Resveratrol je jednou z najčastejšie kombinovaných zlúčenín v doplnkoch súvisiacich s NAD+. Produkty obsahujúce „NAD+ s resveratrolom” sú široko propagované, najmä preto, že obe zlúčeniny sú spojené s biológiou sirtuínov, metabolizmom a výskumom starnutia. Vedecké odôvodnenie tohto spojenia je zaujímavé, ale zároveň neistejšie, než marketing často naznačuje. V tomto článku vysvetľujeme, čo je resveratrol, prečo sa kombinuje s prekurzormi NAD+, na čom je založená teória súvisiaca so sirtuínmi, čo skutočne potvrdzujú výskumy na ľuďoch a ako obstoja kombinované produkty v porovnaní so samostatnými formuláciami.
Čo je resveratrol a prečo sa spája s NAD+?
Resveratrol je prirodzene sa vyskytujúci polyfenol prítomný v šupkách červeného hrozna, červenom víne, niektorých bobuľových ovociach a niekoľkých ďalších rastlinách.
Širokú známosť si získal začiatkom 21. storočia vďaka výskumu spojenému s tzv. „francúzskym paradoxom”, čo je pozorovanie, že niektoré populácie konzumujúce pomerne veľké množstvo vína sa zdali mať relatívne nízku úroveň srdcovo-cievnych ochorení.
Od toho času sa resveratrol stal jedným z najintenzívnejšie skúmaných polyfenolov v kontexte starnutia, metabolizmu, zápalu a bunkových odpovedí na stres.
Jeho spojitosť s NAD+ vyplýva najmä z skorých výskumov sirtuínov.
Veľmi vplyvná štúdia z roku 2003 označila resveratrol za aktivátor SIRT1, jedného zo siedmich ľudských enzýmov patriacich do rodiny sirtuínov [1].
Sirtuíny vyžadujú NAD+ ako substrát na správne fungovanie. To vytvorilo jednoduché biologické odôvodnenie pre kombináciu oboch zlúčenín.
V tomto modeli majú prekursory NAD+ zvyšovať dostupnosť NAD+, zatiaľ čo resveratrol má vplyv na aktivitu SIRT1. Kombinácia sa tak stala populárnym spôsobom, ako ovplyvniť rovnakú biologickú dráhu z dvoch rôznych strán.
Odôvodnenie súvisiace s aktiváciou sirtuínov
Pôvodná štúdia z roku 2003 ukázala, že resveratrol znižoval množstvo NAD+ potrebného na efektivne fungovanie SIRT1 [1].
V tej istej štúdii sa tiež zistilo, že resveratrol predĺžil replikačnú dĺžku života kvasiniek približne o 70% prostredníctvom mechanizmu súvisiaceho s SIRT1, čím vyvolal účinky pripomínajúce niektoré charakteristiky obmedzenia príjmu kalórií [1].
Tieto výsledky mali veľký vplyv na ďalší výskum. Prispeli k značnému vedeckému a komercanému záujmu o resveratrol, sirtuíny a neskôr aj o stratégie spojené s NAD+ a starnutím.
Navrhovaný mechanizmus priamej aktivácie SIRT1 sa však stal predmetom kontroverzií.
V neskorších biochemických štúdiách sa namiesto fluorescenčne značených substrátov, ktoré sa používali v niektorých predchádzajúcich experimentoch, použili prírodné substráty. Za týchto podmienok resveratrol neaktivoval SIRT1 priamo rovnakým spôsobom [2].
Výskumníci naznačili, že časť predtým pozorovanej aktivácie mohla závisieť od použitej techniky fluorescenčného značenia, a nie od všeobecného pôsobenia resveratrolu na prirodzené substráty SIRT1 [2].
V tej istej štúdii sa tiež ukázalo, že resveratrol nezlepšoval mitochondriálnu kapacitu ani neznižoval hladinu glukózy v krvi v myšom modeli tak, ako by sa dalo očakávať pri silnom priamom aktivačnom účinku na SIRT1 [2].
To znamená, že najčastejšie uvádzané vysvetlenie kombinovania resveratrolu s prekurzormi NAD+ nie je vedecky preukázané.
Teória zostáva historicky dôležitá a biologicky hodnoverná, ale priama aktivácia SIRT1 resveratrolom bola spochybnená neskoršími experimentálnymi štúdiami.
Resveratrol môže stále ovplyvňovať metabolizmus, bunkovú odpoveď na stres, zápal a dráhy spojené so starnutím prostredníctvom iných mechanizmov.
