Resveratrols ir viens no visbieāk kombinētajiem savienojumiem NAD+ piedevās. Produkti, kas satur „NAD+ ar resveratrolu”, tiek plaši reklamēti, galvenokārt tāpēc, ka abi savienojumi ir saistīti ar sirtuīnu bioloģiju, metabolismu un novecošanās pētījumiem. Šīs kombinācijas zinātniskais pamatojums ir interesants, taču vienlaikus neskaidrāks, nekā mārketingā bieži tiek apgalvots. Šajā rakstā mēs skaidrojam, kas ir resveratrols, kāpēc tas tiek kombinēts ar NAD+ prekursoriem, uz kā balstās ar sirtuīniem saistītā teorija, ko patiesībā apstiprina pētījumi ar cilvēkiem, un kā kombinētie produkti izskatās salīdzinājumā ar atsevišķiem sastāviem.
Kas ir resveratrols un kāpēc to saista ar NAD+?
Resveratrols ir dabiski sastopams polifenols, kas atrodas sarkano vīnogu mizās, sarkanvīnā, dažās ogās un vairākos citos augos.
Viņš kļuva plaši pazīstams 21. gadsimta sākumā pateicoties pētījumiem, kas saistīti ar t.s. „francūžu paradoksu”, proti, novērojumu, ka dažām iedzīvotāju grupām, kas patērē salīdzinoši daudz vīna, bija vērojams relatīvi zems sirds un asinsvadu slimību līmenis.
Kopš tā laika resveratrols ir kļuvis par vienu no visintensīvāk pētītajiem polifenoliem saistībā ar novecošanos, metabolismu, iekaisumu un šūnu atbildes reakciju uz stresu.
Viņa saistība ar NAD+ galvenokārt izriet no agrīniem pētījumiem par sirtuīniem.
Ļoti ietekmīgs 2003. gada pētījums identificēja resveratrolu kā SIRT1 — viena no septiņiem cilvēka enzīmiem, kas pieder sirtuīnu saimei — aktivatoru [1].
Sirtuīni to darbībai prasa NAD+ kā substrātu. Tas radīja vienkāršu bioloģisku pamatojumu abu savienojumu apvienošanai.
Šajā modelī NAD+ prekursori palielina NAD+ pieejamību, savukārt resveratrols ietekmē SIRT1 aktivitāti. Tāpēc šī kombinācija ir kļuvusi par populāru veidu, kā iedarboties uz to pašu bioloģisko ceļu no divām dažādām pusēm.
Pamatojums, kas saistīts ar sirtuīnu aktivāciju
Sākotnējais pētījums no 2003. gada parādīja, ka resveratrols samazināja NAD+ daudzumu, kas nepieciešams SIRT1 efektīvai darbībai [1].
Tajā pašā pētījumā tika konstatēts arī, ka resveratrols pagarināja rauga replikācijas dzīves ilgumu aptuveni par 70%, izmantojot ar SIRT1 saistītu mehānismu, izraisot efektus, kas atgādina dažas kaloriju ierobežošanas pazīmes [1].
Šie rezultāti ievērojami ietekmēja turpmākos pētījumus. Tie veicināja ievērojamu zinātnisko un komerciālo interesi par resveratrolu, sirtuīniem, kā arī vēlāk par stratēģijām, kas saistītas ar NAD+ un novecošanos.
Tomēr piedāvātais SIRT1 tiešas aktivācijas mehānisms ir kļuvis par domstarpību avotu.
Vēlāki bioķīmiskie pētījumi izmantoja dabiskus substrātus fluorescējoši marķētu substrātu vietā, kurus izmantoja daļā iepriekšējo eksperimentu. Šādos apstākļos resveratrols tieši neaktivizēja SIRT1 tādā pašā veidā [2].
Pētnieki norādīja, ka daļa no iepriekš novērotās aktivācijas varēja būt atkarīga no izmantotās fluorescējošās marķēšanas tehnikas, nevis no resveratrola vispārējās iedarbības uz SIRT1 dabiskajiem substrātiem [2].
Tajā pašā pētījumā arī tika parādīts, ka resveratrols neuzlaboja mitohondriālo kapacitāti un nesamazināja glikozes līmeni asinīs peļu modelī tādā veidā, kāds būtu sagaidāms, ja tam piemīt spēcīga tieša SIRT1 aktivizējoša iedarbība [2].
Tas nozīmē, ka visbiežāk minētais skaidrojums par resveratrolu saistību ar NAD+ prekursoriem nav zinātniski pierādīts.
Teorija saglabājas vēsturiski svarīga un bioloģiski ticama, taču vēlāki eksperimentālie pētījumi ir apšaubījuši tiešu SIRT1 aktivāciju ar resveratrolu.
