O resveratrol é um dos compostos mais frequentemente combinados em suplementos relacionados com o NAD+. Os produtos que contêm „NAD+ com resveratrol” são amplamente promovidos, principalmente porque ambos os compostos estão associados à biologia das sirtuínas, ao metabolismo e à investigação sobre o envelhecimento. A fundamentação científica desta combinação é interessante, mas, ao mesmo tempo, mais incerta do que o marketing frequentemente sugere. Neste artigo, explicamos o que é o resveratrol, por que razão é combinado com precursores do NAD+, em que se baseia a teoria relacionada com as sirtuínas, o que os estudos em seres humanos realmente confirmam e como os produtos combinados se comparam às formulações separadas.
O que é o resveratrol e por que razão está associado ao NAD+?
O resveratrol é um polifenol de origem natural presente na casca das uvas vermelhas, no vinho tinto, em alguns frutos silvestres e em várias outras plantas.
Tornou-se amplamente conhecido no início do século XXI graças aos estudos relacionados com o chamado „paradoxo francês”, ou seja, a observação de que algumas populações que consumiam quantidades relativamente elevadas de vinho pareciam apresentar uma incidência relativamente baixa de doenças cardiovasculares.
Desde então, o resveratrol tornou-se um dos polifenóis mais intensamente estudados no que diz respeito ao envelhecimento, ao metabolismo, à inflamação e às respostas celulares ao stress.
A sua relação com o NAD+ decorre principalmente dos primeiros estudos sobre as sirtuínas.
Um estudo muito influente, realizado em 2003, identificou o resveratrol como um ativador da SIRT1, uma das sete enzimas humanas pertencentes à família das sirtuínas [1].
As sirtuínas necessitam de NAD+ como substrato para o seu funcionamento normal. Isto proporcionou uma justificação biológica simples para a combinação de ambas as substâncias.
Neste modelo, os precursores do NAD+ devem aumentar a disponibilidade de NAD+, enquanto o resveratrol deve influenciar a atividade da SIRT1. Esta combinação tornou-se, assim, uma forma popular de atuar sobre a mesma via biológica a partir de duas perspetivas diferentes.
Fundamentação relacionada com a ativação das sirtuínas
Um estudo inicial, realizado em 2003, demonstrou que o resveratrol reduzia a quantidade de NAD+ necessária para o funcionamento eficaz da SIRT1 [1].
No mesmo estudo, constatou-se também que o resveratrol prolongava a longevidade replicativa das leveduras em cerca de 70% através de um mecanismo associado à SIRT1, provocando efeitos semelhantes a algumas características da restrição calórica [1].
Estes resultados tiveram um grande impacto nas investigações subsequentes. Contribuíram para um interesse científico e comercial significativo pelo resveratrol, pelas sirtuínas e, mais tarde, também pelas estratégias relacionadas com o NAD+ e o envelhecimento.
No entanto, o mecanismo proposto para a ativação direta da SIRT1 tornou-se alvo de controvérsia.
Estudos bioquímicos posteriores utilizaram substratos naturais em vez dos substratos marcados com fluorescência que tinham sido utilizados em algumas das experiências anteriores. Nessas condições, o resveratrol não ativou diretamente a SIRT1 da mesma forma [2].
Os investigadores sugeriram que parte da ativação observada anteriormente poderia ter dependido da técnica de marcação por fluorescência utilizada, e não do efeito geral do resveratrol sobre os substratos naturais da SIRT1 [2].
No mesmo estudo, demonstrou-se também que o resveratrol não melhorava a função mitocondrial nem reduzia os níveis de glicose no sangue num modelo murino, da forma que seria de esperar com um forte efeito ativador direto da SIRT1 [2].
Isto significa que a explicação mais frequentemente citada para a associação entre o resveratrol e os precursores do NAD+ ainda não está cientificamente comprovada.
Esta teoria continua a ser historicamente importante e biologicamente plausível, mas a ativação direta da SIRT1 pelo resveratrol foi posta em causa por estudos experimentais posteriores.
O resveratrol pode continuar a influenciar o metabolismo, a resposta celular ao stress, a inflamação e as vias associadas ao envelhecimento através de outros mecanismos.
