea comercială trebuie diferențiate de dovezile provenite din studiile clinice controlate.
Nu s-a identificat niciun studiu clinic controlat și publicat care să fi testat în mod specific NAD+ împreună cu tesamorelinul ca o singură intervenție.
De asemenea, nu s-a identificat niciun studiu dedicat combinării NAD+ cu Sermorelin sau cu un alt analog al GHRH.
Afirmațiile conform cărora combinarea acestor compuși asigură un efect sinergic concret nu se bazează, așadar, în prezent pe date directe provenite din cercetări privind o astfel de combinație.
Cele două clase de compuși au, într-adevăr, mecanisme de acțiune diferite.
Analogii GHRH acționează prin intermediul semnalizării hormonale la nivelul receptorilor, care implică hipofiza și axa hormonului de creștere, în timp ce NAD+ participă la metabolismul energetic celular și la sistemele enzimatice dependente de NAD+.
Lipsa unei suprapuneri evidente a mecanismelor nu dovedește nici o interacțiune dăunătoare, nici o sinergie benefică.
Aceasta înseamnă doar că substanțele acționează prin căi biologice diferite, în timp ce efectele clinice ale utilizării lor simultane nu au fost încă studiate suficient.
Această situație este similară cu alte combinații ale NAD+ cu compuși precum NAC, berberina, resveratrolul sau acizii grași omega-3, pentru care există justificare biologică distinctă, dar studiile dedicate acestor combinații la om sunt limitate sau lipsesc cu desăvârșire.
Care dintre aceste abordări beneficiază în prezent de un sprijin științific mai solid?
Răspunsul depinde de efectul concret evaluat.
În ceea ce privește indicația aprobată de FDA, Tesamorelin dispune de o bază de dovezi semnificativ mai solidă decât NAD+.
Tesamorelin a primit aprobarea FDA în 2010, în mod specific pentru reducerea excesului de țesut adipos visceral la adulții cu lipodistrofie asociată cu HIV.
Aprobarea s-a bazat pe două studii clinice de fază III, de amploare, multicentrice, randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo, care au inclus în total 806 de participanți, împreună cu date privind siguranța și rezultate din studiile prelungite până la 52 de săptămâni [3,4].
Analize post hoc suplimentare și studii observaționale au evaluat rezultatele metabolice și cardiovasculare în aceeași populație clinică [7].
Acesta reprezintă un set complet de dovezi clinice, evaluat de FDA, pentru o singură indicație clar definită.
Niciun supliment sau tratament legat de NAD+ nu a beneficiat de un set comparabil de dovezi care să conducă la aprobarea indicației de către FDA.
Cu toate acestea, în afara indicațiilor aprobate pentru Tesamorelin, situația este cu totul alta.
Tesamorelinul este uneori discutat sau utilizat în afara contextului lipodistrofiei asociate cu HIV, în scopuri precum îmbunătățirea generală a compoziției corporale, efecte anti-îmbătrânire sau alte obiective legate de longevitate.
Astfel de utilizări sunt în afara indicațiilor aprobate și nu sunt susținute de aceeași bază de dovezi care a condus la aprobarea medicamentului pentru indicația oficială.
O revizuire sistematică care evaluează terapiile care acționează asupra axei hormonului de creștere în lipodistrofia asociată cu HIV a arătat că datele din studiile controlate cu placebo privind aceste intervenții se concentrează în principal asupra populației cu lipodistrofie asociată cu HIV, în cadrul căreia au fost studiate [8].
Prin urmare, dovezile solide referitoare la tesamorelină în această populație nu ar trebui extinse în mod automat la afirmații generale privind combaterea îmbătrânirii sau compoziția corporală la persoanele fără lipodistrofie asociată cu HIV.
Precursorii NAD+ prezintă un profil diferit al dovezilor.
Acestea au fost evaluate în cadrul unui număr mai mare de studii randomizate, controlate cu placebo, care au inclus populații generale de adulți, precum și câteva grupuri clinice specifice.
De exemplu, un studiu de 60 de zile privind NMN, cu diferite doze, la care au participat 80 de persoane sănătoase de vârstă mijlocie și înaintată, a evidențiat o creștere dependentă de doză a nivelului de NAD+ și o îmbunătățire a rezultatului testului de mers pe jos timp de 6 minute [5].
