Епиталон (Epithalon, AEDG): молекулярни механизми, изследвания на стареенето и експериментални доказателства

Epitalon, известен също като Epithalon или Epithalone, е синтетичен тетрапептид, изучаван в контекста на биологичното стареене, хормоналните ритми, регулацията на клетъчното ниво и различни експериментални модели на заболявания.

Голяма част от научната литература се занимава с клетъчно оплождане или изследвания върху животни. Тези резултати предоставят хипотези относно биологичната активност на пептида, но не потвърждават, че Epitalon удължава живота на човека или лекува болестите, свързани с възрастта.

Какво е Epitalon?

Епиталонът се състои от четири аминокиселина, групирани в последователност аланин–глутамин–аспарагин–глицин (Ala–Glu–Asp–Gly, AEDG).

Изготвянето му е свързано с изследванията на пептидни вещества, получени от шипки.

Синтетичната последователност на AEDG трябва да се различава от Epithalamin, по-сложната форма, получена от семената на хризантемата и анализирана в част от свързаните с нея изследвания.

Резултатите, получени за един препарат, не могат автоматично да бъдат приписани на друг.

Шишница участва в регулирането на циклоидните ритми чрез отделянето на мелатонин.

Тъй като хормоналната активност ѝ се променя с възрастта, учените изследваха дали пептидите, свързани с женско растение, влияят върху отделянето на хормони, експресията на гени или други биологични маркери.

Тези въпроси доведоха до изследвания, обхващащи множество физиологични системи, но тяхната клинична значимост остава неясна.

Епиталон и биологичното стареене: какво показват експериментите?

Хормоналните и метаболитните промени при остаряващите глави на косите

В проучване върху резус-мака учените документираха промените в функциите на щитовидната жлеза и панкреаса, свързани с възрастта.

По-възрастните животни показват по-високи нива на глюкоза и инсулин и по-малко нощно отделяне на мелатонин.

След експозиция на Epitalon при възрастни маймуни се наблюдава понижаване на нивата на глюкозата и инсулина, увеличено нощно отделяне на мелатонин и подобрена толерантност към глюкозата.

Не са наблюдавани сравними промени при по-младите животни.

Резултатите показват възрасто-зависим хормонален отговор в този модел, а не доказана методология за лечение на метаболитни нарушения при хора [1].

В допълнителен експеримент бяха наблюдавани плъхове, изложени на Epitalon от около четвъртия месец от живота си.

При по-възрастните животни е наблюдавано подобрение на избрани параметри на обучението и паметта.

Тези резултати насърчават по-нататъшни изследвания върху влиянието на регулаторните механизми, свързани с пептидите, върху познавателните промени, които придружават стареенето.

Проучването обаче не доказва подобрение на паметта при хората [2].

Хроматин, взаимодействията с ДНК и стабилността на хромозомите

В няколко проучвания се анализира дали AEDG влияе върху организацията на генетичния материал.

Експериментите с лимфоцити, взети от възрастни хора, показаха промени в активността на хроматина след експозиция на Epitalon.

Хроматинът е комплекс от ДНК и свързаните с него протеини, който помага да се регулира достъпността на гените за транскрипция.

Изследователите интерпретираха наблюденията като възможна реактивация на моделите на експресия на гени, свързани с възрастта.

Промените в хромозоменните маркери обаче не са равностойни на отмяна на биологичното стареене [3,4].

Също така беше наблюдавано, че кратките пептиди, маркирани с флуоресценция, проникват в експерименталните клетки, включително в техните ядра.

Лабораторните измервания показват взаимодействия с ДНК, с РНК и с определени секвенирани ДНК частици.

Такива взаимодействия могат да помогнат за обяснението как кратките пептиди влияят върху регулацията на гените.

Преференциалността към определена последователност в контролирания тест обаче не потвърждава конкретен физиологичен ефект [5].

Свързани изследвания на лимфоцитите на по-възрастни донори показаха промени в организацията на хетерохроматина след експозиция на пептидни биорегулатори.

Хетерохроматинът е сравнително компактен вид хемоглобин, поради което промените в структурата му могат да повлияят на достъпността на ДНК за транскрипция.

Обоснованите наблюдения оправдават по-нататъшни изследвания върху регулацията на хромтиновата киселина, но не позволяват да се заключи, че е възстановено по-младото клетъчно стареене [6,7].

При мишките с ускорена стареене учените също отбелязаха по-малко хромозомни аберации в групата, получаваща Epitalon.

Тъй като хромозомните нарушения могат да се натрупват под въздействието на различни видове клетъчен стрес, резултатът е важен за изследванията на стабилността на генома.

Въпреки това не е установено дали позволява да се предвидят дългосрочни здравни резултати [8].

Физическа активност и оксидативни маркери

Двугодишното експеримент върху плъхове обхващаше условията на осветлението, стареенето, физическата активност и антиоксидационните измервания.

Изследователите описаха, че Epitalon намалява някои свързани с възрастта спадове в физическата активност и промените в оксидативната равновесие.

Условията на осветлението бяха важен елемент от модела.

Това затруднява отделянето на общото противостареене от взаимодействията между циркадния ритъм, средата и възрастта [9].

Мелатонин, кортизол и регулирането на циркадните ритми

Хормоналните ритми на шишката при възрастните маймуни

Изследвания на женските макаки резусMacaca mulatta) измерваха влиянието на Epitalon върху ритмите на мелатонин и кортизол при възрастни животни.

Концентрацията на мелатонин обикновено се увеличава по време на биологичната нощ, докато кортизолът има различен дневна цикъл, свързан с отговорната система при стрес.

След експозиция на пептида изследователите описаха повишено следобедно или нощно отделяне на мелатонин и изместване на ритмите на кортизола към по-типичен модел [11].

В друго проучване на главните мозъчни структури също беше установено увеличение на нощните нива на мелатонин, които преди това намаляваха с възрастта.

Проучванията на Епиталон съчетават изследванията върху естрогенния хормон с регулацията на хормоналния баланс на яйчниците.

Те обаче не потвърждават ефективната намеса при човешката безсъние или нарушенията на циклоидния ритъм [13].

Развъждане на пинеалцити и синтез на мелатонин

Експериментите върху пиеналиоцитите на плъхове обхващаха молекулярните етапи на производството на мелатонин.

Epitalon и свързаният с него пептид Vilon повлияват на arylalkiloaminovou N-ацетилтрансферазата (AANAT), ключовия ензим на пътеката за синтеза на мелатонин, и фосфорилираното белтко CREB (pCREB), участващо в сигнализацията, свързана с транскрипцията.

Когато и нороадреналинът е бил присъстващ, промените в AANAT и pCREB са били по-изразени.

Резултатите показват потенциални молекулярни механизми в култивираните яйцеклетки, но не доказват доказан ефект върху качеството на съня [12].

Други изследвания анализираха епиталон или епиталамина в контекста на отделянето на мелатонин, свързан с възрастта и организацията на циркадните ритми.

Основният ръкопис разглежда наблюденията при възрастни хора и животински изследвания, но цитираните материали се различават по проект и използваната подготовка.

Затова всяко клинично тълкуване изисква разграничаване на синтетичния тетрапептид от екстрактите от шипки и отделно оценяване на доказателствата за хора [14–16].