No entanto, a simples afirmação de que o resveratrol ativa diretamente a SIRT1, enquanto o NAD+ lhe fornece o „combustível” necessário, apresenta esta biologia com maior certeza do que as provas atuais permitem.
Os estudos confirmam a combinação de NAD+ e resveratrol?
Os dados diretos provenientes de estudos em seres humanos relativos a esta ligação específica continuam a ser limitados.
Não foi identificado nenhum ensaio clínico controlado publicado em seres humanos que testasse diretamente o precursor do NAD+ em conjunto com o próprio resveratrol.
Os dados mais recentes disponíveis de estudos em seres humanos provêm de estudos sobre o ribosídeo de nicotinamida em combinação com o pterostilbeno.
O pterostilbeno é quimicamente semelhante ao resveratrol e tem sido estudado no que diz respeito a algumas propriedades biológicas semelhantes, mas é um composto distinto com outras propriedades farmacocinéticas, incluindo uma melhor biodisponibilidade após administração oral.
Num ensaio clínico com administração repetida, foi avaliada a combinação de NR e pterostilbeno, tendo-se demonstrado que esta aumentava de forma segura e sustentada os níveis de NAD+ durante o período do estudo [3].
Isto constitui uma prova comprovada, resultante de estudos em seres humanos, de que essa combinação pode aumentar os biomarcadores de NAD+.
No entanto, o estudo não se centrou exclusivamente no resveratrol.
Também não incluiu grupos de comparação que recebessem separadamente NR e pterostilbeno, de forma a permitir determinar inequivocamente se o pterostilbeno proporcionava um benefício adicional para além do efeito do próprio NR.
As provas atuais consistem, portanto, em dois elementos distintos.
Em primeiro lugar, existe uma justificação mecanicista, influente mas cientificamente contestada, para associar o resveratrol aos precursores do NAD+ [1,2].
Em segundo lugar, existem dados de estudos em seres humanos relativos ao NR em combinação com um composto semelhante, o pterostilbeno [3].
No entanto, faltam dados diretos e controlados, provenientes de estudos em seres humanos, que demonstrem que a combinação do precursor do NAD+ com o resveratrol proporciona um benefício sinérgico concreto.
As alegações de que precisamente esta combinação foi clinicamente comprovada como sendo mais eficaz do que qualquer um destes compostos utilizado isoladamente não são, portanto, corroboradas por estudos específicos sobre a combinação.
Doses habituais e duração do tratamento em produtos combinados
Não foi determinada clinicamente a relação ideal entre a dose do precursor do NAD+ e a do resveratrol.
A principal razão é que esta combinação específica não foi estudada em ensaios clínicos específicos e controlados em seres humanos.
Os dados mais recentes sobre a terapia combinada provêm de estudos que utilizaram NR em conjunto com o pterostilbeno [3], enquanto o resveratrol, por si só, foi avaliado separadamente numa vasta gama de estudos em seres humanos.
Nos estudos sobre o resveratrol, foram geralmente utilizadas doses que variaram entre cerca de 150 mg e 1000 mg por dia, ou mais, dependendo da população estudada e do desfecho avaliado.
Estes intervalos provêm de estudos gerais sobre o resveratrol e não devem ser interpretados como uma dosagem fixa a utilizar especificamente em conjunto com um precursor do NAD+.
O resveratrol apresenta também uma biodisponibilidade relativamente baixa após a administração oral.
Uma parte significativa da dose administrada por via oral é rapidamente metabolizada antes de chegar à circulação sistémica, o que constitui uma limitação farmacocinética específica.
Esta questão é independente dos problemas relacionados com a absorção e o metabolismo dos precursores do NAD+.
Também não foi determinado o momento ideal para aceitar essa chamada.
Não existem provas específicas que indiquem que os precursores do NAD+ e o resveratrol devam ser tomados em simultâneo, em horários diferentes, de manhã, à noite ou especificamente com as refeições, para se obter o efeito resultante da sua combinação.
