O NAD+ é frequentemente utilizado como parte de combinações de suplementos, e não como um ingrediente isolado. Entre as combinações mais populares encontram-se o NAC, a berberina, os ácidos gordos ómega-3 e o ribosídeo de nicotinamida. Alguns produtos rotulados como „NAD+” também se baseiam principalmente na ribosida de nicotinamida como ingrediente destinado a aumentar os níveis de NAD+. No entanto, estas combinações não atuam através das mesmas vias biológicas, e os estudos diretos sobre as próprias combinações são limitados. Neste guia, abordamos cada uma destas combinações populares, a ação de cada um dos ingredientes, as razões para as combinar com o NAD+ e o que os estudos atuais demonstram e o que não confirmam relativamente à sua utilização conjunta.
NAD+ e NAC (N-acetilcisteína): por que razão são combinados?
A NAC, ou N-acetilcisteína, é a forma acetilada do aminoácido cisteína. É utilizada principalmente como precursor do glutationa, um dos principais antioxidantes intracelulares do organismo, e há muito que tem uma aplicação clínica consolidada como tratamento padrão na sobredosagem de paracetamol [1].
O NAC difere química e funcionalmente do NAD+. Não é um composto à base de nicotinamida e não entra diretamente na via de biossíntese do NAD+.
A justificação para a associação entre ambas as ligações decorre da relação indireta no âmbito da biologia redox celular.
O glutationa existe nas formas reduzida e oxidada. A regeneração do glutationa oxidado para a sua forma ativa e reduzida depende do NADPH, um composto fosforilado relacionado com o NAD+, que participa nas reações antioxidantes e biossintéticas celulares [2].
Isto constitui uma justificação mecanicista, segundo a qual o NAC favorece a disponibilidade de glutationa, enquanto o metabolismo associado ao NAD+ está relacionado com um conjunto mais vasto de nucleótidos piridínicos, que inclui também o NADPH.
Estas vias estão, portanto, interligadas no âmbito de um sistema redox celular mais amplo, mas a relação é indireta e não resulta de uma interação direta entre o NAC e o NAD+.
Não foi identificado nenhum ensaio clínico específico em seres humanos que testasse concretamente o NAC em conjunto com o precursor do NAD+. Consequentemente, as alegações relativas à sinergia entre ambos os componentes baseiam-se principalmente nos seus papéis individuais na biologia redox, e não em provas diretas que demonstrem que a combinação proporciona um efeito superior ao de cada componente utilizado isoladamente.
Cada um dos ingredientes tem a sua própria base de evidências, sendo que o NAC tem um historial de utilização clínica significativamente mais longo e mais bem estabelecido do que os precursores do NAD+. No entanto, esta combinação comercial específica não foi avaliada de forma independente num estudo clínico publicado.
NAD+ e berberina: uma combinação em adesivos e suplementos
A berberina é um composto de origem vegetal que tem vindo a ser estudado principalmente no que diz respeito ao seu efeito no metabolismo da glicose e dos lípidos.
Um dos principais mecanismos propostos envolve a ativação da AMPK, ou seja, a quinase proteica ativada por AMP, uma importante enzima celular responsável pela deteção do estado energético [3].
A AMPK difere da via NAD+/sirtuína, embora ambos os sistemas interajam em vários pontos de uma rede mais ampla que regula o metabolismo energético das células.
Isto constitui uma justificação biológica para a combinação da berberina com compostos associados ao NAD+, mas não prova que essa combinação conduza a um efeito clínico sinérgico.
Esta combinação surge com especial frequência em produtos transdérmicos, incluindo os adesivos anunciados como „Berberina x NAD”. Algumas fórmulas contêm também ingredientes adicionais, como a moringa.
A forma em adesivo levanta uma questão farmacológica adicional, uma vez que o NAD+ e a berberina apresentam propriedades moleculares claramente diferentes.
O NAD+ tem uma massa molecular de cerca de 663 daltons e está fortemente carregado. Estas características constituem uma barreira significativa à permeação passiva através da pele intacta e fazem com que o NAD+ exceda o intervalo geral de tamanhos de moléculas considerado favorável à absorção passiva através da pele.
A berberina é mais pequena e tem uma massa molecular de cerca de 336–390 daltons, dependendo da forma da sal.
Isto significa que dois ingredientes presentes no mesmo produto transdérmico podem ter propriedades de penetração na pele muito diferentes. Promovê-los como um único „stack” não prova que ambos os ingredientes sejam absorvidos pela pele na mesma medida.
Não foram identificados ensaios clínicos específicos em seres humanos que testassem concretamente o NAD+ ou os seus precursores em conjunto com a berberina, quer em adesivos, quer noutras vias de administração.
As alegações relativas à ação combinada ou sinérgica baseiam-se, portanto, numa justificação biológica e em dados específicos para cada componente, e não em dados diretos relativos a essa combinação em seres humanos.