Екологичен стрес и хормоналните ритми на репродуктивната система

В моделите на женски плъхове, изложени на неблагоприятни условия на околната среда, се изследвала мелатонинът и пептидите от шийката на матката в контекста на осисът между хипоталамуса, хипофизата и гинасите.

Интервенциите са свързани с промени в хормоналната регулация на репродуктивната система, включително възстановяване на части от нарушените параметри при млади и възрастни животни [17].

В съответния експеримент се оценява дневната променливост на катехоламините и репродуктивните цикли след експозиция на околната среда.

И мелатонинът, и пептидите, свързани с шийнеца, промениха нарушените ритми.

Резултатите се отнасят до експериментална физиология на размножаването и не могат да бъдат директно пренесени в твърдения за запазване на плодовитостта или предотвратяване на преждевременно стареене при хората [18].

Функционирането на храносмилателния тракт и транспортирането на хранителни вещества

Жлъчните ензими при остаряващи плъхове

В изследванията с плъхове Wistar се анализира дали Epitalon влияе върху храносмилателните ензими в тънките черва.

След около месец на перорално приложение, по-възрастните животни показват повишена активност на ензимите, измерени в чревната тъкан.

Ензимната активност може да отразява някои аспекти на храносмилането и физиологията на лигавицата.

Изследванията обаче не показват подобрение на хранителния статус при хората [19].

В отделен експеримент бяха сравнени млади и възрастни плъхове, отново установени промени в активността на ензимите на храносмилателната система, с по-забележими реакции в по-възрастната група.

Разликата в възрастта е важна, тъй като регулацията на чревните ензими се променя през целия живот.

Промяната в ензимната активност обаче остава косвено лабораторно крайни показание, а не доказателство за подобрение на храносмилателната система [20].

Хормоналните клетки на стомаха и отстраняването на щитовидната жлеза

Учените изследваха връзките между женско растение и ендокринните клетки на стомаха.

При плъховете след пинеалектомия – хирургично отстраняване на щитовидната жлеза, Epitalon е свързан с промени в морфологията или активността на ендокринните клетки на стомаха.

Експериментите бяха разработени с цел да се проучи връзката между невроендокринните системи, а не за оценка на лечението на диагностицираната болест на храносмилателната система [21].

Допълнителни изследвания показаха промени в тъканите на стомаха и щитовидната жлеза след пинеалектомия, като част от тези промени бяха облекчени от експозицията на пептиди, свързани със щитовидната жлеза.

Тъй като отстраняването на космените фоликули е ин витро интервенция, моделът има ограничено сходство с естественото остаряване на човека [22].

Отговорите на храносмилателните ензими бяха анализирани и при естествени и при постоянно осветление условия.

Активността на амилазата се различаваше в зависимост от възрастта и светлинните условия, а мелатонинът и Epitalon предизвикваха различни модели на реакция.

Това предполага възможност за взаимодействие между околната светлина, хормоналните ритми и физиологията на храносмилането [23].

Регулирането на глюкозата и чревната абсорбция

При по-възрастните женски мъховинки учените изследваха толерантността към глюкозата и хормоналните реакции на панкреаса.

Подобряването, описано след експозиция на Epitalon, доведе до предположението, че пептидите, свързани с пигментите, могат да повлияят върху регулацията на метаболизма, зависим от възрастта.

Резултатите от изпитванията на главните участници обаче не трябва да се представят като доказателство, че Epitalon лекува диабета [24].

Експериментите с остаряващи плъхове също оценяваха транспорта на глюкоза и глицин през различни участъци на тънките черва.

И Vilon, и Epitalon променят измерените параметри на транспорта, което предполага влияние върху механизмите на чревната абсорбция.

Не е известно дали тези промени биха имали значимо значение за здравословното състояние на хората [25].

Антиоксидантните системи на черния дроб, оксидативният стрес и възпалението

Экспозиция на светлината и антиоксидантната регулация на черния дроб

В проучване при плъхове бяха оценени антиоксидантните маркери на черния дроб при различни възрастови групи, при двата пола и при различни условия на осветление.

Постоянното осветяване беше свързано със особено забележими промени, докато мелатонинът и Epitalon повлияваха на част от наблюдаваните модели.

Експериментът показва как нарушенията на циклоидния ритъм могат да взаимодействат с регулацията на оксидативния отговор на черния дроб.

Това обаче не потвърждава ефективността на Епиталон при лечението на чернодробни заболявания [26].

Антиоксидантната активност при експериментални модели

Проучванията на пептидните препарати, свързани с шишанката, включително Епиталамините и Епиталона, показват ефекти върху антиоксидантните маркери при възрастни плъхове.

Авторите описаха промените в показателите на оксидативните процеси и в системите на антиоксидантните ензими, като в някои тестове те са били сравними с тези при прием на мелатонин.

Преди да се приложи конкретен механизъм на самия AEDG, обаче, трябва да се вземат предвид условията на изследването и използваните препарати [27].

В друг животински експеримент след експозиция на биоактивен тетрапептид се наблюдава намалена пероксидация на липидите и оксидативна модификация на протеините.

И двата параметъра се използват широко за оценка на оксидативните увреждания.

Намаляването на тяхната стойност при лабораторните изследвания не трябва да означава предотвратяване на клинични заболявания [28].

Синхронизирана сигнализация в клетките THP-1

Човешките клетки THP-1 с характеристики на моноцити или макрофаги бяха използвани за анализ на влиянието на Епиталон и други кратки пептиди върху пролиферацията и възпалителните пътеки.

Изследователите описаха промените в растежа на клетките, адхезията и възпалителните медиатори, включително TNF и IL-6.

Тъй като бяха оценени няколко пептида, не трябва да се идентифицира техният индивидуален принос.

Инвитро проучванията обосновават по-нататъшни механистични изследвания, но не потвърждават противовъзпалителната ефективност при пациентите [29].

Адренергична сигнализация на хипоталамуса по време на стрес

В експеримент с плъхове, подложени на лек стрес, се оценяваха промените, свързани с интерлевкин 2, в хипоталамусните структури след прилагане на пептид.

Изследователите наблюдаваха промени в броя или разположението на клетките, свързани с IL-2.

Това показва възможни невроимунологични взаимодействия по време на стрес, въпреки че биологичният път и клиничната значимост остават непълно определени [30].

Epitalon и регулацията на имунитета

Регулиране на гените, свързани с интерферон

Проучванията на регулацията на имунните гени анализираха възможните зависимости между секвенцията AEDG и промоторните региони, участващи в експресията на интерферон γ (IFN-γ).

Източникът описва влиянието върху сигнализацията, свързана с Т-лимфоцитите, и активността на лимфоцитите на мастната тъкан.

Такива молекулярни зависимости не са достатъчни, за да се твърди, че Epitalon укрепва имунната система или предотвратява инфекции при хора [31].

Модели за отстраняване на хипофизата при птиците

В няколко експеримента се използват млади пилета или по-възрастни кокошки след отстраняване на хипофизата.

Процедурата причинява значителни хормонални нарушения и може да повлияе върху кръвообразуването, структурата на щитовидната жлеза, имунитета и хемостазата.

Експозицията към Epitalon е свързана с частично коригиране на някои нарушения, включително и на имунните и хематологичните параметри [32].

В други проучвания бяха анализирани реакциите на цитоцитите при мишки, подложени на стрес.

