NAD+ diskuteras ofta tillsammans med föreningar som stimulerar frisättningen av tillväxthormon, såsom Tesamorelin och Sermorelin, samt forskningspeptider som Selank. Dessa föreningar placeras ofta i breda kategorier som „långlivat” eller „biohacking”, men rent vetenskapligt skiljer de sig avsevärt åt från varandra.
Deras kemiska strukturer, biologiska mekanismer, kliniska evidensbas och regulatoriska status är inte sinsemellan utbytbara. En pålitlig jämförelse bör därför baseras på publicerade studier om varje enskild förening, snarare än på de marknadsföringskategorier som de ofta grupperas i.
I den här artikeln jämför vi NAD+ med peptidbaserade tillvägagångssätt som Tesamorelin, undersöker om dessa föreningar har studerats tillsammans och analyserar den relativa styrkan hos de bevis som stöder vart och ett av dessa tillvägagångssätt.
Hur står sig NAD+ i jämförelse med peptidbaserade föreningar kopplade till livslängd, såsom Tesamorelin?
Den första väsentliga skillnaden är den kemiska uppbyggnaden.
NAD+ är en dinukleotid som är uppbyggd av två sammankopplade nukleotidenheter: en som innehåller nikotinamid och en som innehåller adenin, sammanbundna av fosfatgrupper [1]. Den är inte en peptid.
Tesamorelin, Sermorelin, Selank och andra peptider är kedjor av aminosyror sammankopplade med peptidbindningar. De tillhör därför en helt annan kategori av molekyler.
Tesamorelin är specifikt en syntetisk analog till det humana tillväxthormonfrisättande hormonet, det vill säga GHRH, uppbyggt av 44 aminosyror.
Dess struktur innehåller en modifiering med trans-3-hexenoesyra i N-änden. Denna modifiering hjälper till att skydda molekylen mot snabb enzymatisk nedbrytning och förlänger dess cirkulationstid jämfört med naturligt GHRH.
Tesamorelin verkar via en hormonell mekanism som är beroende av receptorer.
Det binder till GHRH-receptorer på hypofysens somatotropa celler och aktiverar G-proteinkopplad signalering. Detta stimulerar hypofysen att frige endogent tillväxthormon.
Tesamorelin levererar därför inte tillväxthormon direkt. Istället stimulerar det kroppens egen frigörelse av tillväxthormon, vilket bibehåller ett mer fysiologiskt, pulserande utsöndringsmönster än direkt tillförsel av exogent tillväxthormon.
NAD+ fungerar via ett helt annat biologiskt system.
Den fungerar som ett elektronbärande koenzym i den cellulära energimetabolismen och är också ett väsentligt substrat för enzymer, inklusive sirtuiner och PARP [1,2].
Båda föreningarna skiljer sig därför inte bara åt i struktur, utan också i sin grundläggande biologiska roll: Tesamorelin verkar genom hormonell receptorsignalering, medan NAD+ är direkt involverat i cellmetabolism och enzymatisk aktivitet.
Deras kliniska utvecklingshistoria skiljer sig också avsevärt åt.
Tesamorelin har utvecklats och studerats för ett specifikt medicinskt problem: överskott av visceralt fett i samband med lipodystrofi hos HIV-infekterade personer.
Två stora, multicentrerade, randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade fas 3-studier omfattade totalt 806 HIV-infekterade personer som behandlades med antiretrovirala läkemedel och hade ett överskott av visceralt fett i buken. Deltagarna randomiserades i förhållandet 2:1 till tesamorelin 2 mg dagligen eller placebo [3].
Den ursprungliga 26-veckorsstudien omfattade 412 deltagare och visade att tesamorelin avsevärt minskade mängden visceralt fett jämfört med placebo. En måttlig förbättring av triglyceridnivåerna och bålfettet observerades också [3].
En sammanfattande analys av centrala studier visade att minskningen av det viscerala fettet kunde upprätthållas i upp till 52 veckor vid fortsatt behandling. Det subkutana bukfettet bevarades, och dessutom observerades en förbättring av kroppsuppfattningen och lipidparametrarna utan kliniskt signifikanta förändringar av de glykemiska parametrarna [3,4].
