„Epitalon“ tabletės ir po liežuviu vartojamas preparatas: biologinis prieinamumas ir moksliniai įrodymai

Per burną vartojamas Epitalonas (Epithalon; AEDG, Ala-Glu-Asp-Gly) buvo tiriamas paskelbtuose tyrimuose su graužikais, tačiau jo absoliutus bioprieinamumas žmonėms vartojant per burną nebuvo nustatytas. Taip pat nebuvo rasta reikšmingos recenzuotų tyrimų bazės, susijusios su po liežuviu vartojamo Epitalono farmakokinetika, absorbcija ar klinikiniu veiksmingumu. [1–4]

Klausimai apie geriamąjį „Epitalon“, „Epitalon“ kapsules, tabletes ir po liežuviu vartojamą „Epitalon“ dažnai grindžiami prielaida, kad, kadangi AEDG susideda tik iš keturių aminorūgščių, jis turi išlikti virškinimo procese ir veiksmingai patekti į kraujotaką. Paskelbti moksliniai įrodymai nepagrindžia tokios prielaidos.

Yra realių tyrimų su gyvūnais, susijusių su per burną vartojamu „Epitalonu“, ypač tų, kuriuos atliko Vladimiras Chavinsonas ir jo bendradarbiai. Šie tyrimai rodo, kad per burną vartojamas AEDG gali sukelti išmatuojamus biologinius pokyčius žiurkėse. [1] Tačiau paprastai jie nepateikia farmakokinetinių duomenų, būtinų sisteminiam biologiniam prieinamumui nustatyti: nepakitusio „Epitalono“ koncentracijos kraujyje laikui bėgant, maksimalios koncentracijos, koncentracijos–laiko kreivės ploto, procentinės per burną vartojamos dozės dalies, patekiančios į kraujotaką, palyginimo su etaloniniu injekciniu vartojimo būdu ar atskyrimo tarp nepakitusio peptido ir jo skilimo produktų.

Įrodymai dėl vartojimo po liežuviu yra dar labiau riboti. Nors šis vartojimo būdas gali būti komerciškai prieinamas arba teoriškai patrauklus, tai nereiškia, kad jis buvo patvirtintas recenzuojamuose tyrimuose, skirtuose būtent „Epitalonui“.

Taigi pagrindinis skirtumas visame straipsnyje yra toks:

Biologinis aktyvumas po peroralinio vartojimo nėra tas pats, kas nustatytas neapdoroto „Epitalono“ biologinis prieinamumas po peroralinio vartojimo.

Ar geriamasis „Epitalon“ yra biologiškai prieinamas?

Vartojamas per burną Epitalon sukėlė išmatuojamus poveikius tyrimuose su graužikais, o tai rodo, kad per burną vartojamas vaistas turi biologinę reikšmę eksperimentinėmis sąlygomis. Tačiau nebuvo atliktas patikimas farmakokinetinis tyrimas su žmonėmis, kuris nustatytų, koks nepakitęs AEDG kiekis patenka į sisteminę kraujotaką po nurijimo. Todėl remiantis recenzuotais įrodymais šiuo metu negalima nurodyti konkretaus peroralinio biologinio prieinamumo procento. [1–4]

Patikimiausi tiesioginiai įrodymai apie per burną vartojamą „Epitaloną“ yra gauti iš senesnių tyrimų su gyvūnais.

Khavinsonas ir jo kolegos vieną mėnesį vyresnėms Wistar žiurkėms per burną davė Epithaloną, o po to tyrė fermentų aktyvumą įvairiuose plonosios žarnos sluoksniuose. Mokslininkai pastebėjo, kad po „Epithalon“ vartojimo per burną padidėjo maltazės ir šarminės fosfatazės aktyvumas epitelio ląstelėse. [1]

Šis tyrimas patvirtina svarbią, tačiau ribotą išvadą:

„Epithalon“ buvo vartojamas per burną ir sukėlė išmatuojamus biologinius pokyčius žiurkių žarnyne.

Tačiau nebuvo nustatyta, ar šie poveikiai buvo susiję su nepakitusiu peptidu, patekusiu į bendrąją kraujotaką. Per burną vartojama medžiaga gali veikti lokaliai virškinimo trakto audiniuose, iš dalies skilti į aktyvius fragmentus, paveikti signalų perdavimą žarnyno sienelėje arba tam tikru mastu būti absorbuojama. Tyrime šios galimybės nebuvo atskirtos matuojant AEDG farmakokinetiką plazmoje.