Беше установено, че Epitalon модифицира пролиферацията и сигнализацията, свързани с интерлевкин 1β.

Изследователите също така разгледаха връзката с активността на мозъчните ензими, предполагайки възможно свързване между невроендокринната реакция на стреса и поведението на имунните клетки [33].

При птиците след отстраняване на хипофизата допълнителни изследвания показаха промени в нивата на щитовидната жлеза, имунните параметри, съсирването и фибринолизата след експозиция на пептидите.

Отговорите понякога се различаваха според възрастта или момента на прилагане на експерименталната интервенция.

Резултатите се отнасят до модели на тежки хормонални нарушения, а не до доказателства за рутинно подпомагане на имунната система [34,35].

Молекулярна структура на слезката след пинеалектомия

При възрастни плъхове без Epitalon и Epithalamin имаше влияние върху морфологията на слезката, растежа на лимфната тъкан и постсклетната образуване на кръвни клетки.

Резултатите показват, че сигнализацията, свързана с синусите, може да повлияе на структурата на имунните органи.

Те обаче не показват подобрение на имунологичните показатели при здрави хора [36].

Разнообразието на невроните и активността на мозъка

Експозицията на гените в стволовите клетки на венците при хора

В лабораторно проучване бяха използвани човешки мезенхимни стволови клетки от венците, за да се провери дали AEDG променя маркерите, свързани с неврогенезата.

Изложбата беше свързана с по-високо изразяване на Nestin, GAP43, β-tubulin III и Doublecortin.

Тези белтъци се използват широко като показатели за развитието на нервната система или за промени, свързани с клетъчната линия на невроните [37].

Молекулярното моделиране в същия изпитване предполага взаимодействията на епиталон с хистоновите протеини H1/3 и H1/6.

Авторите предложиха, че такива влияния могат да повлияят на транскрипцията на гени, свързани с диференциацията на невроните.

Моделирането, експресията на маркерите и появата на напълно функционални неврони обаче представляват различни нива на доказателствата.

Експериментът не потвърждава възстановяването на нервите при пациентите [37].

Електрическа активност на новата кора при плъхове

В електрофизиологични експерименти при плъхове се изследва активността на невроните след интравенозна инфузия на Epitalon.

Были описани бързи промени в спонтанните импулси в кората на новото тяло, включително около два до два и половина пъти увеличение на честотата на импулсите, наблюдавани от невроните [38,39].

Изследванията показват, че пептидът може да повлиява на невроналната активност при определени експериментални условия.

Те обаче не потвърждават, че предоставянето на достоверни сигнали за нарушение на кръвно-мозъчната бариера при хората или увеличаването на активността на невроните подобрява познавателните функции или лекува неврологичните заболявания, е напълно необосновано.

Дължината на живота, теломеразата и експерименталните изследвания върху дълголетието

Резултати относно продължителността на живота на плодовите мравки

U Drosophila melanogaster Добавянето на Епиталон към хранителната смес по време на развитието е свързано с увеличение на продължителността на живота на възрастните индивиди с около 11–16%.

Изследователите наблюдавали ефектите при много ниски концентрации и не установили пряка зависимост от дозата.

Резултатите, получени при насекоми, предоставят интересна експериментална информация, но не позволяват да се предскаже аналогично удължаване на живота на човека [40].

Маркери на стареене и преживяемост при мишки

В дългосрочно проучване върху женски мишки CBA се анализираше повторна експозиция на Epitalon, започваща около шестото месец от живота на животното.

Изследователите описаха промените в параметрите, свързани с възрастта, оксидативните процеси, преживяемостта и честотата на спонтанните тумори, без големи разлики в приема на храна или телесното тегло.

Тъй като оцеляването може да бъде повлияно от щама, условията на отглеждане, патологичните модели и дизайна на експеримента, преди интерпретирането на резултата като общ ефект на дълголетието е важно да се повтори независимо [41].

В друг експеримент при мишки Epitalon не повлиява значително на телесното тегло или консумацията на храна, но е свързан с по-бавното влошаване на редукционните функции, по-малкото количество хромозомни аномалии в костния мозък и съобщеното увеличение на максималната продължителност на живота с 12,3%.

Авторите също така описаха по-малката честота на левкемията.

Резултатите са специфични за животинския модел и не представляват основа за твърдения за удължаване на живота на хората [43].

При мъжките плъхове, изследвани при различни условия на осветление, се наблюдава намаляване на продължителността на живота и увеличаване на честотата на спонтанни тумори след експозиция на AEDG.

Тъй като светлината влияе върху хормоналните ритми и резултатите, свързани с стареенето при гризачите, променливите условия са от ключово значение за интерпретацията [44].

Теломераза и култивиране на човешки клетки

Едни от най-често дискутираните резултати са наблюденията за култивирани човешки плодни фибробласти.

Изследователите описаха повишено експресиране или активност на системи, свързани с теломериназата, включително нейния каталитичен компонент, заедно с удължаване на теломерите и промени в границите на клетъчните деления след експозиция на Epitalon [42,45].

Теломерите са повтарящи се структури на ДНК, които се намират в краищата на хромозомите, а теломеразата може да участва в поддържането им в определени клетки.

Но удължаването на теломерите при клетъчното отглеждане не доказва удължаване на човешкия живот.

Регулирането на теломеразата е биологично сложна задача, особено в контекста на изследванията на раковите заболявания.

Затова тези експерименти не трябва да се представят като доказателство, че Epitalon предотвратява безопасно стареенето.

Модели на мишки с HER-2/neu

Мъжките трансгенни мишки с гена HER-2/neu също бяха използвани за изследвания на стареенето, развитието на раковите тумори на млечната жлеза и преживяемостта.

Източникът описва по-дългата средна и максимална продължителност на живота, по-малко хромозомни изменения, свързани с възрастта, и ограничението на резултатите за кистата на млечната жлеза и метастазите в белите дробове при животните, които са получавали пептид.

Наблюденията трябва да се интерпретират в контекста на конкретен модел на мишка с генетична предразположеност към ракови заболявания [46].

Проучванията относно стареенето на пигментите и пептидните биорегулатори предоставят контекст, но не представляват независима клинична потвърждаване на ефекта върху удължаването на живота [47,48].

Функционирането на очната ябълка и експерименталните офталмологични изследвания

Модели на наследствено увреждане на ретината

В проучвания при плъхове с наследствено увреждане на ретината се оценява дали Epitalon влияе върху структурата и електрическата функция на ретината.

В един от докладите е описано подобрението при измерванията на функционалните показатели и поддържането на структурата на ретината.

Положителният отговор беше отбелязан при около 90% кучета, засегнати от болестта, според използваните експериментални критерии.

Този процент не трябва да се тълкува като показател за ефективността на лечението при хора [49].

В отделен експеримент се анализира експозицията по време на бременност и при потомството.

Източникът посочва, че структурата и функцията на ретината са се запазили около два пъти по-дълго при някои групи, а по-ясни резултати са наблюдавани, когато експозицията е била наложена както на майките, така и на потомството.

Тези са експериментални разработки върху животни, а не доказателства, подкрепяващи употребата по време на бременност при хора [50].

Пролиферация на клетките на ретината

В изследванията върху клетъчни култури се оценява пролиферацията на клетките на ретината и на бариерния епител в отговор на Epitalon и свързания с него препарат Retinalamin.