Resveratrols joprojām var ietekmēt vielmaiņu, šūnu atbildes reakciju uz stresu, iekaisumu un ar novecošanu saistītos ceļus, izmantojot citus mehānismus.
Vienkāršs apgalvojums, ka resveratrols tieši aktivizē SIRT1, kamēr NAD+ nodrošina tam nepieciešamo „degvielu”, tomēr ataino šo bioloģiju ar lielāku pārliecību, nekā to pieļauj pašreizējie pierādījumi.
Vai pētījumi apstiprina NAD+ un resveratrola apvienošanu?
Tieši dati no pētījumiem ar cilvēkiem attiecībā uz šo konkrēto savienojumu joprojām ir ierobežoti.
Nav identificēts neviens publicēts, kontrolēts klīniskais pētījums ar cilvēkiem, kurā tieši tiktu pārbaudīts NAD+ prekursor kopā ar pašu resveratrolu.
Tuvākie pieejamie dati no pētījumiem ar cilvēkiem ir iegūti no nikotīnamīda ribozīda pētījumiem kombinācijā ar pterostilbēnu.
Pterostilbēns ķīmiski ir radniecīgs resveratrolam un ir pētīts saistībā ar dažām līdzīgām bioloģiskajām īpašībām, taču tas ir atsevišķs savienojums ar citām farmakokinētiskajām īpašībām, tostarp labāku biopieejamību pēc iekšķīgas lietošanas.
Vienā klīniskajā pētījumā ar atkārtotu devu lietošanu tika novērtēta NR un pterostilbēna kombinācija, un tika pierādīts, ka tā droši un ilgstoši palielina NAD+ līmeni pētījuma periodā [3].
Tas ir kontrolēts pētījumu pierādījums uz cilvēkiem, ka šāda kombinācija var palīdzēt palielināt NAD+ biomarkerus.
Tomēr pētījums neattiecās uz pašu resveratrolu.
Tas arī neietvēra salīdzinošās grupas, kas atsevišķi saņēma NR un pterostilbēnu tādā veidā, kas ļautu nepārprotami noteikt, vai pterostilbēns sniedza papildu labumu salīdzinājumā ar paša NR efektu.
Pašreizējie pierādījumi tāpēc sastāv no diviem atsevišķiem elementiem.
Pirmkārt, pastāv ietekmīgs, bet zinātniski apstrīdēts mehānisks pamatojums resveratrola apvienošanai ar NAD+ prekursoriem [1,2].
Otrkārt, pastāv dati no pētījumiem ar cilvēkiem par NR kombināciju ar radniecīgu savienojumu – pterostilbēnu [3].
Tomēr trūkst tiešu, kontrolētu pētījumu datu ar cilvēkiem, kas liecinātu, ka NAD+ prekursoru apvienošana ar resveratrolu sniedz konkrētu sinerģisku ieguvumu.
Tāpēc apgalvojumi, ka tieši šāda kombinācija ir klīniski pierādīta kā efektīvāka par katru no šiem savienojumiem atsevišķi, netiek pamatoti ar īpašiem kombinācijas pētījumiem.
Tipiskas devas un lietošanas ilgums kombinētajos produktos
Klīniski nav noteikts NAD+ prekursoru un resveratrola devas optimālais attiecība.
Galvenais iemesls ir tas, ka šī konkrētā kombinācija nav pētīta mērķtiecīgos, kontrolētos pētījumos ar cilvēkiem.
Jaunākie dati par kombinēto terapiju ir iegūti no pētījumiem, kuros izmantots NR kopā ar pterostilbēnu [3], savukārt pats resveratrols ir pētīts atsevišķi plašā pētījumu klāstā ar cilvēkiem.
Resveratrola pētījumos parasti tika izmantotas devas no aptuveni 150 mg līdz 1000 mg dienā vai vairāk, atkarībā no pētāmās populācijas un vērtējamā rezultāta.
Šie diapazoni ir iegūti no vispārīgiem resveratrola pētījumiem, un tos nevajadzētu interpretēt kā noteiktu devu lietošanai konkrēti kopā ar NAD+ prekursoru.
Resveratrolam ir arī salīdzinoši zema biopieejamība pēc perorālas lietošanas.
Liela daļa perorāli uzņemtās devas tiek ātri metabolizēta, pirms tā nonāk sistēmiskajā cirkulācijā, kas rada atsevišķu farmakokinētisko ierobežojumu.
Šis jautājums nav atkarīgs no NAD+ prekursoru uzsūkšanās un metabolisma problēmām.
Nav noteikts arī šīs kombinācijas optimālais lietošanas laiks.
Nav konkrētu pierādījumu, kas liecinātu, ka NAD+ prekursoru un resveratrols ir jālieto vienlaikus, dažādos laikos, no rīta, vakarā vai noteikti kopā ar ēdienu, lai sasniegtu efektu, kas izriet no to kombinācijas.
