Resveratrool on üks NAD+ga seotud toidulisandites kõige sagedamini kasutatavaid ühendeid. „NAD+ ja resveratrooli” sisaldavaid tooteid reklaamitakse laialdaselt, peamiselt seetõttu, et mõlemad ühendid on seotud sirtuinide bioloogia, ainevahetuse ja vananemise uuringutega. Selle kombinatsiooni teaduslik põhjendus on huvitav, kuid samas ebakindlam, kui turunduses sageli väidetakse. Käesolevas artiklis selgitame, mis on resveratrool, miks seda kombineeritakse NAD+ eelainetega, millel põhineb sirtuinidega seotud teooria, mida inimkatsed tegelikult kinnitavad ning kuidas kombineeritud tooted võrreldes eraldi koostisega toodetega toimivad.
Mis on resveratrool ja miks seostatakse seda NAD+-ga?
Resveratrool on looduslikult esinev polüfenool, mida leidub punaste viinamarjade koores, punases veinis, mõnedes marjades ja mitmes muus taimes.
Ta sai laialdaselt tuntuks 21. sajandi alguses tänu uuringutele, mis olid seotud nn „prantsuse paradoksiga”, st tähelepanekuga, et mõned rahvastikurühmad, kes tarbisid suhteliselt palju veini, näisid kannatavat suhteliselt vähe südame-veresoonkonna haiguste all.
Sellest ajast peale on resveratrool muutunud üheks kõige põhjalikumalt uuritud polüfenooliks seoses vananemise, ainevahetuse, põletiku ja rakkude stressireaktsioonidega.
Selle seos NAD+-ga tuleneb peamiselt sirtuinide varasematest uuringutest.
2003. aastal läbi viidud väga mõjukas uuring näitas, et resveratrool aktiveerib SIRT1-i, mis on üks seitsmest sirtuinide perekonda kuuluvast inimese ensüümist [1].
Sirtuinid vajavad NAD+ substraadina, et normaalselt toimida. See andis lihtsa bioloogilise põhjenduse nende kahe ühendi ühendamiseks.
Selles mudelis peaksid NAD+ eelained suurendama NAD+ kättesaadavust, samas kui resveratrool peaks mõjutama SIRT1 aktiivsust. Seega on see kombinatsioon muutunud populaarseks viisiks mõjutada sama bioloogilist signaaliteed kahest erinevast suunast.
Sirtuinide aktiveerimisega seotud põhjendus
2003. aastal läbi viidud esialgne uuring näitas, et resveratrool vähendas SIRT1 tõhusaks toimimiseks vajalikku NAD+ kogust [1].
Samas uuringus leiti ka, et resveratrool pikendas pärmi replikatiivset eluiga umbes 70% võrra SIRT1-ga seotud mehhanismi kaudu, põhjustades mõjusid, mis sarnanevad mõningate kaloripiirangu tunnustega [1].
Need tulemused avaldasid suurt mõju edasistele uuringutele. Need äratasid märkimisväärset teaduslikku ja ärilist huvi resveratrooli, sirtuinide ning hiljem ka NAD+ ja vananemisega seotud strateegiate vastu.
Kavandatud SIRT1-i otsese aktiveerimise mehhanism on aga tekitanud vastuolusid.
Hilisemates biokeemilistes uuringutes kasutati looduslikke substraate, mitte fluorestsentsmärgistatud substraate, mida oli kasutatud osades varasemates katsetes. Sellistes tingimustes ei aktiveerinud resveratrool SIRT1-i otseselt samal viisil [2].
Teadlased on väitnud, et osa varem täheldatud aktiivsuse suurenemisest võis sõltuda kasutatud fluorestsentsmärgistamise meetodist, mitte resveratrooli üldisest toimest SIRT1 looduslikele substraatidele [2].
Samas uuringus näidati ka, et resveratrool ei parandanud hiirte mudelis mitokondrite funktsiooni ega alandanud veresuhkru taset viisil, mida võiks oodata SIRT1 tugeva otsese aktiveeriva toime korral [2].
See tähendab, et kõige sagedamini tsiteeritud selgitus resveratrooli seostumise kohta NAD+ eelainetega ei ole teaduslikult kindlaks tehtud.
See teooria on ajalooliselt oluline ja bioloogiliselt usaldusväärne, kuid resveratrooli poolt SIRT1-i otsene aktiveerimine on hilisemate eksperimentaalsete uuringute käigus kahtluse alla seatud.
Resveratrool võib ka teiste mehhanismide kaudu mõjutada ainevahetust, rakkude stressireaktsiooni, põletikku ja vananemisega seotud protsesse.