NAD+ e ribosida de nicotinamida: atuam na mesma via?
A ribosida de nicotinamida, ou NR, difere do NAC e da berberina, uma vez que não é um composto independente que atua numa via biológica distinta.
O NR é um precursor do NAD+ [4].
O organismo transforma o NR através de vias enzimáticas que, em última análise, contribuem para a produção de NAD+. Consequentemente, a combinação do produto designado diretamente como „NAD+” com o NR deve ser entendida como uma ação sobre o mesmo alvo bioquímico a partir de diferentes formas de partida, e não como a combinação de dois mecanismos claramente independentes.
Esta distinção é particularmente importante, uma vez que a forma como os produtos são rotulados pode dar a impressão de que o NAD+ e o NR são dois ingredientes ativos distintos e que se complementam mutuamente.
Do ponto de vista bioquímico, ambas as abordagens visam, em última análise, aumentar os níveis de NAD+.
Não foi documentado qualquer problema específico de segurança resultante exclusivamente da combinação direta de NAD+ com NR. No entanto, não foram identificados estudos específicos de segurança e eficácia que avaliassem produtos comerciais contendo ambas as formas.
Por conseguinte, essa combinação não deve ser interpretada automaticamente como garantindo dois mecanismos de funcionamento independentes.
Isto difere de combinações como a do NAD+ com o NAC ou com a berberina, em que os componentes participam principalmente em vias biológicas distintas, embora possam interagir indiretamente entre si.
Esta distinção é igualmente importante ao comparar as evidências que sustentam as diferentes formas relacionadas com o NAD+.
O NR por via oral dispõe atualmente de muito mais dados diretos provenientes de ensaios clínicos em seres humanos do que o NAD+ por via oral. A presença tanto do NR como do NAD+ na mesma fórmula não comprova, por si só, qualquer benefício clínico adicional para além do que pode ser proporcionado pelo precursor mais bem estudado.
NAD+ e ómega-3: qual é o objetivo desta combinação?
Os ácidos gordos ómega-3, especialmente o EPA e o DHA, têm uma base de evidências bem fundamentada, que é, em grande parte, independente dos estudos sobre o NAD+.
O EPA, ou ácido eicosapentaenóico, e o DHA, ou ácido docosahexaenóico, têm sido amplamente estudados no contexto da biologia do sistema cardiovascular e dos processos inflamatórios.
Do ponto de vista mecânico, o EPA e o DHA interagem com vias que envolvem o ácido araquidónico e enzimas como a COX e a LOX, que participam na produção de moléculas de sinalização associadas à inflamação [5].
Podem alterar o perfil dos sinais derivados de lípidos, bem como servir de precursores de mediadores pró-resolutivos especializados que participam na resolução da inflamação [5].
Estes mecanismos são, em grande medida, distintos das vias NAD+/sirtuína abordadas nos estudos sobre o NAD+.
Por esse motivo, a justificação para a combinação de ácidos gordos ómega-3 com precursores do NAD+ é, em geral, mais abrangente do que os argumentos mecanicistas utilizados no caso de algumas outras combinações de NAD+.
As formulações comerciais podem posicionar essa combinação no contexto da saúde celular, metabólica, cardiovascular ou do envelhecimento saudável.
No entanto, trata-se de uma combinação de duas categorias de suplementos estudadas separadamente, e não de uma sinergia bioquímica bem fundamentada entre os ácidos ómega-3 e os precursores do NAD+.
Não foram identificados ensaios clínicos específicos em seres humanos que testassem concretamente o precursor do NAD+ em conjunto com os ácidos gordos ómega-3 como uma única intervenção.
As evidências provêm, portanto, de bases de dados de estudos distintos sobre os ácidos ómega-3 e os precursores do NAD+, e não de estudos que demonstrem que a sua combinação proporciona melhores resultados.
Questões gerais relativas às pilhas de NAD+
As combinações abordadas neste guia diferem significativamente em termos de fundamentação biológica, e o termo „stack” pode, por vezes, esbater essas diferenças.
Compreender o papel de cada componente ajuda a distinguir as ligações que envolvem percursos distintos das combinações que, em grande medida, atuam sobre o mesmo ponto final.
O NAC e o NAD+ estão indiretamente relacionados através da biologia redox celular, enquanto a berberina atua principalmente através de vias como a AMPK. Os ácidos gordos ómega-3 possuem os seus próprios mecanismos relacionados com a sinalização lipídica e a inflamação.
O NR é diferente, pois é ele próprio um precursor do NAD+. Uma fórmula que contenha simultaneamente NAD+ e NR atua, portanto, no mesmo sistema básico do NAD+, em vez de combinar duas vias biológicas claramente independentes.
Outra distinção importante é a diferença entre a ausência de uma interação conhecida e a prova de que uma determinada associação foi demonstrada como segura.
