Resveratrolul este unul dintre compușii cei mai des asociați în suplimentele legate de NAD+. Produsele care conțin „NAD+ cu resveratrol” sunt promovate pe scară largă, în principal deoarece ambele compuși sunt asociați cu biologia sirtuinelor, metabolismul și cercetările privind îmbătrânirea. Fundamentul științific al acestei combinații este interesant, dar, în același timp, mai nesigur decât sugerează adesea campaniile de marketing. În acest articol explicăm ce este resveratrolul, de ce este combinat cu precursorii NAD+, pe ce se bazează teoria legată de sirtuine, ce confirmă de fapt studiile efectuate pe oameni și cum se comportă produsele combinate în comparație cu formulele separate.
Ce este resveratrolul și de ce este asociat cu NAD+?
Resveratrolul este un polifenol natural prezent în coaja strugurilor roșii, în vinul roșu, în anumite fructe de pădure și în câteva alte plante.
A devenit cunoscut pe scară largă la începutul secolului XXI datorită cercetărilor legate de așa-numitul „paradox francez”, adică observația că anumite populații care consumau cantități relativ mari de vin păreau să prezinte o incidență relativ scăzută a bolilor cardiovasculare.
De atunci, resveratrolul a devenit unul dintre polifenolii cei mai intens studiați în contextul îmbătrânirii, metabolismului, inflamației și răspunsurilor celulare la stres.
Legătura sa cu NAD+ provine în principal din studiile timpurii privind sirtuinele.
Un studiu foarte influent din 2003 a indicat resveratrolul ca activator al SIRT1, una dintre cele șapte enzime umane care aparțin familiei sirtuinelor [1].
Sirtuinele au nevoie de NAD+ ca substrat pentru a funcționa corect. Acest lucru a oferit o justificare biologică simplă pentru combinarea celor două compuși.
În acest model, precursorii NAD+ ar urma să sporească disponibilitatea NAD+, în timp ce resveratrolul ar urma să influențeze activitatea SIRT1. Astfel, această combinație a devenit o metodă populară de a acționa asupra aceleiași căi biologice din două perspective diferite.
Motivele legate de activarea sirtuinelor
Un studiu inițial din 2003 a arătat că resveratrolul reducea cantitatea de NAD+ necesară pentru funcționarea eficientă a SIRT1 [1].
În același studiu s-a constatat, de asemenea, că resveratrolul a prelungit durata de viață replicativă a drojdiei cu aproximativ 70% printr-un mecanism asociat cu SIRT1, producând efecte similare cu anumite caracteristici ale restricției calorice [1].
Aceste rezultate au avut un impact semnificativ asupra cercetărilor ulterioare. Ele au contribuit la un interes științific și comercial considerabil față de resveratrol, sirtuine și, ulterior, față de strategiile legate de NAD+ și îmbătrânire.
Mecanismul propus de activare directă a SIRT1 a devenit însă obiectul unor controverse.
Studiile biochimice ulterioare au utilizat substraturi naturale în locul celor marcați fluorescent, care fuseseră folosiți în unele dintre experimentele anterioare. În aceste condiții, resveratrolul nu a activat direct SIRT1 în același mod [2].
Cercetătorii au sugerat că o parte din activarea observată anterior ar fi putut depinde de tehnica de marcare fluorescentă utilizată, și nu de efectul general al resveratrolului asupra substraturilor naturale ale SIRT1 [2].
Același studiu a demonstrat, de asemenea, că resveratrolul nu a îmbunătățit funcția mitocondrială și nici nu a redus nivelul de glucoză din sânge în modelul murin, așa cum ne-am fi așteptat în cazul unui efect direct puternic de activare a SIRT1 [2].
Aceasta înseamnă că explicația cea mai des invocată privind legătura dintre resveratrol și precursorii NAD+ nu este încă stabilită științific.
Teoria rămâne importantă din punct de vedere istoric și credibilă din punct de vedere biologic, însă activarea directă a SIRT1 de către resveratrol a fost pusă sub semnul întrebării de studiile experimentale ulterioare.
Resveratrolul poate continua să influențeze metabolismul, răspunsul celular la stres, inflamația și căile asociate cu îmbătrânirea prin alte mecanisme.