NAD+ prekursoru gadījumā pieejamie farmakokinētiskie dati vairāk pamato regulāru, atkārtotu lietošanu nekā konkrētu optimālu diennakts laiku.
Pašlaik nav pierādījumu, ka resveratrola pievienošana mainītu šo secinājumu.
NAD+ / resveratrola produkti kombinācijā pret atsevišķi lietotiem produktiem
Komerciālie kombinētie produkti bieži satur NAD+ prekursoru, visbiežāk NR, kopā ar resveratrolu vai radniecīgu polifenolu.
Šādi sastāvi parasti tiek reklamēti, pamatojoties uz iepriekš aprakstīto pamatojumu saistībā ar sirtuīniem, taču abu sastāvdaļu klātbūtne komerciālā produktā nenozīmē, ka precīzā formula ir neatkarīgi pārbaudīta klīniskajā pētījumā.
Šajā kategorijā aplūkotajiem konkrētajiem komerciālajiem NAD+ un resveratrola kombinēto produktu zīmoliem nav identificēti klīnisko pētījumu pierādījumi.
Pētījumi ar cilvēkiem attiecas uz konkrētiem savienojumiem un devām, kas izmantotas pētījuma apstākļos, un tos nevar automātiski attiecināt uz katru tirgū pieejamo sastāvdaļu attiecību vai formulējumu.
Atsevišķi produkti galvenokārt atšķiras ar lielāku elastību.
Tā kā nav noteikta uz pierādījumiem balstīta optimāla NAD+ prekursoru un resveratrola attiecība, atsevišķi sastāvi ļauj katra savienojuma daudzumu izskatīt neatkarīgi, pamatojoties uz datiem, kas pieejami attiecīgajam komponentam.
Kombinētie produkti ir ērtāki, jo abi savienojumi atrodas vienā formulā.
Tomēr šo ērtību nevajadzētu identificēt ar pierādījumu tam, ka kombinācijai ir lielāka bioloģiskā vai klīniskā ietekme nekā atsevišķajām sastāvdaļām, ja tās lieto atsevišķi.
Arī izmaksas starp produktiem ievērojami atšķiras.
Multisastāvdaļu uztura bagātinātājs var būt lētāks vai dārgāks nekā sastāvdaļu iegāde atsevišķi, atkarībā no zīmola, devas, porcijas lieluma, sastāvdaļu formas un ražošanas standartiem.
Tāpēc visnoderīgākajai salīdzināšanai vajadzētu balstīties uz katras aktīvās sastāvdaļas daudzumu un formu, nevis tikai uz etiķeti, kas norāda uz kombinēto produktu.
Kopumā pašreizējie pierādījumi neapstiprina, ka kombinētais NAD+/resveratrola produkts ir pārāks par atsevišķiem sastāviem.
Svarīgākās atšķirības attiecas uz sastāvu, ērtumu, devu elastību, sastāvdaļu kvalitāti un cenu, nevis uz pierādītu klīnisku pārākumu, kas izriet no pašas kombinācijas.
Kāpēc NAD+ un resveratrola kombinācija joprojām ir populāra?
NAD+ un resveratrola kombinācijas noturīgā popularitāte ir saprotama, jo abi savienojumi ir saistīti ar vienu un to pašu novecošanās bioloģijas jomu.
NAD+ ir nepieciešams sirtuīnu aktivitātei, savukārt resveratrols kļuva plaši pazīstams pateicoties agrīniem pētījumiem, kas liecināja par tiešu SIRT1 aktivāciju [1].
Tas radīja bioloģiski pievilcīgu koncepciju, kuru bija viegli pārvērst uztura bagātinātāju formulās.
Tomēr zinātniskais priekšstats kļuva sarežģītāks, kad vēlāki pētījumi apšaubīja tiešu SIRT1 aktivāciju ar resveratrolu dabiskos biokīmiskajos apstākļos [2].
Tajā pašā laikā pētījumi ar cilvēkiem par NAD+ prekursoriem attīstījās daudz straujāk nekā tieši klīniskie pētījumi par to kombināciju ar resveratrolu.
Rezultātā šīs kombinācijas popularitāte ir lielāka nekā tiešo cilvēku pētījumu datu apjoms, kas apstiprina abu savienojumu sinerģiju.
NAD+ un resveratrola kombinācija tāpēc ir piemērs situācijai, kurā bioloģiski interesanta hipotēze, agrīni eksperimentālie pētījumi un komercializācija ir attīstījušās straujāk nekā apstiprinājums kontrolētos klīniskajos pētījumos.
Ierobežojumi pašreizējiem pierādījumiem
- Nav identificēts neviens publicēts, kontrolēts klīniskais pētījums ar cilvēkiem, kurā konkrēti tiktu testēts NAD+ prekursoru un resveratrola apvienojums.