NAD+-prekursorer har genomgått en betydligt bredare, men mer utforskande forskningsväg.
I stället för att utveckla dem för en enda tydligt definierad indikation har NR, NMN och andra NAD+-relaterade tillvägagångssätt studerats inom områden som energimetabolism, lipidprofil, blodtryck, fysisk prestationsförmåga, Parkinsons sjukdom och perifer artärsjukdom [5,6].
Detta bredare forskningsprogram ledde dock inte till en FDA-godkänd indikation som kan jämföras med Tesamorelins specifika godkännande vid HIV-associerad lipodystrofi.
Kombineras NAD+ och GHRH-analogt peptid ibland?
NAD+ och GHRH-relaterade föreningar som Tesamorelin eller Sermorelin erbjuds ibland tillsammans av kliniker med fokus på långlivad livsstil, friskvård eller peptider.
NAD+ kan administreras intravenöst eller i injektionsform, medan peptidkomponenten utgör en del av ett bredare protokoll som omfattar flera föreningar. Sådana kombinationer presenteras ofta i samband med celldhälsa, biohacking, livslängd eller kroppsoptimering.
Klinisk praxis och kommersiell tillgänglighet måste dock skiljas från bevis från kontrollerade kliniska prövningar.
Ingen publicerad, kontrollerad klinisk prövning har identifierats som specifikt testar NAD+ tillsammans med Tesamorelin som en enda intervention.
På samma sätt har ingen dedikerad studie identifierats om kombinationen av NAD+ med Sermorelin eller någon annan GHRH-analog.
Påståenden om att kombinationen av dessa föreningar ger en specifik synergieffekt baseras därför inte för närvarande på direkt data från studier av en sådan kombination.
Båda klasserna av föreningar har faktiskt skilda verkningsmekanismer.
GHRH-analoger verkar genom hormonreceptor-signallering som involverar hypofysen och tillväxthormonaxeln, medan NAD+ deltar i den cellulära energimetabolismen och NAD+-beroende enzymsystem.
Bristen på uppenbar överlappning av mekanismer bevisar varken en skadlig interaktion eller en fördelaktig synergi.
Det betyder bara att substanserna verkar via olika biologiska vägar, medan de kliniska effekterna av att använda dem samtidigt är otillräckligt utforskade.
Denna situation liknar andra kombinationer av NAD+ med föreningar som NAC, berberin, resveratrol eller omega-3-fettsyror, där det finns tydliga biologiska motiveringar, men dedikerade studier av kombinationer på människor är begränsade eller saknas.
Vilket tillvägagångssätt har för närvarande starkast forskningsstöd?
Svaret beror på den specifika effekten som utvärderas.
När det gäller den FDA-godkända indikationen har Tesamorelin ett betydligt starkare evidensunderlag än NAD+.
Tesamorelin godkändes av FDA 2010 specifikt för att minska överflödigt visceralt fett hos vuxna med HIV-associerad lipodystrofi.
Godkännandet baserades på två stora, multicentrerade, randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade fas 3-studier som omfattade sammanlagt 806 deltagare, tillsammans med säkerhetsdata och data från förlängningsstudier upp till 52 veckor [3,4].
Ytterligare post hoc-analyser och observationsstudier utvärderade de metabola och kardiovaskulära utfallen i samma kliniska population [7].
Detta utgör ett moget, FDA-bedömt paket med kliniska bevis för en tydligt definierad indikation.
Ingen NAD+-relaterad tillskotts- eller terapiprodukt har uppnått ett jämförbart evidenspaket som leder till ett FDA-godkännande för en indikation.
Utöver den godkända användningen av tesamorelin ser jämförelsen dock annorlunda ut.
Tesamorelin diskuteras eller används ibland utanför HIV-associerad lipodystrofi för ändamål som generell förbättring av kroppssammansättningen, anti-aging-effekter eller andra mål relaterade till livslängd.
Sådana användningsområden är off-label och stöds inte av samma evidensbas som ledde till godkännandet av läkemedlet för den officiella indikation.
En systematisk översikt som utvärderar behandlingar som verkar på tillväxthormonaxeln vid HIV-associerad lipodystrofi visade att placebokontrollerade data för dessa interventioner huvudsakligen fokuserar på den population med HIV-lipodystrofi där de undersöktes [8].