Jednoduché tvrdenie, že resveratrol priamo aktivuje SIRT1, zatiaľ čo NAD+ mu dodáva potrebné „palivo”, však túto biológiu podáva s väčšou istotou, než dovoľujú súčasné dôkazy.
Potvrdzujú štúdie kombináciu NAD+ a resveratrolu?
Priame údaje z výskumu na ľuďoch týkajúce sa tejto konkrétnej zlúčeniny zostávajú obmedzené.
Nezistilo sa žiadne publikované, kontrolované klinické hodnocenie na ľuďoch, ktoré by priamo testovalo prekurzor NAD+ spolu so samotným resveratrolom.
Najbliższe dostupné údaje z výskumu na ľuďoch pochádzajú zo štúdií ribozidu nikotínamidu v kombinácii s pterostilbenom.
Pterostilbén je chemicky príbuzný resveratrolu a bol skúmaný pre niektoré podobné biologické vlastnosti, ale je to samostatná zlúčenina s inými farmakokinetickými vlastnosťami vrátane lepšej perorálnej biodostupnosti.
Jedna klinická študia s opakovarietaným podávaním hodnotila kombináciu NR a pterostilbenu a ukázalo sa, že bezpečne a udržateľným spôsobom zvyšuje hladinu NAD+ počas sledovaného obdobia [3].
Predstavuje to kontrolovaný dôkaz z výskumu na ľuďoch, že takáto kombinácia môže zvyšovať biomarkery NAD+.
Výskum sa však netýkal samotného resveratrolu.
Taktiež nezahŕňala porovnávacie skupiny dostávajúce NR a pterostilbén samostatne spôsobom, ktorý by umožnil jednoznačne určiť, či pterostilbén poskytoval dodatočný prínos nad rámec účinku samotného NR.
Všeobecné dôkazy sa teda skladajú z dvoch odlišných prvkov.
Po prvé, existuje vplyvné, ale vedecky spochybňované mechanistické odôvodnenie spájania resveratrolu s prekurzormi NAD+ [1,2].
Po druhé, existujú údaje z výskumov na ľuďoch týkajúce sa NR v kombinácii s príbuznou zlúčeninou, pterostilbéonom [3].
Chýbajú však priame, kontrolované údaje z ľudských štúdií, ktoré by ukazovali, že kombinácia prekurzora NAD+ s resveratrolom poskytuje konkrétny synergický prínos.
Tvrdenia, že práve táto kombinácia bola klinicky dokázaná ako účinnejšia než každá z týchto zlúčenín použitých samostatne, nie sú preto podporené špecifickými štúdiami tejto kombinácie.
Typické dávki a čas užívania v kombinovaných produktoch
Klinicky optimálny pomer dávky prekuzoru NAD+ k resveratolu nebol stanovený.
Hlavným dôvodom je, že presná kombinácia nebola skúmaná v špecializovaných, kontrolovaných štúdiách na ľuďoch.
Najbliższe údaje týkajúce sa kombinovanej terapie pochádzajú zo štúdií využívajúcich NR spolu s pterostilbenom [3], zatiaľ čo samotný resveratrol sa hodnotil samostatne v širokom rozsahu štúdií na ľuďoch.
V štúdiách s resveratrolom sa vo všeobecnosti používali dávky od približne 150 mg do 1000 mg denne alebo viac, v závislosti od skúmanej populácie a hodnoteného výsledku.
Tieto rozsahy pochádzajú z všeobecného výskumu resveratrolu a nemali by sa interpretovať ako stanovené dávkovanie na použitie konkrétne spolu s prekurzorom NAD+.
Resveratrol má tiež pomerne nízku biodostupnosť po perorálnom podaní.
Veľká časť perorálne užitej dávky sa rýchlo metabolizuje predtým, ako sa dostane do systémového obehu, čo predstavuje samostatné farmakokinetické obmedzenie.
Táto otázka je nezávislá od problémov týkajúcich sa vstrebávania a metabolizmu prekurzorov NAD+.
Neuronovosť optimálneho času užívania tejto kombinácie taktiež nebola stanovená.
Neexistujú žiadne špecifické dôkazy naznačujúce, že prekurzory NAD+ a resveratrol sa musia užívať súčasne, v rôznych časoch, ráno, večer alebo konkrétne s jedlom, aby sa dosiahol účinok vyplývajúci z ich kombinácie.
