O NAD+ é frequentemente abordado em conjunto com compostos que estimulam a libertação da hormona do crescimento, como a tesamorelina e a sermorelina, bem como com péptidos em fase de investigação, como o Selank. Estes compostos são frequentemente agrupados em categorias amplas, como „longevidade” ou „biohacking”, mas, do ponto de vista científico, diferem significativamente uns dos outros.
As suas estruturas químicas, mecanismos biológicos, base de evidências clínicas e estatuto regulamentar não são intercambiáveis. Uma comparação fiável deve, portanto, basear-se em estudos publicados sobre cada composto, e não nas categorias de marketing em que são frequentemente agrupados.
Neste artigo, comparamos o NAD+ com abordagens baseadas em peptídeos, como a tesamorelina, verificamos se estes compostos foram estudados em conjunto e analisamos a força relativa das evidências que sustentam cada uma destas abordagens.
Como se compara o NAD+ com os compostos peptídicos associados à longevidade, como a tesamorelina?
A primeira diferença significativa é a estrutura química.
O NAD+ é um dinucleótido composto por duas unidades nucleotídicas ligadas entre si: uma que contém nicotinamida e outra que contém adenina, ligadas por grupos fosfato [1]. Não é um péptido.
A tesamorelina, a sermorelina, o Selank e outros peptídeos são cadeias de aminoácidos ligadas por ligações peptídicas. Pertencem, portanto, a uma categoria de moléculas essencialmente diferente.
A tesamorelina é, mais concretamente, um análogo sintético do hormónio liberador do hormónio do crescimento humano, ou seja, o GHRH, composto por 44 aminoácidos.
A sua estrutura inclui uma modificação do ácido trans-3-hexenóico na extremidade N. Esta modificação ajuda a proteger a molécula contra a rápida degradação enzimática e prolonga o seu tempo de permanência na circulação, em comparação com o GHRH natural.
A tesamorelina atua através de um mecanismo hormonal dependente de recetores.
Liga-se aos recetores de GHRH nas células somatotrópicas da hipófise e ativa a via de sinalização acoplada à proteína G. Isto estimula a hipófise a libertar a hormona do crescimento endógena.
A tesamorelina não fornece, portanto, diretamente a hormona do crescimento. Em vez disso, estimula a secreção endógena da hormona do crescimento pelo organismo, mantendo um padrão de secreção mais fisiológico e pulsátil do que a administração direta de hormona do crescimento exógena.
O NAD+ atua através de um sistema biológico completamente diferente.
Desempenha a função de coenzima transportadora de eletrões no metabolismo energético celular e é também um substrato essencial para enzimas, incluindo as sirtuínas e a PARP [1,2].
Ambos os compostos diferem, portanto, não só na estrutura, mas também na função biológica fundamental: a tesamorelina atua através da sinalização hormonal mediada por recetores, enquanto o NAD+ participa diretamente no metabolismo celular e na atividade enzimática.
A sua história de desenvolvimento clínico também difere significativamente.
A tesamorelina foi desenvolvida e estudada para tratar um problema médico específico: o excesso de tecido adiposo visceral associado à lipodistrofia em pessoas seropositivas.
Dois grandes ensaios clínicos de fase 3, multicêntricos, aleatórios, duplamente cegos e controlados por placebo, envolveram um total de 806 pessoas infectadas pelo VIH, em tratamento antirretroviral e com excesso de tecido adiposo visceral na cavidade abdominal. Os participantes foram aleatorizados numa proporção de 2:1 para receber tesamorelina na dose de 2 mg por dia ou placebo [3].
O estudo inicial, com a duração de 26 semanas, envolveu 412 participantes e demonstrou que a tesamorelina reduziu significativamente a quantidade de tecido adiposo visceral em comparação com o placebo. Verificou-se também uma melhoria moderada nos níveis de triglicéridos e na quantidade de gordura na região do tronco [3].
Uma análise conjunta dos principais estudos revelou que a redução da gordura visceral se manteve por um período de até 52 semanas, com a continuação do tratamento. O tecido adiposo subcutâneo abdominal foi preservado e, além disso, observou-se uma melhoria na perceção da própria imagem corporal e nos parâmetros lipídicos, sem alterações clinicamente significativas nos parâmetros glicémicos [3,4].
Os precursores do NAD+ seguiram um percurso de investigação significativamente mais abrangente, mas de caráter mais exploratório.
Em vez de as desenvolver com vista a uma única indicação claramente definida, o NR, o NMN e outras abordagens relacionadas com o NAD+ têm sido estudados em áreas como o metabolismo energético, o perfil lipídico, a pressão arterial, a aptidão física, a doença de Parkinson e a doença arterial periférica [5,6].