Starka belägg för tesamorelin i denna population bör därför inte automatiskt utsträckas till generella påståenden om anti-aging eller kroppssammansättning hos personer utan HIV-associerad lipodystrofi.
NAD+-prekursorer har en annan bevisot profil.
Det utvärderades i ett större antal randomiserade, placebokontrollerade studier som omfattade allmänna vuxenpopulationer och ett flertal specifika kliniska grupper.
Till exempel visade en 60-dagars NMN-studie med olika doser, som omfattade 80 friska medelålders och äldre personer, en dosberoende ökning av NAD+ och förbättrade resultat på 6-minuters gångtestet [5].
En metaanalys av 40 humanstudier som omfattade 14 750 deltagare visade att NAD+-prekursorer signifikant sänkte nivåerna av triglycerider, totalkolesterol och LDL-kolesterol [6].
Dessa resultat fastställer inte någon godkänd medicinsk indikation för NAD+-prekursorer, men de visar att NAD+-relaterad forskning omfattar ett bredare spektrum av metaboliska resultat och resultat av fysisk prestationsförmåga i den allmänna populationen än de bevis som stöder den anpassningsexterna användningen av tesamorelin.
Denna åtskillnad är därför viktig.
För en specifik godkänd medicinsk användning har Tesamorelin en betydligt starkare evidensbas, men den rör specifikt HIV-relaterad lipodystrofi.
För bredare utforskande studier om metabola resultat och fysisk prestationsförmåga hos den allmänna vuxna populationen har NAD+-prekursorer en större och mer varierad bas av huminstudier, om än utan en FDA-godkänd indikation.
När det gäller breda påståenden om att motverka åldrande eller förlänga livet har ingen av dessa kategorier för närvarande några starka direkta bevis från studier på människor som stöder en förlängning av människors livslängd eller en fastställd generell anti-aging-effekt.
Vad skiljer dessa tillvägagångssätt åt när det gäller den avsedda effekten?
NAD+ och Tesamorelin är inte direkt konkurrerande versioner av samma intervention.
Deras biologiska mekanismer, regleringsstatus, studerade populationer och utvärderade kliniska utfall skiljer sig avsevärt åt, varför en direkt jämförelse av de båda föreningarna är mindre användbar än en jämförelse av bevisens kvalitet för ett specifikt syfte.
För HIV-associerad lipodystrofi är Tesamorelin FDA-godkänt med stöd av kontrollerade fas 3-studier [3,4].
Kliniska studier har också visat att minskningen av visceralt fett var beroende av fortsatt behandling. Efter utsättning av Tesamolerin ökade mängden visceralt fett igen, vilket tyder på att effekten inte var en varaktig förändring som uppnåddes efter avslutad enskild behandlingscykel [3,4].
För allmän kroppssammansättning, energi eller anti-aging-användning hos personer utan HIV-relaterad lipodystrofi används tesamorelin off-label.
Bevisen som stöder sådana bredare användningsområden är avsevärt mindre etablerade än data om dess godkända användning [8].
Forskning om NAD+-prekursorer rör en annan grupp resultat.
De utvärderade NAD+-biomarkörer, lipidparametrar, energimetabolism, fysisk prestationsförmåga och utvalda aspekter vid specifika sjukdomstillstånd [5,6].
I den här kategorin har oralt NR och NMN för närvarande en större databas av kliniska studier på människor än många metoder för direkt tillförsel av NAD+.
Att kombinera NAD+ med Tesamoresin utgör ännu en frågeställning.
Eftersom båda föreningarna verkar genom olika mekanismer kan de betraktas som två separata interventioner placerade i samma protokoll, snarare än som olika delar av en enda fast farmakologisk terapi.
Ingen dedikerad kombinationsstudie har visat att användning av dem tillsammans ger en större effekt än användning av var och en för sig.
Baserat på nuvarande bevis bör en sådan kombination därför inte beskrivas som en kliniskt validerad „livslängdsstack” eller ett etablerat synergistiskt protokoll.
Hur passar NAD+ och andra peptider in i denna jämförelse?
