Resveratrol er en af de mest almindeligt kombinerede forbindelser i NAD+-relaterede kosttilskud. Produkter, der indeholder „NAD+ med resveratrol”, markedsføres bredt, primært fordi begge forbindelser er knyttet til sirtuinbiologi, stofskifte og aldersforskning. Det videnskabelige grundlag for denne kombination er interessant, men samtidig mere usikkert, end markedsføringen ofte antyder. I denne artikel forklarer vi, hvad resveratrol er, hvorfor det kombineres med NAD+-forstadier, hvad sirtuin-teorien baserer sig på, hvad studier på mennesker rent faktisk bekræfter, og hvordan de kombinerede produkter klarer sig i forhold til separate formuleringer.
Hvad er resveratrol, og hvorfor forbindes det med NAD+?
Resveratrol er en naturligt forekommende polyphenol, der findes i skalte af røde druer, rødvin, visse bær og adskillige andre planter.
Han blev bredt kendt i begyndelsen af det 21. århundrede gennem sin forskning relateret til det såkaldte „franske paradoks”, dvs. observationen af, at visse befolkningsgrupper, der indtog relativt store mængder vin, så ud til at have et relativt lavt niveau af hjertekarsygdomme.
Siden da er resveratrol blevet en af de mest intensivt udforskede polyphenoler i forbindelse med aldring, stofskifte, betændelse og cellulære stressresponser.
Hans forbindelse med NAD+ hidrører primært fra tidlig forskning i sirtuiner.
En meget indflydelsesrig undersøgelse fra 2003 udpegede resveratrol som en aktivator af SIRT1, et af de syv menneskelige enzymer, der tilhører sirtuinfamilien [1].
Sirtuiner kræver NAD+ som substrat for at fungere korrekt. Dette skabte et simpelt biologisk rationale for at kombinere de to forbindelser.
I denne model skal NAD+-forløbere øge tilgængeligheden af NAD+, mens resveratrol skal påvirke SIRT1-aktiviteten. Kombinationen er derfor blevet en populær måde at påvirke den samme biologiske vej fra to forskellige sider.
Begrundelse i forbindelse med aktivering af sirtuiner
Den oprindelige undersøgelse fra 2003 viste, at resveratrol reducerede mængden af NAD+, der var nødvendig for, at SIRT1 fungerede effektivt [1].
I samme undersøgelse blev det også konstateret, at resveratrol forlængede gærens replikationslevetid med ca. 70% via en mekanisme relateret til SIRT1, hvilket medførte effekter, der mindede om visse træk ved kaloriebegrænsning [1].
Disse resultater havde stor indflydelse på den videre forskning. De bidrog til en betydelig videnskabelig og kommerciel interesse for resveratrol, sirtuiner og senere også strategier relateret til NAD+ og aldring.
Den foreslåede mekanisme for direkte aktivering af SIRT1 er imidlertid blevet et emne for kontrovers.
Senere biokemiske undersøgelser anvendte naturlige substrater i stedet for fluorescerende mærkede substrater, som blev brugt i nogle af de tidligere eksperimenter. Under sådanne forhold aktiverede resveratrol ikke direkte SIRT1 på samme måde [2].
Forskere foreslog, at en del af den tidligere observerede aktivering kunne afhænge af den anvendte fluorescerende mærkningsteknik og ikke af den generelle virkning af resveratrol på naturlige SIRT1-substrater [2].
Samme undersøgelse viste også, at resveratrol ikke forbedrede mitokondrielle evner eller sænkede blodsukkerniveauet i en musespecifik model på den måde, man kunne forvente ved en stærk direkte SIRT1-aktiverende effekt [2].
Dette betyder, at den mest almindeligt anførte forklaring på at kombinere resveratrol med NAD+-forstadier ikke er videnskabeligt afgjort.
Teorien forbliver historisk vigtig og biologisk sandsynlig, men den direkte aktivering af SIRT1 ved resveratrol er blevet betvivlet af senere eksperimentelle studier.
Resveratrol kan stadig påvirke stofskiftet, det cellulære stressrespons, betændelse og aldringsrelaterede veje gennem andre mekanismer.