2025 m. atliktame išsamiame „Epitalono“ apžvalgoje taip pat atsižvelgiama į per burną vartojimą, remiantis istoriniais įrodymais, tačiau jame nepateikiami patvirtinti duomenys apie per burną vartojamo preparato absorbcijos procentą ar sisteminę biologinę prieinamumą žmonėms. [2]

Tai ypač svarbu, nes biologinis prieinamumas turi konkrečią farmakokinetinę reikšmę. Absoliutus biologinis prieinamumas per burną paprastai reikalauja palyginti sisteminę ekspoziciją po per burną vartojimo su ekspozicija po į veną vartojimo arba kitu atitinkamai apibūdintu etaloniniu vartojimo būdu.

Nė viename iš nagrinėtų tyrimų, susijusių su „Epitalonu“, nepateikiama tokio farmakokinetinio palyginimo žmonėse.

Todėl tokie teiginiai kaip:

• „Epitalonas yra visiškai biologiškai prieinamas vartojant per burną”,
• „Geriamasis ”Epitalon“ absorbuojamas 80%“
• arba
• „Tetrapeptidas yra pakankamai mažas, kad išliktų nepakitęs virškinimo procese”

reikia tiesioginių farmakokinetinių duomenų apie „Epitaloną“. Tokių įrodymų nagrinėjamoje literatūroje nerasta.

Kas vyksta su peptidais virškinimo trakte?

Per burną vartojami peptidai susiduria su skrandyje vyraujančiomis sąlygomis, kasos ir žarnyno proteazėmis, šepetėlinio epitelio peptidazėmis, gleivėmis bei mažai pralaidžiu žarnyno epitelio sluoksniu. Šios kliūtys dažnai riboja peptidų stabilumą ir jų sisteminį įsisavinimą, nors tikslus įsisavinamumas labai skiriasi priklausomai nuo sekos, struktūros, formuliacijos, molekulės dydžio ir transportavimo kelio. [3–6]

Peptidų vartojimas per burną yra sudėtingas dėl dviejų pagrindinių priežasčių: fermentinio skilimo ir riboto membranų pralaidumo.

Proteolizė ir peptidų skilimas

Į virškinamąjį traktą patekę baltymai ir peptidai patenka į virškinimo fermentų veikimą, kurie yra pritaikyti skaidyti peptidinius ryšius.

Priklausomai nuo molekulės ir vietos, tai gali būti skrandžio proteazės, kasos fermentai ir peptidazės, esančios žarnyno šepetėlinėje gleivinėje.

2020 m. recenzuotoje apžvalgoje apie peptidų ir baltymų įsisavinimą nurodoma, kad peptidiniai vaistai dažnai pasižymi menku stabilumu virškinimo trakte ir mažu pralaidumu per membranas, o tai riboja jų įsisavinimą vartojant per burną. [3]

Išsamesnėje apžvalgoje apie peptidų vartojimą per burną taip pat nurodoma, kad fermentinis skilimas ir mažas pralaidumas žarnyne yra dvi pagrindinės kliūtys, trukdančios sukurti kliniškai veiksmingas peptidų formas, skirtas vartoti per burną. [5]

Tačiau tai yra bendrieji principai, susiję su peptidų tiekimu, o ne tiesioginiai „Epitalono“ matavimai.

Epitalonas yra linijinis tetrapeptidas, o tai reiškia, kad jis yra žymiai mažesnis už insuliną, augimo hormoną ar daugelį terapinių peptidų. Mažesnis dydis teoriškai gali turėti įtakos absorbcijai arba atsparumui tam tikriems skilimo mechanizmams, tačiau vien dydžio nepakanka, kad būtų galima nustatyti bioprieinamumą.

Taip pat gali turėti reikšmės peptido poliarumas, vandeniliniai ryšiai, molekulės galų prieinamumas, krūvis, seka, konformacija ir atpažinimas per transporterius.

Žarnyno pralaidumas

Net jei peptidas lieka nepakitęs žarnyno lūpėje, jis vis tiek turi įveikti epitelio barjerą, kad patektų į bendrąją kraujotaką.

Hidrofilinės peptidų molekulės paprastai nelengvai prasiskverbia per lipidų turtingas ląstelių membranas. Tyrimai, kuriuose lyginamas peptidų molekulių dydis ir jų pralaidumas, parodė, kad didesnė molekulinė masė dažnai koreliuoja su prastesniu pralaidumu žarnyne, nors atskirų peptidų elgsena gali labai skirtis. [6]

Yra išimčių.

