NAD+ والريسفيراترول: لماذا يتم الجمع بينهما في كثير من الأحيان؟

يُعد الريسفيراترول أحد المركبات التي يتم دمجها بشكل متكرر في المكملات الغذائية المرتبطة بـ NAD+. يتم الترويج على نطاق واسع للمنتجات التي تحتوي على „NAD+ مع الريسفيراترول”، ويرجع ذلك أساسًا إلى أن كلا المركبين مرتبطان ببيولوجيا السيرتوينات، والتمثيل الغذائي، والأبحاث المتعلقة بالشيخوخة. والأساس العلمي لهذا المزيج مثير للاهتمام، لكنه في الوقت نفسه أقل يقينًا مما توحي به الحملات التسويقية في كثير من الأحيان. في هذا المقال، نوضح ما هو الريسفيراترول، ولماذا يتم دمجه مع سلائف NAD+، وما هي الأسس التي تستند إليها النظرية المتعلقة بالسيرتوينات، وما الذي تؤكده بالفعل الدراسات التي أُجريت على البشر، وكيف تقارن المنتجات المركبة بالتركيبات المنفصلة.

ما هو الريسفيراترول ولماذا يُربط بـ NAD+؟

الريسفيراترول هو بوليفينول موجود بشكل طبيعي في قشور العنب الأحمر، والنبيذ الأحمر، وبعض أنواع التوت، وبعض النباتات الأخرى.

وقد اشتهر على نطاق واسع في مطلع القرن الحادي والعشرين بفضل الأبحاث المتعلقة بما يُعرف بـ„المفارقة الفرنسية”، أي الملاحظة التي تفيد بأن بعض المجموعات السكانية التي تستهلك كميات كبيرة نسبيًّا من النبيذ تبدو أقل عرضةً للإصابة بأمراض الجهاز القلبي الوعائي.

ومنذ ذلك الحين، أصبح الريسفيراترول أحد أكثر البوليفينولات التي خضعت لأبحاث مكثفة في مجالات الشيخوخة، والتمثيل الغذائي، والالتهابات، والاستجابات الخلوية للإجهاد.

يرتبط هذا الأمر بـ NAD+ بشكل أساسي بناءً على الأبحاث المبكرة حول السيرتوينات.

أشارت دراسة مؤثرة جدًّا أُجريت في عام 2003 إلى أن الريسفيراترول يعمل كمحفز لـ SIRT1، وهو أحد الإنزيمات السبعة البشرية التي تنتمي إلى عائلة السيرتوين [1].

تحتاج السيرتوينات إلى NAD+ كركيزة لكي تعمل بشكل سليم. وقد شكّل ذلك مبررًا بيولوجيًا بسيطًا لربط هذين المركبين معًا.

في هذا النموذج، يُفترض أن تعمل سلائف NAD+ على زيادة توافر NAD+، في حين يُفترض أن يؤثر الريسفيراترول على نشاط SIRT1. ولذلك، أصبح هذا المزيج طريقة شائعة للتأثير على نفس المسار البيولوجي من جانبين مختلفين.

الأسباب المتعلقة بتنشيط السيرتوين

أظهرت الدراسة الأصلية التي أُجريت عام 2003 أن الريسفيراترول يقلل من كمية NAD+ اللازمة لعمل SIRT1 بفعالية [1].

كما أظهرت الدراسة نفسها أن الريسفيراترول يطيل العمر التكاثري للخميرة بنحو 70% من خلال آلية مرتبطة بـ SIRT1، مما يؤدي إلى تأثيرات تشبه بعض خصائص تقييد السعرات الحرارية [1].

وقد كان لهذه النتائج تأثير كبير على الأبحاث اللاحقة. فقد ساهمت في إثارة اهتمام علمي وتجاري كبير بالريسفيراترول، والسيرتوينات، ثم لاحقًا أيضًا بالاستراتيجيات المتعلقة بـ NAD+ والشيخوخة.

إلا أن الآلية المقترحة للتنشيط المباشر لـ SIRT1 أصبحت موضوعًا للجدل.

استخدمت الدراسات البيوكيميائية اللاحقة ركائز طبيعية بدلاً من الركائز الموسومة بالفلورة، التي استُخدمت في بعض التجارب السابقة. وفي ظل هذه الظروف، لم يقم الريسفيراترول بتنشيط SIRT1 بشكل مباشر بنفس الطريقة [2].

