NAD+ jest często stosowane jako element kombinacji suplementów, a nie jako pojedynczy składnik. Do popularnych połączeń należą NAC, berberyna, kwasy tłuszczowe omega-3 i rybozyd nikotynamidu. Niektóre produkty oznaczane jako „NAD+” opierają się również głównie na rybozydzie nikotynamidu jako składniku mającym zwiększać poziom NAD+. Połączenia te nie działają jednak poprzez te same szlaki biologiczne, a bezpośrednie badania dotyczące samych kombinacji są ograniczone. W tym przewodniku omawiamy każde z tych popularnych połączeń, działanie poszczególnych składników, powody łączenia ich z NAD+ oraz to, co obecne badania pokazują i czego nie potwierdzają w odniesieniu do ich wspólnego stosowania.
NAD+ i NAC (N-acetylocysteina): dlaczego są łączone?
NAC, czyli N-acetylocysteina, jest acetylowaną formą aminokwasu cysteiny. Jest stosowana przede wszystkim jako prekursor glutationu, jednego z głównych wewnątrzkomórkowych antyoksydantów organizmu, i od dawna ma ugruntowane zastosowanie kliniczne jako standardowe leczenie przedawkowania paracetamolu [1].
NAC różni się chemicznie i funkcjonalnie od NAD+. Nie jest związkiem opartym na nikotynamidzie i nie wchodzi bezpośrednio do szlaku biosyntezy NAD+.
Uzasadnienie dla łączenia obu związków wynika z pośredniego powiązania w obrębie komórkowej biologii redoks.
Glutation występuje w formie zredukowanej i utlenionej. Regeneracja utlenionego glutationu do jego aktywnej, zredukowanej formy zależy od NADPH, fosforylowanego związku spokrewnionego z NAD+, który uczestniczy w komórkowych reakcjach antyoksydacyjnych i biosyntetycznych [2].
Tworzy to mechanistyczne uzasadnienie, zgodnie z którym NAC wspiera dostępność glutationu, natomiast metabolizm związany z NAD+ jest powiązany z szerszą pulą nukleotydów pirydynowych, obejmującą również NADPH.
Szlaki te są więc powiązane w ramach szerszego komórkowego układu redoks, ale zależność jest pośrednia, a nie wynika z bezpośredniej interakcji między NAC i NAD+.
Nie zidentyfikowano dedykowanego badania klinicznego na ludziach, które konkretnie testowałoby NAC razem z prekursorem NAD+. W rezultacie twierdzenia dotyczące synergii obu składników opierają się głównie na ich oddzielnych rolach w biologii redoks, a nie na bezpośrednich dowodach pokazujących, że połączenie zapewnia większy efekt niż każdy składnik stosowany osobno.
Każdy ze składników ma własną bazę dowodów, przy czym NAC ma znacznie dłuższą i lepiej ugruntowaną historię zastosowania klinicznego niż prekursory NAD+. Konkretna kombinacja komercyjna nie została jednak niezależnie oceniona w opublikowanym badaniu klinicznym.
NAD+ i berberyna: połączenie w plastrach i suplementach
Berberyna jest związkiem pochodzenia roślinnego badanym głównie pod kątem wpływu na metabolizm glukozy i lipidów.
Jeden z jej głównych proponowanych mechanizmów obejmuje aktywację AMPK, czyli kinazy białkowej aktywowanej przez AMP, ważnego enzymu komórkowego odpowiedzialnego za wykrywanie stanu energetycznego [3].
AMPK różni się od szlaku NAD+/sirtuin, chociaż oba systemy oddziałują na siebie w kilku miejscach w szerszej sieci regulującej metabolizm energetyczny komórek.
Stanowi to biologiczne uzasadnienie dla łączenia berberyny ze związkami związanymi z NAD+, ale nie dowodzi, że połączenie prowadzi do synergicznego efektu klinicznego.
Takie połączenie pojawia się szczególnie często w produktach przezskórnych, w tym w plastrach reklamowanych jako „Berberine x NAD”. Niektóre formulacje zawierają również dodatkowe składniki, takie jak moringa.