Kai kurie maži peptidai gali sąveikauti su žarnyno peptidų transporto sistemomis, o tam tikri cikliniai arba chemiškai modifikuoti peptidai, vartojami per burną, gali pasiekti reikšmingą koncentraciją organizme. Apžvalgos apie per burną absorbuojamus ciklinius peptidus rodo, kad sisteminė absorbcija labiau priklauso nuo struktūros, o ne tik nuo aminorūgščių skaičiaus. [7]

Epitalonas nėra ciklinis peptidas, o esama literatūra nerodo, kad jis veiksmingai pasinaudotų konkrečiu žarnyno transporteriu tiek, kad būtų galima pasiekti nuspėjamą sisteminę ekspoziciją žmonėms.

Taigi bendrosios žinios apie peptidų absorbciją pateisina išsamų per burną vartojamo „Epitalono“ tyrimą, tačiau negali pakeisti tiesioginių farmakokinetinių matavimų.

Ar buvo tiriamas „Epitalon“ po liežuviu vartojamas preparatas?

Nenustatyta reikšmingos recenzuojamų tyrimų bazės, skirtos būtent po liežuviu vartojamam „Epitalonui“. Dabartiniai moksliniai įrodymai nenurodo sublingvalinio įsisavinimo procento, farmakokinetikos, optimalios formuluotės, lyginamosios biologinės prieinamybės, veiksmingumo ar saugumo, būdingų būtent šiam vartojimo būdui. Todėl teiginiai apie geresnį vaisto patekimą į organizmą vartojant po liežuviu reikalauja tiesioginių eksperimentinių įrodymų.

Sublingualinis vartojimo būdas reiškia, kad medžiaga dedama po liežuviu, kur ji gali sąveikauti su gausiai kraujagyslėmis aprūpinta burnos ertmės gleivine.

Teoriškai vartojimas per gleivinę gali leisti išvengti dalies skilimo virškinimo trakte ir pirmojo praėjimo efekto, kurie daro įtaką nurytoms medžiagoms. Tai yra viena iš priežasčių, kodėl vartojimas po liežuviu yra patrauklus, kai kalbama apie molekules, kurių absorbcija per burną yra silpna.

Tačiau tokio pristatymo galimybė didžiąja dalimi priklauso nuo konkrečios molekulės savybių.

Peptidas turi išlikti stabilus seilėse, prasiskverbti pro gleives ir epitelio audinį, išvengti greito skilimo ir patekti į bendrąją kraujotaką pakankamu kiekiu.

Bendruose tyrimuose buvo analizuojamos strategijos, gerinančios peptidų įsisavinimą per gleivines, įskaitant įsiskverbimo skatintojus, proteazių inhibitorius, cheminius modifikavimus ir specializuotas formules. [3]

Tačiau tai neįrodo, kad nemodifikuotas AEDG veiksmingai absorbuojamas po liežuviu.

Šio straipsnio tikslais nagrinėjamoje recenzuojamoje literatūroje nebuvo rasta jokio specialiai „Epitalonui“ skirto kontroliuojamo tyrimo, kurio metu būtų matuota:

• koncentracija plazmoje po vartojimo po liežuviu,
• absoliutusis arba santykinis biologinis prieinamumas,
• laikas, per kurį pasiekiama didžiausia koncentracija,
• dozės proporcingumas,
• gleivinės pralaidumas,
• nepasikeitęs AEDG, palyginti su jo skilimo produktais,
• arba tiesioginis palyginimas su per burną vartojamu arba injekcijomis skiriamu „Epitalonu“.

Todėl po liežuviu vartojamo vaisto komercinis prieinamumas neturėtų būti tapatinamas su klinikiniu šio vartojimo būdo patvirtinimu.

Tvirtinimas, kad „po liežuviu vartojamas ”Epitalon“ apeina virškinimą ir todėl pasižymi dideliu biologiniu prieinamumu“, teoretiškai yra pagrįstas pirmuoju elementu, tačiau tai yra nepatvirtinta išvada, būdinga būtent „Epitalonui“.

Kaip peroralinis „Epitalon“ atrodo, palyginti su injekcijomis?

