NAD+ je často probírán společně se sloučeninami stimulujícími uvolňování růstového hormonu, jako jsou Tesamorelin a Sermorelin, a také s výzkumnými peptidy, jako je Selank. Tyto sloučeniny se často řadí do širších kategorií, jako je „dlověkost” nebo „biohacking”, avšak z vědeckého hlediska se od sebe výrazně liší.
Jejich chemické struktury, biologické mechanizmy, základ klinických důkazů a regulační status nejsou vzájemně zaměnitelné. Spolehlivé srovnání by proto mělo vycházet z publikovaných studií o každé sloučenině, nikoli z marketingových kategorií, do nichž jsou často zařazovány.
V tomto článku porovnáváme NAD+ s přístupy založenými na peptidech, jako je Tesamorelin, zkoumáme, zda byly tyto látky studovány společně, a analyzujeme relativní sílu důkazů podporujících jednotlivé přístupy.
Jak si NAD+ stojí v porovnání s peptidovými sloučeninami spojenými s dlouhověkostí, jako je Tesamorelin?
První podstatnou rozdílem je chemická stavba.
NAD+ je dinukleotid složený ze dvou spojených nukleotidových jednotek: jedné obsahující nikotinamid a druhé obsahující adenin, spojených fosfátovými skupinami [1]. Není to peptid.
Tesamoreslin, Sermorelin, Selank a další peptidy jsou řetězce aminokyselin spojených peptidovými vazbami. Patří tedy do zcela jiné kategorie molekul.
Tesamorelin je konkrétně syntetický analog lidského hormonu uvolňujícího růstový hormon, neboli GHRH, tvořený 44 aminokyselinami.
Jeho struktura obsahuje modifikaci trans-3-hexenoové kyseliny na N-konci. Tato modifikace pomáhá chránit molekulu před rychlým enzymatickým rozkladem a prodlužuje dobu jejího oběhu v krevním řečišti ve srovnání s přirozeným GHRH.
Tesamoredin působí prostřednictvím hormonálního mechanismu závislého na receptoru.
Váže se na GHRH receptory na somatotropních buňkách hypofýzy a aktivuje signalizaci spojenou s G-proteinem. To stimuluje hypofýzu k uvolňování endogenního růstového hormonu.
Tesamorelin tedy nedodává růstový hormon přímo. Místo toho stimuluje vlastní produkci růstového hormonu v těle, čímž zachovává fyziologičtější, pulzativní vzorec sekrece než přímé podávání exogenního růstového hormonu.
NAD+ funguje prostřednictvím zcela jiného biologického systému.
Slouží jako koenzym přenášející elektrony v buněčném energetickém metabolismu a je také nezbytným substrátem pro enzymy včetně sirtuinů a PARP [1,2].
Oba se tak liší nejen svou strukturou, ale také základní biologickou rolí: Tesamoredin působí prostřednictvím hormonální receptorové signalizace, zatímco NAD+ se přímo účastní buněčného metabolismu a enzymatické aktivity.
Jejich historie klinického vývoje se také významně liší.
Tesamorelin byl vyvinut a zkoumán pro konkrétní lékařský problém: nadbytek viscerálního tuku spojený s lipodystrofií u lidí infikovaných virem HIV.
Dvě velká multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebo kontrolovaná klinická hodnocení fáze 3 zahrnula celkem 806 HIV-pozitivních osob léčených antiretrovirovou terapií, které měly nadbytek viscerálního abdominálního tuku. Účastníci byli randomizováni v poměru 2:1 k podávání tesamorelinu v dávce 2 mg denně nebo placeba [3].
Původní 26týdenní studie zahrnovala 412 účastníků a ukázala, že tesamorelin významně snižoval množství viscerálního tuku ve srovnání s placebem. Rovněž bylo zaznamenáno mírné zlepšení hladiny triglyceridů a množství tuku v oblasti trupu [3].
Souhrnná analýza klíčových studií ukázala, že snížení viscerálního tukového tkaniva se mohlo udržet po dobu až 52 týdnů při pokračování léčby. Subkutánní břišní tuková tkáň byla zachována a navíc bylo pozorováno zlepšení v oblasti vnímání vlastního těla a lipidových parametrů bez klinicky významných změn glykemických parametrů [3,4].
Prekursory NAD+ prošly mnohem širší, ale zato více průzkumnou výzkumnou cestou.
