Il resveratrolo è uno dei composti più frequentemente abbinati negli integratori legati al NAD+. I prodotti contenenti „NAD+ con resveratrolo” sono ampiamente pubblicizzati, principalmente perché entrambi i composti sono collegati alla biologia delle sirtuine, al metabolismo e alla ricerca sull'invecchiamento. La giustificazione scientifica di questo abbinamento è interessante, ma allo stesso tempo più incerta di quanto spesso suggerisca il marketing. In questo articolo spieghiamo cos'è il resveratrolo, perché viene abbinato ai precursori del NAD+, su cosa si basa la teoria legata alle sirtuine, cosa confermano effettivamente gli studi sugli esseri umani e come i prodotti combinati si confrontano con le formulazioni separate.
Cos'è il resveratrolo e perché è collegato al NAD+?
Il resveratrolo è un polifenolo naturale presente nelle bucce dell'uva rossa, nel vino rosso, in alcuni frutti di bosco e in diverse altre piante.
È diventato ampiamente noto all'inizio del XXI secolo grazie alle ricerche legate al cosiddetto „paradosso francese”, ovvero l'osservazione che alcune popolazioni che consumavano una quantità relativamente alta di vino sembravano avere un livello relativamente basso di malattie cardiovascolari.
Da allora il resveratrolo è diventato uno dei polifenoli più intensamente studiati nel contesto dell'invecchiamento, del metabolismo, dell'infiammazione e delle risposte cellulari allo stress.
La sua connessione con il NAD+ deriva principalmente dai primi studi sulle sirtuine.
Uno studio del 2003, di grande impatto, ha indicato il resveratrolo come attivatore di SIRT1, uno dei sette enzimi umani appartenenti alla famiglia delle sirtuine [1].
Le sirtuine richiedono NAD+ come substrato per funzionare correttamente. Ciò ha creato una semplice giustificazione biologica per combinare i due composti.
In questo modello, i precursori del NAD+ devono aumentare la disponibilità di NAD+, mentre il resveratrolo deve influenzare l'attività della SIRT1. La combinazione è quindi diventata un modo popolare per agire sullo stesso percorso biologico da due lati diversi.
Motivazione legata all'attivazione delle sirtuine
Lo studio originale del 2003 ha dimostrato che il resveratrolo riduceva la quantità di NAD+ necessaria per il corretto funzionamento di SIRT1 [1].
Lo stesso studio ha inoltre rilevato che il resveratrolo prolungava la durata della vita replicativa del lievito di circa 70% attraverso un meccanismo correlato alla SIRT1, provocando effetti simili ad alcune caratteristiche della restrizione calorica [1].
Questi risultati hanno avuto un grande impatto sulle ricerche successive. Hanno contribuito a un notevole interesse scientifico e commerciale per il resveratrolo, le sirtuine e, successivamente, anche per le strategie legate al NAD+ e all'invecchiamento.
Tuttavia, il meccanismo proposto di attivazione diretta di SIRT1 è diventato oggetto di controversia.
Successivi studi biochimici hanno utilizzato substrati naturali anziché substrati marcati con fluorescenza, che erano stati impiegati in alcuni degli esperimenti precedenti. In tali condizioni, il resveratrolo non ha attivato direttamente SIRT1 nello stesso modo [2].
I ricercatori hanno suggerito che parte della precedente attivazione osservata avrebbe potuto dipendere dalla tecnica di marcatura fluorescente utilizzata, e non dall'azione generale del resveratrolo sui substrati naturali di SIRT1 [2].
Nello stesso studio è stato anche dimostrato che il resveratrolo non migliorava la capacità mitocondriale né riduceva i livelli di glucosio nel sangue in un modello murino nel modo in cui ci si sarebbe aspettati da una forte azione di attivazione diretta di SIRT1 [2].
Ciò significa che la spiegazione più comunemente citata per la combinazione di resveratrolo e precursori del NAD+ non è scientificamente risolta.
La teoria rimane storicamente importante e biologicamente plausibile, ma la diretta attivazione di SIRT1 da parte del resveratrolo è stata messa in discussione da successivi studi sperimentali.