Injekcija apeina virškinimo procesą virškinimo trakte ir buvo plačiai taikoma atliekant „Epitalono“ tyrimus su gyvūnais, tuo tarpu vartojant per burną AEDG susiduria su virškinimo trakto barjerais. Tačiau nebuvo atliktas patikimas tiesioginis farmakokinetinis tyrimas su žmonėmis, kuriame būtų lyginamas per burną vartojamo ir injekcinio „Epitalono“ biologinis prieinamumas, todėl galimo ekspozicijos skirtumo mastas lieka nežinomas. [1,2]

Koncepcinis šių kelių skirtumas yra paprastas.

Atliekant poodinę arba raumeninę injekciją, „Epitalon“ iš pradžių nepraeina per virškinimo trakto ertmę. Peptidas vis tiek turi būti absorbuotas iš injekcijos vietos ir gali būti fermentiškai skaidomas kitose vietose, tačiau išvengia virškinimo žarnyne.

Vartojant per burną, junginys patenka į skrandžio ir žarnyno aplinką, kol galiausiai įsisavinamas visame organizme.

Dėl šios priežasties daugelis terapinių peptidų anksčiau turėjo būti skiriami parenteriniu būdu, o per burną vartojamų peptidinių vaistų kūrimas dažnai priklauso nuo sudėtingų formuliavimo strategijų. [3,5]

„Epitalonui“ skirti tyrimai atspindi šį skirtumą.

Ankstesniuose tyrimuose, susijusiuose su gyvenimo trukme, kancerogeneze ir endokrininės sistemos veikla, dažnai buvo naudojamos poodinės injekcijos, o tyrimų, kuriuose vaistas buvo vartojamas per burną, buvo žymiai mažiau, be to, jie dažniausiai buvo skirti virškinimo trakto fiziologijai, o ne sisteminei farmakokinetikai. [1,2]

Tačiau šios schemos nereikėtų paversti į skaičių palyginimą, nepagrįstą įrodymais.

Analizuojamoje literatūroje nėra įrodymų, pagrindžiančių tokius teiginius kaip:

• „Injekcijomis skiriamo ”Epitalono“ biologinis prieinamumas yra dešimt kartų didesnis“,
• „Per burną vartojamas ”Epitalon“ X% yra toks pat veiksmingas kaip injekcija“
• arba
• „Didesnė per burną vartojama dozė užtikrina lygiavertę sisteminę ekspoziciją”.

Norint atsakyti į šiuos klausimus, reikia realių farmakokinetinių duomenų.

Esamus įrodymus galima palyginti taip:

Taigi injekcijai būdinga ilgesnė ikiklinikinių tyrimų istorija, tačiau to nereikėtų pateikti kaip įrodymo, kad ji yra veiksmingesnė klinikinėje praktikoje žmonėms.

Išsamus vartojimo būdų palyginimas pateikiamas straipsnyje „Epitalon Injection and Administration Routes in Research“.

Ar „Epitalon“ kapsulės ar tabletės turi klinikinių įrodymų?

Nėra tvirtų klinikinių įrodymų, gautų atliekant tyrimus su žmonėmis, patvirtinančių, kad „Epitalon“ kapsulės ar tabletės užtikrina nuspėjamą sisteminį poveikį arba turi klinikinę reikšmę senėjimo, miego, telomerų ar ilgaamžiškumo atžvilgiu. Paskelbti tyrimai apie peroralinį vartojimą daugiausia pagrįsti graužikų modeliais, o vien tik tam tikros vaisto formos prieinamumas neįrodo jo absorbcijos, veiksmingumo ar farmakologinio lygiavertiškumo.

Kapsulė ar tabletė yra vaisto forma, o ne biologinio prieinamumo įrodymas.

Kad „Epitalon“ peroralinė forma turėtų gerai pagrįstą įrodymų bazę, tyrėjai turėtų įrodyti, kad:

• kurio sudėtyje yra chemiškai patvirtintas AEDG,
• išlieka stabili laikymo metu,
• paleidžia peptidą nuspėjamu būdu,
• jei reikia, tinkamai jį apsaugo jam keliaujant per virškinimo traktą,
• sukelia aptinkamą nepakitusio AEDG koncentraciją plazmoje,
• jo farmakokinetika yra nuosekli,
• ir duoda reikšmingų rezultatų kontroliuojamuose tyrimuose su žmonėmis.

Tokie įrodymai nebuvo nustatyti nei bendrųjų „Epitalon“ kapsulių, nei tablečių atžvilgiu.