Tesamorelin är särskilt användbart för jämförelse eftersom det har genomgått omfattande klinisk utveckling och har en FDA-godkänd indikation.
Dessa peptider, som ofta grupperas tillsammans med NAD+ i kategorin „livslängd” eller „biohacking”, kan ha en helt annan nivå av evidens.
Sermorelin är till exempel också kopplat till tillväxthormonfrisättande hormons signalväg och verkar via GHRH-receptorer, varför det mekanistiskt ligger mycket närmare Tesamorelina än NAD+.
Forskningspeptider som Selank tillhör en annan, separat kategori och bör inte antas ha samma mekanism, kliniska evidensbas eller regulatoriska status som NAD+ eller GHRH-analoger.
Att gruppera dessa föreningar under en bred kommersiell kategori kan därför skymma viktiga vetenskapliga skillnader.
Termen „peptid” beskriver en strukturklass snarare än en gemensam verkningsmekanism. Olika peptider kan interagera med helt olika receptorer och biologiska system.
NAD+ tillhör inte alls den strukturella kategorin.
Av denna anledning är jämförelser mellan NAD+ och peptider som mest användbara när de fokuserar på specifika mekanismer, kliniska resultat, forskningskvalitet och regulatorisk status, istället för att betrakta alla föreningar som marknadsförs i ett livslängdssammanhang som utbytbara.
Jämförelse av bevisstyrka
Bevishierarkin skiljer sig avsevärt beroende på sammanhang och det specifika påståendet.
Tesamorelin har starka data från randomiserade fas 3-studier för en specifik, klart definierad klinisk indikation och har genomgått en formell FDA-utvärdering för denna användning [3,4].
Bevisbasen blir avsevärt svagare när påståenden sträcker sig bortom hiv-relaterad lipodystrofi och gäller allmän åldersbekämpning, livslängd eller kroppssammansättning hos populationer som inte representerades i de centrala studierna [8].
NAD+-prekursorer har ingen jämförbar godkänd indikation, men de har studerats i ett bredare urval avpopulationer och resultat.
Detta skapar en annan typ av bevisbas: bredare och mer utforskande, men mindre avgörande för en enskild medicinsk indikation.
Vissa forskningspeptider kan ha en ännu smalare evidensbas, beroende på den specifika föreningen.
Bara för att NAD+, Tesamorelin, Sermorelin, Selank och andra föreningar dyker upp tillsammans på kliniker för långlivade eller i internetdiskussioner betyder det inte att kvaliteten på de bevis som stöder dem är jämförbar.
De kliniska evidensen är specifika för en viss förening och en viss utvärderad effekt.
Begränsningar i befintliga bevis
- De starkaste evidensen för tesamorelin avser specifikt dess FDA-godkända indikation, det vill säga minskning av överflödigt visceralt fett hos vuxna med HIV-associerad lipodystrofi. Evidensen för oregistrerad användning, såsom generell anti-aging, påverkan på kognitiva funktioner eller kroppssammansättning hos personer utan HIV, är betydligt svagare underbyggda [8].
- Inga dedikerade kliniska prövningar som testar NAD+ tillsammans med Tesamorelin, Sermorelin eller andra GHRH-analogpeptider har identifierats.
- Forskning om NAD+-prekursorer omfattar ett bredare spektrum av resultat än Tesamorelins smala godkända indikation, men har inte lett till någon FDA-godkänd medicinsk indikation för NAD+-relaterad tillskott eller terapi.
- Det har visat sig att minskningen av visceralt fett som observeras vid användning av Tesamorelin går tillbaka efter avslutad behandling, vilket innebär att centrala data beskriver en effekt som är kopplad till fortsatt behandling snarare än en permanent engångsförändring [3,4].
- Jämförelsen avser breda klasser av föreningar. Enskilda produkter, formuleringar och doser kan skilja sig avsevärt när det gäller tillverkningsstandarder, ursprung, regulatorisk tillsyn och kvalitet, särskilt när det gäller extemporeberedningar eller peptider från oreglerade eller mindre reglerade kanaler utanför systemet med FDA-godkända produkter.