V prípade prekurzorov NAD+ dostupné farmakokinetické údaje viac podporujú pravidelné, opakované užívanie než konkrétnu optimálnu dennú dobu.
V súčasnosti neexistujú dôkazy, že pridanie resveratrolu toto zistenie mení.
Kombinované produkty NAD+/resveratrol vs. samostatné produkty
Komerčné kombinované produkty často obsahujú prekursor NAD+, najčastejšie NR, spolu s resveratrolom alebo príbuzným polyphenolom.
Takéto formulácie sa zvyčajne propagujú na základe skôr opísaného odôvodnenia súvisiaceho so sirtuinami, ale prítomnosť oboch zložiek v komerčnom produkte neznamená, že presná formulácia bola nezávisle preskúmaná v klinickej štúdii.
Nezistili sa žiadne dôkazy z klinických štúdií týkajúce sa konkrétnych komerčných značiek produktov kombinujúcich NAD+ a resveratrol, o ktorých sa diskutuje v tejto kategórii.
Štúdie na ľuďoch sa týkajú konkrétnych zlúčenín a dávok použitých v podmienkach výskumu a nemožno ich automaticky vzťahovať na každý pomer zložiek alebo formuláciu dostupnú na trhu.
Samostatné produkty sa líšia predovšetkým väčšou flexibilitou.
Keďže sa nestanovil optimálny pomer prekuzoru NAD+ k resveratolu na základe dôkazov, samostatné formulácie umožňujú posudzovať množstvo každej zlúčeniny nezávisle na základe údajov dostupných pre danú zložku.
Kombinované produkty sú pohodlnejšie, pretože obe zlúčeniny sa nachádzajú v jednej formulácii.
Túto výhodu však nemožno stotožňovať s dôkazom, že kombinácia poskytuje väčšie biologické alebo klinické účinky ako jednotlivé zložky použité samostatne.
Cena sa tiež výrazne líši medzi jednotlivými produktmi.
Viaczložkový doplnok môže byť lacnejší alebo drahší ako nákup zložiek samostatne, v závislosti od značky, dávky, veľkosti porcie, formy zložiek a výrobných štandardov.
Najužitočniejsze porovnanie by sa preto malo zakladať na množstve a forme každej aktívnej zložky, a nie iba na etikete označujúcej kombinovaný produkt.
Všeobecne platí, že súčasné dôkazy nepotvrdzujú, že kombinovaný produkt NAD+/resveratrol je lepší ako samostatné formulácie.
Najdôležitejšie rozdiely sa týkajú zloženia, pohodlia, flexibility dávkovania, kvality zložiek a ceny, a nie preukázanej klinickej výhody vyplývajúcej zo samotnej kombinácie.
Prečo zostáva kombinácia NAD+ a resveratrolu populárna?
Pretrvávajúca popularita kombinácie NAD+ a resveratrolu je pochopiteľná, pretože obe zlúčeniny sa spájajú s tou istou oblasťou biológie starnutia.
NAD+ je nevyhnutný pre aktivitu sirtuínov, zatiaľ čo resveratrol sa stal všeobecne známy vďaka skorým štúdiám naznačujúcim priamu aktiváciu SIRT1 [1].
Vytvorilo to biologicky atraktívny koncept, ktorý sa dal ľahko premeniť na formulácie doplnkov výživy.
Vedecký obraz sa však stal zložitejším, keď neskoršie štúdie spochybnili priamu aktiváciu SIRT1 resveratrolom v prirodzených biochemických podmienkach [2].
Zároveň sa výskum na ľuďoch týkajúci sa prekurzorov NAD+ rozvíjal podstatne rýchlejšie ako priame klinické štúdie zamerané na ich spojitosť s resveratrolom.
V dôsledku toho je popularita tejto kombinácie väčšia ako množstvo priamych údajov z výskumu na ľuďoch potvrdzujúcich synergiu oboch zlúčenín.
Kombinácia NAD+ a resveratrolu je teda príkladom situácie, v ktorej sa biologicky zaujímavá hypotéza, skoré experimentálne štúdie a komerčná popularita vyvinuli rýchlejší tempom ako potvrdenie v kontrolovaných klinických štúdiách.
Obmedzenia súčasných dôkazov
- Nezistilo sa žiadne publikované, kontrolované klinické hodnocenie na ľuďoch, ktoré by špecificky testovalo prekursor NAD+ v kombinácii s resveratrolom.