No entanto, este programa de investigação mais abrangente não conduziu a uma indicação aprovada pela FDA comparável à aprovação específica da tesamorelina na lipodistrofia associada ao VIH.
Será que o NAD+ e os peptídeos que são análogos do GHRH são, por vezes, combinados?
O NAD+ e os compostos relacionados com o GHRH, como a tesamorelina ou a sermorelina, são por vezes oferecidos em conjunto por clínicas especializadas em longevidade, bem-estar ou peptídeos.
O NAD+ pode ser administrado por via intravenosa ou por injeção, enquanto o componente peptídico faz parte de um protocolo mais abrangente que inclui vários compostos. Estas combinações são frequentemente apresentadas no contexto da saúde celular, do biohacking, da longevidade ou da otimização do organismo.
No entanto, é importante distinguir a prática clínica e a disponibilidade comercial das evidências provenientes de ensaios clínicos controlados.
Não foi identificado nenhum ensaio clínico controlado publicado que tivesse testado especificamente o NAD+ em conjunto com a tesamorelina como uma única intervenção.
Da mesma forma, não foi identificado qualquer estudo específico sobre a combinação de NAD+ com sermorelina ou com outro análogo do GHRH.
As alegações de que a combinação destes compostos proporciona um efeito sinérgico concreto não se baseiam, portanto, atualmente, em dados diretos provenientes de estudos sobre essa combinação.
Ambas as classes de compostos têm, de facto, mecanismos de ação diferentes.
Os análogos do GHRH atuam através da sinalização hormonal mediada por recetores, envolvendo a hipófise e o eixo do hormona do crescimento, enquanto o NAD+ participa no metabolismo energético celular e nos sistemas enzimáticos dependentes do NAD+.
A ausência de uma sobreposição evidente entre os mecanismos não comprova nem uma interação prejudicial, nem uma sinergia benéfica.
Significa apenas que as substâncias atuam através de diferentes vias biológicas, enquanto os efeitos clínicos da sua utilização simultânea ainda não foram suficientemente estudados.
Esta situação é semelhante a outras combinações de NAD+ com compostos como o NAC, a berberina, o resveratrol ou os ácidos gordos ómega-3, em que existem fundamentos biológicos distintos, mas os estudos específicos sobre essas combinações em seres humanos são limitados ou inexistentes.
Qual das abordagens conta atualmente com um maior apoio científico?
A resposta depende do efeito específico que está a ser avaliado.
No que diz respeito à indicação aprovada pela FDA, a tesamorelina tem uma base de evidências significativamente mais sólida do que o NAD+.
A tesamorelina obteve a aprovação da FDA em 2010, especificamente para a redução do excesso de tecido adiposo visceral em adultos com lipodistrofia associada ao VIH.
A aprovação baseou-se em dois grandes ensaios clínicos de fase 3, multicêntricos, aleatórios, duplamente cegos e controlados por placebo, que envolveram um total de 806 participantes, juntamente com dados de segurança e de ensaios prolongados até 52 semanas [3,4].
Análises post hoc adicionais e estudos observacionais avaliaram os resultados metabólicos e cardiovasculares na mesma população clínica [7].
Trata-se de um conjunto de dados clínicos bem fundamentado e avaliado pela FDA para uma indicação claramente definida.
Nenhum suplemento nem terapia relacionada com o NAD+ obteve um conjunto de evidências comparável que levasse à aprovação de uma indicação pela FDA.
No entanto, fora do âmbito da indicação aprovada da tesamorelina, a comparação é diferente.
A tesamorelina é, por vezes, discutida ou utilizada para além da lipodistrofia associada ao VIH, com objetivos como a melhoria geral da composição corporal, efeitos antienvelhecimento ou outros objetivos relacionados com a longevidade.
Essas utilizações não estão incluídas na autorização de introdução no mercado e não são apoiadas pela mesma base de dados que levou à aprovação do medicamento para a indicação oficial.
Uma revisão sistemática que avaliou as terapias que atuam no eixo da hormona do crescimento na lipodistrofia associada ao VIH indicou que os dados de ensaios controlados por placebo relativos a estas intervenções se concentram principalmente na população com lipodistrofia associada ao VIH, na qual foram estudadas [8].
As evidências sólidas relativas à tesamorelina nesta população não devem, portanto, ser automaticamente extrapoladas para conclusões gerais sobre o combate ao envelhecimento ou a composição corporal em pessoas sem lipodistrofia associada ao VIH.
Os precursores do NAD+ apresentam um perfil de evidências diferente.
Foram avaliados no âmbito de um conjunto mais alargado de ensaios aleatórios controlados por placebo, que abrangeram populações gerais de adultos e vários grupos clínicos específicos.