Lihtne väide, et resveratrool aktiveerib otseselt SIRT1-i, samal ajal kui NAD+ varustab seda vajaliku „kütusega”, kirjeldab seda bioloogilist protsessi siiski suurema kindlusega, kui praegused tõendid seda lubavad.
Kas uuringud kinnitavad NAD+ ja resveratrooli koosmõju?
Seda konkreetset seost käsitlevad otsesed andmed inimestel läbiviidud uuringutest on endiselt piiratud.
Ei leitud ühtegi avaldatud kontrollitud kliinilist uuringut inimestel, milles oleks otseselt uuritud NAD+ eelainet koos resveratroliiga.
Kõige värskemad kättesaadavad andmed inimkatsetest pärinevad nikotinaamid-ribosiidi ja pterostilbeeni kombinatsiooni uuringutest.
Pterostilbeen on keemiliselt resveratrooliga suguluses ja seda on uuritud osaliselt sarnaste bioloogiliste omaduste seisukohalt, kuid tegemist on eraldiseisva ühendiga, millel on teistsugused farmakokineetilised omadused, sealhulgas parem biosaadavus suukaudsel manustamisel.
Ühes korduvmanustamisega kliinilises uuringus hinnati NR-i ja pterostilbeeni kombinatsiooni ning näidati, et see tõstis uuringuperioodi jooksul NAD+ taset ohutult ja püsivalt [3].
See on inimestel läbi viidud uuringutest saadud kontrollitud tõend, et selline kombinatsioon võib suurendada NAD+ biomarkereid.
Uuring ei käsitlenud siiski resveratrooli ennast.
Samuti ei hõlmanud see uuring võrdlusrühmi, kes said eraldi NR-i ja pterostilbeeni, nii et oleks olnud võimalik üheselt kindlaks teha, kas pterostilbeen pakkus lisakasu võrreldes pelgalt NR-i mõjuga.
Seega koosnevad praegused tõendid kahest eraldiseisvast osast.
Esiteks on olemas mõjukas, kuid teaduslikult vaidlustatud mehhanistlik põhjendus resveratrooli seostamiseks NAD+ eelainetega [1,2].
Teiseks on olemas inimestel läbi viidud uuringute andmed NR-i kohta seoses selle sugulasühendiga, pterostilbeeniga [3].
Puuduvad aga otsesed, kontrollitud andmed inimkatsetest, mis näitaksid, et NAD+ eelühendi ja resveratrooli kombinatsioon annab konkreetse sünergilise kasu.
Seega ei toeta spetsiaalsed kombinatsiooniuuringud väiteid, et just selline kombinatsioon on kliiniliselt tõestatud tõhusamaks kui iga nimetatud ühend eraldi.
Tüüpilised annused ja võtmise kestus kombinatsioonravimites
NAD+ eelkäija ja resveratrooli optimaalset annussuhet ei ole kliiniliselt kindlaks määratud.
Peamine põhjus on see, et selle kombinatsiooni mõju ei ole uuritud spetsiaalsetes kontrollitud uuringutes inimestel.
Kõige värskemad andmed kombinatsioonravi kohta pärinevad uuringutest, milles kasutati NR-i koos pterostilbeeniga [3], samas kui resveratrooli ise on hinnatud eraldi mitmetes inimestel läbi viidud uuringutes.
Resveratrooli uuringutes kasutati üldiselt annuseid vahemikus umbes 150 mg kuni 1000 mg päevas või rohkem, sõltuvalt uuritavast rühmast ja hinnatavast tulemusest.
Need vahemikud pärinevad resveratrooli üldistest uuringutest ning neid ei tohiks tõlgendada kindlaksmääratud annustena, mida tuleks kasutada konkreetselt koos NAD+ eelainega.
Resveratroolil on suukaudsel manustamisel ka suhteliselt madal biosaadavus.
Suur osa suukaudselt manustatud annusest metaboliseeritakse kiiresti enne, kui see jõuab süsteemsesse vereringesse, mis kujutab endast eraldi farmakokineetilist piirangut.
See küsimus ei ole seotud NAD+ eelainete imendumise ja ainevahetusega seotud probleemidega.
Samuti ei ole kindlaks määratud selle kõne vastuvõtmise optimaalset aega.
Puuduvad konkreetsed tõendid, mis viitaksid sellele, et NAD+ eelühendeid ja resveratrooli tuleks võtta üheaegselt, erinevatel aegadel, hommikul, õhtul või just koos toiduga, et saavutada nende kombinatsioonist tulenev toime.
NAD+ eelainete puhul toetavad olemasolevad farmakokineetilised andmed pigem regulaarset ja korduvat manustamist kui konkreetset optimaalset manustamisajahetke päeva jooksul.
