Resveratrolis yra vienas iš dažniausiai derinamų junginių maisto papilduose, susijusiuose su NAD+. Produktai, kurių sudėtyje yra „NAD+ su resveratrolio”, yra plačiai reklamuojami, daugiausia dėl to, kad abu šie junginiai yra susiję su sirtuinų biologija, medžiagų apykaita ir senėjimo tyrimais. Mokslinis šio derinio pagrindimas yra įdomus, tačiau kartu ir ne toks tvirtas, kaip dažnai teigiama rinkodaros medžiagoje. Šiame straipsnyje paaiškiname, kas yra resveratrolis, kodėl jis derinamas su NAD+ pirmtakais, kuo grindžiama teorija apie sirtuinus, ką iš tiesų patvirtina tyrimai su žmonėmis ir kaip šie kombinuoti produktai atrodo, palyginti su atskirais preparatais.
Kas yra resveratrolis ir kodėl jis siejamas su NAD+?
Resveratrolis yra natūraliai randamas polifenolis, esantis raudonųjų vynuogių odelėse, raudonajame vyne, kai kuriuose uoginiuose vaisiuose ir keliuose kituose augaluose.
Jis tapo plačiai žinomas XXI a. pradžioje dėl tyrimų, susijusių su vadinamuoju „prancūzų paradoksu”, t. y. pastebėjimu, kad kai kuriose gyventojų grupėse, vartojančiose palyginti daug vyno, širdies ir kraujagyslių ligų paplitimas atrodė santykinai mažas.
Nuo to laiko resveratrolas tapo vienu iš intensyviausiai tiriamų polifenolių senėjimo, medžiagų apykaitos, uždegimo ir ląstelių reakcijų į stresą srityse.
Jo ryšys su NAD+ daugiausia kyla iš ankstyvųjų tyrimų apie sirtuinus.
Viename labai įtakingame 2003 m. tyrime buvo nustatyta, kad resveratrolis aktyvuoja SIRT1 – vieną iš septynių žmogaus fermentų, priklausančių sirtuinų šeimai [1].
Sirtuinams reikalingas NAD+ kaip substratas, kad jie galėtų tinkamai veikti. Tai suteikė paprastą biologinį pagrindą abiejų junginių sujungimui.
Pagal šį modelį NAD+ pirmtakai turėtų didinti NAD+ prieinamumą, o resveratrolis – veikti SIRT1 aktyvumą. Taigi šis derinys tapo populiariu būdu paveikti tą patį biologinį kelią iš dviejų skirtingų pusių.
Pagrindimas, susijęs su sirtuinų aktyvacija
Pirminis 2003 m. tyrimas parodė, kad resveratrolis sumažino NAD+ kiekį, reikalingą veiksmingam SIRT1 veikimui [1].
Tame pačiame tyrime taip pat buvo nustatyta, kad resveratrolas prailgino mielių replikacinį gyvenimo trukmę maždaug 70% per su SIRT1 susijusį mechanizmą, sukeldamas poveikį, primenantį kai kurias kalorijų ribojimo savybes [1].
Šie rezultatai turėjo didelę įtaką tolesniems tyrimams. Jie paskatino didelį mokslinį ir komercinį susidomėjimą resveratrolu, sirtuinomis, o vėliau – ir strategijomis, susijusiomis su NAD+ bei senėjimu.
Tačiau siūlomas tiesioginis SIRT1 aktyvacijos mechanizmas sukėlė prieštaringų nuomonių.
Vėlesniuose biocheminiuose tyrimuose buvo naudojami natūralūs substratai vietoj fluorescencinių žymėtų substratų, kurie buvo naudojami kai kuriuose ankstesniuose eksperimentuose. Tokiomis sąlygomis resveratrolis tiesiogiai neaktyvavo SIRT1 tokiu pačiu būdu [2].