Повишената пролиферация в тези експериментални структури поражда механистични въпроси относно регулацията на ретината.

Самото увеличение на броя на клетките не доказва възстановяването на зрението [51].

Допълнителни изследвания при плъхове с наследствена карциноидна дистофия показват по-добра организация на ретината, биоелектрична активност и функционални параметри след експозиция в ранния период на живота.

Нужни са допълнителни изследвания, за да се установи значението на тези резултати за наследствените очни заболявания при хора [52].

Епиталон и онкологията: само предклинични доказателства

Карциногенеза на дебелото черво

В експеримент за ракови заболявания на дебелото черво при плъхове се анализираше пролиферацията на клетките и апоптозата след експозиция на Epitalon.

Изследователите описаха по-слаба пролиферативна активност и по-голямо количество клетки, които умират по програмирана програма в туморната тъкан, като разликите зависят от продължителността на експерименталната интервенция.

Резултатите не са доказателство, че продължителното приложение предотвратява рака на дебелото черво или го лекува при хората [53].

В друго проучване при мишки C3H/He бяха анализирани спонтанни злокачествени тумори и описани по-рядкото им появяване и промените в параметрите, свързани с метастазите.

Подобно на други животински модели на раковите заболявания, резултатите зависят от вида и условията на изследването [54].

При плъхове, изложени на канцерогенния фактор 1,2-диметилохидразин, Epitalon свързваше с по-малко количество или по-малки размери на тумори на дебелото черво.

Също така са регистрирани промени при тумори в други части на червата, включително червата на червата и на дебелото черво.

Моделът оценява експериментално причинена карциногенеза, а не лечението на диагностициран рак на дебелото черво при хора [55].

Раковите заболявания на млечната жлеза при генетично модифицирани мишки

При трансгенните мишки с HER-2/neu, изследователите описаха по-малко натрупване на ракови тумори на млечната жлеза след експозиция на Epitalon, включително по-малко количество тумори, по-малко промени и разлики в експресията на HER-2/neu.

В друго проучване при мишки с erbB-2/neu е наблюдавано по-малко животни с много тумори и по-ниски стойности на измерванията за гръдната киста.

Резултатите се отнасят до генетично модифицирани модели на примати, а не до клиничните резултати от лечението на рак на гърдата [56,57].

Меланом и микросредата на тумора

В модел на меланом M-1 учените описаха промените в растежа на тумора и морфологията на тъканта.

Източникът свързва част от ефекта с промените в кръвоснабдяването на тумора, а не с прякото токсично действие върху туморните клетки.

Разграничението е важно, тъй като влиянието върху микросредата на рака не може автоматично да се прилага за други злокачествени новообразувания [58].

Прегледът на биологията на рака на млечната жлеза и рака на гърдата обсъжда експерименталните доказателства относно връзките с рака на млечната жлеза при карциногенезата на млечната жлеза.

Предложенията представляват научни хипотези, а не препоръки за профилактика за хора с повишен риск [59].

Генетичната стабилност в клетките, свързани с рака на гърдата

В проучването на материал, свързан с проводящия рак на гърдата, се оценява хромозомната или геномната стабилност след експозиция на Epitalon и никелови йони.

Източникът описва защитните промени в клетките, които се отглеждат.

Такива лабораторни изследвания обаче не потвърждават намаляване на риска от рак или подобрение на клиничните резултати при пациентите [60].

Клинична интерпретация: Никой от тези онкологични опити не потвърждава, че Epitalon е одобрена противоракова терапия, метод за предотвратяване на рака или заместител на онкологичната грижа, основана на научни доказателства.

Хормоните на щитовидната жлеза и ендокринните модели

Экспозиция на светлина и регулиране на щитовидната жлеза при плъхове

В експеримента се сравняваха нивата на хормоните на щитовидната жлеза при плъхове, които са подложени на условия на непрекъснато осветление, тъмнина и естествено сезонно осветление.

Хормоналните нива се различаваха в зависимост от осветлението, времето на годината и възрастта.

Описано е, че мелатонинът и Epitalon модифицират част от промените, свързани с възрастта, като предполагат взаимодействие между основните циркадни ритми и физиологията на щитовидната жлеза [61].

Пилета след отстраняване на хипофизата и по-възрастни кокошки

В проучванията при птиците след отстраняване на хипофизата се анализира влиянието на AEDG и друг тетрапептид, Lys–Glu–Asp–Gly, върху структурата на щитовидната жлеза и производството на хормони.

След около 40 дни експериментална експозиция в някои протоколи се наблюдава частично възстановяване на параметрите на щитовидната жлеза, често по-осезаемо при по-младите птици [62,63].

Свързано изследване при зрели и възрастни птици също показа промени в структурата и функциите на щитовидната жлеза при недостиг на хормони на хипофизата.

Тъй като експериментите включвали повече от един пептид и изкуствено причинен хормонален дисбаланс, те не потвърждават, че Epitalon лекува обикновените заболявания на щитовидната жлеза при хора [64].

Други изследвани биологични ефекти

Повреда на бъбреците, свързана с рабдомиолиза

В експериментално проучване се оценява дали Epitalon модифицира увреждането на бъбреците след рабдомиолиза – състояние, при което продуктите на разпадане на мускулите могат да увредят бъбречната тъкан.

Източникът описва промените в оксидативните увреждания и метаболитните нарушения, съответстващи на възможния защитен ефект при прилаганата система.

Въпреки това не е доказано предотвратяването или лечението на остра бъбречна увреда при хора [65].

Хромозомна нестабилност при кардиомиопатията с прекомерно развитие на сърцето

Учените изследваха маркерите, свързани с генома при хора с кардиомиопатия на претоварване и членове на техните семейства, като описаха повишеното количество хромозомни аномалии в анализирания материал.

Експозицията към Епиталон е свързана с промени в маркерите на нестабилност.

Резултатите трябва да се разбират като лабораторни или цитогенетични наблюдения, а не като доказателство, че пептидът предотвратява наследствената кардиомиопатия [66].

Профилиране на гените в мозъка на мишките

В микроматричния експеримент са описани промените в 53 транскрипта в мозъка на мишка след експозиция на Epitalon.

Променените гени са свързани с процеси като контрола на клетъчния цикъл, програмираната смърт на клетките и биосинтезата.

Промените в експресията показват потенциални молекулярни пътеки, но не установяват дали тези ефекти са благоприятни за живия организъм [67].

Ензимите на протеолизата на панкреаса и стомаха

При плъхове от различни възрасти и при условия на осветление Epitalon се свързва с промени в активността на протеолитичните ензими на панкреаса и лигавицата на стомаха.

Измерванията, свързани с пепсин, са особено важни при условия на постоянно осветление.

Резултатите допълват предишни изследвания на хранопровода, като подчертават взаимодействията между околната среда и регулацията на храносмилателните ензими [68].

Апоптоза, смъртност и стабилност на клетъчните мембрани

Изпитванията in vitro на кратки регулаторни пептиди показват промени в оксидирането на липидите, стабилността на мембраните на еритроцитите, реактивните форми на кислорода, апоптозата и мартцитата.

Тъй като се използват много различни пептиди и различни тестови системи, резултатите не могат да бъдат универсално приписани на Epitalon и не могат да се считат за доказателство за клинична защита на тъканите [69,70].