No caso dos precursores do NAD+, os dados farmacocinéticos disponíveis apontam mais para uma toma regular e repetida do que para um momento específico do dia considerado ideal.
Atualmente, não há provas de que a adição de resveratrol altere esta conclusão.
Produtos que combinam NAD+ e resveratrol versus produtos utilizados separadamente
Os produtos comerciais combinados contêm frequentemente um precursor do NAD+, na maioria das vezes o NR, juntamente com resveratrol ou um polifenol semelhante.
Estas fórmulas são normalmente promovidas com base na justificação anteriormente descrita relacionada com as sirtuínas, mas a presença de ambos os ingredientes num produto comercial não significa que a fórmula exata tenha sido testada de forma independente num ensaio clínico.
Não foram identificadas evidências provenientes de ensaios clínicos relativas a marcas comerciais específicas de produtos que combinam NAD+ e resveratrol abordados nesta categoria.
Os estudos em seres humanos dizem respeito a compostos e doses específicos utilizados em condições de investigação e não podem ser automaticamente aplicados a qualquer proporção de ingredientes ou formulação disponível no mercado.
Os produtos individuais distinguem-se, sobretudo, por uma maior flexibilidade.
Uma vez que não foi estabelecida uma proporção ideal, baseada em dados concretos, entre o precursor NAD+ e o resveratrol, as formulações separadas permitem considerar a quantidade de cada composto de forma independente, com base nos dados disponíveis para cada ingrediente.
Os produtos combinados são mais práticos, uma vez que ambas as substâncias se encontram numa única fórmula.
No entanto, esta conveniência não deve ser confundida com uma prova de que a combinação produz efeitos biológicos ou clínicos superiores aos dos componentes utilizados separadamente.
O custo também varia significativamente de produto para produto.
Um suplemento multivitamínico pode ser mais barato ou mais caro do que comprar os ingredientes separadamente, dependendo da marca, da dosagem, do tamanho da dose, da forma dos ingredientes e dos padrões de produção.
A comparação mais útil deve, portanto, basear-se na quantidade e na forma de cada ingrediente ativo, e não apenas no rótulo que indica que se trata de um produto combinado.
De um modo geral, os dados disponíveis não confirmam que o produto combinado de NAD+/resveratrol seja superior às fórmulas separadas.
As principais diferenças dizem respeito à composição, ao conforto, à flexibilidade na dosagem, à qualidade dos ingredientes e ao preço, e não a uma vantagem clínica comprovada resultante da própria combinação.
Por que é que a combinação de NAD+ e resveratrol continua a ser popular?
A popularidade persistente da combinação de NAD+ e resveratrol é compreensível, uma vez que ambos os compostos foram associados à mesma área da biologia do envelhecimento.
O NAD+ é essencial para a atividade das sirtuínas, enquanto o resveratrol ganhou grande notoriedade graças a estudos iniciais que sugeriam uma ativação direta da SIRT1 [1].
Isto deu origem a um conceito biologicamente atraente, que foi fácil de transpor para as fórmulas dos suplementos.
No entanto, o panorama científico tornou-se mais complexo quando estudos posteriores questionaram a ativação direta da SIRT1 pelo resveratrol em condições bioquímicas naturais [2].
Ao mesmo tempo, a investigação em seres humanos sobre os precursores do NAD+ evoluiu muito mais rapidamente do que os ensaios clínicos diretos sobre a sua associação com o resveratrol.
Consequentemente, a popularidade desta combinação é maior do que a quantidade de dados diretos provenientes de estudos em seres humanos que confirmem a sinergia entre ambas as substâncias.
A combinação de NAD+ e resveratrol é, portanto, um exemplo de uma situação em que uma hipótese biologicamente interessante, os primeiros estudos experimentais e a popularidade comercial se desenvolveram mais rapidamente do que a sua confirmação em ensaios clínicos controlados.
Limitações das evidências atuais
- Não foi identificado nenhum ensaio clínico controlado em seres humanos, já publicado, que testasse especificamente o precursor do NAD+ em combinação com o resveratrol.
- Os dados mais recentes disponíveis de estudos em seres humanos dizem respeito ao NR em conjunto com o pterostilbeno, que é um composto semelhante ao resveratrol, mas quimicamente distinto [3].
