NAD+ wordt vaak besproken samen met verbindingen die de afgifte van groeihormoon stimuleren, zoals Tesamorelin en Sermorelin, evenals met onderzoekspeptiden zoals Selank. Deze verbindingen worden vaak ondergebracht in brede categorieën zoals „longevity” of „biohacking”, maar verschillen vanuit wetenschappelijk oogpunt aanzienlijk van elkaar.
Hun chemische structuren, biologische mechanismen, klinische bewijsbasis en regelgevende status zijn niet onderling uitwisselbaar. Een betrouwbare vergelijking moet daarom zijn gebaseerd op gepubliceerd onderzoek over elke verbinding, en niet op deマーケtingcategorieën waarin ze vaak worden gegroepeerd.
In dit artikel vergelijken we NAD+ met op peptiden gebaseerde benaderingen zoals Tesamorelin, onderzoeken we of deze verbindingen samen zijn bestudeerd en analyseren we de relatieve kracht van het bewijsmateriaal dat elk van deze benaderingen ondersteunt.
Hoe verhoudt NAD+ zich tot peptiden die gerelateerd zijn aan een lang leven, zoals Tesamorelin?
Het eerste belangrijke verschil is de chemische structuur.
NAD+ is een dinucleotide dat is opbouw van twee verbonden nucleotide-eenheden: één met nicotinamide en één met adenine, verbonden door fosfaatgroepen [1]. Het is geen peptide.
Tesamorelin, Sermorelin, Selank en andere peptiden zijn aminozuurketens die door peptidebindingen met elkaar zijn verbonden. Ze behoren dus tot een fundamenteel andere categorie moleculen.
Tesamorelin is specifiek een synthetisch analoog van het menselijk groeihormoon-vrijmakend hormoon, oftewel GHRH, opgebouwd uit 44 aminozuren.
De structuur bevat een trans-3-hexeenzuurmodificatie aan het N-uiteinde. Deze modificatie helpt de molecuul te beschermen tegen snelle enzymatische afbraak en verlengt de circulatietijd in vergelijking met natuurlijk GHRH.
Tesamorelin werkt via een hormonaal mechanisme dat afhankelijk is van de receptor.
Het bindt zich aan GHRH-receptoren op somatotrofe cellen van de hypofyse en activeert G-eiwitgekoppelde signalering. Dit stimuleert de hypofyse om endogeen groeiproehorمون vrij te geven.
Tesamorelin levert dus zelf geen groeihormoon rechtstreeks. In plaats daarvan stimuleert het de eigen aanmaak van groeiproteïne door het lichaam, waarbij een meer fysiologisch, pulserend secretiepatroon wordt behouden dan bij de directe toediening van exogeen groeihormoon.
NAD+ werkt via een totaal ander biologisch systeem.
Het fungeert als een co-enzym dat elektronen overdraagt in het cellulaire energiemetabolisme en is tevens een essentieel substraat voor enzymen, waaronder sirtuïnes en PARP [1,2].
Beide verbindingen verschillen dus niet alleen qua structuur, maar ook in hun primaire biologische rol: tesamorelin werkt via hormonale receptorsignalering, terwijl NAD+ direct betrokken is bij het cellulaire metabolisme en de enzymatische activiteit.
Hun klinische ontwikkelingsgeschiedenis verschilt ook aanzienlijk.
Tesamorelin is ontwikkeld en onderzocht voor een specifiek medisch probleem: overtollig visceraal vet in verband met lipodystrofie bij mensen met een HIV-infectie.
Twee grote, multicentrische, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 3-studies omvatten in totaal 806 HIV-geïnfecteerde personen die antiretroviraal werden behandeld en overtollig visceraal buikvet hadden. De deelnemers werden in een verhouding van 2:1 gerandomiseerd naar tesamorelin 2 mg per dag of placebo [3].