Forma plastra wprowadza dodatkową kwestię farmakologiczną, ponieważ NAD+ i berberyna mają wyraźnie różne właściwości molekularne.
NAD+ ma masę cząsteczkową wynoszącą około 663 daltonów i jest w znacznym stopniu naładowane. Właściwości te stanowią istotną barierę dla biernego przenikania przez nienaruszoną skórę i powodują, że NAD+ przekracza ogólny zakres wielkości cząsteczek uznawany za sprzyjający biernemu wchłanianiu przezskórnemu.
Berberyna jest mniejsza i ma masę cząsteczkową wynoszącą około 336–390 daltonów, zależnie od formy soli.
Oznacza to, że dwa składniki znajdujące się w tym samym produkcie przezskórnym mogą mieć bardzo różne właściwości przenikania przez skórę. Reklamowanie ich jako jednego „stacku” nie dowodzi, że oba składniki są wchłaniane przez skórę w takim samym stopniu.
Nie zidentyfikowano dedykowanych badań klinicznych na ludziach, które konkretnie testowałyby NAD+ lub jego prekursory razem z berberyną, zarówno w plastrach, jak i przy innych drogach podania.
Twierdzenia dotyczące łącznego lub synergicznego działania opierają się więc na oddzielnym biologicznym uzasadnieniu i danych dla każdego składnika, a nie na bezpośrednich danych dotyczących tej kombinacji u ludzi.
NAD+ i rybozyd nikotynamidu: czy działają na ten sam szlak?
Rybozyd nikotynamidu, czyli NR, różni się od NAC i berberyny, ponieważ nie jest niezależnym związkiem oddziałującym na osobny szlak biologiczny.
NR jest prekursorem NAD+ [4].
Organizm przekształca NR poprzez szlaki enzymatyczne, które ostatecznie przyczyniają się do produkcji NAD+. W rezultacie połączenie produktu oznaczanego jako bezpośrednie „NAD+” z NR lepiej rozumieć jako oddziaływanie na ten sam biochemiczny punkt końcowy z różnych form wyjściowych, a nie jako połączenie dwóch wyraźnie niezależnych mechanizmów.
Rozróżnienie to jest szczególnie istotne, ponieważ sposób oznakowania produktów może sprawiać wrażenie, że NAD+ i NR są dwoma oddzielnymi, wzajemnie uzupełniającymi się składnikami aktywnymi.
Z biochemicznego punktu widzenia oba podejścia są jednak ostatecznie ukierunkowane na zwiększenie puli NAD+.
Nie udokumentowano konkretnego problemu bezpieczeństwa wynikającego wyłącznie z łączenia bezpośredniego NAD+ z NR. Nie zidentyfikowano jednak dedykowanych badań bezpieczeństwa i skuteczności oceniających komercyjne produkty zawierające obie formy.
Takiego połączenia nie należy więc automatycznie interpretować jako zapewniającego dwa niezależne mechanizmy działania.
Różni się to od połączeń takich jak NAD+ z NAC lub berberyną, w których składniki uczestniczą głównie w oddzielnych szlakach biologicznych, mimo że mogą się one pośrednio ze sobą łączyć.
Rozróżnienie to ma również znaczenie przy porównywaniu dowodów wspierających różne formy związane z NAD+.
Doustny NR ma obecnie znacznie więcej bezpośrednich danych z badań klinicznych na ludziach niż bezpośrednie doustne NAD+. Obecność zarówno NR, jak i NAD+ w tej samej formulacji nie dowodzi więc sama w sobie dodatkowej korzyści klinicznej ponad to, co może zapewniać lepiej przebadany prekursor.
NAD+ i omega-3: jaki jest cel tego połączenia?
Kwasy tłuszczowe omega-3, szczególnie EPA i DHA, mają ugruntowaną bazę dowodów, która w dużej mierze jest niezależna od badań nad NAD+.
EPA, czyli kwas eikozapentaenowy, oraz DHA, czyli kwas dokozaheksaenowy, były szeroko badane w kontekście biologii układu sercowo-naczyniowego i procesów zapalnych.
