Resveratrol je ena najpogosteje združenih spojin v prehranskih dopolnilih, povezanih z NAD+. Izdelki, ki vsebujejo „NAD+ z resveratrolom”, se na široko oglašujejo, predvsem zato, ker sta obe spojini povezani z biologijo sirtuinov, presnovo in raziskavami staranja. Znanstvena utemeljitev te kombinacije je zanimiva, hkrati pa tudi bolj negotova, kot pogosto namiguje trženje. V tem članku pojasnjujemo, kaj je resveratrol, zakaj se združuje s predhodniki NAD+, na čem temelji teorija, povezana s sirtuini, kaj dejansko pototujejo raziskave na ljudeh in kako se združeni izdelki obnesejo v primerjavi z ločenimi formulacijami.
Kaj je resveratrol in zakaj ga povezujejo z NAD+?
Resveratrol je naravni polifenol, ki ga najdemo v lupini rdečega grozdja, rdečem vinu, nekaterih jagodnih plodovih in nekaterih drugih rastlinah.
V začetku 21. stoletja je postal široko znan zaradi raziskav, povezanih s t. i. „francoskim paradoksom”, kar je opazovanje, da naj bi imele nekatere populacije, ki uživajo relativno veliko vina, relativno nizko stopnjo bolezni srca in ožilja.
Od takrat je resveratrol postal eden najbolj intenzivno raziskanih polifenolov v kontekstu staranja, presnove, vnetja in celičnih odzivov na stres.
Njegova povezava z NAD+ izhaja predvsem iz zgodnjih raziskav sirtuinov.
Zelo vplivna študija iz leta 2003 je pokazala, da je resveratrol aktivator SIRT1, enega od sedmih človeških encimov, ki spadajo v družino sirtuinov [1].
Sirtuini za pravilno delovanje potrebujejo NAD+ kot substrat. To je ustvarilo preprosto biološko utemeljitev za združevanje obeh spojin.
V tem modelu naj bi predkurzorji NAD+ povečevali razpoložljivost NAD+, medtem ko naj bi resveratrol vplival na aktivnost SIRT1. Kombinacija je tako postala priljubljen način vplivanja na isto biološko pot z dveh različnih strani.
Utemeljitev v zvezi z aktivacijo sirtuinov
Prvotna raziskava iz leta 2003 je pokazala, da je resveratrol zmanjšal količino NAD+, potrebnega za učinkovito delovanje SIRT1 [1].
V isti študiji so ugotovili tudi, da je resveratrol podaljšal replikacijsko življenjsko dobo kvasovk za približno 70% prek mehanizma, povezanega z SIRT1, pri čemer je povzročil učinke, podobne nekaterim značilnostim omejevanja vnosa kalorij [1].
Ti rezultati so imeli velik vpliv na nadaljnje raziskave. Prispevali so k občutnemu znanstvenemu in komercialnemu interesu za resveratrol, sirtuine in kasneje tudi za strategije, povezane z NAD+ in staranjem.
Predlagani mehanizem neposredne aktivacije SIRT1 pa je postal predmet polemik.
Kasnejše biokemijske raziskave so uporabile naravne substrate namesto s fluorescenco označenih substratov, ki so bili uporabljeni v delu prejšnjih poskusov. V takih pogojih resveratrol ni neposredno aktiviral SIRT1 na enak način [2].
Raziskovalci so nakazali, da bi lahko del prejšnje opazovane aktivacije izviral iz uporabljene tehnike fluorescenčnega označevanja in ne iz splošnega delovanja resveratrola na naravne substrate SIRT1 [2].
V isti študiji so prav tako pokazali, da resveratrol ni izboljšal mitohondrijske zmogljivosti ali znižal ravni glukoze v krvi v mišjem modelu na način, kot bi ga lahko pričakovali ob močnem neposrednem aktivacijskem učinku na SIRT1 [2].
To pomeni, da najpogosteje navajana razlaga kombiniranja resveratrola s prekurzorji NAD+ ni znanstveno potrjena.
Teorija ostaja zgodovorsko pomembna in biološko verodostojna, vendar so kasnejše eksperimentalne študije postavile pod vprašaj neposredno aktivacijo SIRT1 z resveratrolom.
