A rezveratrol az egyik leggyakrabban kombinált vegyület az NAD+-hoz kapcsolódó étrend-kiegészítőkben. Az „NAD+ rezveratrollal” termékeket széles körben népszerűsítik, főként azért, mert mindkét vegyület összefügg a szirtuinbiológiával, az anyagcserével és az öregedéskutatással. Ennek a kombinációnak a tudományos háttere érdekes, ugyanakkor bizonytalanabb is, mint azt a marketing gyakran sugallja. Ebben a cikkben elmagyarázzuk, hogy mi az a rezveratrol, miért kombinálják NAD+-prekurzorokkal, mire épül a szirtuinokkal kapcsolatos elmélet, mit bizonyítanak valójában az embereken végzett kutatások, valamint hogy a kombinált termékek hogyan viszonyulnak a különálló készítményekhez.
Mi az a rezveratrol, és miért hozzák kapcsolatba a NAD+-mal?
A rezveratrol egy természetesen előforduló polifenol, amely megtalálható a vörös szőlő héjában, a vörösborban, bizonyos bogyós gyümölcsökben és néhány más növényben.
A 21. század elején vált széles körben ismertté az úgynevezett „francia paradoxonnal” kapcsolatos kutatásai révén, vagyis az a megfigyelés, hogy bizonyos, viszonylag sok bort fogyasztó lakosság körében a szív- és érrendszeri megbetegedések aránya viszonylag alacsonynak tűnt.
Azóta a rezveratrol az öregedéssel, az anyagcserével, a gyulladással és a sejtek stresszválaszaival összefüggésben az egyik legalaposabban kutatott polifenollá vált.
A NAD+-hoz való kapcsolata főként a sirtuinokkal kapcsolatos korai kutatásokból ered.
Egy nagyon befolyásos, 2003-as tanulmány a rezveratrolt a SIRT1 aktivátoraként azonosította, amely a sirtuin család hét emberi enzimének egyike [1].
A sirtuinoknak NAD+-ra van szükségük szubsztrátként a megfelelő működésükhöz. Ez egyszerű biológiai indokolást teremtett a két vegyület kombinálására.
Ebben a modellben a NAD+-prekurzorok a NAD+ elérhetőségét hivatottak növelni, míg a rezveratrol a SIRT1 aktivitását hivatott befolyásolni. A kombináció így népszerű módszerré vált ugyanannak a biológiai útvonalnak a két különböző oldalról történő befolyásolására.
A sirtuinok aktiválásával kapcsolatos indoklás
Egy 2003-as eredeti tanulmány kimutatta, hogy a rezveratrol csökkentette a SIRT1 hatékony működéséhez szükséges NAD+ mennyiségét [1].
Ugyanezen vizsgálatban azt is megállapították, hogy a resveratrol a SIRT1-hez kapcsolódó mechanizmus révén körülbelül 70%-vel meghosszabbította az élesztő replikációs élettartamát, és ezzel a kalóriabevitel-korlátozás bizonyos jellemzőit idéző hatásokat váltott ki [1].
Ezek az eredmények nagy hatással voltak a további kutatásokra. Jelentős tudományos and kereskedelmi érdeklődést generáltak a rezveratrol, a sirtuinok, majd később a NAD+-mal és az öregedéssel kapcsolatos stratégiák iránt is.
A SIRT1 közvetlen aktiválásának javasolt mechanizmusa azonban viták tárgyává vált.
A későbbi biokémiai vizsgálatok természetes szubsztrátokat használtak a fluoreszcens jelzésű szubsztrátok helyett, amelyeket a korábbi kísérletek egy részében alkalmaztak. Ilyen körülmények között a rezveratrol nem aktiválta közvetlenül a SIRT1-et ugyanazon a módon [2].
A kutatók felvetették, hogy a korábban megfigyelt aktiváció egy része a alkalmazott fluoreszcens jelölési technikától függhetett, nem pedig a rezveratrolnak a SIRT1 természetes szubsztrátjaira kifejtett általános hatásától [2].
Ugyanebben a vizsgálatban az is kiderült, hogy a rezveratrol egérmodellben nem javította a mitokondriális kapacitást, és nem csökkentette a vércukorszintet olyan mértékben, amilyenre a SIRT1 erős, közvetlen aktiváló hatásától számítani lehetett volna [2].
Ez azt jelenti, hogy a resveratrol és a NAD+ prekurzorok kombinálására leggyakrabban hivatkozott magyarázat tudományosan nem eldöntött.
Az elmélet történelmileg fontos és biológiailag hihető marad, de a SIRT1 resveratrol általi közvetlen aktiválását későbbi kísérletes vizsgálatok megkérdőjelezték.