وأشار الباحثون إلى أن جزءًا من التنشيط الذي لوحظ سابقًا قد يكون مرتبطًا بتقنية التلوين الفلوري المستخدمة، وليس بالتأثير العام للريسفيراترول على الركائز الطبيعية لـ SIRT1 [2].

كما أظهرت الدراسة نفسها أن الريسفيراترول لم يحسّن وظائف الميتوكوندريا ولم يخفض مستوى الجلوكوز في الدم في نموذج الفئران بالطريقة التي كان من المتوقع أن تحدث مع تأثير تنشيطي مباشر وقوي على SIRT1 [2].

وهذا يعني أن التفسير الأكثر شيوعًا للارتباط بين الريسفيراترول وسلائف NAD+ لم يُحسم علميًا بعد.

لا تزال هذه النظرية ذات أهمية تاريخية وموثوقة من الناحية البيولوجية، لكن التنشيط المباشر لبروتين SIRT1 بواسطة الريسفيراترول قد تم الطعن فيه من خلال دراسات تجريبية لاحقة.

قد يستمر الريسفيراترول في التأثير على عملية التمثيل الغذائي، والاستجابة الخلوية للإجهاد، والالتهاب، والمسارات المرتبطة بالشيخوخة من خلال آليات أخرى.

إلا أن القول البسيط بأن الريسفيراترول ينشط SIRT1 بشكل مباشر، في حين أن NAD+ يزوده بـ„الوقود” الضروري، يقدم هذه الآلية البيولوجية بثقة أكبر مما تسمح به الأدلة الحالية.

هل تؤكد الأبحاث التآزر بين NAD+ والريسفيراترول؟

لا تزال البيانات المباشرة المستمدة من الدراسات التي أُجريت على البشر بشأن هذا الارتباط المحدد محدودة.

لم يتم العثور على أي دراسة سريرية منشورة وخاضعة للرقابة أُجريت على البشر، تختبر بشكل مباشر مادة NAD+ السليفة جنبًا إلى جنب مع الريسفيراترول نفسه.

أحدث البيانات المتاحة من الدراسات التي أُجريت على البشر مستمدة من الأبحاث التي تناولت الريبوزيد النيكوتيناميد بالاقتران مع البتروستيلبين.

البتروستيلبين مركب كيميائيًا مشابه للريسفيراترول، وقد خضع للدراسة من حيث بعض خصائصه البيولوجية المماثلة، لكنه مركب مستقل له خصائص دوائية مختلفة، بما في ذلك توافر بيولوجي أفضل عند تناوله عن طريق الفم.

في إحدى الدراسات السريرية التي تضمنت إعطاءً متكررًا، تم تقييم مزيج من NR والبتيروستيلبين، وتبين أنه أدى إلى زيادة مستويات NAD+ بشكل آمن ومستمر خلال فترة الدراسة [3].

وهذا يمثل دليلاً موثوقاً مستمدًا من الأبحاث التي أُجريت على البشر على أن هذا المزيج قد يزيد من مستويات المؤشرات الحيوية لـ NAD+.

إلا أن الدراسة لم تتناول الريسفيراترول بحد ذاته.

كما لم تشمل الدراسة المجموعات المقارنة التي تلقت كل من NR والبتروستيلبين بشكل منفصل، بطريقة تسمح بتحديد ما إذا كان البتروستيلبين يوفر فائدة إضافية تتجاوز تأثير NR وحده.

وبالتالي، تتألف الأدلة الحالية من عنصرين منفصلين.

أولاً، هناك تفسير ميكانيكي مؤثر، وإن كان موضع شك علمي، يربط بين الريسفيراترول وسلائف NAD+ [1،2].

ثانياً، توجد بيانات مستمدة من دراسات أجريت على البشر بشأن مادة NR بالاقتران مع مركب مشابه، وهو البتيروستيلبين [3].

إلا أنه لا توجد بيانات مباشرة وموثوقة مستمدة من الأبحاث التي أُجريت على البشر تثبت أن الجمع بين سلائف NAD+ والريسفيراترول يوفر فائدة تآزرية محددة.