Tyrėjai iškėlė hipotezę, kad dalis anksčiau stebėtos aktyvacijos galėjo priklausyti nuo taikytos fluorescencinio žymėjimo technikos, o ne nuo bendro resveratrolo poveikio natūraliems SIRT1 substratams [2].
Tame pačiame tyrime taip pat buvo įrodyta, kad resveratrolis pelių modelyje nepagerino mitochondrijų funkcionavimo ir nesumažino gliukozės kiekio kraujyje taip, kaip būtų galima tikėtis esant stipriam tiesioginiam SIRT1 aktyvuojančiam poveikiui [2].
Tai reiškia, kad dažniausiai pateikiamas paaiškinimas dėl resveratrolo sąsajos su NAD+ pirmtakais nėra moksliškai įrodyta.
Ši teorija tebėra istoriškai svarbi ir biologiniu požiūriu patikima, tačiau vėlesni eksperimentiniai tyrimai paneigė teiginį, kad resveratrolis tiesiogiai aktyvuoja SIRT1.
Resveratrolas gali ir toliau veikti medžiagų apykaitą, ląstelių reakciją į stresą, uždegimą ir su senėjimu susijusius procesus per kitus mechanizmus.
Tačiau paprastas teiginys, kad resveratrolis tiesiogiai aktyvuoja SIRT1, o NAD+ jam suteikia būtino „kuro”, šią biologiją pateikia su didesniu įsitikinimu, nei leidžia dabartiniai įrodymai.
Ar tyrimai patvirtina NAD+ ir resveratrolo sąveiką?
Tiesioginiai duomenys iš tyrimų su žmonėmis, susijusių su šiuo konkrečiu ryšiu, tebėra riboti.
Nerasta jokių paskelbtų kontroliuojamų klinikinių tyrimų su žmonėmis, kuriuose būtų tiesiogiai tiriamas NAD+ pirmtakas kartu su pačiu resveratrolu.
Naujausi turimi duomenys iš tyrimų su žmonėmis yra gauti iš tyrimų, kuriuose buvo tiriamas nikotinamido ribozidas kartu su pterostilbenu.
Pterostilbenas chemiškai giminingas resveratrolui ir buvo tiriamas dėl kai kurių panašių biologinių savybių, tačiau tai yra atskiras junginys, pasižymintis kitokiomis farmakokinetinėmis savybėmis, įskaitant geresnį biologinį prieinamumą vartojant per burną.
Viename klinikiniame tyrime, kuriame vaistas buvo skiriamas pakartotinai, buvo vertinamas NR ir pterostilbeno derinys; buvo įrodyta, kad jis saugiai ir ilgalaikiai padidino NAD+ lygį tyrimo laikotarpiu [3].
Tai yra kontroliuojamas tyrimų su žmonėmis įrodymas, kad toks derinys gali padidinti NAD+ biomarkerių kiekį.
Tačiau tyrimas nebuvo skirtas pačiam resveratrolui.
Be to, tyrime nebuvo įtrauktos lyginamosios grupės, kurioms atskirai buvo skiriamas NR ir pterostilbenas taip, kad būtų galima vienareikšmiškai nustatyti, ar pterostilbenas suteikė papildomą naudą, palyginti su vien tik NR poveikiu.
Taigi dabartiniai įrodymai susideda iš dviejų atskirų dalių.
Pirma, yra įtakingas, tačiau moksliškai ginčytinas mechanistinis pagrindimas, siejantis resveratrolį su NAD+ pirmtakais [1,2].
Antra, yra tyrimų su žmonėmis duomenų apie NR kartu su gimininga medžiaga – pterostilbenu [3].
Tačiau trūksta tiesioginių, patikrinamų duomenų iš tyrimų su žmonėmis, kurie parodytų, kad NAD+ pirmtako ir resveratrolo derinys suteikia konkrečią sinerginę naudą.