Praegu puuduvad tõendid, et resveratrooli lisamine muudaks seda järeldust.
NAD+/resveratrooli sisaldavad tooted koos ja eraldi kasutatavad tooted
Kaubanduslikud kombinatsioonitooted sisaldavad sageli NAD+ eelainet, enamasti NR-i, koos resveratrooliga või sellega sarnase polüfenooliga.
Selliseid koostiseid reklaamitakse tavaliselt eelnevalt kirjeldatud sirtuinidega seotud põhjenduse alusel, kuid mõlema koostisosa esinemine kaubanduslikus tootes ei tähenda, et konkreetne koostis oleks sõltumatult kliinilises uuringus läbi viidud.
Selles kategoorias käsitletud NAD+ ja resveratrooli sisaldavate konkreetsete kaubamärkide toodete kohta ei ole leitud kliiniliste uuringute tulemusi.
Inimestel läbi viidud uuringud käsitlevad konkreetseid ühendeid ja annuseid, mida kasutatakse uurimistingimustes, ning neid ei saa automaatselt seostada iga turul kättesaadava koostisosade suhtega või koostisega.
Eraldi tooted eristuvad eelkõige suurema paindlikkuse poolest.
Kuna tõenditel põhinevat optimaalset NAD+ eelühendi ja resveratrooli suhet ei ole kindlaks määratud, võimaldavad eraldi koostised käsitleda iga ühendi kogust eraldi, tuginedes asjaomase koostisosa kohta kättesaadavatele andmetele.
Kombineeritud tooted on mugavamad, kuna mõlemad ühendid on ühes koostises.
Seda mugavust ei tohiks siiski pidada tõendiks, et kombinatsioon annab suuremaid bioloogilisi või kliinilisi tulemusi kui iga koostisosa eraldi kasutamisel.
Ka hind erineb toodete vahel märkimisväärselt.
Mitmekomponentne toidulisand võib olla odavam või kallim kui koostisosade eraldi ostmine, sõltuvalt tootemargist, annusest, portsjoni suurusest, koostisosade vormist ja tootmisstandarditest.
Kõige kasulikum võrdlus peaks seega põhinema iga toimeaine kogusel ja vormil, mitte ainult segatoodet näitaval etiketil.
Üldiselt ei kinnita praegused tõendid, et NAD+/resveratrooli kombinatsioonpreparaat oleks parem kui eraldi preparaadid.
Olulisimad erinevused puudutavad koostist, mugavust, annustamise paindlikkust, koostisosade kvaliteeti ja hinda, mitte aga tõestatud kliinilist eelist, mis tuleneb ainuüksi nende koostisosade kombinatsioonist.
Miks on NAD+ ja resveratrooli kombinatsioon endiselt populaarne?
NAD+ ja resveratrooli kombinatsiooni jätkuv populaarsus on arusaadav, kuna mõlemat ühendit on seostatud sama vananemise bioloogia valdkonnaga.
NAD+ on sirtuinide aktiivsuse jaoks hädavajalik, samas kui resveratrool sai laialdaselt tuntuks tänu varastele uuringutele, mis viitasid SIRT1 otsesele aktiveerimisele [1].
Selle tulemusena tekkis bioloogiliselt atraktiivne kontseptsioon, mida oli lihtne toidulisandite koostisesse üle kanda.
Teaduslik pilt muutus aga keerulisemaks, kui hilisemad uuringud seadsid kahtluse alla resveratrooli poolt SIRT1-i otsese aktiveerimise looduslikes biokeemilistes tingimustes [2].
Samas arenesid NAD+ eelainetega seotud uuringud inimestel märkimisväärselt kiiremini kui otsesed kliinilised uuringud, mis käsitlesid nende seost resveratrooliga.
Selle tulemusena on selle kombinatsiooni populaarsus suurem kui inimestel läbi viidud uuringutest saadud otseste andmete hulk, mis kinnitaksid nende kahe ühendi sünergiat.
NAD+ ja resveratrooli kombinatsioon on seega näide olukorrast, kus bioloogiliselt huvipakkuv hüpotees, varased eksperimentaalsed uuringud ja kaubanduslik populaarsus arenesid kiiremini kui kinnitus kontrollitud kliinilistes uuringutes.
Praeguste tõendite piirangud
- Ei leitud ühtegi avaldatud kontrollitud kliinilist uuringut inimestel, milles oleks konkreetselt uuritud NAD+ eelainet koos resveratrooliga.