Ankstesni tyrimai su žiurkėmis rodo, kad „Epithalon“ galima vartoti per burną, tačiau juose paprastai neaprašomos šiuolaikinės kapsulių ar tablečių formos, kurių farmakokinetika būtų patvirtinta. [1]

Šis skirtumas ypač svarbus kalbant apie rinkodaros teiginius.

Tai, kad produktas parduodamas kapsulių pavidalu, nereiškia, kad jo sudėtis atkuria poveikį, pasiektą eksperimentuose su gyvūnais.

Be to, biologinės reakcijos stebėjimas žiurkių žarnyne neįrodo, kad prarijus komercinę tabletę žmogaus audiniuose pasiekiamos terapinės nepakitusių AEDG koncentracijos.

Išsamesnė literatūra apie per burną vartojamus peptidus rodo, kodėl vaisto forma gali turėti didžiulę reikšmę. Daugelio peptidinių vaistų atveju, norint įveikti virškinimo trakto barjerus, gali prireikti tokių strategijų kaip proteazių slopinimas, pralaidumo didinimas, struktūrinė modifikacija ir specializuotos vaisto pristatymo sistemos. [3,5]

Ar konkreti „Epitalon“ kapsulė veiksmingai įveikia šias kliūtis, turi būti įrodyta, o ne tik daroma prielaida.

Kokie vartojimo būdai buvo taikomi Khavinsono tyrimuose?

Khavinsono atliktuose tyrimuose su „Epitalonu“ buvo taikomi įvairūs vartojimo būdai, o ne vienas standartinis protokolas. Tai apėmė poodines injekcijas daugelyje tyrimų, susijusių su senėjimu ir navikais, bei per burną vartojamą „Epitaloną“ graužikų virškinimo trakto tyrimuose. Vartojimo būdo pasirinkimas priklausė nuo tiriamo klausimo, o istorinėje tyrimų programoje nebuvo nustatyta viena universali peroralinė ar po liežuviu vartojama schema žmonėms. [1,2]

Nuomonė, kad egzistavo vienas standartinis „Epitalono vartojimo būdas pagal Khavinsoną”, nėra patvirtinta publikacijose.

Daugelyje klasikinių gerontologinių eksperimentų buvo taikomos injekcijos.

Pavyzdžiui, tyrimuose, kuriuose buvo tiriamas pelių gyvenimo trukmė ir savaiminis navikų vystymasis, „Epitalon“ dažnai buvo švirkščiamas po oda pagal pertraukiamą gydymo schemą. Kituose tyrimuose su žiurkėmis taip pat buvo taikomas ekstrapentarinis vartojimas.

Tačiau Khavinsonas ir jo kolegos taip pat tyrė per burną vartojamą „Epithaloną“.

2002 m. tyrime vyresnio amžiaus Wistar žiurkėms vieną mėnesį buvo skiriamas Epithalon per burną, vertinant plonosios žarnos fermentų aktyvumą. [1]

Susijusiuose tyrimuose buvo analizuojamas per burną vartojamo „Epithalono“ poveikis gliukozės ir glicino įsisavinimui bei kitoms vyresnio amžiaus žiurkių virškinamojo trakto funkcijoms.

Taigi galima teisingai teigti, kad Khavinsono tyrimų programa apėmė vartojimą per burną.

Tačiau remiantis tuo negalima daryti išvados, kad:

• buvo patvirtinta, kad geriamasis „Epitalon“ pasižymi dideliu biologiniu prieinamumu žmonėms,
• buvo įrodyta, kad vartojimas per burną yra lygiavertis injekcijai,
• konkreti kapsulės sudėtis buvo patvirtinta klinikiniais tyrimais,
• arba vaisto įvedimas po liežuviu buvo numatyta žmonėms skirto gydymo protokolo dalis.

Originalūs eksperimentai turi būti interpretuojami atsižvelgiant į faktiškai taikytą metodą, rūšį, galutinį tašką ir tyrimo projektą.

Kokie teiginiai apie bioprieinamumą reikalauja tiesioginių įrodymų?

Kiekvienas teiginys, kuriuo „Epitalonui“ priskiriamas konkretus per burną ar po liežuviu vartojamo preparato įsisavinimo procentas, nurodančios lygiavertiškumą su injekcija, patvirtinančios nepakitusio peptido patekimą į kraują ar smegenis arba pripažįstančios vieną vartojimo būdą kaip kliniškai geresnį, reikalauja tiesioginių farmakokinetinių įrodymų. Biologinis poveikis gyvūnams, peptido dydis ar teoriniai transportavimo mechanizmai negali pakeisti išmatuotos ekspozicijos žmonėms.