Resveratrol lahko še vedno vpliva na presnovo, celični odziv na stres, vnetje in poti, povezane s staranjem, prek drugih mehanizmov.
Preprosta trditev, da resveratrol neposredno aktivira SIRT1, medtem ko mu NAD+ zagotavlja potrebno „gorivo”, pač to biologijo prikazuje z večjo samozavestjo, kot jo dopoznjujejo sedanji dokazi.
Ali raziskave potrjujejo kombiniranje NAD+ in resveratrola?
Neposredni podatki iz človeških raziskav o tej specifični spojini ostajajo omejeni.
Ni bilo identificiranega nobenega objavljenega, nadzorovanega kliničnega študija na ljudeh, ki bi neposredno testirala prekurzor NAD+ skupaj s samim resveratrolom.
Najbližji dostopni podatki iz kliničnih študij na ljudeh izvirajo iz raziskav nikotinamid ribozida v kombinaciji s pterostilbenom.
Pterostilben je kemično soroden resveratrolu in je bil preučevan zaradi nekaterih podobnih bioloških lastnosti, vendar je ločena spojina z drugačnimi farmakokinetičnimi lastnostmi, vključno z boljšo biološko uporabnostjo po peroralnem zaužitju.
V klinični študiji z večkratnimi odmerki so evalvirali kombinacijo NR in pterostilbena ter pokazali, da varno in vzdržno zvišuje raven NAD+ v obdobju študije [3].
To predstavlja nadzorovan dokaz iz študij na ljudeh, da lahko takšna kombinacija poveča biomarkerje NAD+.
Vendar raziskava ni zajemala samega resveratrola.
Prav tako ni vključeval primerjalnih skupin, ki bi prejemale NR in pterostilben ločeno na način, ki bi omogočal jasno določitev, ali pterostilben zagotavlja dodatno korist poleg učinka samega NR.
Sedanji dokazi so torej sestavljeni iz dveh ločenih elementov.
Prvič, obstaja vplivna, vendar znanstveno spornov mehanistična utemeljitev za združevanje resveratrola s predhodniki NAD+ [1,2].
Drugič, obstajajo podatki iz raziskav na ljudeh o NR v kombinaciji s sorodno spojino, pterostilbenom [3].
Vendar pa primanjkuje neposrednih, nadzorovanih podatkov iz človeških raziskav, ki bi pokazali, da kombinacija predhodnika NAD+ z resveratrolom zagotavlja konkretno sinergijsko korist.
Trditve, da je bila prav taka kombinacija klinično dokazana kot učinkovitejša od vsake od teh spojin posebej, zato niso podprte z namenskimi raziskavami te kombinacije.
Tipični odmerki in čas jemanja pri kombiniranih izdelkih
Klinično optimalnega razmerja med odmerkom predhodnika NAD+ in resveratrolom še niso določili.
Glavni razlog je, da natančna kombinacija ni bila preučena v namenskih, nadzorovanih študijah na ljudeh.
Najnovejši podatki o kombinirani terapiji izvirajo iz študij, ki uporabljajo NR skupaj s pterostilbenom [3], medtem ko je bil sam resveratrol ocenjen posebej v obsežnem nizu študij na ljudeh.
V raziskavah resveratrola so na splošno uporabljali odmerke od približno 150 mg do 1000 mg na dan ali več, odvisno od preučevane populacije in ocenjevanega izida.
Te vrednosti izhajajo iz splošnih raziskav resveratrola in jih ne smemo razumeti kot določenega odmerka za uporabo posebej v kombinaciji s predhodnikom NAD+.
Resveratrol ima po peroralnem zaužitju tudi relativno nizko biološko uporabnost.
Velik del peroralno zaužite odmerke se hitro presnovi, preden vstopi v sistemski krvni obtok, kar predstavlja posebno farmakokinetično oviro.
To vprašanje je neodvisno od težav, povezanih z absorpcijo in presnovo predhodnikov NAD+.
Prav tako ni bil določen optimalen čas jemanja te kombinacije.
Ni namenskih dokazov, ki bi kazali, da je treba prekurzorje NAD+ in resveratrol jemati hkrati, ob različnih časih, zjutraj, zvečer ali specifično s hrano, da bi dosegli učinek, ki izhaja iz njune kombinacije.