O metaanaliză a 40 de studii efectuate pe oameni, care au cuprins 14 750 de participanți, a arătat că precursorii NAD+ au redus semnificativ nivelul trigliceridelor, al colesterolului total și al colesterolului LDL [6].
Aceste rezultate nu stabilesc o indicație medicală aprobată pentru precursorii NAD+, dar arată că studiile legate de NAD+ acoperă o gamă mai largă de parametri metabolici și de performanță fizică în populația generală decât dovezile care susțin utilizarea off-label a tesamorelului.
Această distincție este, așadar, importantă.
În ceea ce privește o anumită indicație medicală aprobată, Tesamorelin dispune de o bază de dovezi mult mai solidă, dar aceasta se referă în mod specific la lipodistrofia asociată cu HIV.
În ceea ce privește studiile exploratorii mai ample referitoare la parametrii metabolici și la capacitatea fizică în rândul populației adulte generale, precursorii NAD+ beneficiază de o bază de studii clinice mai amplă și mai diversificată, deși nu dispun de o indicație aprobată de FDA.
În ceea ce privește afirmațiile generale privind combaterea îmbătrânirii sau prelungirea vieții, niciuna dintre aceste categorii nu dispune în prezent de dovezi directe solide, obținute în urma studiilor efectuate pe oameni, care să confirme prelungirea duratei de viață a omului sau un efect general dovedit de combatere a îmbătrânirii.
În ce fel diferă aceste abordări în ceea ce privește efectul dorit?
NAD+ și tesamorelin nu sunt variante direct concurente ale aceleiași intervenții.
Mecanismele lor biologice, statutul de reglementare, populațiile studiate și rezultatele clinice evaluate diferă semnificativ; de aceea, o simplă comparație între cele două substanțe este mai puțin utilă decât o comparație a calității dovezilor pentru un scop specific.
În cazul lipodistrofiei asociate cu HIV, Tesamorelin are o indicație aprobată de FDA, susținută de studii controlate de fază 3 [3,4].
Studiile clinice au arătat, de asemenea, că reducerea țesutului adipos visceral a depins de continuarea tratamentului. După întreruperea tratamentului cu Tesamorelin, cantitatea de țesut adipos visceral a crescut din nou, ceea ce indică faptul că efectul nu a reprezentat o schimbare durabilă obținută după încheierea unui singur ciclu de tratament [3,4].
În ceea ce privește compoziția generală a corpului, energia sau utilizările anti-îmbătrânire la persoanele fără lipodistrofie asociată cu HIV, Tesamorelin este utilizat în afara indicației aprobate.
Dovezile care susțin aceste utilizări mai largi sunt mult mai puțin solide decât datele referitoare la utilizarea sa aprobată [8].
Cercetările privind precursorii NAD+ vizează un alt set de rezultate.
În cadrul acestora au fost evaluate biomarkerii NAD+, parametrii lipidici, metabolismul energetic, capacitatea fizică și anumite aspecte legate de afecțiuni specifice [5,6].
În această categorie, NR și NMN administrate pe cale orală beneficiază în prezent de o bază mai amplă de studii clinice pe oameni decât multe metode de administrare directă a NAD+.
Combinarea NAD+ cu tesamorelină reprezintă o altă problemă.
Deoarece ambele compuși acționează prin mecanisme diferite, aceștia pot fi considerați ca două intervenții distincte incluse în același protocol, și nu ca elemente diferite ale unui singur tratament farmacologic stabilit.
Niciun studiu specific privind combinația respectivă nu a demonstrat că utilizarea lor împreună asigură un efect mai mare decât utilizarea fiecăruia dintre ele separat.
Pe baza dovezilor actuale, această combinație nu ar trebui, așadar, descrisă ca un „stack de longevitate” validat clinic sau ca un protocol sinergic stabilit.
Cum se încadrează NAD+ și alte peptide în această comparație?
Tesamorelinul este deosebit de util în scop comparativ, deoarece a făcut obiectul unor studii clinice ample și are o indicație aprobată de FDA.
Alte peptide, adesea incluse împreună cu NAD+ în categoria „longevitate” sau „biohacking”, pot avea un nivel de dovezi cu totul diferit.
De exemplu, sermorelinul este, de asemenea, asociat cu calea hormonului care eliberează hormonul de creștere și acționează prin intermediul receptorilor GHRH, motiv pentru care, din punct de vedere mecanic, este mult mai apropiat de tesamorelin decât de NAD+.