Taigi teiginiai, kad būtent toks derinys klinikiniais tyrimais buvo įrodytas kaip veiksmingesnis nei bet kuris iš šių junginių, vartojamas atskirai, nėra pagrįsti specialiais šio derinio tyrimais.
Įprastos dozės ir vartojimo trukmė kombinuotuose preparatuose
Klinikiniai tyrimai nepatvirtino optimalaus NAD+ pirmtako ir resveratrolo dozės santykio.
Pagrindinė priežastis yra ta, kad šio derinio poveikis nebuvo ištirtas specialiai tam skirtuose, kontroliuojamuose tyrimuose su žmonėmis.
Naujausi duomenys apie kombinuotą gydymą gauti iš tyrimų, kuriuose NR buvo vartojamas kartu su pterostilbenu [3], o pats resveratrolas buvo vertinamas atskirai daugybėje tyrimų su žmonėmis.
Resveratrolo tyrimuose paprastai buvo vartojamos dozės nuo maždaug 150 mg iki 1000 mg per dieną ar daugiau, priklausomai nuo tiriamos populiacijos ir vertinamo rezultato.
Šie intervalai nustatyti remiantis bendrais resveratrolo tyrimais, todėl jų nereikėtų traktuoti kaip nustatytų dozių, skirtų vartoti būtent kartu su NAD+ pirmtaku.
Resveratrolas taip pat pasižymi palyginti mažu biologiniu prieinamumu, kai vartojamas per burną.
Didelė dalis per burną vartojamos dozės greitai metabolizuojama, dar nespėjusi patekti į bendrąją kraujotaką, o tai yra atskiras farmakokinetinis apribojimas.
Šis klausimas nesusijęs su problemomis, susijusiomis su NAD+ pirmtakų įsisavinimu ir metabolizmu.
Taip pat nebuvo nustatytas optimalus laikas, kada reikėtų priimti šį skambutį.
Nėra konkrečių įrodymų, kad NAD+ pirmtakus ir resveratrolį reikėtų vartoti kartu, skirtingu laiku – ryte, vakare ar būtent valgant – norint pasiekti jų derinio teikiamą poveikį.
Kalbant apie NAD+ pirmtakus, turimi farmakokinetiniai duomenys labiau rodo, kad svarbu vartoti juos reguliariai ir pakartotinai, o ne pasirinkti konkretų optimalų paros laiką.
Šiuo metu nėra įrodymų, kad resveratrolo vartojimas pakeistų šią išvadą.
Kartu vartojami NAD+/resveratrolo produktai ir atskirai vartojami produktai
Komerciniuose kombinuotuose produktuose dažnai yra NAD+ pirmtakas, dažniausiai NR, kartu su resveratrolu arba giminingu polifenoliu.
Tokios sudėtys paprastai reklamuojamos remiantis anksčiau aprašytu su sirtuinais susijusiu pagrindimu, tačiau abiejų sudedamųjų dalių buvimas komerciniame produkte nereiškia, kad konkreti sudėtis buvo nepriklausomai ištirta klinikiniame tyrime.
Nenustatyta jokių klinikinių tyrimų įrodymų, susijusių su konkrečiomis komercinėmis NAD+ ir resveratrolo derinio produktų prekės ženklais, aptariamais šioje kategorijoje.
Tyrimai su žmonėmis susiję su konkrečiais junginiais ir dozėmis, naudojamomis tyrimo sąlygomis, todėl jų rezultatų negalima automatiškai taikyti kiekvienam rinkoje esančiam sudedamųjų dalių santykiui ar preparatui.
Atskiri produktai pirmiausia išsiskiria didesniu lankstumu.
Kadangi nėra nustatytas įrodymais pagrįstas optimalus NAD+ pirmtako ir resveratrolo santykis, atskiri preparatai leidžia kiekvienos medžiagos kiekį vertinti atskirai, remiantis turimais duomenimis apie atitinkamą sudedamąją dalį.
Kombinuoti produktai yra patogesni, nes abu junginiai yra vienoje formulėje.