وبالتالي، فإن الادعاءات التي تفيد بأن هذا المزيج بالذات قد ثبت سريريًّا أنه أكثر فعالية من أي من هذه المركبات عند استخدامها بمفردها، لا تستند إلى دراسات مخصصة لهذا المزيج.

الجرعات المعتادة ومدى فترة الاستخدام في المستحضرات المركبة

لم يتم تحديد النسبة المثلى بين جرعة سلائف NAD+ وجرعة الريسفيراترول من الناحية السريرية.

والسبب الرئيسي هو أن هذا المزيج المحدد لم يخضع لدراسات مخصصة وخاضعة للرقابة على البشر.

تستمد أحدث البيانات المتعلقة بالعلاج المركب من الدراسات التي استخدمت الـNR مع البتروستيلبين [3]، في حين تم تقييم الريسفيراترول بحد ذاته بشكل منفصل في مجموعة واسعة من الدراسات التي أُجريت على البشر.

في الدراسات التي أجريت على الريسفيراترول، استُخدمت عمومًا جرعات تتراوح بين حوالي 150 ملغ و1000 ملغ يوميًا أو أكثر، اعتمادًا على المجموعة التي خضعت للدراسة والنتيجة التي تم تقييمها.

هذه النطاقات مستمدة من الدراسات العامة حول الريسفيراترول، ولا ينبغي تفسيرها على أنها جرعات محددة للاستخدام بالتحديد مع سلائف NAD+.

كما أن الريسفيراترول يتمتع بتوافر بيولوجي منخفض نسبيًا عند تناوله عن طريق الفم.

يتم استقلاب جزء كبير من الجرعة المتناولة عن طريق الفم بسرعة قبل أن تصل إلى الدورة الدموية العامة، مما يشكل قيدًا دوائيًا منفصلاً.

هذه المسألة لا علاقة لها بالمشاكل المتعلقة بامتصاص السلائف لـ NAD+ واستقلابها.

كما لم يتم تحديد الوقت الأمثل لتلقي هذا الاتصال.

لا توجد أدلة محددة تشير إلى ضرورة تناول سلائف NAD+ والريسفيراترول في وقت واحد، أو في أوقات مختلفة، أو في الصباح أو في المساء، أو مع وجبة معينة، من أجل الحصول على التأثير الناتج عن الجمع بينهما.

فيما يتعلق بمركبات NAD+ السليفة، فإن البيانات الدوائية المتاحة تدعم تناولها بانتظام وبشكل متكرر أكثر من دعمها لتوقيت معين خلال اليوم يُعتبر الأمثل.

لا توجد حاليًا أي أدلة على أن إضافة الريسفيراترول يغير هذا الاستنتاج.

منتجات NAD+/ريسفيراترول المركبة مقابل المنتجات المستخدمة بشكل منفصل

غالبًا ما تحتوي المنتجات التجارية المركبة على مادة أولية لـ NAD+، وغالبًا ما تكون NR، إلى جانب الريسفيراترول أو أحد البوليفينولات المماثلة.

عادةً ما يتم الترويج لمثل هذه التركيبات استنادًا إلى المبررات المذكورة سابقًا والمتعلقة بالسيرتوينات، لكن وجود هذين المكونين في منتج تجاري لا يعني أن التركيبة الدقيقة قد خضعت لاختبار مستقل في دراسة سريرية.

لم يتم العثور على أدلة مستمدة من الدراسات السريرية تتعلق بعلامات تجارية محددة للمنتجات التي تجمع بين NAD+ والريسفيراترول والمذكورة في هذه الفئة.

تتناول الدراسات التي تُجرى على البشر مركبات وجرعات محددة تُستخدم في ظروف تجريبية، ولا يمكن تطبيق نتائجها تلقائيًا على كل تركيبة أو تركيبة متوفرة في السوق.

تتميز المنتجات المنفصلة، في المقام الأول، بمرونة أكبر.

نظرًا لعدم تحديد النسبة المثلى بين مادة NAD+ السليفة والريسفيراترول استنادًا إلى الأدلة العلمية، فإن التركيبات المنفصلة تتيح النظر في كمية كل مركب على حدة استنادًا إلى البيانات المتاحة عن كل مكون على حدة.

تُعد المنتجات المركبة أكثر ملاءمة، لأن كلا المركبين موجودان في تركيبة واحدة.