Uit het oorspronkelijke onderzoek van 26 weken, waaraan 412 deelnemers deelnamen, bleek dat tesamorelin de hoeveelheid visceraal vet significant verminderde in vergelijking met een placebo. Er werd ook een matige verbetering waargenomen in het triglyceridegehalte en de hoeveelheid vet rond de romp [3].
Een gecombineerde analyse van sleutelonderzoeken toonde aan dat de afname van visceraal vetweefsel tot 52 weken lang kon aanhouden bij voortzetting van de behandeling. Subcutaan buikvetweefsel bleef behouden, en bovendien werd een verbetering waargenomen in het lichaamsbeeld en de lipidemeters zonder klinisch relevante veranderingen in de glycemische parameters [3,4].
NAD+-precursors hebben een veel breder, maar meer exploratief onderzoekstraject doorlopen.
In plaats van ze te ontwikkelen voor één duidelijk gedefinieerde indicatie, zijn NR, NMN en andere NAD+-gerelateerde benaderingen onderzocht op gebieden als energiemetabolisme, lipidenprofiel, bloeddruk, fysieke prestaties, de ziekte van Parkinson en perifeer arterieel vaatlijden [5,6].
Dit bremmere onderzoeksprogramma leidde echter niet tot een door de FDA goedgekeurde indicatie die vergelijkbaar is met de specifieke goedkeuring van tesamorelin voor aan HIV gerelateerde lipodystrofie.
Worden NAD+ en GHRH-analoog peptiden soms gecombineerd?
NAD+ en GHRH-gerelateerde verbindingen zoals Tesamorelin of Sermorelin worden soms samen aangeboden door klinieken voor lang Leven, wellness of peptiden.
NAD+ kan intraveneus of in injectievorm worden toegediend, terwijl het peptidebestanddeel deel uitmaakt van een breder protocol dat meerdere verbindingen omvat. Dergelijke combinaties worden vaak gepresenteerd in de context van celgezondheid, biohacking, een lang leven of lichaamsoptimalisatie.
Klinische praktijk en commerciële beschikbaarheid moeten echter worden onderscheiden van bewijs uit gecontroleerde klinische onderzoeken.
Er is geen gepubliceerd, gecontroleerd klinisch onderzoek geïdentificeerd dat specifiek NAD+ samen met Tesamorelin als één enkele interventie test.
Evenmin is er een specifiek onderzoek geïdentificeerd naar de combinatie van NAD+ met sermorelin of een andere GHRH-analoog.
Beweringen dat de combinatie van deze verbindingen een specifiek synergistisch effect oplevert, zijn momenteel dus niet gebaseerd op directe gegevens uit onderzoek naar een dergelijke combinatie.
Beide klassen verbindingen hebben inderdaad verschillende werkingsmechanismen.
GHRH-analoga werken via receptorhormoonsignalering met betrekking tot de hypofyse en de groeipas-as, terwijl NAD+ deelneemt aan het cellulaire energiemetabolisme en NAD+-afhankelijke enzymsystemen.
Het ontbreken van duidelijke mechanistische overlap bewijst noch een schadelijke interactie, noch een gunstige synergie.
Dit betekent enkel dat de verbindingen via verschillende biologische routes interageren, terwijl de klinische gevolgen van gelijktijdig gebruik onvoldoende zijn onderzocht.
Deze situatie is vergelijkbaar met andere combinaties van NAD+ met verbindingen zoals NAC, berberine, resveratrol of omega-3-vetzuren, waarbij er duidelijke biologische redenen zijn, maar gerichte onderzoeken naar combinaties bij mensen beperkt zijn of ontbreken.
Welke benadering heeft momenteel de sterkste wetenschappelijke onderbouwing?
Het antwoord hangt af van het specifieke effect dat wordt beoordeeld.
Met betrekking tot de door de FDA goedgekeurde indicatie heeft tesamorelin een aanzienlijk sterkere bewijsbasis dan NAD+.
Tesamorelin kreeg in 2010 goedkeuring van de FDA, specifiek voor het verminderen van overtollig visceraal vet bij volwassenen met HIV-geassocieerde lipodystrofie.