A rezveratrol továbbra is hathat a anyagcserére, a sejtszintű válaszadásra a stresszre, a gyulladásra és az öregedéssel kapcsolatos útvonalakra más mechanizmusokon keresztül.
Az a puszta állítás, hogy a resveratrol közvetlenül aktiválja a SIRT1-et, miközben a NAD+ biztosítja a számára nélkülözhetetlen „üzemanyagot”, mégis nagyobb bizonyossággal mutatja be ezt a biológiát, mint amit a jelenlegi bizonyítékok megengednek.
A kutatások alátámasztják a NAD+ és a rezveratrol kombinálását?
Az erre a konkrét vegyületre vonatkozó közvetlen humán vizsgálati adatok továbbra is korlátozottak.
Nem azonosítottak olyan publikált, kontrollált humán klinikai vizsgálatot, amely közvetlenül tesztelné a NAD+ prekurzort magával a rezveratrollal.
A legközelebbi elérhető adatok emberi vizsgálatokból a nikotinamid-ribozid pterostilbénnel kombinált vizsgálataiból származnak.
A pterosztilbén kémiailag rokon a rezveratrollal, és hasonló biológiai tulajdonságai miatt vizsgálták, de egy különálló vegyület, eltérő farmakokinetikai tulajdonságokkal, beleértve a jobb orális biohasznosulást.
Egy többszörös adagolású klinikai vizsgálatban az NR és a pterosztilbén kombinációját értékelték, és be bizonyosodott, hogy biztonságosan és tartósan növeli a NAD+-szintet a vizsgálati időszak alatt [3].
Ez egy ellenőrzött humán vizsgálati bizonyíték arra, hogy egy ilyen kombináció növelheti a NAD+ biomarkereket.
A vizsgálat azonban nem magára a rezveratrolra vonatkozott.
Nem tartalmazott továbbá külön NR-t és pterostilbent kapó kontrollcsoportokat sem olyan módon, amely egyértelműen meghatározná, hogy a pterostilben biztosított-e további előnyt magának az NR-nek a hatásán túlmenően.
A jelenlegi bizonyítékok tehát két különálló elemből állnak.
Először is van egy befolyásos, de tudományosan megkérdőjelezett mechanisztikus indoklás a rezveratrol és a NAD+ prekurzorok kombinálására [1,2].
Másodszor, léteznek humán vizsgálati adatok az NR-rel kapcsolatban egy rokon vegyülettel, a pterostilbénnel kombinálva [3].
Hiányoznak viszont a közvetlen, kontrollált humán vizsgálati adatok, amelyek azt mutatnának, hogy a NAD+-prekurzor és a rezveratrol kombinációja konkrét szinergikus előnyt biztosít.
Az arra vonatkozó állítások tehát, hogy pontosan ez a kombináció klinikai bizonyítást nyert volna arról, hogy hatékonyabb, mint az egyes vegyületek külön-külön alkalmazva, nem alátámasztottak a kombinációra vonatkozó dedikált vizsgálatokkal.
Tipikus adagok és alkalmazási időtartam a kombinált készítményekben
Klinikailag nem határozták meg a NAD+ prekurzor és a rezveratrol optimális dózisarányát.
Fő oka az, hogy a pontos kombinációt nem vizsgálták dedikált, kontrollált humán vizsgálatokban.
A kombinált terápiára vonatkozó legközelebbi adatok NR-t és pterosztilbént együttesen alkalmazó vizsgálatokból származnak [3], míg magát a rezveratrolt külön értékelték széles körű emberi vizsgálatokban.
A rezveratrolkutatások során általában napi 150 mg és 1000 mg közötti vagy annál magasabb adagokat alkalmaztak, a vizsgált populációtól és az értékelt eredménytől függően.
Ezek a tartományok a resveratrolra vonatkozó általános kutatásokból származnak, és nem értelmezendők meghatározott adagolásként a NAD+-prekurzorral való együttes szedéshez.
A resveratrol orális beadás utáni biohasznosulása is viszonylag alacsony.
A bevett adag jelentős része gyorsan metabolizálódik, mielőtt a szisztémás keringésbe jutna, ami önálló farmakokinetikai korlátot jelent.
Ez a kérdés független a NAD+-prekurzorok felszívódását és anyagcseréjét érintő problémáktól.
A kombináció szedésének optimális idejét sem határozták meg.
Nincsenek egyértelmű bizonyítékok arra, hogy a NAD+-prekurzorokat és a rezveratrolt egyidejűleg, különböző időpontokban, reggel, este vagy kifejezetten étkezéssel együtt kellene bevenni a kombinációjukból származó hatás elérése érdekében.