Tačiau šio patogumo nereikėtų tapatinti su įrodymu, kad šis derinys duoda didesnį biologinį ar klinikinį poveikį nei atskirai vartojami komponentai.
Kaina taip pat labai skiriasi priklausomai nuo produkto.
Daugikomponentinis maisto papildas gali būti pigesnis arba brangesnis nei atskirai perkami ingredientai, priklausomai nuo prekės ženklo, dozės, porcijos dydžio, ingredientų formos ir gamybos standartų.
Taigi, naudingiausias palyginimas turėtų būti grindžiamas kiekvienos veikliosios medžiagos kiekiu ir forma, o ne vien tik etiketėje nurodytu sudėtiniu produktu.
Apskritai, šiuo metu turimi duomenys nepatvirtina, kad NAD+ ir resveratrolo derinys būtų veiksmingesnis už atskiras formules.
Svarbiausi skirtumai susiję su sudėtimi, patogumu, dozavimo lankstumu, ingredientų kokybe ir kaina, o ne su įrodyta klinikine nauda, kylančia iš paties derinio.
Kodėl NAD+ ir resveratrolo derinys tebėra populiarus?
Nuolatinis NAD+ ir resveratrolo derinio populiarumas yra suprantamas, nes abu šie junginiai siejami su ta pačia senėjimo biologijos sritimi.
NAD+ yra būtinas sirtuinų veiklai, o resveratrolas tapo plačiai žinomas dėl ankstyvųjų tyrimų, kuriuose buvo teigiama, kad jis tiesiogiai aktyvuoja SIRT1 [1].
Tai leido sukurti biologiškai patrauklią koncepciją, kurią buvo lengva pritaikyti maisto papildų sudėtyje.
Tačiau mokslinis vaizdas tapo sudėtingesnis, kai vėlesni tyrimai paneigė, kad resveratrolis tiesiogiai aktyvuoja SIRT1 natūraliomis biocheminėmis sąlygomis [2].
Tuo pačiu metu tyrimai su žmonėmis, susiję su NAD+ pirmtakais, vystėsi žymiai sparčiau nei tiesioginiai klinikiniai tyrimai, susiję su jų sąsaja su resveratrolu.
Todėl šio derinio populiarumas viršija tiesioginių duomenų, gautų iš tyrimų su žmonėmis ir patvirtinančių abiejų junginių sinergiją, kiekį.
Taigi NAD+ ir resveratrolo derinys yra pavyzdys, kai biologiniu požiūriu įdomi hipotezė, ankstyvieji eksperimentiniai tyrimai ir komercinė sėkmė išplėtėsi greičiau nei jos patvirtinimas kontroliuojamuose klinikiniuose tyrimuose.
Dabartinių įrodymų ribotumas
- Nerasta jokių paskelbtų kontroliuojamų klinikinių tyrimų su žmonėmis, kuriuose būtų konkrečiai tiriamas NAD+ pirmtakas kartu su resveratrolu.
- Naujausi turimi duomenys iš tyrimų su žmonėmis susiję su NR kartu su pterostilbenu, kuris yra su resveratrolu giminingas, tačiau chemiškai skirtingas junginys [3].
- Dažnai minimas mechanizmas, pagal kurį resveratrolis tiesiogiai aktyvuoja SIRT1, buvo paneigtas vėlesniais biocheminiais tyrimais, kuriuose buvo naudojami natūralūs, nefluorescuojantys substratai [1,2].
- Taigi tiksli resveratrolo biologinė įtaka su NAD+ susijusiems poveikiams lieka neaiški.
- Tyrimas, kuriame NR buvo tiriamas kartu su pterostilbenu, parodė, kad padidėjo NAD+ lygis, tačiau nebuvo nustatyta, ar šis stilbenų grupės komponentas suteikė papildomą naudą, palyginti su vienu NR [3].
- Klinikiniai tyrimai nepatvirtino optimalaus NAD+ pirmtako ir resveratrolo dozės santykio.