Varning
Artikeln har endast ett pedagogiskt syfte och sammanfattar vetenskaplig forskning. Den utgör inte medicinsk rådgivning eller en rekommendation för eller emot användning av NAD+, Tesamorelin, Sermorelin, Selank eller andra peptidbaserade interventioner.
NAD+ och dess prekursorer bör inte framställas som metoder för förebyggande, behandling eller botande av sjukdomar som godkänts av FDA eller EMA, såvida det inte rör sig om ett specifikt godkänt läkemedel och en specifik indikation.
Tesamorelin, som säljs under varumärkena Egrifta och Egrifta WR, är godkänt av FDA specifikt för att minska överflödigt visceralt fett hos vuxna med HIV-associerad lipodystrofi. Användning utöver denna godkända indikation är off-label och bör inte framställas som att den har samma nivå av evidens eller samma regulatoriska status som den godkända användningen. Att placera NAD+, Tesamorelin eller andra peptider i samma kommersiella kategori för livslängd eller biohacking innebär inte jämförbara verkningsmekanismer, effekt, säkerhet, regulatorisk status eller evidenskvalitet.
Referenser
[1] Yoshino, J., Baur, J. A., & Imai, S. (2018). NAD+ intermediates: The biology and therapeutic potential of NMN and NR. Cellmetabolism, 27(3), 513–528. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2017.11.002
[2] Covarrubias, A. J., Perrone, R., Grozio, A., & Verdin, E. (2021). NAD+ metabolism and its roles in cellular processes during ageing. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 22(2), 119–141. https://doi.org/10.1038/s41580-020-00313-x
[3] Falutz, J., Allas, S., Blot, K., Potvin, D., Kotler, D., Somero, M., Berger, D., Brown, S., Richmond, G., Fessel, J., Turner, R., & Grinspoon, S. (2007). Metaboliska effekter av en tillväxthormonfrisättande faktor hos patienter med HIV. New England Journal of Medicine, 357(23), 2359–2370. https://doi.org/10.1056/NEJMoa072375
[4] Falutz, J., Mamputu, J. C., Potvin, D., Moyle, G., Soulban, G., Loughrey, H., Marsolais, C., Turner, R., & Grinspoon, S. (2010). Effects of tesamorelin (TH9507), a growth hormone-releasing factor analog, in human immunodeficiency virus-infected patients with excess abdominal fat: A pooled analysis of two multicenter, double-blind placebo-controlled phase 3 trials with safety extension data. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 95(9), 4291–4304. https://doi.org/10.1210/jc.2010-0490
[5] Yi, L., Maier, A. B., Tao, R., Lin, Z., Vaidya, A., Pendse, S., Thasma, S., Andhalkar, N., Avhad, G., & Kumbhar, V. (2022). Effekten och säkerheten av tillskott med β-nikotinamidmononukleotid (NMN) hos friska medelålders vuxna: En randomiserad, multicenter-, dubbelblind, placebokontrollerad, parallellgrupps-, dosberoende klinisk prövning. GeroScience, 45, 29–43. https://doi.org/10.1007/s11357-022-00705-1
[6] Zhong, O., Wang, J., Tan, Y., Lei, X., & Tang, Z. (2022). Effekter av tillskott av NAD+-prekursorer på glukos- och lipidmetabolismen hos människa: En metaanalys. Näring & Metabolism, 19, 20. https://doi.org/10.1186/s12986-022-00653-9
[7] Falutz, J., Potvin, D., Mamputu, J. C., Assaad, H., Zoltowska, M., Michaud, S. E., Berger, D., Somero, M., Moyle, G., Brown, S., Martorell, C., Turner, R., & Grinspoon, S. (2010). Effects of tesamorelin, a growth hormone-releasing factor, in HIV-infected patients with abdominal fat accumulation: A randomized placebo-controlled trial with a safety extension. Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes, 53(3), 311–322. https://doi.org/10.1097/QAI.0b013e3181cbdaff
[8] Sivakumar, T., Mechanic, O., Fehmie, D. A., & Paul, B. (2011). Tillväxthormonaxelns behandlingar vid HIV-associerad lipodystrofi: En systematisk översikt av placebokontrollerade studier. HIV-medicin, 12(8), 453–462. https://doi.org/10.1111/j.1468-1293.2010.00906.x