- O mecanismo frequentemente referido de ativação direta da SIRT1 pelo resveratrol foi posto em causa por estudos bioquímicos posteriores que utilizaram substratos naturais não fluorescentes [1,2].
- O papel biológico exato do resveratrol nos efeitos relacionados com o NAD+ continua, portanto, a ser incerto.
- Um estudo sobre o NR com pterestilbeno revelou um aumento dos níveis de NAD+, mas não determinou se o componente da família dos estilbenos proporcionava um benefício adicional em relação ao próprio NR [3].
- Não foi determinada clinicamente a relação ideal entre a dose do precursor do NAD+ e a do resveratrol.
- Os intervalos gerais de dosagem do resveratrol provêm de estudos que avaliam outros resultados e não devem ser interpretados como uma dosagem fixa quando combinado com o NAD+.
- O resveratrol tem uma biodisponibilidade relativamente baixa após a administração oral, o que complica a interpretação dos estudos sobre a suplementação oral.
- Não existem evidências específicas que determinem a altura ideal do dia nem a relação temporal entre a ingestão de precursores do NAD+ e do resveratrol.
- Não foram identificados ensaios clínicos relativos a produtos comerciais específicos que combinem NAD+ e resveratrol.
- A probabilidade biológica e a sobreposição das vias metabólicas não comprovam, por si só, a sinergia clínica nem melhores resultados decorrentes da combinação de ambas as substâncias.
Aviso legal
Este artigo tem um caráter exclusivamente educativo e destina-se a resumir estudos científicos. Não constitui aconselhamento médico nem uma recomendação a favor ou contra a utilização de NAD+, resveratrol ou a sua suplementação combinada.
O NAD+, os seus precursores e o resveratrol não devem ser apresentados como métodos aprovados pela FDA ou pela EMA para o tratamento do envelhecimento, de doenças metabólicas, de doenças cardiovasculares, do declínio das funções cognitivas ou de outras doenças, a menos que se trate de um medicamento específico aprovado e da respetiva indicação.
A fundamentação científica da combinação de precursores do NAD+ com o resveratrol baseia-se, em parte, em estudos mecanísticos que continuam a ser objeto de debate, enquanto os dados diretos e controlados de estudos em seres humanos relativos a esta combinação específica são, atualmente, limitados. As marcas foram incluídas apenas como exemplos de formulações disponíveis no mercado e não constituem uma recomendação nem prova de que um determinado produto tenha sido clinicamente validado.
Referências
[1] Howitz, K. T., Bitterman, K. J., Cohen, H. Y., Lamming, D. W., Lavu, S., Wood, J. G., Zipkin, R. E., Chung, P., Kisielewski, A., Zhang, L.-L., Scherer, B., & Sinclair, D. A. (2003). Os ativadores de pequenas moléculas das sirtuínas prolongam a esperança de vida da Saccharomyces cerevisiae. Natureza, 425(6954), 191–196. https://doi.org/10.1038/nature01960
[2] Pacholec, M., Bleasdale, J. E., Chrunyk, B., Cunningham, D., Flynn, D., Garofalo, R. S., Griffith, D., Griffor, M., Loulakis, P., Pabst, B., Qiu, X., Stockman, B., Thanabal, V., Varghese, A., Ward, J., Withka, J., & Ahn, K. (2010). O SRT1720, o SRT2183, o SRT1460 e o resveratrol não são ativadores diretos da SIRT1. Revista de Química Biológica, 285(11), 8340–8351. https://doi.org/10.1074/jbc.M109.088682
[3] Dellinger, R. W., Santos, S. R., Morris, M., Evans, M., Alminana, D., Guarente, L., & Marcotulli, E. (2017). A administração repetida de NRPT (ribosídeo de nicotinamida e pterostilbeno) aumenta os níveis de NAD+ em seres humanos de forma segura e sustentável: um estudo aleatório, duplo-cego e controlado por placebo. npj Envelhecimento e Mecanismos da Doença, 3, 17. https://doi.org/10.1038/s41514-017-0016-9