- Kõige värskemad kättesaadavad andmed inimkatsetest puudutavad NR-i koos pterostilbeeniga, mis on resveratrooliga suguluses olev, kuid keemiliselt eraldiseisev ühend [3].
- Sageli mainitud resveratrooli poolt SIRT1-i otsese aktiveerimise mehhanismi on seadnud kahtluse alla hilisemad biokeemilised uuringud, milles kasutati looduslikke, mittefluorestsentseeruvaid substraate [1,2].
- Seega jääb resveratrooli täpne bioloogiline roll NAD+-ga seotud mõjude puhul ebaselgeks.
- Pterostilbeeniga läbi viidud NR-uuring näitas NAD+ taseme tõusu, kuid ei suutnud kindlaks teha, kas stilbeenide rühma kuuluv koostisosa pakkus lisakasu võrreldes pelgalt NR-iga [3].
- NAD+ eelkäija ja resveratrooli optimaalset annussuhet ei ole kliiniliselt kindlaks määratud.
- Resveratrooli üldised annuste vahemikud pärinevad uuringutest, milles hinnati muid tulemusi, ning neid ei tohiks tõlgendada kindlaksmääratud annustena NAD+-ga kombineerituna.
- Resveratroolil on suukaudse manustamise korral suhteliselt madal biosaadavus, mis raskendab suukaudse toidulisandi uuringute tulemuste tõlgendamist.
- Puuduvad konkreetsed tõendid, mis määratleksid optimaalse kellaaja päevas või ajalise seose NAD+ eelainete ja resveratrooli manustamise vahel.
- Ei leitud kliinilisi uuringuid, mis käsitleksid konkreetseid NAD+ ja resveratrooli sisaldavaid kaubanduslikke tooteid.
- Bioloogiline tõenäosus ja signaaliteede kattuvus ei tõenda iseenesest kliinilist sünergiat ega paremaid tulemusi, mis tulenevad mõlema ühendi kombineerimisest.
Vastutusest loobumine
Käesolev artikkel on puhtalt hariduslik ja teaduslike uuringute kokkuvõttev. See ei kujuta endast meditsiinilist nõu ega soovitust NAD+ või resveratrooli kasutamise ega nende kombineeritud manustamise poolt või vastu.
NAD+, selle eelühendeid ja resveratrooli ei tohiks esitada kui FDA või EMA poolt heaks kiidetud ravimeetodeid vananemise, ainevahetushaiguste, südame-, kognitiivsete funktsioonide halvenemise või muude haiguste ravimeetoditena, välja arvatud juhul, kui tegemist on konkreetse heakskiidetud ravimiga ja näidustusega.
NAD+ eelainete ja resveratrooli kombineerimise teaduslik põhjendus tugineb osaliselt mehhanismiuuringutele, mis on endiselt arutluse all, samas kui otseseid, kontrollitud andmeid inimkatsetest selle konkreetse kombinatsiooni kohta on praegu vähe. Kaubamärgid on toodud üksnes näidetena turul kättesaadavatest preparaatidest ega kujuta endast soovitust ega tõendit selle kohta, et konkreetne toode on kliiniliselt valideeritud.
Viited
[1] Howitz, K. T., Bitterman, K. J., Cohen, H. Y., Lamming, D. W., Lavu, S., Wood, J. G., Zipkin, R. E., Chung, P., Kisielewski, A., Zhang, L.-L., Scherer, B., & Sinclair, D. A. (2003). Sirtuinide väikemolekulilised aktivaatorid pikendavad Saccharomyces cerevisiae eluiga. Loodus, 425(6954), 191–196. https://doi.org/10.1038/nature01960
[2] Pacholec, M., Bleasdale, J. E., Chrunyk, B., Cunningham, D., Flynn, D., Garofalo, R. S., Griffith, D., Griffor, M., Loulakis, P., Pabst, B., Qiu, X., Stockman, B., Thanabal, V., Varghese, A., Ward, J., Withka, J., & Ahn, K. (2010). SRT1720, SRT2183, SRT1460 ja resveratrool ei ole SIRT1 otsesed aktivaatorid. Ajakiri „Journal of Biological Chemistry“, 285(11), 8340–8351. https://doi.org/10.1074/jbc.M109.088682
[3] Dellinger, R. W., Santos, S. R., Morris, M., Evans, M., Alminana, D., Guarente, L., & Marcotulli, E. (2017). NRPT (nikotinamiid-ribosiid ja pterostilbeen) korduv manustamine suurendab inimestel NAD+ taset ohutult ja püsivalt: randomiseeritud, topeltpime, platseebokontrollitud uuring. npj „Vananemine ja haiguste mehhanismid”, 3, 17. https://doi.org/10.1038/s41514-017-0016-9