Pri prekurzorjih NAD+ razpoložljivi farmakokinetični podatki bolj podpirajo redno, ponavljajoče se jemanje kot pa določen optimalni čas v dnevu.
Trenutno ni dokazov, da bi dodatek resveratrola spremenil ta sklep.
Kombinirani izdelki NAD+/resveratrol v primerjavi z uporabo posameznih izdelkov
Komercialni kombinirani izdelki pogosto vsebujejo predhodnik NAD+, najpogosteje NR, skupaj z resveratrolom ali sorodnim polifenolom.
Takšne formulacije se običajno promovirajo na podlagi prej opisanega utemeljitve, povezane s sirtuini, vendar prisotnost obeh sestavin v komercialnem izdelku še ne pomeni, da je bila ta natančna formulacija neodvisno preizkušena v klinični raziskavi.
Dokazov iz kliničnih študij o konkretnih komercialnih blagovnih znamkah izdelkov, ki združujejo NAD+ in resveratrol, v tej kategoriji niso identificirali.
Klinične študije na ljudeh se nanašajo na specifične spojine in odmerke, uporabljene v raziskovalnih pogojih, zato jih ni mogoče samodejno prenesti na vsako razmerje sestavin ali formulacijo, ki je na voljo na trgu.
Posamezni izdelki se razlikujejo predvsem po večji prožnosti.
Ker ni določenega na dokazih temelječega optimalnega razmerja med predhodnikom NAD+ in resveratrolom, ločene formulacije omogočajo obravnavo količine posamezne spojine neodvisno glede na podatke, ki so na voljo za posamezno sestavino.
Kombinirani izdelki so bolj priročni, ker sta obe spojini v eni formulaciji.
Vendar tega udobja ni treba enačiti z dokazom, da kombinacija daje večje biološke ali klinične učinke kot posamezne sestavine, uporabljene ločeno.
Tudi strošek se med izdelki precej razlikuje.
Večkomponentno prehransko dopolnilo je lahko cenejše ali dražje kot nakup posameznih sestavin posebej, odvisno od znamke, odmerka, velikosti porcije, oblike sestavin in proizvodnih standardov.
Najbolj uporabna primerjava bi morala temeljiti na količini in obliki vsake aktivne učinkovine ter ne zgolj na etiketi, ki označuje kombinirani izdelek.
Na splošno trenutni dokazi ne potrjujejo, da je kombinirani izdelek NAD+/resveratrol boljši od ločenih formulacij.
Najpomembnejše razlike se nanašajo na sestavo, priročnost, prilagodljivost odmerjanja, kakovost sestavin in ceno ter ne na dokazano klinično prednost, ki bi izhajala iz same kombinacije.
Zakaj ostaja kombinacija NAD+ in resveratrola priljubljena?
Trajna priljubljenost kombinacije NAD+ in resveratrola je razumljiva, saj sta bila oba spojina povezana z istim področjem biologije staranja.
NAD+ je bistven za aktivnost sirtuinov, medtem ko je resveratrol postal široko znan zaradi zgodnjih raziskav, ki so nakazovale neposredno aktivacijo SIRT1 [1].
To je ustvarilo biologijo privlačen koncept, ki ga je bilo enostavno prevesti v formulacije prehranskih dopolnil.
Vendar pa je znanstvena slika postala bolj zapletena, ko so kasnejše raziskave izzvale neposredno aktivacijo SIRT1 z resveratrolom v naravnih biokemičnih pogojih [2].
Hkrati so se raziskave predhodnikov NAD+ na ljudeh razvijale precej hitreje kot neposredne klinične študije o njihovi kombinaciji z resveratrolom.
Posledično je priljubljenost te kombinacije večja od količine neposrednih podatkov s človeškimi raziskavami, ki bi potrjevali sinergijo obeh spojin.
Kombinacija NAD+ in resveratrola je tako primer situacije, v kateri so se biološko zanimiva hipoteza, zgodnje eksperimentalne raziskave in komercialna priljubljenost razvile hitreje kot potrditev v nadzorovanih kliničnih preskušanjih.
Omejitve sedanjih dokazov
- Nobena objavljena, nadzorovana klinična študija na ljudeh, ki bi posebej testirala prekursors NAD+ v kombinaciji z resveratrolom, ni bila identificirana.