ومع ذلك، لا ينبغي اعتبار هذه الميزة دليلاً على أن المزيج يعطي تأثيرات بيولوجية أو سريرية أكبر من تلك التي تنتج عن استخدام المكونات الفردية كل على حدة.

كما أن التكلفة تختلف بشكل كبير بين المنتجات.

قد يكون المكمل الغذائي متعدد المكونات أرخص أو أغلى من شراء المكونات كل على حدة، اعتمادًا على العلامة التجارية، والجرعة، وحجم الحصة، وشكل المكونات، ومعايير الإنتاج.

لذا، ينبغي أن يستند المقارنة الأكثر فائدة إلى كمية وشكل كل مكون فعال، وليس فقط إلى الملصق الذي يشير إلى المنتج المركب.

بشكل عام، لا تؤكد الأدلة الحالية أن المنتج المركب NAD+/ريسفيراترول أفضل من التركيبات المنفصلة.

وتتعلق أهم الاختلافات بالتركيبة، والراحة، ومرونة الجرعات، وجودة المكونات، والسعر، وليس بالميزة السريرية المثبتة الناتجة عن المزيج بحد ذاته.

لماذا لا يزال المزيج المكون من NAD+ والريسفيراترول يحظى بشعبية؟

إن استمرار شعبية الجمع بين NAD+ والريسفيراترول أمر مفهوم، لأن كلا المركبين قد تم ربطهما بنفس المجال من بيولوجيا الشيخوخة.

يُعد NAD+ ضروريًا لنشاط السيرتوينات، في حين اشتهر الريسفيراترول على نطاق واسع بفضل الدراسات المبكرة التي أشارت إلى تنشيطه المباشر لـ SIRT1 [1].

وقد أدى ذلك إلى ظهور مفهوم جذاب من الناحية البيولوجية، كان من السهل ترجمته إلى تركيبات للمكملات الغذائية.

إلا أن الصورة العلمية أصبحت أكثر تعقيدًا عندما شككت دراسات لاحقة في أن الريسفيراترول يؤدي إلى تنشيط SIRT1 بشكل مباشر في الظروف البيوكيميائية الطبيعية [2].

وفي الوقت نفسه، تطورت الأبحاث التي أُجريت على البشر بشأن سلائف NAD+ بوتيرة أسرع بكثير من الأبحاث السريرية المباشرة المتعلقة بارتباطها بالريسفيراترول.

ونتيجة لذلك، فإن شعبية هذا المزيج تفوق كمية البيانات المباشرة المستمدة من الأبحاث التي أُجريت على البشر والتي تؤكد التآزر بين هذين المركبين.

وبالتالي، فإن الجمع بين NAD+ والريسفيراترول هو مثال على حالة تطورت فيها فرضية مثيرة للاهتمام من الناحية البيولوجية، وأبحاث تجريبية مبكرة، وشعبية تجارية، بوتيرة أسرع من تأكيد صحتها في الدراسات السريرية الخاضعة للرقابة.

محدودية الأدلة الحالية

• لم يتم العثور على أي دراسة سريرية منشورة وخاضعة للرقابة أجريت على البشر، تختبر على وجه التحديد مادة NAD+ السليفة بالاشتراك مع الريسفيراترول.
• أحدث البيانات المتاحة من الدراسات التي أُجريت على البشر تتعلق بـ NR إلى جانب البتروستيلبين، وهو مركب شبيه بالريسفيراترول، لكنه مركب كيميائي منفصل [3].
• وقد تم التشكيك في آلية التنشيط المباشر لـ SIRT1 بواسطة الريسفيراترول — التي غالبًا ما يُشار إليها — من خلال دراسات كيميائية حيوية لاحقة استخدمت ركائز طبيعية غير فلورية [1،2].
• وبالتالي، فإن الدور البيولوجي الدقيق للريسفيراترول في الآثار المرتبطة بـ NAD+ لا يزال غير مؤكد.
• أظهرت الدراسة التي أجريت على NR مع البتيروستيلبين ارتفاعًا في مستويات NAD+، لكنها لم تحدد ما إذا كان المكون من مجموعة الستيلبينات يوفر فائدة إضافية مقارنة بـ NR وحده [3].
• لم يتم تحديد النسبة المثلى بين جرعة سلائف NAD+ وجرعة الريسفيراترول من الناحية السريرية.
• تستمد النطاقات العامة لجرعات الريسفيراترول من الدراسات التي تقيّم نتائج أخرى، ولا ينبغي تفسيرها على أنها جرعات محددة عند تناولها مع NAD+.
• تتميز مادة الريسفيراترول بتوافر بيولوجي منخفض نسبيًا عند تناولها عن طريق الفم، مما يعقد تفسير نتائج الدراسات المتعلقة بتناولها كمكمل غذائي.
• لا توجد أدلة محددة تحدد الوقت الأمثل من اليوم أو العلاقة الزمنية بين تناول سلائف NAD+ والريسفيراترول.
• لم يتم العثور على أي دراسات سريرية تتناول منتجات تجارية محددة تجمع بين NAD+ والريسفيراترول.
• لا يُثبت الاحتمال البيولوجي وتداخل المسارات، في حد ذاتهما، وجود تآزر سريري أو نتائج أفضل ناتجة عن الجمع بين المركبين.