Por exemplo, um estudo de 60 dias sobre o NMN com diferentes doses, que envolveu 80 pessoas saudáveis de meia-idade e idosas, revelou um aumento da NAD+ dependente da dose, bem como uma melhoria no resultado do teste da caminhada de 6 minutos [5].
Uma meta-análise de 40 estudos em seres humanos, envolvendo 14 750 participantes, revelou que os precursores do NAD+ reduziram significativamente os níveis de triglicéridos, colesterol total e colesterol LDL [6].
Estes resultados não estabelecem uma indicação médica aprovada para os precursores do NAD+, mas demonstram que os estudos relacionados com o NAD+ abrangem um leque mais vasto de resultados metabólicos e de desempenho físico na população em geral do que as evidências que sustentam a utilização da tesamorelina para indicações não aprovadas.
Esta distinção é, portanto, importante.
No que diz respeito a uma aplicação médica específica aprovada, a tesamorelina dispõe de uma base de evidências significativamente mais sólida, mas esta diz respeito especificamente à lipodistrofia associada ao VIH.
No que diz respeito a estudos exploratórios mais abrangentes sobre os resultados metabólicos e a aptidão física na população adulta em geral, os precursores do NAD+ contam com uma base de estudos em seres humanos mais vasta e diversificada, embora não tenham uma indicação aprovada pela FDA.
No que diz respeito às afirmações genéricas sobre o combate ao envelhecimento ou o prolongamento da vida, nenhuma destas categorias dispõe, atualmente, de provas diretas e sólidas, provenientes de estudos em seres humanos, que confirmem o prolongamento da esperança de vida ou um efeito antienvelhecimento geral comprovado.
Em que é que estas abordagens diferem no que diz respeito ao efeito pretendido?
O NAD+ e a tesamorelina não são versões diretamente concorrentes da mesma intervenção.
Os seus mecanismos biológicos, o estatuto regulamentar, as populações estudadas e os resultados clínicos avaliados diferem significativamente; por isso, uma simples comparação entre ambas as substâncias é menos útil do que uma comparação da qualidade das evidências para um objetivo específico.
No caso da lipodistrofia associada ao VIH, a tesamorelina possui uma indicação aprovada pela FDA, apoiada por ensaios clínicos controlados de fase 3 [3,4].
Os ensaios clínicos demonstraram também que a redução do tecido adiposo visceral dependia da continuação do tratamento. Após a interrupção do tratamento com tesamorelina, a quantidade de tecido adiposo visceral voltou a aumentar, o que indica que o efeito não constituiu uma alteração duradoura obtida após a conclusão de um único ciclo de tratamento [3,4].
No que diz respeito à composição corporal geral, à energia ou a aplicações antienvelhecimento em pessoas sem lipodistrofia associada ao VIH, a tesamorelina é utilizada fora da indicação aprovada.
As evidências que sustentam essas aplicações mais amplas são significativamente menos sólidas do que os dados relativos à sua utilização aprovada [8].
Os estudos sobre os precursores do NAD+ dizem respeito a outro conjunto de resultados.
Nestes estudos, foram avaliados os biomarcadores de NAD+, os parâmetros lipídicos, o metabolismo energético, a aptidão física e aspetos específicos em determinadas doenças [5,6].
Nesta categoria, o NR e o NMN por via oral contam atualmente com uma base de estudos clínicos em seres humanos mais ampla do que muitos métodos de administração direta de NAD+.
A combinação de NAD+ com tesamorelina constitui ainda outra questão.
Uma vez que ambas as substâncias atuam através de mecanismos diferentes, podem ser consideradas como duas intervenções distintas integradas no mesmo protocolo, e não como elementos diferentes de uma única terapia farmacológica estabelecida.
Nenhum estudo específico sobre a combinação demonstrou que a sua utilização conjunta proporciona um efeito superior ao da utilização de cada um deles separadamente.
Com base nas evidências atuais, essa combinação não deve, portanto, ser descrita como um „conjunto de substâncias para a longevidade” clinicamente validado nem como um protocolo sinérgico estabelecido.
Como é que o NAD+ e outros péptidos se enquadram nesta comparação?
A tesamorelina é particularmente útil para efeitos de comparação, uma vez que foi alvo de um amplo desenvolvimento clínico e possui uma indicação aprovada pela FDA.
Outros péptidos, frequentemente agrupados juntamente com o NAD+ na categoria da „longevidade” ou do „biohacking”, podem apresentar um nível de evidência completamente diferente.
A sermorelina, por exemplo, também está associada à via do hormônio liberador do hormônio do crescimento e atua através dos recetores de GHRH; por isso, do ponto de vista mecânico, está muito mais próxima da tesamorelina do que do NAD+.
Os péptidos de investigação, como o Selank, pertencem a uma categoria distinta e não se deve partir do princípio de que têm o mesmo mecanismo de ação, a mesma base de evidências clínicas ou o mesmo estatuto regulamentar que o NAD+ ou os análogos do GHRH.