„Geriama ”Epitalon“ forma pasižymi dideliu biologiniu prieinamumu“

Tokiam teiginiui pagrįsti reikia išmatuoti neskaidyto „Epitalono“ koncentraciją sisteminėje kraujotakoje po peroralinio vartojimo ir, pageidautina, apskaičiuoti absoliučią biologinį prieinamumą, palyginti su etaloniniu intraveniniu vartojimu.

Paskelbti žarnyno tyrimai su žiurkėmis tokios informacijos nepateikia. [1]

„Epitalonas virškinamas, nes susideda tik iš keturių aminorūgščių”

Mažas dydis gali turėti įtakos stabilumui ir transportavimui, tačiau tai neįrodo atsparumo proteolizei virškinimo trakte.

Bendroji literatūra apie peptidų pristatymą rodo, kad netgi palyginti maži peptidai gali susidurti tiek su fermentinėmis, tiek su pralaidumo kliūtimis. [3–6]

Norint nustatyti, kokia dalis Epitalono išlieka nepakitusi, reikėtų atlikti tiesioginius jo virškinimo tyrimus.

„Po liežuviu vartojamas ”Epitalon“ nepasiekia virškinimo trakto, todėl gerai įsisavinamas“

Vartojimas po liežuviu gali leisti apeiti didžiąją dalį virškinamojo trakto, jei AEDG iš tiesų veiksmingai prasiskverbia pro burnos gleivinę.

Šis antrasis elementas „Epitalon“ atveju lieka neapibrėžtas.

Vien tai, kad preparatas apeina virškinimo traktą, dar nereiškia, kad jis automatiškai veiksmingai įsiskverbia pro gleivinę.

„Per burną vartojamas ”Epitalon“ įveikia kraujo–smegenų barjerą“

Toks teiginys reikalautų dar aukštesnio lygio įrodymų.

Pirmiausia reikėtų įrodyti, kad neskaidytas „Epitalonas“, vartojamas per burną, absorbuojamas į visą organizmą, o po to patvirtinti jo koncentraciją centrinėje nervų sistemoje arba jo transportavimą į ją.

Tiriamoje literatūroje apie per burną vartojamą „Epitaloną“ tokių duomenų nėra.

„Kapsulės yra lygiavertės injekcijoms”

Tam reikėtų tiesioginio farmakokinetinio palyginimo, kuris parodytų panašią ekspoziciją, geriausia – kartu su panašiais farmakodinaminiais arba klinikiniais rezultatais.

Toks patvirtintas palyginimas žmonėms nebuvo nustatytas.

„Didesnė per burną vartojamo ”Epitalono“ dozė kompensuoja prastą jo įsisavinimą“

Toks teiginys taip pat nėra moksliškai pagrįstas, jei nežinomi ryšiai tarp dozės ir poveikio bei trūksta atitinkamų duomenų apie saugumą.

Nominalaus kiekio padidinimas nebūtinai lemia proporcingą bendrojo organizmo poveikio padidėjimą, o nesusigėrusi medžiaga gali toliau sąveikauti su virškinimo traktu.

Ką iš tikrųjų patvirtina tyrimai apie per burną vartojamą „Epitalon“?

Skirtumą tarp to, kas buvo įrodyta, ir to, kas lieka nežinoma, galima apibendrinti taip:

Taigi labiausiai pagrįsta išvada yra siauresnė nei daugelis komercinių teiginių:

Vartojimas per burną yra iš tikrųjų minimas literatūroje apie „Epitaloną“ gyvūnų tyrimuose, tačiau neapdoroto AEDG farmakokinetika žmonėms vartojant per burną arba po liežuviu vis dar nėra pakankamai išnagrinėta.

Dažniausiai užduodami klausimai apie per burną ir po liežuviu vartojamą „Epitalon“

Ar geriamasis „Epitalon“ yra veiksmingas?