Afirmația simplă conform căreia resveratrolul activează direct SIRT1, în timp ce NAD+ îi furnizează „combustibilul” necesar, prezintă totuși acest mecanism biologic cu o certitudine mai mare decât o permit dovezile actuale.
Cercetările confirmă asocierea dintre NAD+ și resveratrol?
Datele directe provenite din studiile efectuate pe oameni cu privire la această legătură specifică rămân limitate.
Nu s-a identificat niciun studiu clinic controlat, publicat, realizat pe oameni, care să testeze în mod direct precursorul NAD+ împreună cu resveratrolul în sine.
Cele mai recente date disponibile din studiile efectuate pe oameni provin din studiile privind nicotinamida ribozidică în asociere cu pterostilbenul.
Pterostilbenul este înrudit din punct de vedere chimic cu resveratrolul și a fost studiat în ceea ce privește unele proprietăți biologice similare, dar este un compus distinct, cu alte proprietăți farmacocinetice, inclusiv o biodisponibilitate mai bună după administrarea pe cale orală.
Într-un studiu clinic cu administrare repetată s-a evaluat combinația dintre NR și pterostilben și s-a demonstrat că aceasta a crescut nivelul de NAD+ în mod sigur și susținut pe parcursul studiului [3].
Aceasta reprezintă o dovadă bazată pe studii controlate efectuate pe oameni, conform căreia o astfel de combinație poate crește nivelul biomarkerilor NAD+.
Cu toate acestea, studiul nu s-a axat pe resveratrolul în sine.
De asemenea, studiul nu a inclus grupuri de control care să primească separat NR și pterostilben, astfel încât să se poată stabili în mod clar dacă pterostilbenul a oferit un beneficiu suplimentar față de efectul NR în sine.
Dovezile actuale constau, așadar, din două elemente distincte.
În primul rând, există o justificare mecanicistă, influentă, dar contestată din punct de vedere științific, a asocierii resveratrolului cu precursorii NAD+ [1,2].
În al doilea rând, există date din studiile efectuate pe oameni privind NR în asociere cu o substanță înrudită, pterostilbenul [3].
Cu toate acestea, lipsesc datele directe și verificate, obținute din studii efectuate pe oameni, care să demonstreze că asocierea precursorului NAD+ cu resveratrolul oferă un beneficiu sinergic concret.
Prin urmare, afirmațiile conform cărora tocmai această combinație s-a dovedit clinic a fi mai eficientă decât fiecare dintre aceste substanțe utilizate separat nu sunt susținute de studii dedicate acestei combinații.
Dozele obișnuite și durata administrării în cazul produselor combinate
Nu s-a stabilit clinic raportul optim dintre doza de precursor al NAD+ și cea de resveratrol.
Motivul principal este faptul că această combinație nu a fost studiată în cadrul unor studii clinice dedicate și controlate, efectuate pe oameni.
Cele mai recente date privind terapia combinată provin din studii în care s-a utilizat NR împreună cu pterostilbenul [3], în timp ce resveratrolul în sine a fost evaluat separat într-o gamă largă de studii efectuate pe oameni.
În studiile privind resveratrolul s-au utilizat, în general, doze cuprinse între aproximativ 150 mg și 1000 mg pe zi sau mai mult, în funcție de populația studiată și de rezultatul evaluat.
Aceste intervale provin din studiile generale privind resveratrolul și nu trebuie interpretate ca fiind doze stabilite pentru utilizarea specifică împreună cu un precursor al NAD+.
Resveratrolul are, de asemenea, o biodisponibilitate relativ scăzută după administrarea pe cale orală.
O parte semnificativă din doza administrată pe cale orală este metabolizată rapid, înainte de a ajunge în circulația sistemică, ceea ce reprezintă o limitare farmacocinetică distinctă.
Această chestiune nu are nicio legătură cu problemele legate de absorbția și metabolismul precursorilor NAD+.
De asemenea, nu s-a stabilit momentul optim pentru efectuarea acestei apeluri.
Nu există dovezi specifice care să indice că precursorii NAD+ și resveratrolul trebuie luați simultan, la ore diferite, dimineața, seara sau anume împreună cu masa, pentru a obține efectul rezultat din combinarea lor.