Стареенето на оплодените яйцеклетки при отглеждане на мишки

В проучване за стареенето на оплодените яйцеклетки при мишки след овулация беше установено, че Epitalon променя вътреклетъчното ниво на реактивните форми на кислорода и потенциала на митохондриалната мембрана.

Други показатели показват по-малко влошаване на състоянието на култивираните клетки, свързано с възрастта.

Резултатите може да имат значение за биологията на сперматозоидите, но не потвърждават подобрението на плодовитостта или безопасността при бременност при хора [71].

Отговорите на кокошката на стреса

При плъхове, подложени на стрес, изследователите наблюдавали промени в отделянето на серотонин и структурата на тъканта след експозиция на Epitalon.

Описаните ефекти предполагат контекстуално зависима регулация на щитовидната жлеза, без да се потвърждава ефективността на лечението на стресови нарушения [72].

Формулите на Epitalon и начина на приложение в проучванията

Основният ръкопис описва перорални препарати, аерозоли и инжекционни формулировки.

Те представляват отделни пътеки за експозиция, свързани с различни аспекти на стабилността на пептида, абсорбцията, качеството на формулата и безопасността.

Присъствието им в търговските описания не потвърждава съответната бионаличност или клиничната ефективност.

Оралното приложение беше използвано в част от изпитванията върху храносмилателната система при животни, докато подаването на дозировка беше проучено в неврологични изследвания при плъхове.

В други експерименти се използват препарати, прилагани чрез инжекции.

Резултатите, получени за една от пътеките за подаване, не могат автоматично да бъдат пренесени за другата.

Никое от формулировките, разгледани в източника, не показа достоверни антиейдж ползи при хора.

Източникът също така споменава различни предложени схеми на дозиране, вариращи от количества, изразени в микрограма, до схеми в милиграма и повторни цикли на инжектиране.

Тези схеми обаче не са подкрепени в ръкописа със солидни изследвания, които определят дозите при хора за дълголетие или други предложени показания.

Те не трябва да се представят като валидни инструкции или да се преобразуват от протоколите за животни в препоръки за употреба при хора.

Безопасност, нежелани реакции и пропуски в доказателствата

Първоначалната статия описва няколко незначителни нежелани реакции и споменава възможните локални реакции след инжектирането, като например болка, зачервяване и подуване.

Ограниченият брой регистрирани случаи обаче не е равностоен на доказан дългосрочен профил на безопасност.

Източникът не предоставя подробни данни относно фармакокинетиката при хора, репродуктивната безопасност, онкологичната безопасност, лекарствените взаимодействия и риска от продължителна употреба.

Документационната база също е разнообразна.

Това включва клетъчна селекция, експерименти с продължителността на живота на насекоми, животински модели на заболявания, животни различни от хората, както и по-малка група наблюдения с участието на клетки с човешки произход или хора.

В няколко проучвания се анализирала епиталамина или многобройни пептидни препарати вместо самия AEDG.

Тези разлики ограничават силата на изводите, които могат да се направят от цялата литература.

Какви заключения могат да се направят от изследванията на Епиталон?

Epitalon е проучен в много биологични системи.

Част от изследванията описва промените в ритмите на мелатонин, организацията на хроматина, активността на храносмилателните ензими, маркерите на оксидативния стрес, сигнализацията на имунните клетки, маркерите на разливането на невроните, физиологията на ретината, активността на теломеразата и продължителността на живота на експерименталните животни.

Резултатите правят AEDG интересна тема за механистични изследвания.

В същото време удължаването на теломерите в лабораторията не доказва удължаване на живота на човека, спирането на растежа на туморите при животни не потвърждава лечението на раковите заболявания, а промените в хормоналните маркери не установяват лечението на нарушения на съня или ендокринни заболявания.

За да се оценят надеждно предложените клинични приложения, са необходими по-големи, добре контролирани проучвания при хора с ясно определени препарати, крайни точки и дългосрочно наблюдение на безопасността.

Медицинско предупреждение

Статията има само образователен и информационен характер. Тя представя резултатите от научни изследвания относно Epitalon (AEDG), включително лабораторни експерименти, изследвания върху животни и ограничени наблюдения, свързани с хора.

Това не представлява медицински съвет, указания за дозиране или препоръки за употреба, приготвяне или самостоятелно прилагане на Epitalon.

Резултатите от предклиничните изпитвания не трябва да се приравняват с потвърдена ефективност или безопасност при хора. Информацията в статията не замества консултацията с квалифициран здравен специалист.