Per burną vartojamas „Epitalon“ graužikų tyrimuose sukėlė išmatuojamus biologinius poveikius, ypač susijusius su žarnyno fermentais ir maistinių medžiagų transporto fiziologija. Tačiau nebuvo nustatyta kontroliuojamų įrodymų, patvirtinančių klinikinį veiksmingumą žmonėms vartojant šį preparatą per burną. Biologiniai poveikiai žiurkėms taip pat neįrodo, kad neskaidytas AEDG patenka į žmogaus bendrąją kraujotaką terapiniu požiūriu reikšmingomis koncentracijomis. [1]

Ar per burną vartojamas „Epitalon“ yra biologiškai prieinamas?

Gali pasireikšti tam tikras vietinis arba sisteminis biologinis poveikis, nes tyrimų su gyvūnais metu po peroralinio vartojimo buvo pastebėti biologiniai poveikiai. Tačiau absoliutus neapdoroto „Epitalono“ biologinis prieinamumas po peroralinio vartojimo žmonėms nebuvo nustatytas. Todėl, nesant tiesioginių farmakokinetinių duomenų, nereikėtų nurodyti patikimo procentinio dydžio.

Ar „Epitalon“ išlieka veiksmingas skrandžio rūgšties ir virškinimo fermentų poveikio sąlygomis?

Tai nebuvo tinkamai kiekybiškai įvertinta tiesioginiuose „Epitalon“ tyrimuose su žmonėmis. Bendroji peptidų farmakologija rodo, kad peptidiniai vaistai gali būti skaidomi virškinimo trakto fermentų ir pasižymėti prastu įsisavinimu žarnyne, tačiau norint nustatyti tikslų AEDG stabilumo profilį žmogaus virškinimo trakte, reikia atlikti specialius „Epitalono“ tyrimus. [3–5]

Ar po liežuviu vartojamas „Epitalon“ buvo moksliškai ištirtas?

Nenustatyta reikšmingos recenzuojamų tyrimų bazės, skirtos būtent po liežuviu vartojamam „Epitalonui“. Sublingvalinio vartojimo farmakokinetika žmonėms, absoliutus biologinis prieinamumas, optimalus preparatas, dozės ir atsako santykis bei veiksmingumas, palyginti su per burną vartojamu arba injekcijomis skiriamu „Epitalonu“, lieka nenustatyti.

Ar po liežuviu vartojamas „Epitalon“ geriau įsisavinamas nei geriamasis?

Tai nebuvo įrodyta tiesioginiame „Epitalon“ tyrime. Vartojimas po liežuviu teoriškai galėtų sumažinti proteolizę virškinimo trakte, jei AEDG veiksmingai prasiskverbtų pro burnos gleivinę. Tačiau trūksta patikimų tiesioginių farmakokinetinių duomenų, kurie leistų nustatyti, ar po liežuviu vartojamas „Epitalonas“ iš tiesų užtikrina didesnę sisteminę ekspoziciją.

Ar „Epitalon“ kapsulės veikia?

Nėra tvirtų klinikinių įrodymų, kad plačiai prieinamos „Epitalon“ kapsulės užtikrina patikimą sisteminį AEDG poveikį arba žmonėms patvirtintą naudą, susijusią su senėjimu, telomerais, miegu ar ilgaamžiškumu. Paskelbtų tyrimų su gyvūnais, kuriuose vaistas buvo vartojamas per burną, neturėtų būti laikoma komercinių kapsulių formulių patvirtinimu.

Ar „Epitalon“ tabletės buvo patvirtintos klinikiniais tyrimais?

Ne. Vien tai, kad produktas yra tablečių pavidalu, dar nepatvirtina jo farmakokinetikos ar veiksmingumo. Klinikiniais tyrimais patvirtintai geriamajai tabletei reikėtų duomenų apie konkrečios formuluotės stabilumą, veikliosios medžiagos išsiskyrimą, absorbciją, farmakokinetiką, saugumą ir klinikinius rezultatus, kurie „Epitalono“ atveju nebuvo nustatyti.

Ar injekcijomis skiriamas „Epitalon“ yra biologiškai prieinamesnis nei geriamasis?

Injekcija išvengia virškinimo virškinimo trakte, todėl yra farmakologinių pagrindų tikėtis kitokio ekspozicijos lygio. Tačiau šio skirtumo mastas nebuvo tinkamai nustatytas „Epitalono“ tyrimuose su žmonėmis. Todėl nurodyti konkretų koeficientą ar procentinį skirtumą būtų nepagrįsta.

Ar per burną vartojamas „Epitalon“ gali pasiekti smegenis?