În cazul precursorilor NAD+, datele farmacocinetice disponibile susțin mai degrabă administrarea regulată și repetată decât un moment optim specific al zilei.
În prezent, nu există dovezi care să indice că adăugarea de resveratrol ar schimba această concluzie.
Produsele care combină NAD+/resveratrol și produsele utilizate separat
Produsele comerciale combinate conțin adesea un precursor al NAD+, cel mai frecvent NR, împreună cu resveratrolul sau un polifenol înrudit.
Astfel de formule sunt promovate, de obicei, pe baza argumentelor legate de sirtuine descrise anterior, dar prezența ambelor ingrediente într-un produs comercial nu înseamnă că formula exactă a fost testată în mod independent în cadrul unui studiu clinic.
Nu s-au identificat dovezi provenite din studiile clinice referitoare la mărci comerciale specifice ale produselor care combină NAD+ și resveratrol, discutate în această categorie.
Studiile efectuate pe oameni se referă la compuși și doze specifice utilizate în condiții de cercetare și nu pot fi aplicate în mod automat la orice proporție de ingrediente sau formulă disponibilă pe piață.
Aceste produse distincte se diferențiază în primul rând prin o mai mare flexibilitate.
Deoarece nu s-a stabilit, pe baza dovezilor, un raport optim între precursorul NAD+ și resveratrol, formulările separate permit analizarea cantității fiecărui compus în mod independent, pe baza datelor disponibile pentru fiecare componentă în parte.
Produsele combinate sunt mai practice, deoarece ambele substanțe se regăsesc într-o singură formulă.
Totuși, această comoditate nu trebuie confundată cu dovada că asocierea are efecte biologice sau clinice mai mari decât cele ale componentelor utilizate separat.
Costul variază, de asemenea, semnificativ de la un produs la altul.
Un supliment cu mai multe ingrediente poate fi mai ieftin sau mai scump decât achiziționarea separată a ingredientelor, în funcție de marcă, doză, mărimea porției, forma ingredientelor și standardele de producție.
Prin urmare, cea mai utilă comparație ar trebui să se bazeze pe cantitatea și forma fiecărui ingredient activ, și nu doar pe eticheta care indică faptul că este vorba de un produs combinat.
În general, datele disponibile în prezent nu confirmă faptul că produsul combinat NAD+/resveratrol ar fi mai eficient decât formulele separate.
Cele mai importante diferențe se referă la compoziție, confort, flexibilitatea dozelor, calitatea ingredientelor și preț, și nu la un avantaj clinic dovedit care ar rezulta din combinația în sine.
De ce combinația dintre NAD+ și resveratrol rămâne populară?
Popularitatea constantă a combinației dintre NAD+ și resveratrol este de înțeles, întrucât ambele compuși au fost asociați cu același domeniu al biologiei îmbătrânirii.
NAD+ este esențial pentru activitatea sirtuinelor, în timp ce resveratrolul a devenit cunoscut pe scară largă datorită studiilor inițiale care sugerau o activare directă a SIRT1 [1].
Astfel a luat naștere un concept atractiv din punct de vedere biologic, care a putut fi transpus cu ușurință în formulele suplimentelor.
Totuși, imaginea științifică a devenit mai complexă atunci când studiile ulterioare au pus sub semnul întrebării activarea directă a SIRT1 de către resveratrol în condiții biochimice naturale [2].
În același timp, studiile efectuate pe oameni privind precursorii NAD+ au avansat mult mai rapid decât studiile clinice directe privind asocierea acestora cu resveratrolul.
În consecință, popularitatea acestei combinații este mai mare decât numărul datelor directe provenite din studiile efectuate pe oameni care confirmă sinergia dintre cele două substanțe.
Combinația dintre NAD+ și resveratrol este, așadar, un exemplu de situație în care o ipoteză interesantă din punct de vedere biologic, studiile experimentale inițiale și popularitatea comercială s-au dezvoltat mai repede decât confirmarea în cadrul studiilor clinice controlate.
Limitele dovezilor actuale
- Nu s-a identificat niciun studiu clinic controlat, publicat, realizat pe oameni, care să fi testat în mod specific precursorul NAD+ în asociere cu resveratrolul.