Místo toho, aby byly vyvíjeny pro jednu jasně definovanou indikaci, NR, NMN a další přístupy související s NAD+ byly zkoumány v oblastech, jako je energetický metabolismus, lipidový profil, krevní tlak, fyzická zdatnost, Parkinsonova choroba a onemocnění periferních tepen [5,6].
Tento širší výzkumný program však nevedl ke schválení indikace ze strany FDA, která by byla srovnatelná s konkrétním schválením tesamorelinu pro lipodystrofii spojenou s HIV.
Jsou NAD+ a peptidy, které jsou analogy GHRH, někdy kombinovány?
NAD+ a sloučeniny příbuzné GHRH, jako je Tesamoredin nebo Sermoredin, jsou někdy nabízeny společně klinikami zaměřenými na dlouhověkost, wellness nebo peptidy.
NAD+ může být podáván intravenózně nebo ve formě injekcí, zatímco peptidová složka tvoří součást širšího protokolu zahrnujícího několik sloučenin. Takové kombinace jsou často uváděny v kontextu buněčného zdraví, biohackingu, dlouhověkosti nebo optimalizace organismu.
Klinickou praxi a komerční dostupnost je však třeba odlišit od důkazů pocházejících z kontrolovaných klinických studií.
Nebyly identifikovány žádné publikované, kontrolované klinické studie, které by konkrétně testovaly NAD+ společně s Tesamorelinem jako jednu intervenci.
Podobně nebyla identifikována žádná cílená studie kombinace NAD+ se sermorelinem nebo jiným analogem GHRH.
Tvrzení, že kombinace těchto látek zajišťuje konkrétní synergický efekt, se tedy v současné době neopírají o přímá data z výzkumu takové kombinace.
Obě třídy sloučenin mají opravdu odlišné mechanismy účinku.
Analoga GHRH fungují prostřednictvím receptorové hormonální signalizace zahrnující hypofýzu a osu růstového hormonu, zatímco NAD+ se účastní buněčného energetického metabolismu a enzymatických systémů závislých na NAD+.
Absence zjevného překrývání mechanismů nedokazuje ani škodlivou interakci, ani příznivou synergii.
Znamená to pouze, že látky působí prostřednictvím různých biologických drah, avšak klinické důsledky jejich současného užívání zůstávají nedostatečně prozkoumány.
Tato situace je podobná jiným kombinacím NAD+ se sloučeninami, jako jsou NAC, berberin, resveratrol nebo omega-3 mastné kyseliny, kde existují odlišná biologická zdůvodnění, avšak cílené studie kombinací u lidí jsou omezené nebo chybějí.
Který přístup má v současné době silnější výzkumnou podporu?
Odpověď závisí na konkrétním hodnoceném efektu.
Pokud jde o indikaci schválenou FDA, má tesamorelin mnohem silnější důkazní základnu než NAD+.
Tesamorelin získal schválení FDA v roce 2010 konkrétně ke snížení nadbytku viscerálního tuku u dospělých s lipodystrofií související s HIV.
Schválení bylo založeno na dvou rozsáhlých, multicentrických, randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích fáze 3, které zahrnovaly celkem 806 účastníků, spolu s údaji o bezpečnosti a ze studií prodloužených na 52 týdnů [3,4].
Dodatečné post hoc analýzy a observační studie hodnotily metabolické a kardiovaskulární výsledky ve stejné klinické populaci [7].
Představuje to zralý, agenturou FDA posouzený balíček klinických důkazů pro jedno jasně vymezené indikace.
Žádný doplněk ani terapie spojená s NAD+ nezískaly srovnatelný soubor důkazů vedoucí ke schválení indikace ze strany FDA.
Když však porovnáme neschválené použití tesamorelinu, situace vypadá jinak.
Tesamorelin je někdy diskutován nebo používán mimo lipodystrofii spojenou s HIV k účelům, jako je celkové zlepšení složení těla, proti stárnutí nebo jiné účely související s dlouhověkostí.
Taková použití jsou neschválená pro danou indikaci a nejsou podložena stejným základem důkazů, který vedl ke schválení liku v oficiální indikaci.
Systematický přehled hodnotící terapie působící na osu růstového hormonu u lipodystrofie asociované s HIV ukázal, že data kontrolovaná placebem pro tyto intervence se zaměřují především na populaci s HIV lipodystrofií, u níž byly studovány [8].