تنويه

هذا المقال ذو طابع تعليمي بحت ويهدف إلى تلخيص الأبحاث العلمية. ولا يُعد نصيحة طبية ولا توصية مؤيدة أو معارضة لاستخدام NAD+ أو الريسفيراترول أو تناولهما معًا كمكملات غذائية.

لا ينبغي تقديم NAD+ وسلائفه والريسفيراترول على أنها طرق معتمدة من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) أو الوكالة الأوروبية للأدوية (EMA) لعلاج الشيخوخة، أو الأمراض الأيضية، أو الأمراض القلبيةأو تدهور الوظائف الإدراكية أو أي أمراض أخرى، ما لم يكن الأمر يتعلق بمنتج طبي معين معتمد واستخدام محدد.

يستند التبرير العلمي لدمج سلائف NAD+ مع الريسفيراترول جزئيًا إلى دراسات آلية لا تزال موضع نقاش، في حين أن البيانات المباشرة والمراقبة المستمدة من الدراسات التي أُجريت على البشر بشأن هذا المزيج المحدد محدودة حاليًا. وقد أُدرجت أسماء العلامات التجارية كأمثلة فقط على التركيبات المتوفرة في السوق، ولا تشكل توصيةً أو دليلاً على أن منتجًا معينًا قد تم التحقق من فعاليته سريريًّا.

المراجع

[1] Howitz, K. T., Bitterman, K. J., Cohen, H. Y., Lamming, D. W., Lavu, S., Wood, J. G., Zipkin, R. E., Chung, P., Kisielewski, A., Zhang, L.-L., Scherer, B., & Sinclair, D. A. (2003). تعمل الجزيئات الصغيرة المنشطة لـ«السيرتوينات» على إطالة عمر خميرة Saccharomyces cerevisiae. الطبيعة, 425(6954), 191–196. https://doi.org/10.1038/nature01960

[2] باتشوليك، م.، بليسديل، ج. إ.، كرونيك، ب.، كننغهام، د.، فلين، د.، غاروفالو، ر. س.، غريفيث، د.، غريفور، م.، لوولاكيس، ب.، بابست، ب.، تشيو، ش.، ستوكمان، ب.، ثانابال، ف.، فارغيز، أ.، وارد، ج.، ويثكا، ج.، وآهن، ك. (2010). SRT1720، وSRT2183، وSRT1460، والريسفيراترول ليست منشطات مباشرة لـ SIRT1. مجلة الكيمياء البيولوجية, 285(11), 8340–8351. https://doi.org/10.1074/jbc.M109.088682

[3] ديلينجر، ر. و.، سانتوس، س. ر.، موريس، م.، إيفانز، م.، ألمينانا، د.، غوارينتي، ل.، وماركوتولي، إ. (2017). الجرعات المتكررة من NRPT (نيكوتيناميد ريبوسيد وبتيروستيلبين) تزيد مستويات NAD+ لدى البشر بشكل آمن ومستدام: دراسة عشوائية، مزدوجة التعمية، خاضعة للتحكم بالغفل. مجلة npj «الشيخوخة وآليات المرض», 3, 17. https://doi.org/10.1038/s41514-017-0016-9