Peptidele de cercetare, precum Selank, fac parte dintr-o categorie distinctă și nu trebuie să se presupună că au același mecanism de acțiune, aceeași bază de dovezi clinice sau același statut de reglementare ca NAD+ sau analogii GHRH.
Gruparea acestor compuși într-o categorie comercială largă poate, așadar, să estompeze diferențe științifice semnificative.
Termenul „peptidă” descrie o clasă structurală, nu un mecanism comun de acțiune. Diferite peptide pot interacționa cu receptori și sisteme biologice complet diferite.
NAD+ nu face deloc parte din această categorie structurală.
Din acest motiv, comparațiile dintre NAD+ și peptide sunt cele mai utile atunci când se concentrează pe mecanisme specifice, rezultate clinice, calitatea studiilor și statutul de reglementare, în loc să trateze toate substanțele promovate în contextul longevității ca fiind interschimbabile.
Compararea forței probatorii
Ierarhia probelor variază semnificativ în funcție de legătură și de afirmația concretă.
Tesamorelin dispune de date solide provenite din studii randomizate de fază 3 pentru o indicație clinică restrânsă și clar definită și a fost supus unei evaluări oficiale din partea FDA pentru această indicație [3,4].
Baza sa de dovezi devine mult mai slabă atunci când afirmațiile depășesc sfera lipodistrofiei asociate cu HIV și se referă la combaterea generală a îmbătrânirii, la longevitate sau la compoziția corporală în rândul populațiilor care nu au fost reprezentate în studiile cheie [8].
Precursorii NAD+ nu au o indicație aprobată comparabilă, dar au fost studiați pe o gamă mai largă de populații și rezultate.
Acest lucru creează un alt tip de bază probatorie: mai amplă și mai exploratorie, dar mai puțin decisivă pentru o singură indicație medicală.
Alte peptide experimentale pot avea o bază de dovezi și mai limitată, în funcție de compusul respectiv.
Faptul că NAD+, Tesamorelin, Sermorelin, Selank și alte compuși apar împreună în clinicile specializate în longevitate sau în discuțiile de pe internet nu înseamnă că calitatea dovezilor care le susțin este comparabilă.
Dovezile clinice rămân specifice fiecărei substanțe și fiecărui efect evaluat.
Limitele dovezilor actuale
- Cele mai solide dovezi privind tesamorelina se referă în mod specific la indicația sa aprobată de FDA, și anume reducerea excesului de țesut adipos visceral la adulții cu lipodistrofie asociată cu HIV. Dovezile privind utilizările neaprobate, cum ar fi combaterea generală a îmbătrânirii, efectul asupra funcțiilor cognitive sau compoziția corporală la persoanele fără HIV, sunt mult mai puțin solide [8].
- Nu au fost identificate studii clinice specifice care să testeze NAD+ împreună cu tesamorelin, sermorelin sau alte peptide care sunt analogi ai GHRH.
- Studiile privind precursorii NAD+ acoperă o gamă mai largă de rezultate decât indicația restrânsă aprobată pentru tesamorelină, dar nu au condus la o indicație medicală aprobată de FDA pentru suplimentarea sau terapia legată de NAD+.
- S-a demonstrat că reducerea țesutului adipos visceral observată în timpul tratamentului cu tesamorelină se inversează după încetarea tratamentului, ceea ce înseamnă că dovezile cheie descriu un efect legat de continuarea terapiei, și nu o schimbare permanentă obținută o singură dată [3,4].
- Comparația se referă la clase largi de compuși. Produsele, formulele și dozele individuale pot varia semnificativ în ceea ce privește standardele de producție, sursa, supravegherea reglementară și calitatea, în special în cazul preparatelor eliberate pe bază de rețetă sau al peptidelor provenite din canale nereglementate sau mai puțin reglementate, în afara sistemului de produse aprobate de FDA.
Mențiune
Articolul are exclusiv caracter educativ și prezintă o sinteză a cercetărilor științifice. Acesta nu constituie un sfat medical și nici o recomandare în favoarea sau împotriva utilizării NAD+, Tesamorelinei, Sermorelinei, Selankului sau a altor intervenții bazate pe peptide.
NAD+ și precursorii săi nu ar trebui prezentați ca metode aprobate de FDA sau EMA pentru prevenirea, tratarea sau vindecarea bolilor, cu excepția cazului în care se face referire la un medicament specific aprobat și la o indicație specifică.