Silné důkazy týkající se tesamorelinu u této populace by proto neměly být automaticky rozšiřovány na obecná tvrzení týkající se anti-agingu nebo složení těla u osob bez lipodystrofie spojené s HIV.
Prekursory NAD+ mají jiný profil důkazů.
Byli hodnoceni v širším rozsahu randomizovaných, placebo kontrolovaných studií zahrnujících běžnou dospělou populaci a několik specifických klinických skupin.
Například 60denní studie NMN s různými dávkami, zahrnující 80 zdravých osob středního a vyššího věku, ukázala na dávce závislý nárůst NAD+ a zlepšení výsledku testu 6minutové chůze [5].
Metaanalýza 40 studií na lidech zahrnující 14 750 účastníků ukázala, že prekursory NAD+ významně snižovaly hladinu triglyceridů, celkového cholesterolu a LDL cholesterolu [6].
Tyto výsledky sice nestanovují schválenou lékařskou indikaci pro prekurzory NAD+, ale ukazují, že výzkum související s NAD+ zahrnuje širší spektrum metabolických výsledků a výsledků týkajících se fyzické zdatnosti v běžné populaci než důkazy podporující off-label použití tesamorelinu.
Toto rozlišení je tedy podstatné.
Pro konkrétní schválené lékařské použití má tesamorelin mnohem silnější důkazní základnu, ta se však týká specificky lipodystrofie spojené s HIV.
V případě širších exploračních studií týkajících se metabolických výsledků a fyzické zdatnosti u běžné dospělé populace mají prekursory NAD+ větší a rozmanitější základnu studií na lidech, a to i přesto, že nemají indikaci schválenou FDA.
Pokud jde o široká tvrzení o potlačování stárnutí nebo prodlužování života, žádná z těchto kategorií nemá v současnosti silné přímé důkazy z výzkumu na lidech, které by potvrzovaly prodloužení lidského věku nebo prokázané celkové účinky proti stárnutí.
Čím se tyto přístupy liší z hlediska zamýšleného efektu?
NAD+ a Tesamoredelin nejsou přímo si konkurujícími verzemi téže intervence.
Jejich biologické mechanizmy, regulační status, studované populace a hodnocené klinické výsledky se značně liší, proto je přímé srovnání obou látek méně užitečné než srovnání kvality důkazů pro konkrétní účel.
V případě lipodystrofie související s HIV má tesamorelin schválenou indikaci podpořenou kontrolovanými studiemi fáze 3 [3,4].
Klinické studie rovněž ukázaly, že snížení viscerální tukové tkáně záviselo na pokračování léčby. Po vysazení tesamorelinu se množství viscerální tukové tkáně opět zvýšilo, což naznačuje, že účinek nebyl trvalou změnou dosaženou po skončení jednoho léčebného cyklu [3,4].
V případě celkového složení těla, energie nebo použití proti stárnutí u osob bez lipodystrofie spojené s HIV se tesamorelin používá off-label (mimo schválenou indikaci).
Důkazy podporující taková širší použití jsou mnohem méně podložené než údaje týkající se jeho schváleného použití [8].
Výzkum prekurzorů NAD+ se týká jiné skupiny výsledků.
Hodnotily se v nich biomarkery NAD+, lipidové parametry, energetický metabolismus, fyzická zdatnost a vybrané problémy u konkrétních chorobných stavů [5,6].
V této kategorii mají perorální NR a NMN v současné době větší základnu klinických studií na lidech než mnoho metod přímého dodávání NAD+.
Kombinace NAD+ s Tesamorelinem představuje další otázku.
Jelikož obě sloučeniny působí prostřednictvím odlišných mechanismů, lze je považovat spíše za dvě samostatné intervence zařazené do téhož protokolu, než za různé prvky jedné ustálené farmakologické terapie.
Žádná cílená studie kombinace neprokázala, že by jejich společné užívání přinášelo větší účinek než užívání každého z nich samostatně.
Na základě současných důkazů by proto taková kombinace neměla být popisována jako klinicky validovaný „zásobník dlouhověkosti” (longevity stack) ani jako ustálený synergický protokol.
Jak se do tohoto srovnání hodí NAD+ a další peptidy?
Tesamorelin je obzvláště užitečný pro srovnání, protože prošel rozsáhlým klinickým vývojem a má schválenou indikaci od FDA.