Препратки

1. Goncharova, N. D., Vengerin, A. A., Khavinson, V. K.h, & Lapin, B. A. (2005). Епифизните пептиди възстановяват свързаните с възрастта нарушения в хормоналните функции на епифизата и панкреаса. Експериментална геронтология, 40(1-2), 51-57. https://doi.org/10.1016/j.exger.2004.10.004 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15664732/
2. Виноградкова И. А. (2006). Експериментална и клинична фармакология, 69(6), 13–16. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17209456/
3. Khavinson, V. K.h, Lezhava, T. A., Monaselidze, J. R., Yokhadze, T. A., Dvalishvili, N. A., Bablishvili, N. K., & Trofimova, S. V. (2003). Пептидът епиталон активира хроматина в напреднала възраст. Neuro endocrinology letters, 24(5), 329-333. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14647006/
4. Anisimov, S. V., Bokheler, K. R., Khavinson, V. K.h, & Anisimov, V. N. (2002). Изследвания на ефектите на Вилон и Епиталон върху генната експресия в сърцето на мишка с помощта на технологията ДНК-микрочипове. Bulletin of experimental biology and medicine, 133(3), 293-299. https://doi.org/10.1023/a:1015859322630 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12360356/
5. Федороева, Л. И., Киреев, И. И., Хавинсон, В. К. и Ванюшин, Б. Ф. (2011). Проникването на кратки флуоресцентно маркирани пептиди в ядрото при Хела клетки и специфичната инвитро взаимна реакция на тези пептиди с дезоксирибонуклеотиди и ДНК. Биохимия, 76(11), 1210–1219. https://doi.org/10.1134/S0006297911110022 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22117547/
6. Лежава, Т., Монаселидзе, Й., Кадотани, Т., Двалшивили, Н., & Буадзе, Т. (2006). Антиейдж пептидните биорегулатори индуцират реактивирането на хроматина. Грузински медицински новини, (133), 111–115. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16705247/
7. Лежава, Т., Йохадзе, Т., Монаселидзе, Дж., Буадзе, Т., Гайошивили, М., Сигуа, Т., Худжадзе, И., Годжидзе, К., Микаиа, Н. & Чигвинцадзе, Н. (2023). ЕПИГЕНЕТИЧНОТО ПРОМЕНАЛЕНИЕ ПО ВЪЗДЕЙСТВИЕТО НА ПЕПТИДНИТЕ БИОРЕГУЛЯТОРИ НА „СТАРАТА” ХРОМАТИНА. Грузински медицински новини, (335), 79–83. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37042594/
8. Rosenfeld, S. V., Togo, E. F., Mikheev, V. S., Popovich, I. G., Khavinson, V. K.h, & Anisimov, V. N. (2002). Влияние на епиталона върху честотата на хромозомните аберации при мишки с ускорено стареене. Bulletin of experimental biology and medicine, 133(3), 274-276. https://doi.org/10.1023/a:1015899003974 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12360351/
9. Vingradova, I.A., Iliukha, V.A., Fedorova, A.S., Khizhkin, E.A., Unzhakov, A.R., & Iunash, V.D. (2007). Advances in gerontology = Uspekhi gerontologii, 20(1), 66-73. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17969589/
10. Ивко, О. М., Дробинцева, А. О., Леонтева, Д. О., Кветной, И. М., Полякова, В. О., и Ликова, Н. С. (2020). Напредък в геронтологията = Успехи в геронтологията, 33(4), 741–747. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33342107/
11. Khavinson, V., Goncharova, N., & Lapin, B. (2001). Синтетичният тетрапептиден епител възстановява нарушената невроендокринна регулация при сенилни маймуни. Neuro endocrinology letters, 22(4), 251-254. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11524632/
12. Khavinson, V. K.h, Linkova, N. S., Kvetnoy, I. M., Kvetnaia, T. V., Polyakova, V. O., & Korf, H. W. (2012). Молекулярно-клетъчни механизми на пептидната регулация на синтеза на мелатонин в култура от епинеалоцити. Bulletin of experimental biology and medicine, 153(2), 255-258. https://doi.org/10.1007/s10517-012-1689-5 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22816096/
13. Goncharova, N. D., Vengerin, A. A., Shmaliĭ, A. V., & Khavinson, V. K.h (2003). Пептидната корекция на възрастовите нарушения на функцията на епифизата при маймуни с наднормено тегло [Пептидната корекция на възрастовите нарушения на функцията на епифизата при маймуни]. Напредък в геронтологията = Uspekhi gerontologii, 12, 121–127. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14743609/
14. Коркушко, О. В., Лапин, Б. А., Гончарова, Н. Д., Хавинсон, В. К.х, Шатило, В. Б., Венгерин, А. А., Антониук-Шчеглова, И. А., и Магдич, Л. В.. (2007). Advances in gerontology = Uspekhi gerontologii, 20(1), 74-85. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17969590/
15. Khavinson, V.K., Yakovleva, N.D., Popuchiev, V.V., Kvetnoi, I.M., & Manokhina, R.P. (2001). Репаративен ефект на епиталон върху ултраструктурата на епифизната жлеза при гама-облъчени плъхове. Bulletin of experimental biology and medicine, 131(1), 81-85. https://doi.org/10.1023/a:1017599100641 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11329090/
16. Goncharova, N. D., Khavinson, B. K., & Lapin, B. A. (2001). Регулаторен ефект на Epithalon върху производството на мелатонин и кортизол при стари маймуни. Bulletin of experimental biology and medicine, 131(4), 394-396. https://doi.org/10.1023/a:1017928925177 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11550036/
17. Кореневски, А. В., Милютина, Ю. П., Букальов, А. В., Баранова, Ю. П., Виноградова, И. А., и Арутюнян, А. В. (2013). Advances in gerontology = Uspekhi gerontologii, 26(2), 263-274. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28976150/
18. Arutjunyan, A., Kozina, L., Milyutina, Y., Korenevsky, A., Stepanov, M., & Arutyunov, V. (2012). Мелатонинът и пептидите на епифизната жлеза са в състояние да коригират нарушенията на репродуктивните цикли при плъхове. Current aging science, 5(3), 178-185. https://doi.org/10.2174/1874609811205030003 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23237594/
19. Khavinson, V. K.h, Timofeeva, N. M., Malinin, V. V., Gordova, L. A., & Nikitina, A. A. (2002). Влияние на вилон и епиталон върху активността на ензимите в епителните и субепителните слоеве в тънките черва на стари плъхове. Bulletin of experimental biology and medicine, 134(6), 562-564. https://doi.org/10.1023/a:1022913228900 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12660839/
20. Khavinson, V. K.h, Malinin, V. V., Timofeeva, N. M., Egorova, V. V., & Nikitina, A. A. (2002). Ефекти на епиталона върху активността на стомашно-чревните ензими при млади и стари плъхове. Bulletin of experimental biology and medicine, 133(3), 290-292. https://doi.org/10.1023/a:1015807305791 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12360355/
21. Khavinson, V.K., Popuchiev, V.V., Kvetnoii, I.M., Yuzhakov, V.V., & Kotlova, L.N. (2000). Регулиращ ефект на епиталон върху стомашните ендокринни клетки при епинеалектомизирани плъхове. Bulletin of experimental biology and medicine, 130(12), 1169-1171. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11276313/
22. Хавинсон, В. К.х, Кветнои, И. М., Попучев, В. В., Иужаков, В. В., и Котолова, Л. Н. (2001). Влиянието на пинеалните пептиди върху невроендокринната система след пинеалектомия [Ефектът на пинеалните пептиди върху невроендокринната система след пинеалектомия]. Arkhiv patologii, 63(3), 18–21. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11452647/
23. Svechkina, E. B., Tiutiunnik, N. N., & Vinogradova, I. A. (2006). Advances in gerontology = Uspekhi gerontologii, 19, 66-71. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17152723/
24. Goncharova, N. D., Vengerin, A. A., Oganyan, T. E., & Lapin, B. A. (2004). Възрастово обусловени промени в хормоналната функция на панкреаса и регулацията на кръвната глюкоза при маймуни. Bulletin of experimental biology and medicine, 137(3), 280-283. https://doi.org/10.1023/b:bebm.0000031570.81043.f9 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15232640/