De goedkeuring was gebaseerd op twee grote, multicentrische, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 3-studies met in totaal 806 deelnemers, samen met veiligheidsgegevens en gegevens van uitbreidingsstudies tot 52 weken [3,4].
Aanvullende post-hoc-analyses en observationele studies evalueerden de metabolische en cardiovasculaire uitkomsten in dezelfde klinische populatie [7].
Dit vormt een volwassen, door de FDA beoordeeld pakket van klinisch bewijs voor één duidelijk gedefinieerde indicatie.
Geen enkel supplement of therapie gerelateerd aan NAD+ heeft een vergelijkbaar pakket aan bewijs verkregen dat heeft geleid tot goedkeuring voor een indicatie door de FDA.
Buiten het goedgekeurde gebruik van tesamorelin ziet de vergelijking er echter anders uit.
Tesamorelin wordt soms besproken of gebruikt buiten hiv-gerelateerde lipodystrofie voor doeleinden zoals algemene verbetering van de lichaamssamenstelling, anti-aging of andere doeleinden met betrekking tot een lang leven.
Dergelijke toepassingen zijn off-label en worden niet ondersteund door dezelfde bewijsbasis die heeft geleid tot de goedkeuring van het geneesmiddel voor de officiële indicatie.
Een systematische review die therapieën evalueert die in Werking treden op de groeihormoonas bij HIV-geassocieerde lipodystrofie, wees uit dat placebogecontroleerde gegevens voor deze interventies voornamelijk gericht zijn op de HIV-lipodystrofiepopulatie waarin ze zijn bestudeerd [8].
Sterke bewijzen met betrekking tot tesamorelin in deze populatie mogen daarom niet automatisch worden doorgetrokken naar algemene claims over anti-aging of lichaamssamenstelling bij personen zonder hiv-geassocieerde lipodystrofie.
NAD+-precursors hebben een ander bewijsprofiel.
Het is geëvalueerd in een breder scala van gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde onderzoeken bij algemene volwassen populaties en verschillende specifieke klinische groepen.
Bijvoorbeeld toonde een 60-daagse NMN-studie met verschillende doseringen, waaraan 80 gezonde mensen van middelbare en oudere leeftijd deelnamen, een dosisafhankelijke stijging van NAD+ en een verbetering van de score op de 6-minutenwandeltest [5].
Een meta-analyse van 40 menselijke studies met 14.750 deelnemers toonde aan dat NAD+-precursors de niveaus van triglyceriden, totaal cholesterol en LDL-cholesterol significant verlaagden [6].
Deze resultaten vormen geen goedgekeurde medische indicatie voor NAD+-precursoren, maar tonen aan dat onderzoek met betrekking tot NAD+ een breder scala aan metabole en fysieke fitheidsresultaten in de algemene bevolking omvat dan het bewijs ter ondersteuning van het off-label gebruik van Tesamorelin.
Dit onderscheid is dus essentieel.
Voor een specifiek goedgekeurd medisch gebruik heeft tesamorelin een aanzienlijk sterkere bewijsbasis, maar deze heeft specifiek betrekking op hiv-gerelateerde lipodystrofie.
Voor bredere exploratieve onderzoeken naar metabole resultaten en fysieke fitheid in de algemene volwassen populatie hebben NAD+-precursors een grotere en gevarieerder basis aan menselijk onderzoek, zij het zonder een door de FDA goedgekeurde indicatie.
Wat betreft brede beweringen over anti-aging of levensduurverlenging, heeft geen van deze categorieën momenteel sterk direct bewijs uit menselijk onderzoek ter ondersteuning van een verlenging van de menselijke levensduur of een vastgesteld algemeen anti-aging effect.
Hoe verschillen deze benaderingen qua beoogd effect?
NAD+ en Tesamorelin zijn geen directe concurrerende versies van dezelfde interventie.