Jiné peptidy často seskupované s NAD+ v kategorii „dlouhověkost” nebo „biohacking” mohou mít zcela jinou úroveň důkazů.
Sermorelin je například také spojen s drahou hormonu uvolňujícího růstový hormon a působí prostřednictvím GHRH receptorů, proto je mechanisticky mnohem blíže Tesamorelinu než NAD+.
Výzkumné peptidy jako Selank patří do další, samostatné kategorie a nemělo by se předpokládat, že mají stejný mechanismus, klinickou důkazní základnu nebo regulační status jako NAD+ nebo analogony GHRH.
Skupování těchto látek do jedné široké komerční kategorie by tedy mohlo setřít významné vědecké rozdíly.
Termín „peptid” popisuje strukturální třídu, nikoli jeden společný mechanismus účinku. Různé peptidy mohou interagovat se zcela odlišnými receptory a biologickými systémy.
NAD+ do této strukturální kategorie vůbec nepatří.
Z tohoto důvodu jsou srovnání mezi NAD+ a peptidy nejužitečnější tehdy, když se soustředí na konkrétní mechanismy, klinické výsledky, kvalitu výzkumu a regulační status, namísto toho, aby se všechny látky inzerované v kontextu dlouhověkosti považovaly za vzájemně zaměnitelné.
Porovnání síly důkazů
Hierarchie důkazů se významně liší v závislosti na kontextu a konkrétním tvrzení.
Tesamorelin má silná data z randomizovaných studií fáze 3 pro úzkou, jasně definovanou klinickou indikaci a prošel formálním hodnocením FDA pro toto použití [3,4].
Jeho důkazní základna slábne, když tvrzení přesahují lipodystrofii spojenou s HIV a týkají se obecného boje proti stárnutí, dlouhověkosti nebo složení těla u populací, které nebyly zastoupeny v klíčových studiích [8].
Prekursory NAD+ nemají srovnatelnou schválenou indikaci, ale byly studovány u širšího okruhu populací a výsledků.
Vytváří to jiný druh důkazové báze: širší a průzkumnější, ale méně průkaznou pro jedinou lékařskou indikaci.
Jiné výzkumné peptidy mohou mít ještě užší důkazní základnu, v závislosti na konkrétní sloučenině.
Fakt, že NAD+, Tesamorelin, Sermorelin, Selank a další sloučeniny se objevují společně na klinikách zaměřených na dlouhověkost nebo v internetových diskusích, neznamená, že kvalita důkazů, které je podporují, je srovnatelná.
Klinické důkazy zůstávají specifické pro konkrétní sloučeninu a konkrétní hodnocený účinek.
Omezení současných důkazů
- Nejsilnější důkazy týkající se tesamorelinu se specificky vztahují k jeho indikaci schválené FDA, což je snižování nadbytku viscerálního tuku u dospělých s lipodystrofií spojenou s HIV. Důkazy týkající se použití mimo schválenou indikaci (off-label), jako je obecný boj proti stárnutí, vliv na kognitivní funkce nebo složení těla u osob bez HIV, jsou mnohem méně podložené [8].
- Nebyly identifikovány žádné cílené klinické studie testující NAD+ společně s Tesamoresinem, Sermoresinem nebo jinými peptidy, které jsou analogy GHRH.
- Výzkum prekurzorů NAD+ sice zahrnuje širší spektrum výsledků než úzká schválená indikace tesamorelinu, ale nevedl ke schválenému lékařskému indikovanému použití ze strany FDA pro suplementaci nebo terapii související s NAD+.
- Bylo prokázáno, že úbytek viscerálního tuku pozorovaný během užívání tesamorelinu se po ukončení léčby vrací zpět, což znamená, že klíčové důkazy popisují účinek spojený s pokračováním terapie, nikoli trvalou jednorázovou změnu [3,4].
- Porovnání se týká širokých tříd sloučenin. Jednotlivé produkty, formulace a dávky se mohou výrazně lišit, pokud jde o výrobní standardy, zdroj, regulativní dohled a kvalitu, zejména v případě magistraliter připravovaných přípravků nebo peptidů pocházejících z neregulačních nebo méně regulovaných kanálů mimo systém schválených přípravků FDA.