Den enkle påstand om, at resveratrol direkte aktiverer SIRT1, mens NAD+ leverer det nødvendige „brændstof”, fremstiller imidlertid denne biologi med større sikkerhed, end de aktuelle beviser tillader.
Bekræfter forskning kombinationen af NAD+ og resveratrol?
Direkte studiedata på mennesker om netop denne kombination er fortsat begrænsede.
Der er ikke identificeret nogen offentliggjort, kontrolleret klinisk undersøgelse på mennesker, der direkte tester en NAD+-forløber sammen med resveratrol alene.
De nærmeste tilgængelige data fra menneskelige forsøg stammer fra studier af nicotinamidribosid i kombination med pterostilben.
Pterostilben er kemisk beslægtet med resveratrol og er blevet undersøgt for nogle af de samme biologiske egenskaber, men det er en særskilt forening med andre farmakokinetiske egenskaber, herunder bedre biotilgængelighed ved oral indgivelse.
I et klinisk forsøg med gentagen dosering blev kombinationen af NR og pterostilben evalueret, og det blev påvist, at den sikkert og vedvarende øgede NAD+-niveauet i løbet af forsøgsperioden [3].
Dette udgør kontrolleret evidens fra studier på mennesker på, at en sådan kombination kan øge NAD+-biomarkører.
Undersøgelsen drejede sig dog ikke om selve resveratrol.
Det omfattede heller ikke sammenligningsgrupper, der fik NR og pterostilben hver for sig på en måde, der gjorde det muligt klart at afgøre, om pterostilben gav en yderligere fordel ud over effekten af selve NR.
De nuværende beviser består således af to adskilte elementer.
Først og fremmest er der en indflydelsesrig, men videnskabeligt omstridt mekanistisk begrundelse for at kombinere resveratrol med NAD+-forstadier [1,2].
For det andet er der data fra menneskestudier om NR i kombination med en beslægtet forbindelse, pterostilben [3].
Der mangler imidlertid direkte, kontrollerede data fra menneskelige studier, der viser, at kombinationen af en NAD+-forløber med resveratrol giver en konkret synergistisk fordel.
Påstande om, at netop denne kombination er klinisk bevist at være mere effektiv end hver af disse foreninger brugt for sig selv, understøttes derfor ikke af dedikerede kombinationsstudier.
Typiske doser og indtagelsestidspunkter i kombinationsprodukter
Det klinisk optimale forhold mellem NAD+-forstadien og resveratrol er ikke fastlagt.
Hovedårsagen er, at den nøjagtige kombination ikke er blevet undersøgt i dedikerede, kontrollerede forsøg på mennesker.
De nærmeste data om kombinationsterapi stammer fra studier, der bruger NR sammen med pterostilben [3], hvorimod resveratrol i sig selv er blevet evalueret separat i en bred vifte af forsøg på mennesker.
I resveratrolstudier har man generelt anvendt doser fra ca. 150 mg til 1000 mg om dagen eller mere, afhængigt af den undersøgte population og det vurderede udfald.
Disse intervaller stammer fra generel forskning i resveratrol og bør ikke fortolkes som en fastsat dosering til specifik brug sammen med en NAD+-forløber.
Resveratrol har også en relativt lav biotilgængelig efter oral administration.
En betydelig del af den indtagede dosis metaboliseres hurtigt, før den når den systemiske cirkulation, hvilket udgør en separat farmakokinetisk begrænsning.
Dette spørgsmål er uafhængigt af problemer vedrørende absorption og stofskifte af NAD+-forstadier.
Det er heller ikke fastlagt, hvornår det er mest optimalt at indtage denne kombination.
Der er ingen specifikke beviser for, at NAD+-forstadier og resveratrol skal indtages samtidigt, på forskellige tidspunkter, om morgenen, om aftenen eller specifikt sammen med mad for at opnå effekten af deres kombination.
Når det gjelder NAD+-prekursorer, støtter tilgjengelige farmakokinetiske data regelmessig, gjentatt inntak mer enn et bestemt optimalt tidspunkt på døgnet.