Il resveratrolo può ancora influenzare il metabolismo, la risposta cellulare allo stress, l'infiammazione e i percorsi legati all'invecchiamento attraverso altri meccanismi.
La semplice affermazione che il resveratrolo attiva direttamente la SIRT1, mentre il NAD+ le fornisce il „carburante” essenziale, presenta tuttavia questa biologia con maggiore certezza di quanto le prove attuali non consentano.
Gli studi confermano la combinazione di NAD+ e resveratrolo?
I dati diretti da studi sugli umani riguardanti questa specifica combinazione rimangono limitati.
Non è stato identificato alcuno studio clinico controllato e pubblicato sull'uomo che testasse direttamente un precursore di NAD+ insieme al resveratrolo stesso.
I dati disponibili più recenti derivano da studi sull'uomo condotti sul riboside di nicotinamide in combinazione con lo pterostilbene.
Lo pterostilbene è chimicamente correlato al resveratrolo ed è stato studiato per alcune proprietà biologiche simili, ma è un composto distinto con diverse proprietà farmacocinetiche, tra cui una migliore biodisponibilità orale.
In uno studio clinico a dosaggio ripetuto è stata valutata la combinazione di NR e pterostilbene, dimostrando che aumenta in modo sicuro e sostenuto i livelli di NAD+ nel corso del periodo di studio [3].
Ciò costituisce una prova controllata da studi sugli uomini che tale combinazione può aumentare i biomarker del NAD+.
Tuttavia, lo studio non riguardava il resveratrolo in sé.
Inoltre non comprendeva gruppi di controllo che ricevevano separatamente NR e pterostilbene in modo tale da determinare inequivocabilmente se lo pterostilbene fornisse un beneficio aggiuntivo rispetto al solo effetto dell'NR.
Le prove attuali consistono quindi in due elementi distinti.
Innanzitutto, esiste una giustificazione meccanicistica influente ma scientificamente contestata per combinare il resveratrolo con i precursori del NAD+ [1,2].
In secondo luogo, esistono dati da studi sull'uomo riguardanti il NR in combinazione con un composto correlato, lo pterostilbene [3].
Mancano tuttavia dati diretti e controllati da studi sugli umani che dimostrino che la combinazione di un precursore del NAD+ con il resveratrolo offra un beneficio sinergico specifico.
Le affermazioni secondo cui esattamente questa combinazione sia stata clinicamente dimostrata come più efficace rispetto a ciascuno di questi composti utilizzati singolarmente non sono quindi supportate da studi dedicati sulla combinazione.
Dosaggi tipici e tempi di assunzione nei prodotti combinati
Non è stato stabilito clinicamente il rapporto di dosaggio ottimale tra il precursore del NAD+ e il resveratrolo.
Il motivo principale è che l'esatta combinazione non è stata studiata in studi dedicati e controllati sull'uomo.
I dati più recenti sulla terapia di combinazione provengono da studi che utilizzano il NR insieme allo pterostilbene [3], mentre il resveratrolo stesso è stato valutato separatamente in un'ampia gamma di studi sull'uomo.
Negli studi sul resveratrolo sono state generalmente impiegate dosi comprese tra circa 150 mg e 1000 mg al giorno o più, a seconda della popolazione studiata e del risultato valutato.
Questi intervalli derivano da ricerche generali sul resveratrolo e non devono essere interpretati come un dosaggio stabilito per l'uso specifico insieme a un precursore di NAD+.
Il resveratrolo ha anche una biodisponibilità relativamente bassa dopo la somministrazione orale.
Una parte significativa della dose assunta per via orale viene rapidamente metabolizzata prima di raggiungere la circolazione sistemica, il che costituisce una distinta limitazione farmacocinetica.
Questa questione è indipendente dai problemi relativi all'assorbimento e al metabolismo dei precursori del NAD+.
Non è stato inoltre stabilito il momento ottimale per l'assunzione di questa combinazione.
Non ci sono prove specifiche che indichino che i precursori del NAD+ e il resveratrolo debbano essere assunti contemporaneamente, in momenti diversi, al mattino, alla sera o specificamente con il cibo per ottenere l'effetto derivante dalla loro combinazione.