Hun biologische mechanismen, regulatoire status, bestudeerde populaties en beoordeelde klinische uitkomsten verschillen aanzienlijk, waardoor een eenvoudige vergelijking van beide verbindingen minder nuttig is dan een vergelijking van de kwaliteit van het bewijsmateriaal voor een specifiek doel.
Voor hiv-geassocieerde lipodystrofie heeft tesamorelin een door de FDA goedgekeurde indicatie die wordt ondersteund door gecontroleerde fase 3-studies [3,4].
Klinische studies hebben ook aangetoond dat de afname van visceraal vet afhankelijk was van de voortzetting van de behandeling. Na het stoppen van Tesamorelin nam de hoeveelheid visceraal vet weer toe, wat erop wijst dat het effect geen blijvende verandering was die werd verkregen na voltooiing van een enkele behandeling [3,4].
Voor algemene lichaamsdosering, energie- of anti-agingtoepassingen bij personen zonder HIV-geassocieerde lipodystrofie wordt Tesamorelin off-label gebruikt.
Het bewijs ter ondersteuning van dergelijke brede toepassingen is aanzienlijk minder sterk dan de gegevens met betrekking tot het goedgekeurde gebruik ervan [8].
Onderzoek naar NAD+-precursors richt zich op een andere groep resultaten.
Daarin werden NAD+-biomarkers, lipideparameters, het energiemetabolisme, fysieke fitheid en geselecteerde aspecten binnen specifieke ziektebeelden beoordeeld [5,6].
In deze categorie hebben orale NR en NMN momenteel een grotere basis van klinische menselijke onderzoeken dan veel methoden voor directe toediening van NAD+.
Het combineren van NAD+ met Tesamorelin brengt nog een ander vraagstuk met zich mee.
Omdat beide verbindingen via verschillende mechanismen werken, kunnen ze worden beschouwd als twee afzonderlijke interventies in hetzelfde protocol, en niet als verschillende elementen van één vaste farmacologische therapie.
Geen enkel specifiek onderzoek naar de combinatie heeft aangetoond dat het gelijktijdig gebruik ervan een groter effect heeft dan het gebruik van elk middel afzonderlijk.
Op basis van het huidige bewijs mag een dergelijke combinatie daarom niet worden omschreven als een klinisch gevalideerde „longevity-stack” of een vastgesteld synergistisch protocol.
Hoe passen NAD+ en andere peptiden in deze vergelijking?
Tesamorelin is met name nuttig voor vergelijking omdat het een uitgebreide klinische ontwikkeling heeft ondergaan en een door de FDA goedgekeurde indicatie heeft.
Andere peptiden die vaak samen met NAD+ worden gegroepeerd in de categorie „lang leven” of „biohacking” kunnen een heel ander niveau van bewijs hebben.
Sermorelin is bijvoorbeeld ook gekoppeld aan de signaalroute van het groeipromoterende hormoon en werkt via GHRH-receptoren, waardoor het mechanistisch gezien veel dichter bij Tesamorelin staat dan bij NAD+.
Onderzoekspeptiden zoals Selank behoren tot een andere, afzonderlijke categorie en mogen niet worden beschouwd als hebbende dezelfde werkingsmechanismen, klinische bewijsbasis of regelgevende status als NAD+ of GHRH-analogen.
Het groeperen van deze verbindingen onder een brede commerciële categorie kan daarom belangrijke wetenschappelijke verschillen doen vervagen.
De term „peptide” beschrijft een structurele klasse en niet één gemeenschappelijk mechanisme van actie. Verschillende peptides kunnen interageren met volledig andere receptoren en biologische systemen.
NAD+ behoort helemaal niet tot die structurele categorie.
Om deze reden zijn vergelijkingen tussen NAD+ en peptiden het meest nuttig wanneer ze zich concentreren op specifieke mechanismen, klinische resultaten, de kwaliteit van het onderzoek en de regelgevende status, in plaats van alle verbindingen die in de context van lang Leven worden aangeprezen als onderling uitwisselbaar te beschouwen.