Não foram identificados estudos específicos em seres humanos sobre a combinação de precursores do NAD+ com NAC, berberina ou ácidos ómega-3.
Isso não significa que essas combinações sejam perigosas. Significa, sim, que não se pode partir do princípio de que a sua segurança e eficácia conjuntas foram diretamente comprovadas apenas pelo facto de os componentes individuais terem histórias de investigação distintas.
As questões de segurança específicas de cada componente continuam a ser relevantes mesmo quando os compostos fazem parte de uma formulação com vários componentes.
A berberina pode afetar os níveis de glicose no sangue e, potencialmente, interagir com medicamentos utilizados no tratamento da diabetes. O NAC apresenta interações medicamentosas documentadas em determinadas situações clínicas. Doses elevadas de ácidos gordos ómega-3 podem afetar a coagulação sanguínea, o que pode ser relevante no caso de utilização concomitante de medicamentos anticoagulantes ou antiplaquetários.
A adição do precursor NAD+ não elimina nem substitui essas questões de segurança específicas de cada ingrediente.
O perfil geral de segurança de um conjunto de suplementos pode, portanto, depender da formulação completa, das doses utilizadas, das doenças concomitantes e dos medicamentos tomados em simultâneo, e não apenas do ingrediente relacionado com o NAD+.
Limitações das evidências atuais
- Não foram identificados ensaios clínicos específicos em seres humanos que testassem concretamente os precursores do NAD+ em combinação com NAC, berberina ou ácidos gordos ómega-3. A justificação destas combinações baseia-se principalmente em dados separados para cada componente.
- A ligação mecanisticamente mediada entre os precursores do NAD+ e do NAC, através do NADPH e da regeneração do glutationa, é indireta e não foi diretamente estudada como intervenção combinada [2].
- As diferenças no peso molecular e nas propriedades químicas do NAD+ e da berberina sugerem que ambos os compostos podem apresentar perfis de absorção significativamente diferentes, mesmo quando se encontram no mesmo adesivo transdérmico, o que nem sempre é devidamente refletido na promoção destes produtos.
- Não foram identificados estudos específicos sobre a segurança ou a eficácia de produtos que combinem NAD+ direto com NR, embora não tenha sido documentado qualquer problema específico de segurança resultante exclusivamente da combinação direta de NAD+ com o seu precursor.
Aviso legal
Este artigo tem caráter exclusivamente educativo e não constitui aconselhamento médico nem uma recomendação a favor ou contra qualquer combinação específica de suplementos.
O NAD+, o NR, o NAC, a berberina e os ácidos gordos ómega-3 não devem ser apresentados como métodos aprovados pela FDA ou pela EMA para a prevenção, o tratamento ou a cura de doenças, a menos que se trate de um medicamento específico aprovado e da respetiva indicação.
Os ingredientes aqui discutidos apresentam diferentes bases de evidência, mecanismos biológicos, interações potenciais e questões de segurança. As evidências relativas a um único ingrediente não devem ser interpretadas como prova de que a combinação que contém esse ingrediente também tenha sido clinicamente testada ou tenha demonstrado um efeito sinérgico. Os nomes dos produtos mencionados no artigo têm caráter meramente informativo e não constituem uma recomendação nem uma prova de que uma determinada formulação comercial tenha sido validada clinicamente de forma independente.
Referências
[1] Sahasrabudhe, S. A., Terluk, M. R., & Kartha, R. V. (2023). Farmacologia da N-acetilcisteína e aplicações em doenças raras — Reutilização de um antigo antioxidante. Antioxidantes, 12(7), 1316. https://doi.org/10.3390/antiox12071316
[2] Sies, H., Berndt, C., & Jones, D. P. (2017). Stress oxidativo. Revisão Anual de Bioquímica, 86, 715–748. https://doi.org/10.1146/annurev-biochem-061516-045037
[3] Yoshino, J., Baur, J. A., & Imai, S. (2018). Intermediários do NAD+: a biologia e o potencial terapêutico do NMN e do NR. Metabolismo Celular, 27(3), 513–528. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2017.11.002
[4] Trammell, S. A. J., Schmidt, M. S., Weidemann, B. J., Redpath, P., Jaksch, F., Dellinger, R. W., Li, Z., Abel, E. D., Migaud, M. E., & Brenner, C. (2016). O ribosídeo de nicotinamida apresenta uma biodisponibilidade única por via oral em ratos e seres humanos. Nature Communications, 7, 12948. https://doi.org/10.1038/ncomms12948
[5] Shibabaw, T. (2021). Ácidos gordos polinsaturados ómega-3: mecanismos anti-inflamatórios e anti-hipertrigliceridémicos nas doenças cardiovasculares. Bioquímica Molecular e Celular, 476(1), 993–1003. https://doi.org/10.1007/s11010-020-03965-7