Nel caso dei precursori del NAD+, i dati farmacocinetici disponibili supportano maggiormente un'assunzione regolare e ripetuta piuttosto che un momento specifico e ottimale della giornata.
Al momento non ci sono prove che l'aggiunta di resveratrolo modifichi questa conclusione.
Prodotti a base di NAD+/resveratrolo combinati vs prodotti usati separatamente
I prodotti combinati commerciali spesso contengono un precursore del NAD+, più comunemente l'NR, insieme a resveratrolo o a un polifenolo correlato.
Tali formulazioni sono solitamente promosse sulla base della motivazione precedentemente descritta legata alle sirtuine, ma la presenza di entrambi i componenti in un prodotto commerciale non significa che la formulazione esatta sia stata studiata in modo indipendente in uno studio clinico.
Non sono state identificate prove da studi clinici riguardanti specifici marchi commerciali di prodotti a base di NAD+ e resveratrolo discussi in questa categoria.
Gli studi sugli esseri umani riguardano composti e dosaggi specifici utilizzati in condizioni di ricerca e non possono essere automaticamente applicati a qualsiasi rapporto di ingredienti o formulazione disponibile sul mercato.
I singoli prodotti si distinguono principalmente per una maggiore flessibilità.
Poiché non è stato stabilito un rapporto ottimale tra precursore di NAD+ e resveratrolo basato sulle prove, formulazioni separate consentono di valutare la quantità di ciascun composto in modo indipendente sulla base dei dati disponibili per il singolo ingrediente.
I prodotti combinati sono più convenienti perché entrambi i composti si trovano in un'unica formulazione.
Tuttavia, questa comodità non deve essere confusa con la prova che la combinazione produca effetti biologici o clinici maggiori rispetto ai singoli componenti usati separatamente.
Anche il costo varia notevolmente da un prodotto all'altro.
Un integratore multivitaminico può essere più economico o più costoso rispetto all'acquisto dei singoli ingredienti separatamente, a seconda della marca, del dosaggio, della dimensione della porzione, della forma degli ingredienti e degli standard di produzione.
Il confronto più utile dovrebbe quindi basarsi sulla quantità e sulla forma di ciascun principio attivo, e non unicamente su un'etichetta che indica un prodotto combinato.
In generale, le prove attuali non confermano che il prodotto combinato di NAD+/resveratrolo sia migliore delle formulazioni separate.
Le differenze più importanti riguardano la composizione, la praticità, la flessibilità del dosaggio, la qualità degli ingredienti e il prezzo, e non una superiorità clinica dimostrata derivante dalla combinazione in sé.
Perché la combinazione di NAD+ e resveratrolo rimane popolare?
La perdurante popolarità della combinazione di NAD+ e resveratrolo è comprensibile, poiché entrambi i composti sono stati collegati allo stesso ambito della biologia dell'invecchiamento.
Il NAD+ è essenziale per l'attività delle sirtuine, mentre il resveratrolo è diventato ampiamente noto grazie a primi studi che suggerivano un'attivazione diretta di SIRT1 [1].
Ciò ha creato una concezione biologicamente attraente, facilmente traducibile in formulazioni di integratori.
Tuttavia, il quadro scientifico è diventato più complesso quando ricerche successive hanno messo in discussione l'attivazione diretta di SIRT1 da parte del resveratrolo in condizioni biochimiche naturali [2].
Allo stesso tempo, la ricerca sugli esseri umani riguardante i precursori del NAD+ si è sviluppata molto più rapidamente rispetto agli studi clinici diretti sulla loro combinazione con il resveratrolo.
Di conseguenza, la popolarità di questa combinazione è superiore alla quantità di dati diretti provenienti da studi sull'uomo che confermano la sinergia di entrambi i composti.
La combinazione di NAD+ e resveratrolo è quindi un esempio di situazione in cui un'ipotesi biologicamente interessante, i primi studi sperimentali e la popolarità commerciale si sono sviluppati più rapidamente della conferma in studi clinici controllati.
Limiti delle prove attuali
- Non è stato identificato alcuno studio clinico controllato sull'uomo pubblicato che abbia testato specificamente un precursore del NAD+ in combinazione con il resveratrolo.