- Najbližje dostopne podatki iz študij na ljudeh se nanašajo na NR skupaj s pterostilbenom, ki je s resveratrolom sorodna spojina, vendar kemično drugačna [3].
- Pogosto omenjani mehanizem neposredne aktivacije SIRT1 z resveratrolom je bil v kasnejših biokemijskih študijah, ki so uporabljale naravne, nefluorescenčne substrate,ovržen [1,2].
- Natančen biološki prispevek resveratrola k učinkom, povezanim z NAD+, tako ostaja negotov.
- Raziskava NR s pterostilbenom je pokazala povečanje ravni NAD+, vendar ni ugotovila, ali je komponenta iz skupine stilbenov zagotovila dodatno korist poleg samega NR [3].
- Klinično optimalnega razmerja med odmerkom predhodnika NAD+ in resveratrolom še niso določili.
- Splošni obsegi odmerkov resveratrola izhajajo iz študij, ki so ocenjevali druge izide, zato jih ne smemo razlagati kot določen odmerek v kombinaciji z NAD+.
- Resveratrol ima relativno nizko biološko uporabnost po peroralnem zaužitju, kar zapleta interpretacijo študij o peroralnem uživanju prehranskih dopolnil.
- Ni namenskih dokazov, ki bi določali optimalni čas dneva ali časovno odvisnost med jemanjem prekurzorjev NAD+ in resveratrola.
- Kliničnih študij o konkretnih komercialnih izdelkih, ki združujejo NAD+ in resveratrol, niso identificirali.
- Biološka verjetnost in prekrivanje poti sami po sebi ne dokazujeta klinične sinergije ali boljših rezultatov zaradi kombinacije obeh spojin.
Zavrnitev odgovornosti
Članek je izključno izobraževalne narave in povzema znanstvene raziskave. Ne predstavlja medicinskega nasveta ali priporočila za ali proti uporabi NAD+, resveratrola ali njunega skupnega prehranskega dopolnjevanja.
NAD+, njegovi predhodniki in resveratrol ne smejo biti predstavljeni kot s strani FDA ali EMA odobrene metode zdravljenja staranja, presnovnih bolezni, bolezni srca in ožilja, upada kognitivnih sposobnosti ali drugih stanj, razen če gre za konkretno odobreno zdravilo in indikacijo.
Znanstvena utemeljitev kombiniranja prekurzorjev NAD+ z resveratrolom temelji delno na mehanističnih študijah, o katerih se še vedno razpravlja, medtem ko so neposredni, nadzorovani podatki kliničnih študij na ljudeh za to specifično kombinacijo trenutno omejeni. Imena blagovnih znamk so bila vključena izključno kot primeri formulacij na trgu in ne pomenijo priporočila ali dokaza, da je bil določen izdelek klinično potrjen.
Reference
[1] Howitz, K. T., Bitterman, K. J., Cohen, H. Y., Lamming, D. W., Lavu, S., Wood, J. G., Zipkin, R. E., Chung, P., Kisielewski, A., Zhang, L.-L., Scherer, B., & Sinclair, D. A. (2003). Majhne molekule aktivatorjev sirtuinov podaljšujejo življenjsko dobo kvasovke Saccharomyces cerevisiae. Narava, 425(6954), 191–196. https://doi.org/10.1038/nature01960
[2] Pacholec, M., Bleasdale, J. E., Chrunyk, B., Cunningham, D., Flynn, D., Garofalo, R. S., Griffith, D., Griffor, M., Loulakis, P., Pabst, B., Qiu, X., Stockman, B., Thanabal, V., Varghese, A., Ward, J., Withka, J., & Ahn, K. (2010). SRT1720, SRT2183, SRT1460 in resveratrol niso neposredni aktivatorji SIRT1. Journal of Biological Chemistry, 285(11), 8340–8351. https://doi.org/10.1074/jbc.M109.088682
[3] Dellinger, R. W., Santos, S. R., Morris, M., Evans, M., Alminana, D., Guarente, L. in Marcotulli, E. (2017). Repeat dose NRPT (nicotinamide riboside and pterostilbene) increases NAD+ levels in humans safely and sustainably: A randomized, double-blind, placebo-controlled study. npj Aging and Mechanisms of Disease, 3, 17. https://doi.org/10.1038/s41514-017-0016-9