- Bendrosios resveratrolo dozės ribos nustatytos remiantis tyrimais, kuriuose vertinti kiti rezultatai, todėl jų neturėtų būti traktuojamos kaip nustatytos dozės vartojant kartu su NAD+.
- Resveratrolio biologinis prieinamumas vartojant per burną yra palyginti mažas, o tai apsunkina tyrimų apie jo vartojimą per burną rezultatų interpretavimą.
- Nėra konkrečių įrodymų, kurie nustatytų optimalų paros laiką ar laiko ryšį tarp NAD+ pirmtakų ir resveratrolo vartojimo.
- Nenustatyta jokių klinikinių tyrimų, susijusių su konkrečiais komerciniais produktais, kuriuose derinami NAD+ ir resveratrolis.
- Biologinė tikimybė ir takų sutapimas savaime neįrodo klinikinės sinergijos ar geresnių rezultatų, atsirandančių dėl abiejų junginių derinio.
Atsakomybės apribojimas
Šis straipsnis yra skirtas tik švietimo tikslams ir mokslo tyrimų apibendrinimui. Jis nėra medicininė konsultacija ar rekomendacija, skatinanti ar atgrasanti vartoti NAD+, resveratrolį ar jų derinį kaip maisto papildus.
NAD+, jo pirmtakai ir resveratrolis neturėtų būti pateikiami kaip FDA ar EMA patvirtinti senėjimo, medžiagų apykaitos ligų, širdies, pažinimo funkcijų pablogėjimo ar kitų sveikatos sutrikimų gydymo metodai, nebent kalbama apie konkretų patvirtintą vaistą ir jo indikaciją.
Mokslinis NAD+ pirmtakų ir resveratrolo derinimo pagrindimas iš dalies remiasi mechanistiniais tyrimais, kurie vis dar kelia diskusijų, o tiesioginiai, kontroliuojami žmogaus tyrimų duomenys, susiję su šiuo konkrečiu deriniu, šiuo metu yra riboti. Prekės ženklai pateikti tik kaip rinkoje esančių preparatų pavyzdžiai ir nėra rekomendacija ar įrodymas, kad konkretus produktas buvo kliniškai patvirtintas.
Nuorodos
[1] Howitz, K. T., Bitterman, K. J., Cohen, H. Y., Lamming, D. W., Lavu, S., Wood, J. G., Zipkin, R. E., Chung, P., Kisielewski, A., Zhang, L.-L., Scherer, B., ir Sinclair, D. A. (2003). Mažos molekulės, aktyvuojančios sirtuinus, prailgina „Saccharomyces cerevisiae“ gyvenimo trukmę. Gamta, 425(6954), 191–196. https://doi.org/10.1038/nature01960
[2] Pacholec, M., Bleasdale, J. E., Chrunyk, B., Cunningham, D., Flynn, D., Garofalo, R. S., Griffith, D., Griffor, M., Loulakis, P., Pabst, B., Qiu, X., Stockman, B., Thanabal, V., Varghese, A., Ward, J., Withka, J., & Ahn, K. (2010). SRT1720, SRT2183, SRT1460 ir resveratrolis nėra tiesioginiai SIRT1 aktyvikliai. „Journal of Biological Chemistry“, 285(11), 8340–8351. https://doi.org/10.1074/jbc.M109.088682
[3] Dellinger, R. W., Santos, S. R., Morris, M., Evans, M., Alminana, D., Guarente, L., & Marcotulli, E. (2017). Pakartotinai vartojamas NRPT (nikotinamido ribozidas ir pterostilbenas) saugiai ir ilgalaikiai padidina NAD+ lygį žmonėse: atsitiktinių imčių, dvigubai aklu, placebu kontroliuojamas tyrimas. „npj Aging and Mechanisms of Disease“, 3, 17. https://doi.org/10.1038/s41514-017-0016-9