Tesamorelin, comercializat sub denumirile comerciale Egrifta și Egrifta WR, este aprobat de FDA în mod specific pentru reducerea excesului de țesut adipos visceral la adulții cu lipodistrofie asociată cu HIV. Utilizările în afara acestei indicații aprobate sunt off-label și nu ar trebui prezentate ca având același nivel de dovezi sau același statut de reglementare ca și utilizarea aprobată. Includerea NAD+, a tesamorelinei sau a altor peptide în aceeași categorie comercială de longevitate sau „biohacking” nu implică mecanisme de acțiune, eficacitate, siguranță, statut de reglementare sau calitatea dovezilor comparabile.
Referințe
[1] Yoshino, J., Baur, J. A. și Imai, S. (2018). Intermediari ai NAD+: biologia și potențialul terapeutic al NMN și NR. Metabolismul celular, 27(3), 513–528. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2017.11.002
[2] Covarrubias, A. J., Perrone, R., Grozio, A. și Verdin, E. (2021). Metabolismul NAD+ și rolurile sale în procesele celulare pe parcursul îmbătrânirii. Nature Reviews: Biologie celulară moleculară, 22(2), 119–141. https://doi.org/10.1038/s41580-020-00313-x
[3] Falutz, J., Allas, S., Blot, K., Potvin, D., Kotler, D., Somero, M., Berger, D., Brown, S., Richmond, G., Fessel, J., Turner, R., & Grinspoon, S. (2007). Efectele metabolice ale unui factor de eliberare a hormonului de creștere la pacienții cu HIV. New England Journal of Medicine, 357(23), 2359–2370. https://doi.org/10.1056/NEJMoa072375
[4] Falutz, J., Mamputu, J. C., Potvin, D., Moyle, G., Soulban, G., Loughrey, H., Marsolais, C., Turner, R. și Grinspoon, S. (2010). Efectele tesamorelinului (TH9507), un analog al factorului de eliberare a hormonului de creștere, la pacienții infectați cu virusul imunodeficienței umane (HIV) care prezintă exces de grăsime abdominală: o analiză combinată a două studii multicentrice, dublu-orb, controlate cu placebo, de fază III, cu date privind siguranța obținute în cadrul unei perioade de extensie. Revista de Endocrinologie Clinică și Metabolism, 95(9), 4291–4304. https://doi.org/10.1210/jc.2010-0490
[5] Yi, L., Maier, A. B., Tao, R., Lin, Z., Vaidya, A., Pendse, S., Thasma, S., Andhalkar, N., Avhad, G. și Kumbhar, V. (2022). Eficacitatea și siguranța suplimentării cu mononucleotidă de β-nicotinamidă (NMN) la adulții sănătoși de vârstă mijlocie: un studiu clinic randomizat, multicentric, dublu-orb, controlat cu placebo, cu grupuri paralele și dependent de doză. GeroScience, 45, 29–43. https://doi.org/10.1007/s11357-022-00705-1
[6] Zhong, O., Wang, J., Tan, Y., Lei, X. și Tang, Z. (2022). Efectele suplimentării cu precursori ai NAD+ asupra metabolismului glucozei și al lipidelor la om: o meta-analiză. Nutriție și metabolism, 19, 20. https://doi.org/10.1186/s12986-022-00653-9
[7] Falutz, J., Potvin, D., Mamputu, J. C., Assaad, H., Zoltowska, M., Michaud, S. E., Berger, D., Somero, M., Moyle, G., Brown, S., Martorell, C., Turner, R., & Grinspoon, S. (2010). Efectele tesamorelinului, un factor de eliberare a hormonului de creștere, la pacienții infectați cu HIV care prezintă acumulare de grăsime abdominală: un studiu randomizat, controlat cu placebo, cu o perioadă de extensie privind siguranța. Revista Sindromurilor de Deficiență Imunitară Dobândită, 53(3), 311–322. https://doi.org/10.1097/QAI.0b013e3181cbdaff
[8] Sivakumar, T., Mechanic, O., Fehmie, D. A. și Paul, B. (2011). Tratamente bazate pe axa hormonului de creștere pentru lipodistrofia asociată cu HIV: o revizuire sistematică a studiilor controlate cu placebo. Medicina HIV, 12(8), 453–462. https://doi.org/10.1111/j.1468-1293.2010.00906.x