Az NAD+ prekurzorok esetében a rendelkezésre álló farmakokinetikai adatok inkább a rendszeres, ismételt szedést támogatják, mintsem egy konkrét optimális napszakot.
Jelenleg nincsenek bizonyítékok arra, hogy a rezveratrol hozzáadása megváltoztatná ezt a következtetést.
NAD+/resveratrol termékek kombinálva vagy külön-külön alkalmazva
A kereskedelmi forgalomban kapható kombinált termékek gyakran tartalmaznak NAD+-prekursort, leggyakrabban NR-t, resveratrollal vagy egy rokon polifenollal együtt.
Az ilyen készítményeket általában a korábban ismertetett, sirtuinokkal kapcsolatos indoklás alapján népszerűsítik, de a két összetevő jelenléte egy kereskedelmi termékben nem jelenti azt, hogy pontos receptúráját független klinikai vizsgálatban tesztelték volna.
Nem azonosítottak klinikai vizsgálati bizonyítékokat az ebben a kategóriában tárgyalt, NAD+-t és rezveratront ötvöző konkrét kereskedelmi márkájú termékekre vonatkozóan.
Az emberen végzett vizsgálatok konkrét vegyületekre és kutatási körülmények között alkalmazott dózisokra vonatkoznak, és nem vonatkoztathatók automatikusan a piacon kapható minden egyes összetevő-arányra vagy készítményre.
A különálló termékek elsősorban nagyobb rugalmasságukban különböznek.
Mivel nem állapítottak meg bizonyítékokon alapuló optimális NAD+ prekurzor és rezveratrol arányt, a különálló készítmények lehetővé teszik, hogy az egyes vegyületek mennyiségét az adott összetevőre vonatkozó adatok alapján függetlenül határozzák meg.
A kombinációs termékek kényelmesebbek, mivel mindkét vegyület egyetlen készítményben található meg.
Ezt a kényelmet azonban nem szabad összetéveszteni annak bizonyítékával, hogy a kombináció nagyobb biológiai vagy klinikai hatást fejt ki, mint a külön-külön alkalmazott egyes összetevők.
A költség szintén jelentősen eltér a termékek között.
A multivitamin készítmény lehet olcsóbb vagy drágább, mint a hatóanyagok külön-külön történő megvásárlása, a márkától, az adagtól, az adagnagyságtól, az összetevők formájától és a gyártási szabványoktól függően.
A leghasznosabb összehasonlításnak tehát az egyes hatóanyagok mennyiségén és formáján kell alapulnia, nem pedig kizárólag azon a címkén, amely kombinációs termékre utal.
Általában a jelenlegi bizonyítékok nem támasztják alá, hogy a NAD+/resveratrol kombinált készítmény jobb lenne a különálló készítményeknél.
A legfontosabb különbségek az összetételben, a kényelemben, az adagolási rugalmasságban, az összetevők minőségében és az árban rejlenek, nem pedig magának a kombinációnak a klinikai előnyében.
Miért maradt népszerű a NAD+ és a rezveratrol kombinációja?
A NAD+ és a rezveratrol kombinációjának tartós népszerűségét megértik, mivel mindkét vegyület az öregedés biológiájának ugyanahhoz a területéhez kapcsolódik.
A NAD+ elengedhetetlen a sirtuinok aktivitásához, míg a resveratol a korai kutatásoknak köszönhetően vált széles körben ismertté, amelyek a SIRT1 közvetlen aktiválását sugallták [1].
Ez biológiailag vonzó koncepciót teremtett, amelyet könnyen át lehetett ültetni étrend-kiegészítő formulákba.
A tudományos kép azonban összetettebbé vált, amikor későbbi kutatások megkérdőjelezték a SIRT1 resveratrol általi közvetlen aktiválását a természetes biokémiai körülmények között [2].
Ugyanakkor az NAD+-prekurzorokon végzett humán kutatások lényegesen gyorsabban fejlődtek, mint a rezveratrollal való kombinációjukra vonatkozó közvetlen klinikai vizsgálatok.
Ennek eredményeként ennek a kombinációnak a népszerűsége nagyobb, mint a két vegyület szinergiáját alátámasztó közvetlen humán vizsgálati adatok mennyisége.
Az NAD+ és a rezveratrol kombinációja tehát olyan példa, ahol a biológiailag érdekes hipotézis, a korai kísérleti kutatások és a kereskedelmi népszerűség gyorsabban fejlődtek, mint ah azt a kontrollált klinikai vizsgálatok megerősítették volna.
A jelenlegi bizonyítékok korlátai
- Nem azonosítottak olyan publikált, kontrollált humán klinikai vizsgálatot, amely kifejezetten egy NAD+-prekurzort vizsgált volna reszveratrollal kombinálva.