- Najbliższe dostupné údaje z výskumu na ľuďoch sa týkajú NR spolu s pterostilbenom, ktorý je zlúčeninou príbuznou resveratrolu, ale chemicky odlišnou [3].
- Často uvádzaný mechanizmus priamej aktivácie SIRT1 resveratrolom bol spochybnený neskoršími biochemickými štúdiami využívajúcimi prírodné, nefluorescenčné substráty [1,2].
- Presný biologický podiel resveratrolu na účinkoch súvisiacich s NAD+ teda zostáva neistý.
- Výskum NR s pterostilbenom preukázal zvýšenie hladiny NAD+, ale neurčil, či táto zložka zo skupiny stilbenov poskytovala dodatočný prínos nad rámec samotného NR [3].
- Klinicky optimálny pomer dávky prekuzoru NAD+ k resveratolu nebol stanovený.
- Všeobecné rozsahy dávok resveratrolu pochádzajú zo štúdií, ktoré hodnotili iné výsledky, a nemali by sa interpretovať ako stanovené dávkovanie v kombinácii s NAD+.
- Resveratrol má relatívne nízku biologickú dostupnosť po perorálnom podaní, čo komplikuje interpretáciu štúdií o perorálnej suplementácii.
- Neexistujú žiadne špecifické dôkazy, ktoré by určovali optimálnu dennú dobu alebo časovú závislosť medzi užívaním prekurzorov NAD+ a resveratrolu.
- Nezistili sa žiadne klinické štúdie týkajúce sa konkrétnych komercyjných produktov kombinujúcich NAD+ a resveratrol.
- Biologická pravdepodobnosť a prekrývanie sa metabolických dráh samy o sebe nedokazujú klinickú synergiu ani lepšie výsledky vyplývajúce z kombinácie oboch látok.
Zrieknutie sa zodpovednosti
Článok má výlučne vzdelávací charakter a zhrnutie vedeckých výskumov. Nepredstavuje lekársku pomoc ani odporúčanie za alebo proti užívaniu NAD+, resveratrolu alebo ich kombinovanej suplementácii.
NAD+, jeho prekursory a resveratrol by sa nemali prezentovať ako liečby schválené úradmi FDA alebo EMA na starnutie, metabolické ochorenia, kardiovaskulárne ochorenia, kognitívny pokles ani iné ochorenia, pokiaľ nejde o konkrétny schválený liek a indikáciu.
Vedecké odôvodnenie kombinácie prekurzorov NAD+ s resveratrolom sa čiastočne opiera o mechanistické štúdie, ktoré sú naďalej predmetom diskusie, zatiaľ čo priame, kontrolované údaje zo štúdií na ľuďoch týkajúce sa tejto konkrétnej kombinácie sú v súčasnosti obmedzené. Názvy značiek boli uvedené výlučne ako príklady prípravkov dostupných na trhu a nepredstavujú odporúčanie ani dôkaz, že konkrétny produkt bol klinicky overený.
Odkazy
[1] Howitz, K. T., Bitterman, K. J., Cohen, H. Y., Lamming, D. W., Lavu, S., Wood, J. G., Zipkin, R. E., Chung, P., Kisielewski, A., Zhang, L.-L., Scherer, B., & Sinclair, D. A. (2003). Small molecule activators of sirtuins extend Saccharomyces cerevisiae lifespan. Príroda, 425(6954), 191–196. https://doi.org/10.1038/nature01960
[2] Pacholec, M., Bleasdale, J. E., Chrunyk, B., Cunningham, D., Flynn, D., Garofalo, R. S., Griffith, D., Griffor, M., Loulakis, P., Pabst, B., Qiu, X., Stockman, B., Thanabal, V., Varghese, A., Ward, J., Withka, J., & Ahn, K. (2010). SRT1720, SRT2183, SRT1460 a resveratrol nie sú priamymi aktivátormi SIRT1. Journal of Biological Chemistry, 285(11), 8340–8351. https://doi.org/10.1074/jbc.M109.088682
[3] Dellinger, R. W., Santos, S. R., Morris, M., Evans, M., Alminana, D., Guarente, L., & Marcotulli, E. (2017). Opakovaná dávka NRPT (nikotínamid ribozid a pterostilbén) bezpečne a udržateľne zvyšuje hladiny NAD+ u ľudí: Randomizovaná, dvojito zaslepená štúdia kontrolovaná placebom. npj Aging and Mechanisms of Disease, 3, 17. https://doi.org/10.1038/s41514-017-0016-9