I øjeblikket er der ingen evidens for, at tilsætning af resveratrol ændrer denne konklusion.
NAD+/resweratrol-produkter kombineret vs. produkter taget hver for sig
Kommerciële kombinationsprodukter indeholder ofte en NAD+-forløber, som regel NR, sammen med resveratrol eller en beslægtet polyphenol.
Sådanne formuleringer promoveres normalt på baggrund af den tidligere beskrevne begrundelse, der er knyttet til sirtuiner, men tilstedeværelsen af begge ingredienser i et kommercielt produkt betyder ikke, at den nøjagtige formulering er blevet uafhængigt undersøgt i et klinisk studie.
Der er ikke identificeret evidens fra kliniske studier om de specifikke kommercielle mærker af produkter, der kombinerer NAD+ og resveratrol, som diskuteres i denne kategori.
Menneskelige studier vedrører specifikke forbindelser og doser anvendt under forskningsforhold og kan ikke automatisk overføres til alle tilgængelige forhold mellem ingredienser eller formuleringer på markedet.
De separate produkter adskiller sig primært ved større fleksibilitet.
Da der ikke er fastsat et evidensbaseret optimalt forhold mellem NAD+-forløber og resveratrol, tillader separate formuleringer at vurdere mængden af hvert stof uafhængigt baseret på de tilgængelige data for den pågældende ingrediens.
Kombinationsprodukter er mere praktiske, fordi begge stoffer findes i én enkelt formulering.
Denne bekvemmelighed bør dog ikke forveksles med et bevis for, at kombinationen giver større biologiske eller kliniske effekter end de enkelte ingredienser, der anvendes hver for sig.
Prisen varierer også betydeligt fra produkt til produkt.
Et multivitamin- eller multikomponenttilskud kan være billigere eller dyrere end at købe ingredienserne separat, afhængigt af mærke, dosis, portionsstørrelse, ingrediensernes form og produktionsstandarder.
Den mest nyttige sammenligning bør derfor basere sig på mængden og formen af hver enkelt aktiv ingrediens og ikke blot på en etiket, der indikerer et kombinationsprodukt.
Generelt understøtter de nuværende beviser ikke, at det kombinerede NAD+/resveratrol-produkt er bedre end separate formuleringer.
De vigtigste forskelle vedrører sammensætning, bekvemmelighed, doseringsfleksibilitet, ingredienskvalitet og pris, og ikke en påvist klinisk fordel som følge af selve kombinationen.
Hvorfor forbliver kombinationen af NAD+ og resveratrol populær?
Den vedvarende popularitet af kombinationen af NAD+ og resveratrol er forståelig, da begge forbindelser er blevet sat i forbindelse med det samme område inden for aldersbiologi.
NAD+ er afgørende for sirtuin-aktivitet, mens resveratrol er blevet bredt kendt takket være tidlige studier, der antydede en direkte aktivering af SIRT1 [1].
Dette skabte et biologisk attraktivt koncept, som let kunne omsættes til kosttilskudsformuleringer.
Det videnskabelige billede blev imidlertid mere komplekst, da senere studier satte spørgsmålstegn ved den direkte aktivering af SIRT1 af resveratrol under naturlige biokemiske forhold [2].
Samtidig har humanstudier af NAD+-precursorer udviklet sig meget hurtigere end direkte kliniske studier af deres kombination med resveratrol.
Som resultat heraf er populariteten af denne kombination større end mængden af direkte data fra studier på mennesker, der bekræfter synergien mellem de to stoffer.
Kombinationen af NAD+ og resveratrol er derfor et eksempel på en situation, hvor en biologisk interessant hypotese, tidlige eksperimentelle studier og kommercialitet har udviklet sig hurtigere end bekræftelsen i kontrollerede kliniske forsøg.
Begrænsninger af de nuværende beviser
- Der er ikke identificeret noget publiceret, kontrolleret klinisk forsøg på mennesker, der specifikt tester en NAD+-forløber i kombination med resveratrol.