Zastrzeżenie
Článek má výhradně vzdělávací charakter a shrnuje vědecký výzkum. Nepředstavuje lékařskou radu ani doporučení pro či proti užívání NAD+, Tesamorelinu, Sermorelinu, Selanku nebo jiných intervencí založených na peptidech.
NAD+ a jeho prekurzory by neměly být prezentovány jako metody schválené ze strany FDA nebo EMA k prevenci, léčbě nebo vyléčení nemocí, ledaže by se jednalo o konkrétní schválený léčivý přípravek a indikaci.
Tesamorelin, prodávaný pod obchodními názvy Egrifta a Egrifta WR, je schválen úřadem FDA konkrétně ke snížení nadbytečného viscerálního tuku u dospělých s lipodystrofií související s HIV. Použití mimo toto schválené indikace je neschválené a nemělo by být prezentováno tak, že má stejnou úroveň důkazů nebo stejný regulační status jako schválené použití. Zařazení NAD+, tesamorelinu nebo jiných peptidů do stejné komerční kategorie dlouhověkosti nebo biohackingu neznamená srovnatelné mechanismy účinku, účinnost, bezpečnost, regulační status ani kvalitu důkazů.
Odkazy
[1] Yoshino, J., Baur, J. A., & Imai, S. (2018). NAD+ intermediates: The biology and therapeutic potential of NMN and NR. Buněčný metabolismus, 27(3), 513–528. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2017.11.002
[2] Covarrubias, A. J., Perrone, R., Grozio, A., & Verdin, E. (2021). Metabolismus NAD+ a jeho úloha v buněčných procesech během stárnutí. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 22(2), 119–141. https://doi.org/10.1038/s41580-020-00313-x
[3] Falutz, J., Allas, S., Blot, K., Potvin, D., Kotler, D., Somero, M., Berger, D., Brown, S., Richmond, G., Fessel, J., Turner, R., & Grinspoon, S. (2007). Metabolické účinky faktoru uvolňujícího růstový hormon u pacientů s HIV. New England Journal of Medicine, 357(23), 2359–2370. https://doi.org/10.1056/NEJMoa072375
[4] Falutz, J., Mamputu, J. C., Potvin, D., Moyle, G., Soulban, G., Loughrey, H., Marsolais, C., Turner, R., & Grinspoon, S. (2010). Účinky tesamorelinu (TH9507), analogu faktoru uvolňujícího růstový hormon, u pacientů infikovaných virem lidské imunodeficience s nadbytkem abdominálního tuku: Souhrnná analýza dvou multicentrických, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studií fáze 3 s údaji o prodloužené bezpečnosti. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 95(9), 4291–4304. https://doi.org/10.1210/jc.2010-0490
[5] Yi, L., Maier, A. B., Tao, R., Lin, Z., Vaidya, A., Pendse, S., Thasma, S., Andhalkar, N., Avhad, G., & Kumbhar, V. (2022). Účinnost a bezpečnost užívání doplňků stravy s β-nikotinamid mononukleotidem (NMN) u zdravých lidí středního věku: Randomizované, multicentrické, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, paralelní klinické hodnocení závislé na dávce. GeroScience, 45, 29–43. https://doi.org/10.1007/s11357-022-00705-1
[6] Zhong, O., Wang, J., Tan, Y., Lei, X., & Tang, Z. (2022). Účinky suplementace prekurzory NAD+ na metabolismus glukózy a lipidů u lidí: Metaanalýza. Výživa a metabolismus, 19, 20. https://doi.org/10.1186/s12986-022-00653-9
[7] Falutz, J., Potvin, D., Mamputu, J. C., Assaad, H., Zoltowska, M., Michaud, S. E., Berger, D., Somero, M., Moyle, G., Brown, S., Martorell, C., Turner, R., & Grinspoon, S. (2010). Účinky tesamorelinu, faktoru uvolňujícího růstový hormon, u pacientů infikovaných virem HIV s akumulací břišního tuku: Randomizovaná placebem kontrolovaná studie s prodloužením bezpečnosti. Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes, 53(3), 311–322. https://doi.org/10.1097/QAI.0b013e3181cbdaff
[8] Sivakumar, T., Mechanic, O., Fehmie, D. A., & Paul, B. (2011). Léčba růstovým hormonem u lipodystrofie asociované s HIV: Systematický přehled placebem kontrolovaných studií. Léčba HIV, 12(8), 453–462. https://doi.org/10.1111/j.1468-1293.2010.00906.x