Vergelijking van de bewijskracht
De bewijshiërarchie verschilt aanzienlijk per verbinding en specifieke bewering.
Tesamorelin heeft sterke gegevens uit gerandomiseerde fase 3-studies voor een nauw, helder gedefinieerd klinisch indicatiegebied en heeft voor dit gebruik een formele FDA-beoordeling ondergaan [3,4].
Zijn bewijsmateriaal wordt aanzienlijk zwakker wanneer de claims verder gaan dan HIV-gerelateerde lipodystrofie en betrekking hebben op algemene anti-aging, lang leven of Lichaamssamenstelling bij populaties die niet vertegenwoordigd waren in de belangrijkste onderzoeken [8].
NAD+-precursors hebben geen vergelijkbare goedgekeurde indicatie, maar ze zijn onderzocht in een breder scala van populaties en uitkomsten.
Dit vormt een ander soort bewijsbasis: breder en meer verkennend, maar minder doorslaggevend voor een individuele medische indicatie.
Andere onderzoekspeptiden kunnen een nog beperktere bewijsbasis hebben, afhankelijk van de specifieke verbinding.
Het feit dat NAD+, Tesamorelin, Sermorelin, Selank en andere verbindingen samen verschijnen in longevity-klinieken of online discussies, betekent niet dat de kwaliteit van het bewijsmateriaal dat ze ondersteunt vergelijkbaar is.
Klinisch bewijs blijft specifiek voor een specifieke verbinding en een specifiek beoordeeld effect.
Beperkingen van het huidige bewijs
- Het sterkste bewijs voor tesamorelin heeft specifiek betrekking op de door de FDA goedgekeurde indicatie, namelijk het verminderen van overtollig visceraal vetweefsel bij volwassenen met hiv-geassocieerde lipodystrofie. Het bewijs voor off-label toepassingen, zoals algemene anti-aging, effecten op de cognitieve functie of herbestemming van de lichaamssamenstelling bij personen zonder hiv, is aanzienlijk minder goed onderbouwd [8].
- Er zijn geen gerichte klinische onderzoeken geïdentificeerd waarin NAD+ wordt getest in combinatie met Tesamorelin, Sermorelin of andere GHRH-analoogpeptiden.
- Onderzoek naar NAD+-precursors omvat een breder scala aan resultaten dan de smalle goedgekeurde indicatie van tesamorelin, maar heeft niet geleid tot een door de FDA goedgekeurde medische indicatie voor NAD+-gerelateerde suppletie of therapie.
- Er is aangetoond dat de afname van visceraal vetweefsel die wordt waargenomen tijdens het gebruik van tesamorelin na stopzetting van de behandeling omkeert, wat betekent dat het cruciale bewijs een effect beschrijft dat verband houdt met voortzetting van de therapie en niet een blijvende eenmalige verandering [3,4].
- De vergelijking heeft betrekking op brede klassen van verbindingen. Individuele producten, formuleringen en doseringen kunnen aanzienlijk verschillen in productienormen, herkomst, regelgevend toezicht en kwaliteit, met name in het geval van magistrale bereidingen of peptiden afkomstig uit niet-gereguleerde of minder gereguleerde kanalen buiten het systeem van door de FDA goedgekeurde producten.
Disclaimer
Het artikel heeft uitsluitend een educatief karakter en vat wetenschappelijk onderzoek samen. Het vormt geen medisch advies of een aanbeveling voor of tegen het gebruik van NAD+, Tesamorelin, Sermorelin, Selank of andere op peptiden gebaseerde interventies.
NAD+ en de precursors ervan mogen niet worden voorgesteld als door de FDA of EMA goedgekeurde methoden voor het voorkomen, behandelen of genezen van ziekten, tenzij het gaat om een specifiek goedgekeurd geneesmiddel en een specifieke indicatie.