Agrupar estes compostos numa categoria comercial abrangente pode, portanto, obscurecer diferenças científicas significativas.
O termo „peptídeo” descreve uma classe estrutural e não um único mecanismo de ação comum. Os diferentes peptídeos podem interagir com recetores e sistemas biológicos totalmente distintos.
O NAD+ não pertence, de todo, a esta categoria estrutural.
Por esse motivo, as comparações entre o NAD+ e os peptídeos são mais úteis quando se centram em mecanismos específicos, resultados clínicos, qualidade dos estudos e estatuto regulamentar, em vez de considerarem todos os compostos promovidos no contexto da longevidade como intercambiáveis.
Comparação da força probatória
A hierarquia das provas varia significativamente consoante a relação e a afirmação em questão.
A tesamorelina apresenta dados sólidos provenientes de ensaios aleatórios de fase 3 para uma indicação clínica restrita e bem definida e foi submetida a uma avaliação formal da FDA para essa utilização [3,4].
A sua base de evidências torna-se significativamente mais fraca quando as alegações vão além da lipodistrofia associada ao VIH e dizem respeito ao combate geral ao envelhecimento, à longevidade ou à composição corporal em populações que não estiveram representadas nos estudos fundamentais [8].
Os precursores do NAD+ não têm uma indicação aprovada comparável, mas foram estudados num leque mais alargado de populações e resultados.
Isto cria um outro tipo de base de evidências: mais abrangente e mais exploratória, mas menos conclusiva para uma indicação médica específica.
Outros péptidos em fase de investigação podem ter uma base de evidências ainda mais limitada, dependendo do composto específico.
O facto de o NAD+, a tesamorelina, a sermorelina, o Selank e outros compostos serem frequentemente mencionados em conjunto em clínicas especializadas em longevidade ou em discussões na Internet não significa que a qualidade das evidências que os sustentam seja comparável.
As evidências clínicas continuam a ser específicas para cada composto e para cada efeito em avaliação.
Limitações das evidências atuais
- As evidências mais sólidas relativas à tesamorelina referem-se especificamente à sua indicação aprovada pela FDA, ou seja, a redução do excesso de tecido adiposo visceral em adultos com lipodistrofia associada ao VIH. As evidências relativas a utilizações não autorizadas, tais como o combate geral ao envelhecimento, o impacto nas funções cognitivas ou na composição corporal em pessoas sem VIH, são significativamente menos sólidas [8].
- Não foram identificados ensaios clínicos específicos que testassem o NAD+ em conjunto com a tesamorelina, a sermorelina ou outros péptidos que sejam análogos do GHRH.
- Os estudos sobre os precursores do NAD+ abrangem um leque mais alargado de resultados do que a indicação restrita aprovada para a tesamorelina, mas não conduziram a uma indicação médica aprovada pela FDA para a suplementação ou terapia relacionada com o NAD+.
- Foi demonstrado que a redução da gordura visceral observada durante o tratamento com tesamorelina reverte-se após o fim do tratamento, o que significa que as evidências fundamentais descrevem um efeito associado à continuação da terapia e não uma alteração única e duradoura [3,4].
- A comparação diz respeito a classes amplas de compostos. Os produtos, formulações e dosagens específicos podem variar significativamente em termos de normas de produção, origem, supervisão regulamentar e qualidade, especialmente no caso de preparações por receita médica ou peptídeos provenientes de canais não regulamentados ou menos regulamentados, fora do sistema de produtos aprovados pela FDA.
Aviso legal
Este artigo tem caráter exclusivamente educativo e destina-se a resumir estudos científicos. Não constitui aconselhamento médico nem uma recomendação a favor ou contra a utilização de NAD+, tesamorelina, sermorelina, Selank ou outras intervenções baseadas em péptidos.
O NAD+ e os seus precursores não devem ser apresentados como métodos aprovados pela FDA ou pela EMA para a prevenção, tratamento ou cura de doenças, a menos que se trate de um medicamento específico aprovado e da respetiva indicação.
A tesamorelina, comercializada sob os nomes comerciais Egrifta e Egrifta WR, está aprovada pela FDA especificamente para a redução do excesso de tecido adiposo visceral em adultos com lipodistrofia associada ao VIH. As utilizações fora desta indicação aprovada são off-label e não devem ser apresentadas como tendo o mesmo nível de evidência ou o mesmo estatuto regulamentar que a utilização aprovada. A inclusão do NAD+, da tesamorelina ou de outros peptídeos na mesma categoria comercial de longevidade ou biohacking não implica mecanismos de ação, eficácia, segurança, estatuto regulamentar ou qualidade das evidências comparáveis.
Referências
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