- A legközelebbi elérhető, humán vizsgálatokból származó adatok az NR-re vonatkoznak a pterostilbénnel együtt, amely a rezveratrollal rokon, de kémiailag eltérő vegyület [3].
- A resveratrol által kiváltott SIRT1 közvetlen aktiválásának gyakran emlegetett mechanizmusát későbbi, természetes, nem fluoreszcens szubsztrátokat alkalmazó biokémiai vizsgálatok megkérdőjelezték [1,2].
- Így a resveratrol pontos biológiai részvételete a NAD+-hoz kapcsolódó hatásokban továbbra is bizonytalan.
- A pterostilBénnel végzett NR-vizsgálat megnövekedett NAD+-szintet mutatott ki, de nem határozta meg, hogy a stilbéncsoportba tartozó vegyület biztosított-e további előnyt magához az NR-hez képest [3].
- Klinikailag nem határozták meg a NAD+ prekurzor és a rezveratrol optimális dózisarányát.
- A rezveratrol általános adagolási tartományai más eredményeket értékelő vizsgálatokból származnak, és nem értelmezendők meghatározott adagolásként NAD+-mal kombinálva.
- A rezveratrolnak viszonylag alacsony a biológiai hozzáférhetósága szájon át történő bevétel után, ami megnehezíti a szájon át történő pótlással kapcsolatos kutatások értelmezését.
- Nincsenek egyértelmű bizonyítékok, amelyek meghatároznák az optimális napszakot vagy az időbeli összefüggést a NAD+-prekuzzorok és a rezveratrol bevitele között.
- Nem azonosítottak klinikai vizsgálatokat a NAD+-t és resveratrolt kombináló, konkrét kereskedelmi termékekre vonatkozóan.
- A biológiai valószínűség és az útvonalak átfedése önmagában nem bizonyítja a klinikai szinergiát vagy a két vegyület kombinációjából eredő jobb eredményeket.
Jogi nyilatkozat
A cikk kizárólag oktatási jellegű, és a tudományos kutatásokat összegzi. Nem minősül orvosi tanácsnak, sem ajánlásnak a NAD+, a resveratrol vagy ezen vegyületek együttes szedése mellett vagy ellen.
A NAD+-t, előanyagait és a rezveratrolt nem szabad az öregedés, a anyagcsere-betegességek, a szív- és érrendszeri betegességek, a kognitív hanyatlás vagy egyéb állapotok FDA vagy EMA által jóváhagyott kezeléseként bemutatni, kivéve, ha egy konkrét jóváhagyott gyógyszerkészítményről és javallatról van szó.
A NAD+-prekuzorok és a resveratrol kombinációjának tudományos háttere részben olyan mechanisztikus kutatásokon alapul, amelyek még mindig vitatottak, miközben az erre a konkrét kombinációra vonatkozó közvetlen, kontrollált emberi vizsgálati adatok jelenleg korlátozottak. A márkanevek kizárólag a piacon elérhető készítmények példaként szolgálnak, és nem jelentenek ajánlást vagy bizonyítékot arra, hogy egy adott termék klinikai szempontból validált lenne.
Hivatkozások
[1] Howitz, K. T., Bitterman, K. J., Cohen, H. Y., Lamming, D. W., Lavu, S., Wood, J. G., Zipkin, R. E., Chung, P., Kisielewski, A., Zhang, L.-L., Scherer, B., & Sinclair, D. A. (2003). Small molecule activators of sirtuins extend Saccharomyces cerevisiae lifespan. Természet, 425(6954), 191–196. https://doi.org/10.1038/nature01960
[2] Pacholec, M., Bleasdale, J. E., Chrunyk, B., Cunningham, D., Flynn, D., Garofalo, R. S., Griffith, D., Griffor, M., Loulakis, P., Pabst, B., Qiu, X., Stockman, B., Thanabal, V., Varghese, A., Ward, J., Withka, J., & Ahn, K. (2010). Az SRT1720, az SRT2183, az SRT1460 és a rezveratrol nem a SIRT1 közvetlen aktivátorai. Journal of Biological Chemistry, 285(11), 8340–8351. https://doi.org/10.1074/jbc.M109.088682
[3] Dellinger, R. W., Santos, S. R., Morris, M., Evans, M., Alminana, D., Guarente, L., & Marcotulli, E. (2017). Az ismételt dózisú NRPT (nikotinamid-ribozid és pterosztilbén) biztonságosan és fenntartható módon növeli a NAD+ szinteket emberekben: Randomized, double-blind, placebo-controlled study. (Randomizált, kettős vak, placebokontrollált vizsgálat). npj Aging and Mechanisms of Disease, 3, 17. https://doi.org/10.1038/s41514-017-0016-9