- De nærmeste tilgængelige data fra menneskelige studier vedrører NR sammen med pterostilben, som er en forbindelse beslægtet med resveratrol, men kemisk adskilt [3].
- Den ofte omtalte mekanisme for direkte aktivering af SIRT1 af resveratrol er blevet sat i spørgsmålstegn af senere biokemiske studier, der anvender naturlige, ikke-fluorescerende substrater [1,2].
- Den nøjagtige biologiske andel af resveratrol i de NAD+-relaterede effekter forbliver således usikker.
- NR-studiet med pterostilben påviste en stigning i NAD+-niveauet, men det blev ikke fastslået, om stilbenforbindelsen gav en yderligere fordel ud over NR alene [3].
- Det klinisk optimale forhold mellem NAD+-forstadien og resveratrol er ikke fastlagt.
- De generelle doseringsintervaller for resveratrol stammer fra studier, der evaluerer andre udfald, og bør ikke fortolkes som en fastsat dosering i kombination med NAD+.
- Resveratrol har en relativt lav biotilgængelighed efter oral indgivelse, hvilket komplicerer fortolkningen af studier om oral supplementation.
- Der foreligger ikke specifik evidens, der fastslår det optimale tidspunkt på dagen eller tidsintervallet mellem indtagelsen af NAD+-forstadier og resveratrol.
- Ingen kliniske studier er blevet identificeret for specifikke kommercielle produkter, der kombinerer NAD+ og resveratrol.
- Biologisk sandsynlighed og overlappende veje beviser ikke i sig selv klinisk synergi eller bedre resultater som følge af kombinationen af de to stoffer.
Ansvarsfraskrivelse
Artiklen har udelukkende til formål at oplyse og opsummere videnskabelig forskning. Den udgør ikke medicinsk rådgivning eller en anbefaling for eller imod brugen af NAD+, resveratrol eller kombineret tilskud heraf.
NAD+, dens prekursorer og resveratrol bør ikke fremstilles som FDA- eller EMA-godkendte behandlinger af aldring, metaboliske sygdomme, hjerte-kar-sygdomme, kognitivt fald eller andre lidelser, medmindre der er tale om et specifikt godkendt lægemiddel og indikation.
Det videnskabelige grundlag for at kombinere NAD+-prækursorer med resveratrol er delvist baseret på mekanistiske studier, som stadig er genstand for debat, mens direkte, kontrollerede humanstudier vedrørende denne specifikke kombination i øjeblikket er begrænsede. Mærkenavne er udelukkende inkluderet som eksempler på formulasjoner på markedet og udgør ikke en anbefaling eller dokumentation for, at et specifikt produkt er klinisk valideret.
Referencer
[1] Howitz, K. T., Bitterman, K. J., Cohen, H. Y., Lamming, D. W., Lavu, S., Wood, J. G., Zipkin, R. E., Chung, P., Kisielewski, A., Zhang, L.-L., Scherer, B., & Sinclair, D. A. (2003). Small molecule activators of sirtuins extend Saccharomyces cerevisiae lifespan. Natur, 425(6954), 191–196. https://doi.org/10.1038/nature01960
[2] Pacholec, M., Bleasdale, J. E., Chrunyk, B., Cunningham, D., Flynn, D., Garofalo, R. S., Griffith, D., Griffor, M., Loulakis, P., Pabst, B., Qiu, X., Stockman, B., Thanabal, V., Varghese, A., Ward, J., Withka, J., & Ahn, K. (2010). SRT1720, SRT2183, SRT1460, and resveratrol are not direct activators of SIRT1. Journal of Biological Chemistry, 285(11), 8340–8351. https://doi.org/10.1074/jbc.M109.088682
[3] Dellinger, R. W., Santos, S. R., Morris, M., Evans, M., Alminana, D., Guarente, L., & Marcotulli, E. (2017). Repeat dose NRPT (nicotinamide riboside and pterostilbene) increases NAD+ levels in humans safely and sustainably: A randomized, double-blind, placebo-controlled study. npj Aging and Mechanisms of Disease, 3, 17. https://doi.org/10.1038/s41514-017-0016-9