- Cele mai recente date disponibile din studiile efectuate pe oameni se referă la NR împreună cu pterostilbenul, care este un compus înrudit cu resveratrolul, dar distinct din punct de vedere chimic [3].
- Mecanismul adesea invocat al activării directe a SIRT1 de către resveratrol a fost pus sub semnul întrebării de studii biochimice ulterioare care au utilizat substraturi naturale, nefluorescente [1,2].
- Prin urmare, rolul biologic exact al resveratrolului în efectele legate de NAD+ rămâne incert.
- Un studiu privind NR cu pterostilben a evidențiat o creștere a nivelului de NAD+, dar nu a stabilit dacă acest component din grupa stilbenilor a oferit un beneficiu suplimentar față de NR în sine [3].
- Nu s-a stabilit clinic raportul optim dintre doza de precursor al NAD+ și cea de resveratrol.
- Intervalele generale de dozare ale resveratrolului provin din studii care au evaluat alte rezultate și nu ar trebui interpretate ca fiind doze stabilite în asociere cu NAD+.
- Resveratrolul are o biodisponibilitate relativ scăzută după administrarea pe cale orală, ceea ce complică interpretarea studiilor privind suplimentarea orală.
- Nu există dovezi specifice care să indice momentul optim al zilei sau o relație temporală între administrarea precursorilor NAD+ și a resveratrolului.
- Nu s-au identificat studii clinice referitoare la produse comerciale specifice care combină NAD+ și resveratrol.
- Probabilitatea biologică și suprapunerea căilor metabolice nu demonstrează, în sine, existența unei sinergii clinice sau obținerea unor rezultate mai bune ca urmare a combinării celor două compuși.
Mențiune
Articolul are un caracter exclusiv educativ și prezintă o sinteză a cercetărilor științifice. Acesta nu constituie un sfat medical și nici o recomandare în favoarea sau împotriva utilizării NAD+, a resveratrolului sau a suplimentării combinate cu aceste substanțe.
NAD+, precursorii săi și resveratrolul nu ar trebui prezentați ca metode aprobate de FDA sau EMA pentru tratarea îmbătrânirii, a bolilor metabolice, a bolilor cardiovasculare, deteriorării funcțiilor cognitive sau a altor afecțiuni, cu excepția cazului în care se face referire la un produs medicinal specific aprobat și la o indicație specifică.
Justificarea științifică a combinării precursorilor NAD+ cu resveratrolul se bazează parțial pe studii mecaniciste, care fac încă obiectul unor dezbateri, în timp ce datele directe și controlate din studiile clinice pe oameni referitoare la această combinație specifică sunt în prezent limitate. Denumirile mărcilor au fost incluse exclusiv ca exemple de formulări disponibile pe piață și nu constituie o recomandare sau o dovadă că un anumit produs a fost validat clinic.
Referințe
[1] Howitz, K. T., Bitterman, K. J., Cohen, H. Y., Lamming, D. W., Lavu, S., Wood, J. G., Zipkin, R. E., Chung, P., Kisielewski, A., Zhang, L.-L., Scherer, B., & Sinclair, D. A. (2003). Activatorii de tip moleculă mică ai sirtuinelor prelungesc durata de viață a Saccharomyces cerevisiae. Natură, 425(6954), 191–196. https://doi.org/10.1038/nature01960
[2] Pacholec, M., Bleasdale, J. E., Chrunyk, B., Cunningham, D., Flynn, D., Garofalo, R. S., Griffith, D., Griffor, M., Loulakis, P., Pabst, B., Qiu, X., Stockman, B., Thanabal, V., Varghese, A., Ward, J., Withka, J., & Ahn, K. (2010). SRT1720, SRT2183, SRT1460 și resveratrolul nu sunt activatori direcți ai SIRT1. Revista de Chimie Biologică, 285(11), 8340–8351. https://doi.org/10.1074/jbc.M109.088682
[3] Dellinger, R. W., Santos, S. R., Morris, M., Evans, M., Alminana, D., Guarente, L., & Marcotulli, E. (2017). Administrarea repetată de NRPT (ribozid de nicotinamidă și pterostilben) crește nivelurile de NAD+ la om în mod sigur și durabil: un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo. npj Îmbătrânirea și mecanismele bolilor, 3, 17. https://doi.org/10.1038/s41514-017-0016-9