Mechanistycznie EPA i DHA oddziałują ze szlakami obejmującymi kwas arachidonowy oraz enzymy takie jak COX i LOX, które uczestniczą w produkcji cząsteczek sygnalizacyjnych związanych ze stanem zapalnym [5].
Mogą zmieniać profil związków sygnalizacyjnych pochodzących z lipidów, a także służyć jako prekursory wyspecjalizowanych mediatorów proresolucyjnych uczestniczących w wygaszaniu stanu zapalnego [5].
Mechanizmy te są w dużej mierze odrębne od szlaków NAD+/sirtuin omawianych w badaniach NAD+.
Z tego powodu uzasadnienie dla łączenia kwasów tłuszczowych omega-3 z prekursorami NAD+ jest zazwyczaj szersze niż argumenty mechanistyczne stosowane w przypadku niektórych innych kombinacji NAD+.
Komercyjne formulacje mogą pozycjonować takie połączenie w kontekście zdrowia komórkowego, metabolicznego, układu sercowo-naczyniowego lub zdrowego starzenia.
Jest to jednak połączenie dwóch oddzielnie badanych kategorii suplementów, a nie dobrze ugruntowana biochemiczna synergia między kwasami omega-3 i prekursorami NAD+.
Nie zidentyfikowano dedykowanych badań klinicznych na ludziach, które konkretnie testowałyby prekursor NAD+ razem z kwasami tłuszczowymi omega-3 jako jedną interwencję.
Dowody pochodzą więc z oddzielnych baz badań dotyczących kwasów omega-3 i prekursorów NAD+, a nie z badań pokazujących, że ich połączenie zapewnia większe efekty.
Ogólne kwestie dotyczące stacków NAD+
Kombinacje omówione w tym przewodniku znacznie różnią się pod względem biologicznego uzasadnienia, a określenie „stack” może czasami zacierać te różnice.
Zrozumienie roli każdego składnika pomaga odróżnić połączenia obejmujące odrębne szlaki od kombinacji, które w dużej mierze oddziałują na ten sam punkt końcowy.
NAC i NAD+ są pośrednio powiązane poprzez komórkową biologię redoks, natomiast berberyna działa głównie poprzez szlaki takie jak AMPK. Kwasy tłuszczowe omega-3 mają własne mechanizmy związane z sygnalizacją lipidową i stanem zapalnym.
NR jest inny, ponieważ sam jest prekursorem NAD+. Formulacja zawierająca jednocześnie NAD+ i NR oddziałuje więc na ten sam podstawowy system NAD+, a nie łączy dwóch wyraźnie niezależnych szlaków biologicznych.
Kolejnym ważnym rozróżnieniem jest różnica między brakiem znanej interakcji a dowodem, że konkretne połączenie zostało wykazane jako bezpieczne.
Nie zidentyfikowano dedykowanych badań kombinacji u ludzi dotyczących prekursorów NAD+ razem z NAC, berberyną lub kwasami omega-3.
Nie oznacza to, że połączenia te są niebezpieczne. Oznacza natomiast, że nie można zakładać, iż ich wspólne bezpieczeństwo i skuteczność zostały bezpośrednio potwierdzone tylko dlatego, że poszczególne składniki mają oddzielne historie badań.
Kwestie bezpieczeństwa specyficzne dla poszczególnych składników pozostają istotne także wtedy, gdy związki są częścią formulacji wieloskładnikowej.
Berberyna może wpływać na poziom glukozy we krwi i potencjalnie wchodzić w interakcje z lekami stosowanymi w cukrzycy. NAC ma udokumentowane interakcje lekowe w określonych sytuacjach klinicznych. Wysokie dawki kwasów tłuszczowych omega-3 mogą wpływać na krzepnięcie krwi, co może mieć znaczenie przy jednoczesnym stosowaniu leków przeciwzakrzepowych lub przeciwpłytkowych.