Tiesioginiai tyrimai su žmonėmis neparodė, kad per burną vartojamas neskaidytas „Epitalon“ patenka į smegenis. Norint patikimai patvirtinti tokį teiginį, pirmiausia reikėtų įrodyti sisteminį įsisavinimą po peroralinio vartojimo, o po to – išmatuoti arba pateikti įtikinamus įrodymus apie poveikį centrinei nervų sistemai.

Per burną ir po liežuviu vartojamų vaistų vartojimo įrodymų apribojimai

Didžiausias trūkumas yra tai, kad nėra tiesioginių farmakokinetinių matavimų.

Biologinė reakcija po peroralinio vartojimo nepaaiškina, ar nesuskaidytas „Epitalon“ pateko į bendrąją kraujotaką, koks jo kiekis buvo absorbuotas, kaip greitai jis pasirodė kraujyje ir kiek laiko buvo aptinkamas.

Antra, dauguma tiesioginių įrodymų, susijusių su per burną vartojamu vaistu, yra gauti iš tyrimų su žiurkėmis, o ne su žmonėmis.

Graužikų virškinimo trakto fiziologija, peptidų metabolizmas, transporterių ekspresija, kūno dydis ir žarnyno pralaidumas skiriasi nuo žmogaus.

Trečia, kai kurie tyrimai, atliekami per burną, buvo konkrečiai skirti virškinimo traktui. Maltazės arba šarminės fosfatazės aktyvumo pokytis žarnyne teoriškai gali būti susijęs su vietiniu poveikiu, todėl to negalima laikyti įrodymu, kad organizme yra didelė ekspozicija. [1]

Ketvirta, bendrųjų peptidų farmakologijos principų nereikėtų pernelyg taikyti „Epitalonui“. Tiesa, kad peptidiniai vaistai dažnai susiduria su kliūtimis, susijusiomis su proteolize ir pralaidumu. [3–6] Tačiau nebūtų teisinga iš kitų peptidų tyrimų išvesti tikslią „Epitalon“ absorbcijos vertę.

Penkta, įrodymų apie vartojimą po liežuviu yra ypač nedaug. Komercinis prieinamumas, vartotojų atsiliepimai ar teorinė galimybė išvengti skilimo virškinimo trakte neįrodo, kad vaistas absorbuojamas per gleivinę.

Galiausiai, svarbi yra vaisto forma. Paprastas AEDG vandeninis tirpalas, kapsulė, tabletė, enterinė forma ir po liežuviu vartojamas preparatas gali lemti labai skirtingus ekspozicijos profilius. Vienos iš jų tyrimų rezultatai negali automatiškai patvirtinti kitų.

Ateityje atliekami tyrimais dėl „Epitalono“ vartojimo per burną idealiu atveju turėtų būti matuojamas nesuskaidytas AEDG, naudojant patvirtintas LC-MS/MS metodikas po tiksliai apibrėžto vartojimo per burną ir po liežuviu, sudaromos koncentracijos ir laiko kreivės, nustatyti absoliučią biologinę prieinamumą, identifikuoti metabolitus, palyginti vartojimo būdus ir susieti sisteminę ekspoziciją su farmakodinaminiais rezultatais.

Kol nebus gauti tokie duomenys, tikslios išvados dėl biologinio prieinamumo vartojant per burną ir po liežuviu turėtų būti aiškiai nurodytos kaip nepatvirtintos.

Atsakomybės apribojimas

Šis straipsnis yra skirtas tik švietimo ir mokslinio informavimo tikslams ir nėra medicininė konsultacija, dozavimo instrukcija, patarimai dėl vartojimo būdo pasirinkimo ar rekomendacijos dėl „Epitalono“ vartojimo. „Epitalon“/„Epithalon“ (AEDG; Ala-Glu-Asp-Gly) tebėra eksperimentinis peptidas, o jo vartojimas per burną ir po liežuviu nėra patvirtintas patikimais šiuolaikiniais tyrimais su žmonėmis kaip patvirtintas gydymo būdas senėjimo prevencijos, telomerų modifikavimo, miego, ilgaamžiškumo ar kitų siūlomų taikymo sričių atžvilgiu. Aptarti įrodymai dėl vartojimo per burną yra daugiausia ikiklinikinio pobūdžio, o farmakokinetika ir klinikinis veiksmingumas vartojant po liežuviu žmonėms vis dar nėra pakankamai ištirti. Eksperimentiniai vartojimo būdai ar schemos, taikomos gyvūnams, neturėtų būti pritaikomi savarankiško vartojimo protokolams.