Tesamorelin, verkocht onder de merknamen Egrifta en Egrifta WR, is specifiek goedgekeurd door de FDA voor het verminderen van overtollig visceraal vet bij volwassenen met een aan HIV gerelateerde lipodystrofie. Gebruik buiten deze goedgekeurde indicatie valt onder off-label gebruik en mag niet worden voorgesteld als hebbende hetzelfde niveau van bewijs of dezelfde regelgevende status als het goedgekeurde gebruik. Het plaatsen van NAD+, Tesamorelin of andere peptiden in dezelfde commerciële categorie van lang leven of biohacking impliceert geen vergelijkbare werkingsmechanismen, werkzaamheid, veiligheid, regelgevende status of kwaliteit van het bewijs.
Referenties
[1] Yoshino, J., Baur, J. A., & Imai, S. (2018). NAD+ intermediates: The biology and therapeutic potential of NMN and NR. Celmetabolisme, 27(3), 513–528. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2017.11.002
[2] Covarrubias, A. J., Perrone, R., Grozio, A., & Verdin, E. (2021). NAD+ metabolisme en de rol ervan in cellulaire processen tijdens veroudering. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 22(2), 119–141. https://doi.org/10.1038/s41580-020-00313-x
[3] Falutz, J., Allas, S., Blot, K., Potvin, D., Kotler, D., Somero, M., Berger, D., Brown, S., Richmond, G., Fessel, J., Turner, R., & Grinspoon, S. (2007). Metabole effecten van een groeihormoon-releasing factor bij patiënten met HIV. Tijdschrift voor Geneeskunde, 357(23), 2359–2370. https://doi.org/10.1056/NEJMoa072375
[4] Falutz, J., Mamputu, J. C., Potvin, D., Moyle, G., Soulban, G., Loughrey, H., Marsolais, C., Turner, R., & Grinspoon, S. (2010). Effecten van tesamorelin (TH9507), een analoog van groeihormoon-vrijmakend factor, bij patiënten geïnfecteerd met het humaan immunodeficiëntievirus met overtollig buikvet: Een gepoolde analyse van twee multicentrische, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde fase 3-trials met veiligheidsverlengingsgegevens. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 95(9), 4291–4304. https://doi.org/10.1210/jc.2010-0490
[5] Yi, L., Maier, A. B., Tao, R., Lin, Z., Vaidya, A., Pendse, S., Thasma, S., Andhalkar, N., Avhad, G., & Kumbhar, V. (2022). De werkzaamheid en veiligheid van β-nicotinamidemononucleotide (NMN)-suppletie bij gezonde van middelbare leeftijd zijnde volwassenen: Een gerandomiseerde, multicentrische, dubbelblinde, placebogecontroleerde, parallelgroep, dosisafhankelijke klinische studie. Gerowetenschap, 45, 29–43. https://doi.org/10.1007/s11357-022-00705-1
[6] Zhong, O., Wang, J., Tan, Y., Lei, X., & Tang, Z. (2022). Effecten van NAD+-precursor-suppletie op het glucose- en lipidemetabolisme bij mensen: Een meta-analyse. Voeding & Stofwisseling, 19, 20. https://doi.org/10.1186/s12986-022-00653-9
[7] Falutz, J., Potvin, D., Mamputu, J. C., Assaad, H., Zoltowska, M., Michaud, S. E., Berger, D., Somero, M., Moyle, G., Brown, S., Martorell, C., Turner, R., & Grinspoon, S. (2010). Effects of tesamorelin, a growth hormone-releasing factor, in HIV-infected patients with abdominal fat accumulation: A randomized placebo-controlled trial with a safety extension. Tijdschrift voor Verworven Immuundeficiëntiesyndromen, 53(3), 311–322. https://doi.org/10.1097/QAI.0b013e3181cbdaff
[8] Sivakumar, T., Mechanic, O., Fehmie, D. A., & Paul, B. (2011). Groeihormoonasbehandelingen voor hiv-geassocieerde lipodystrofie: Een systematische review van placebogecontroleerde onderzoeken. hiv-medicatie, 12(8), 453–462. https://doi.org/10.1111/j.1468-1293.2010.00906.x