- Tuvākie pieejamie dati no pētījumiem ar cilvēkiem attiecas uz NR kopā ar pterostilbēnu, kas ir resveratrolam radniecīgs, bet ķīmiski atšķirīgs savienojums [3].
- Bieži piesauktais SIRT1 tiešas aktivācijas mehānisms ar resveratrolu ir ticis apšaubīts vākiākos biķīmiskajos pētījumos, kuros izmantoti dabiski, nefluorescējoši substrāti [1,2].
- Tāpēc precīza resveratrola bioloģiskā loma ar NAD+ saistītajos efektos joprojām nav skaidra.
- Pētījumā par NR ar pterostilbēnu tika konstatēts NAD+ līmeņa pieaugums, taču netika noskaidrots, vai stilbēnu grupas sastāvdaļa sniedza papildu labumu salīdzinājumā ar pašu NR [3].
- Klīniski nav noteikts NAD+ prekursoru un resveratrola devas optimālais attiecība.
- Vispārīgie resveratrola devu diapazoni ir iegūti no pētījumiem, kuros tika vērtēti citi rezultāti, un tos nevajadzētu interpretēt kā noteiktu devu lietošanai kopā ar NAD+.
- Resveratrolam ir salīdzinoši zema biopieejamība pēc iekšķīgas lietošanas, kas sarežģī iekšķīgas lietošanas piedevu pētījumu interpretāciju.
- Nav īpašu pierādījumu, kas noskaidrotu optimālo diennakts laiku vai laika sakarību starp NAD+ prekursoru un resveratrola lietošanu.
- Nav identificēti klīniskie pētījumi par konkrētiem komerciāliem produktiem, kas apvieno NAD+ un resveratrolu.
- Bioloģiskā varbūtība un ceļu pārklāšanās vienas pašas nepierāda klīnisko sinerģiju vai labākus rezultātus, kas izriet no abu savienojumu apvienošanas.
Atruna
Raksts ir paredzēts tikai izglītojošiem un zinātniskiem pētījumiem kopsavilkuma nolūkos. Tas nav medicīnisks padoms vai ieteikums par vai pret NAD+, resveratrola vai to kombinētās uztura bagātinātāju lietošanu.
NAD+, tā prekursori un resveratrols nav jāpasniedz kā FDA vai EMA apstiprinātas ārstēšanas metodes novecošanās, vielmaiņas slimību, sirds un asinsvadu slimību, kognitīvo funkciju pasliktināšanās vai citu veselības traucējumu gadījumā, ja vien nav runa par konkrētu apstiprinātu zāļu produktu un indikāciju.
Zinātniskais pamatojums NAD+ prekursoru apvienošanai ar resveratrolu daļēji balstās uz mehāniskiem pētījumiem, kas joprojām tiek apspriesti, savukārt tieši, kontrolēti pētījumu dati par cilvēkiem attiecībā uz šo konkrēto kombināciju pašlaik ir ierobežoti. Zīmolu nosaukumi ir iekļauti tikai kā tirgū pieejamu formulējumu piemēri un nav ieteikums vai pierādījums tam, ka konkrēts produkts ir klīniski validēts.
Atsauces
[1] Howitz, K. T., Bitterman, K. J., Cohen, H. Y., Lamming, D. W., Lavu, S., Wood, J. G., Zipkin, R. E., Chung, P., Kisielewski, A., Zhang, L.-L., Scherer, B., & Sinclair, D. A. (2003). Small molecule activators of sirtuins extend Saccharomyces cerevisiae lifespan. Daba, 425(6954), 191–196. https://doi.org/10.1038/nature01960
[2] Pacholec, M., Bleasdale, J. E., Chrunyk, B., Cunningham, D., Flynn, D., Garofalo, R. S., Griffith, D., Griffor, M., Loulakis, P., Pabst, B., Qiu, X., Stockman, B., Thanabal, V., Varghese, A., Ward, J., Withka, J., & Ahn, K. (2010). SRT1720, SRT2183, SRT1460 un resveratrols nav tieši SIRT1 aktivatori. Bioloģiskās ķīmijas žurnāls, 285(11), 8340–8351. https://doi.org/10.1074/jbc.M109.088682
[3] Dellinger, R. W., Santos, S. R., Morris, M., Evans, M., Alminana, D., Guarente, L., & Marcotulli, E. (2017). Atkārtota NRPT (nikotīnamīda ribozīda un pterostilbēna) deva droši un ilgtspējīgi paaugstina NAD+ līmeni cilvēkiem: randomised, double-blind, placebo-controlled study. npj Aging and Mechanisms of Disease, 3, 17. https://doi.org/10.1038/s41514-017-0016-9