25. Khavinson, V. K.h, Egorova, V. V., Timofeeva, N. M., Malinin, V. V., Gordova, L. A., & Gromova, L. V.. (2002). Влияние на Вилон и Епиталон върху абсорбцията на глюкоза и глицин в различни участъци на тънките черва при възрастни плъхове. Bulletin of experimental biology and medicine, 133(5), 494-496. https://doi.org/10.1023/a:1019878224754 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12420071/
26. Илина, Т. Н., Виноградкова, И. А., Илюха, В. А., Хижников, Е. А., Анисимов, В. Н., и Хавинсон, В. К. (2008). Напредък в геронтологията = Успехи в геронтологията, 21(3), 386–393. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19432171/
27. Kozina, L. S., Arutjunyan, A. V., & Khavinson, V. K.h (2007). Антиоксидантни свойства на геропротективни пептиди от епифизната жлеза. Archives of gerontology and geriatrics, 44 Suppl 1, 213-216. https://doi.org/10.1016/j.archger.2007.01.029 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17317455/
28. Kozina L. S. (2007). Ефекти на биоактивни тетрапептиди върху свободно-радикалните процеси. Bulletin of experimental biology and medicine, 143(6), 744-746. https://doi.org/10.1007/s10517-007-0230-8 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18239817/
29. Avolio, F., Martinotti, S., Khavinson, V. K., Esposito, J. E., Giambuzzi, G., Marino, A., Mironova, E., Pulcini, R., Robuffo, I., Bologna, G., Simeone, P., Lanuti, P., Guarnieri, S., Trofimova, S., Procopio, A. D., & Toniato, E. (2022). Пептиди, регулиращи пролиферативната активност и възпалителните пътища в моноцитна/макрофажна клетъчна линия THP-1. International journal of molecular sciences, 23(7), 3607. https://doi.org/10.3390/ijms23073607 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35408963/
30. Barabanova, S. V., Artyukhina, Z. E., Kazakova, T. B., Khavinson, V. K.h, Malinin, V. V., & Korneva, E. A. (2006). Концентрация на интерлевкин-2 в хипоталамусните структури на плъхове, получаващи пептиди по време на лек стрес. Bulletin of experimental biology and medicine, 141(4), 390-393. https://doi.org/10.1007/s10517-006-0179-z https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17152351/
31. Линкова, Н. С., Кузник, Б. И., & Хавинсон, В. К. (2012). Напредък в геронтологията = Успехи в геронтологията, 25(3), 478–482. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23289226/
32. Kuznik, B. I., Pateiuk, A. V., Baranchugova, L. M., & Rusaeva, N. S. (2008). Advances in gerontology = Uspekhi gerontologii, 21(3), 372-381. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19432169/
33. Khavinson, V. K.h, Korneva, E. A., Malinin, V. V., Rybakina, E. G., Pivanovich, I. Y., & Shanin, S. N. (2002). Влияние на епиталон върху сигналната трансдукция на интерлевкин-1бета и реакцията на бластната трансформация на тимоцитите при стрес. Neuro endocrinology letters, 23(5-6), 411-416. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12500162/
34. Кузник, Б. И., Патейюк, А. В., Русаева, Н. С., Баранчугова, Л. М., и Обяденко, В. И. (2010). Патологична физиология и експериментална терапия, (1), 14–18. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20731122/
35. Kuznik, B. I., Pateiuk, A. V., Khavinson, V. K.h, & Malinin, V. V.. (2004). Vliianie épitalona na immunitet i gemostaz u gipofizéktomocheskikh tsypliat i starykh kur [Влияние на епиталона върху имунитета и хемостазата при хипофизектомирани пилета и стари кокошки]. Advances in gerontology = Uspekhi gerontologii, 13, 90-93. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15490730/
36. Khavinson, V. K., Konovalov, S. S., Yuzhakov, V. V., Popuchiev, V. V., & Kvetnoi, I. M. (2001). Модулиращи ефекти на епиталамин и епиталон върху функционалната морфология на слезката при стари епинеалектомирани плъхове. Bulletin of experimental biology and medicine, 132(5), 1116-1120. https://doi.org/10.1023/a:1017989113287 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11865335/
37. Khavinson, V., Diomede, F., Mironova, E., Linkova, N., Trofimova, S., Trubiani, O., Caputi, S., & Sinjari, B. (2020). AEDG Peptide (Epitalon) Stimulates Gene Expression and Protein Synthesis during Neurogenesis: Possible Epigenetic Mechanism (Пептидът AEDG (Epitalon) стимулира генната експресия и синтеза на протеини по време на неврогенезата: възможен епигенетичен механизъм). Molecules (Basel, Switzerland), 25(3), 609. https://doi.org/10.3390/molecules25030609 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32019204/
38. Сибаров, Д. А., Волнова, А. Б., Фролов, Д. С., и Ноздрачев, А. Д. (2007). Ефектите от интраназалното приложение на епиталон върху активността на невроните в неокортекса на плъховете. Neuroscience and behavioral physiology, 37(9), 889–893. https://doi.org/10.1007/s11055-007-0095-3 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17955380/
39. Сибаров, Д. А., Волнова, А. Б., Фролов, Д. С., и Носрачев, А. Д. (2006). Rossiiskii fiziologicheskii zhurnal imeni I.M. Sechenova, 92(8), 949–956. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17217245/
40. Khavinson, V. K., Izmaylov, D. M., Obukhova, L. K., & Malinin, V. V.. (2000). Влияние на епиталона върху увеличаването на продължителността на живота при Drosophila melanogaster. Механизми на стареенето и развитието, 120(1-3), 141-149. https://doi.org/10.1016/s0047-6374(00)00217-7 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11087911/
41. Анисимов, В. Н., Хавинсон, В. К.х, Завазини, Н. И.у, Бежешинский, М. А., Зимина, О. А., Попович, И. Г., Штилик, А. В., Арутиуниан, А. В., Опарина, Т. И., и Прокопенко, В. М. (2001). Влияние на пептида епифиза върху показателите на биологичния възраст и продължителността на живота на мишките [Ефектът на пептида епифиза върху показателите на биологичния възраст и продължителността на живота при мишките]. Rossiiskii fiziologicheskii zhurnal imeni I.M. Sechenova, 87(1), 125–136. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11227856/
42. Khavinson, V. K.h, Bondarev, I. E., & Butyugov, A. A. (2003). Пептидът епиталон индуцира теломеразна активност и удължаване на теломерите в човешки соматични клетки. Bulletin of experimental biology and medicine, 135(6), 590-592. https://doi.org/10.1023/a:1025493705728 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12937682/
43. Anisimov, V. N., Khavinson, V. K.h, Popovich, I. G., Zabezhinski, M. A., Alimova, I. N., Rosenfeld, S. V., Zavarzina, N. Y., Semenchenko, A. V., & Yashin, A. I. (2003). Влияние на Epitalon върху биомаркерите на стареенето, продължителността на живота и честотата на спонтанните тумори при женски мишки SHR от швейцарски произход. Биогеронтология, 4(4), 193-202. https://doi.org/10.1023/a:1025114230714 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14501183/
44. Vinogradova, I. A., Bukalev, A. V., Zabezhinski, M. A., Semenchenko, A. V., Khavinson, V. K.h, & Anisimov, V. N. (2008). Геропротективен ефект на ala-glu-asp-gly пептид при мъжки плъхове, изложени на различни режими на осветление. Bulletin of experimental biology and medicine, 145(4), 472-477. https://doi.org/10.1007/s10517-008-0121-7 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19110597/
45. Khavinson, V. K.h, Bondarev, I. E., Butyugov, A. A., & Smirnova, T. D. (2004). Пептид подпомага преодоляването на границата на делене в човешка соматична клетка. Bulletin of experimental biology and medicine, 137(5), 503-506. https://doi.org/10.1023/b:bebm.0000038164.49947.8c https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15455129/
46. Anisimov, V. N., Khavinson, V. K.h, Alimova, I. N., Semchenko, A. V., & Yashin, A. I. (2002). Epithalon decelerates aging and suppresses development of breast adenocarcinomas in transgenic her-2/neu mice (Епиталон забавя стареенето и потиска развитието на аденокарциноми на гърдата при трансгенни her-2/neu мишки). Bulletin of experimental biology and medicine, 134(2), 187-190. https://doi.org/10.1023/a:1021104819170 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12459848/