- I dati disponibili più recenti sugli esseri umani riguardano il NR insieme allo pterostilbene, un composto correlato al resveratrolo ma chimicamente distinto [3].
- Il meccanismo di attivazione diretta di SIRT1 da parte del resveratrolo, spesso citato, è stato messo in discussione da successivi studi biochimici che hanno utilizzato substrati naturali non fluorescenti [1,2].
- L'esatto contributo biologico del resveratrolo agli effetti correlati al NAD+ rimane quindi incerto.
- Lo studio sul NR con pterostilbene ha mostrato un aumento dei livelli di NAD+, ma non ha stabilito se il composto appartenente agli stilbeni offrisse un beneficio aggiuntivo rispetto al solo NR [3].
- Non è stato stabilito clinicamente il rapporto di dosaggio ottimale tra il precursore del NAD+ e il resveratrolo.
- I range generali delle dosi di resveratrolo derivano da studi che valutano altri risultati e non dovrebbero essere interpretati come un dosaggio stabilito in combinazione con il NAD+.
- Il resveratrolo ha una biodisponibilità relativamente bassa dopo somministrazione orale, il che complica l'interpretazione degli studi sull'integrazione orale.
- Non esistono prove definitive che stabiliscano il momento ottimale della giornata o la tempistica ideale per l'assunzione di precursori del NAD+ e del resveratrolo.
- Non sono stati identificati studi clinici relativi a specifici prodotti commerciali che combinano NAD+ e resveratrolo.
- La plausibilità biologica e la sovrapposizione dei percorsi non dimostrano di per sé una sinergia clinica o risultati migliori derivanti dalla combinazione dei due composti.
Disclaimer
L'articolo ha uno scopo esclusivamente educativo e di sintesi della ricerca scientifica. Non costituisce un consiglio medico né una raccomandazione a favore o contro l'uso di NAD+, resveratrolo o della loro integrazione combinata.
Il NAD+, i suoi precursori e il resveratrolo non dovrebbero essere presentati come trattamenti approvati dalla FDA o dall'EMA per l'invecchiamento, le malattie metaboliche, le malattie cardiovascolari, il declino cognitivo o qualsiasi altra condizione medica, a meno che non si tratti di uno specifico prodotto medicinale approvato e di una specifica indicazione.
La giustificazione scientifica per la combinazione dei precursori di NAD+ con il resveratrolo si basa in parte su studi meccanicistici che sono ancora oggetto di dibattito, mentre i dati diretti e controllati da studi sugli umani relativi a questa specifica combinazione sono attualmente limitati. I nomi dei marchi sono stati inclusi esclusivamente come esempi di formulazioni disponibili sul mercato e non costituiscono una raccomandazione né la prova che un prodotto specifico sia stato convalidato clinicamente.
Riferimenti
[1] Howitz, K. T., Bitterman, K. J., Cohen, H. Y., Lamming, D. W., Lavu, S., Wood, J. G., Zipkin, R. E., Chung, P., Kisielewski, A., Zhang, L.-L., Scherer, B., & Sinclair, D. A. (2003). Piccole molecole attivatrici delle sirtuine prolungano la durata della vita di Saccharomyces cerevisiae. Natura, 425(6954), 191–196. https://doi.org/10.1038/nature01960
[2] Pacholec, M., Bleasdale, J. E., Chrunyk, B., Cunningham, D., Flynn, D., Garofalo, R. S., Griffith, D., Griffor, M., Loulakis, P., Pabst, B., Qiu, X., Stockman, B., Thanabal, V., Varghese, A., Ward, J., Withka, J., & Ahn, K. (2010). SRT1720, SRT2183, SRT1460, and resveratrol are not direct activators of SIRT1. Journal of Biological Chemistry, 285(11), 8340–8351. https://doi.org/10.1074/jbc.M109.088682
[3] Dellinger, R. W., Santos, S. R., Morris, M., Evans, M., Alminana, D., Guarente, L., & Marcotulli, E. (2017). Repeat dose NRPT (nicotinamide riboside and pterostilbene) increases NAD+ levels in humans safely and sustainably: A randomized, double-blind, placebo-controlled study. npj Aging and Mechanisms of Disease, 3, 17. https://doi.org/10.1038/s41514-017-0016-9