Dodanie prekursora NAD+ nie usuwa ani nie zastępuje tych kwestii bezpieczeństwa specyficznych dla każdego składnika.
Ogólny profil bezpieczeństwa stacku suplementów może więc zależeć od całej formulacji, stosowanych dawek, chorób współistniejących i równocześnie przyjmowanych leków, a nie wyłącznie od składnika związanego z NAD+.
Ograniczenia obecnych dowodów
- Nie zidentyfikowano dedykowanych badań klinicznych na ludziach, które konkretnie testowałyby prekursory NAD+ w połączeniu z NAC, berberyną lub kwasami tłuszczowymi omega-3. Uzasadnienie tych połączeń opiera się głównie na oddzielnych danych dla każdego składnika.
- Mechanistyczne powiązanie prekursorów NAD+ i NAC poprzez NADPH oraz regenerację glutationu jest pośrednie i nie zostało bezpośrednio przebadane jako interwencja łączona [2].
- Różna masa cząsteczkowa i właściwości chemiczne NAD+ oraz berberyny sugerują, że oba związki mogą mieć znacznie różne profile wchłaniania nawet wtedy, gdy znajdują się w tym samym plastrze przezskórnym, co nie zawsze jest odpowiednio odzwierciedlane w marketingu produktów.
- Nie zidentyfikowano dedykowanych badań bezpieczeństwa lub skuteczności produktów łączących bezpośrednie NAD+ z NR, chociaż nie udokumentowano konkretnego problemu bezpieczeństwa wynikającego wyłącznie z połączenia bezpośredniego NAD+ z jego prekursorem.
Zastrzeżenie
Artykuł ma wyłącznie charakter edukacyjny i nie stanowi porady medycznej ani rekomendacji za lub przeciw jakiejkolwiek konkretnej kombinacji suplementów.
NAD+, NR, NAC, berberyna i kwasy tłuszczowe omega-3 nie powinny być przedstawiane jako zatwierdzone przez FDA lub EMA metody zapobiegania, leczenia lub wyleczenia chorób, chyba że mowa o konkretnym zatwierdzonym produkcie leczniczym i wskazaniu.
Omówione składniki mają różne bazy dowodów, mechanizmy biologiczne, potencjalne interakcje i kwestie bezpieczeństwa. Dowodów dotyczących pojedynczego składnika nie należy interpretować jako dowodu, że kombinacja zawierająca ten składnik również została klinicznie przebadana lub wykazała działanie synergiczne. Nazwy produktów wymienione w artykule mają wyłącznie charakter informacyjny i nie stanowią rekomendacji ani dowodu, że konkretna komercyjna formulacja została niezależnie zwalidowana klinicznie.
References
[1] Sahasrabudhe, S. A., Terluk, M. R., & Kartha, R. V. (2023). N-acetylcysteine pharmacology and applications in rare diseases—Repurposing an old antioxidant. Antioxidants, 12(7), 1316. https://doi.org/10.3390/antiox12071316
[2] Sies, H., Berndt, C., & Jones, D. P. (2017). Oxidative stress. Annual Review of Biochemistry, 86, 715–748. https://doi.org/10.1146/annurev-biochem-061516-045037
[3] Yoshino, J., Baur, J. A., & Imai, S. (2018). NAD+ intermediates: The biology and therapeutic potential of NMN and NR. Cell Metabolism, 27(3), 513–528. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2017.11.002
[4] Trammell, S. A. J., Schmidt, M. S., Weidemann, B. J., Redpath, P., Jaksch, F., Dellinger, R. W., Li, Z., Abel, E. D., Migaud, M. E., & Brenner, C. (2016). Nicotinamide riboside is uniquely and orally bioavailable in mice and humans. Nature Communications, 7, 12948. https://doi.org/10.1038/ncomms12948
[5] Shibabaw, T. (2021). Omega-3 polyunsaturated fatty acids: Anti-inflammatory and anti-hypertriglyceridemia mechanisms in cardiovascular disease. Molecular and Cellular Biochemistry, 476(1), 993–1003. https://doi.org/10.1007/s11010-020-03965-7