47. Khavinson V. K.h (2002). Пептиди и стареене. Neuro endocrinology letters, 23 Suppl 3, 11-144. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12374906/
48. Khavinson, V. K.h, & Golubev, A. G. (2002). Starenie épifiza [Стареене на епифизната жлеза]. Advances in gerontology = Uspekhi gerontologii, 9, 67-72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12096440/
49. Khavinson, V., Razumovsky, M., Trofimova, S., Grigorian, R., & Razumovskaya, A. (2002). Епифизно-регулиращият тетрапептид епиталон подобрява състоянието на очната ретина при пигментен ретинит. Neuro endocrinology letters, 23(4), 365-368. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12195242/
50. Khavinson, V. K.h, Razumovsky, M. I., Trofimova, S. V., & Razumovskaya, A. M. (2003). Ретинопротективен ефект на епиталон при плъхове Кампбел на различна възраст. Bulletin of experimental biology and medicine, 135(5), 495-498. https://doi.org/10.1023/a:1024931812822 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12910293/
51. Khavinson, V. K.h, Zemchikhina, V. N., Trofimova, S. V., & Malinin, V. V.. (2003). Ефекти на пептиди върху пролиферативната активност на клетките на ретината и пигментния епител. Bulletin of experimental biology and medicine, 135(6), 597-599. https://doi.org/10.1023/a:1025497806636 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12937684/
52. Хавинсон, В. К.х, Разумьовски, М. И., Трофимова, С. В., Григорян, Р. А., Шабан, Т. В., Олейник, Т. Л., и Разумьоская, А. М. (2002). Ефектът на епиталон върху възрастовите специфични промени в ретината при плъхове с наследствена пигментна дистрофия. Бюлетин за експериментална биология и медицина, 133(1), 87–89. https://doi.org/10.1023/a:1015125031829 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12170316/
53. Kossoy, G., Zandbank, J., Tendler, E., Anisimov, V., Khavinson, V., Popovich, I., Zabezhinski, M., Zusman, I., & Ben-Hur, H. (2003). Епиталон и карциногенеза на дебелото черво при плъхове: пролиферативна активност и апоптоза в тумори на дебелото черво и лигавицата. Международно списание за молекулярна медицина, 12(4), 473-477. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12964022/
54. Kossoy, G., Anisimov, V. N., Ben-Hur, H., Kossoy, N., & Zusman, I. (2006). Влияние на синтетичен епифизен пептид върху спонтанната канцерогенеза при женски мишки C3H/He. In vivo (Атина, Гърция), 20(2), 253-257. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16634527/
55. Anisimov, V. N., Khavinson, V. K.h, Popovich, I. G., & Zabezhinski, M. A. (2002). Инхибиращ ефект на пептида Epitalon върху карциногенезата на дебелото черво, индуцирана от 1,2-диметилхидразин при плъхове. Cancer letters, 183(1), 1-8. https://doi.org/10.1016/s0304-3835(02)00090-3 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12049808/
56. Anisimov, V. N., Khavinson, V. K., Provinciali, M., Alimova, I. N., Baturin, D. A., Popovich, I. G., Zabezhinski, M. A., Imyanitov, E. N., Mancini, R., & Franceschi, C. (2002). Инхибиращ ефект на пептида epitalon върху развитието на спонтанни тумори на млечната жлеза при трансгенни мишки HER-2/neu. Международно списание за рака, 101(1), 7-10. https://doi.org/10.1002/ijc.10570 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12209581/
57. Алимова, И. Н., Башурин, Д. А., Попович, И. Г., Бежешинский, М. А., Волков, М. А., Провинциали, М., Франчези, С., Хавинкон, Б. К. и Анисимов, В. Н. (2002). Влиянието на епиталон и вилон върху продължителността на живота и развитието на опортюнистична колоректална болест при самостоятелно трансгенни мишки erbB-2/neu [Ефектът на лечението с епиталон и вилон върху канцерогенезата в млечната жлеза при самостоятелно трансгенни мишки erbB-2/neu]. Voprosy onkologii, 48(1), 57–60. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12101568/
58. Хавинсон, В. К.х, Иужаков, В. В., Кветнои, И. М., и Малинин, В. В. (2001). Влиянието на епиталона върху кинетиката на растежа и функционалната морфология на карцином M-1 [Ефектът на епиталона върху кинетиката на растежа и функционалната морфология на карцином M-1]. Voprosy onkologii, 47(4), 461–466. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11710291/
59. Анисимов В. N. (2003). Ролята на епифизната жлеза в развитието на рака на гърдата. Критични прегледи в областта на онкологията/хематологията, 46(3), 221-234. https://doi.org/10.1016/s1040-8428(03)00021-0 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12791421/
60. Jokhadze, T., Monaselidze, J., Nemsadze, G., Buadze, T., Gaiozishvili, M., & Lezhava, T. (2017). Georgian medical news, (262), 88-92. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28252435/
61. Виноградова И. A. (2009). Advances in gerontology = Uspekhi gerontologii, 22(4), 631-638. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20405731/
62. Кузник, Б. И., Патеюк, А. В., Русаева, Н. С., Баранчугова, Л. М., и Обяденко, В. И. (2011). Ефекти на пептидите Lys-Glu-Asp-Gly и Ala-Glu-Asp-Gly върху хормоналната активност и структурата на щитовидната жлеза при млади пилета и стари кокошки, хипофизактомизирани. Бюлетин за експериментална биология и медицина, 150(4), 495–499. https://doi.org/10.1007/s10517-011-1177-3 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22268052/
63. Кузник, Б. И., Патеюк, А. В., и Русаева, Н. С. (2008). Ефектът на тетрапептидите Lys-Glu-Asp-Gly и Ala-Glu-Asp-Gly върху структурата и функцията на щитовидната жлеза при новородени пилета с хипофизална резекция. Бюлетин за експериментална биология и медицина, 145(1), 104–107. https://doi.org/10.1007/s10517-008-0033-6 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19024016/
64. Kuznik, B. I., Pateiuk, A. V., Rusaeva, N. S., Baranchugova, L. M., & Obydenko, V. I. (2011). Advances in gerontology = Uspekhi gerontologii, 24(1), 93-98. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21809626/
65. Zamorskiĭ, I. I., & Shchudrova, T. S. (2014). Biofizika, 59(5), 1023-1026. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25730989/
66. Dzhokhadze, T. A., Buadze, T. Z.h, Gaĭozishvili, M. N., Rogava, M. A., & Lazhava, T. A. (2013). Georgian medical news, (225), 94-97. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24423684/
67. Anisimov, S. V., Khavinson, V. K.h, & Anisimov, V. N. (2004). Влияние на мелатонин и тетрапептид върху генната експресия в мозъка на мишка. Bulletin of experimental biology and medicine, 138(5), 504-509. https://doi.org/10.1007/s10517-005-0082-z https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15723138/
68. Morozov, A. V., Khizhkin, E. A., Svechkina, E. B., Vinogradova, I. A., Ilyukha, V. A., Anisimov, V. N., & Khavinson, V. K.h (2015). Ефекти на геропротектори върху свързаните с възрастта промени в активността на протеолитичните храносмилателни ензими при различни условия на осветление. Bulletin of experimental biology and medicine, 159(6), 761-763. https://doi.org/10.1007/s10517-015-3069-4 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26519279/
69. Kozina, L. S., Arutiunian, A. V., Stvolinskiĭ, S. L., & Khavinson, V. K.h (2008). Advances in gerontology = Uspekhi gerontologii, 21(1), 68-73. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18546826/
70. Khavinson, V. K., & Kvetnoii, I. M. (2000). Пептидните биорегулатори инхибират апоптозата. Bulletin of experimental biology and medicine, 130(12), 1175-1176. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11276315/
71. Yue, X., Liu, S. L., Guo, J. N., Meng, T. G., Zhang, X. R., Li, H. X., Song, C. Y., Wang, Z. B., Schatten, H., Sun, Q. Y., & Guo, X. P. (2022). Epitalone protects against post-ovulatory aging-related damage of mouse oocytes in vitro (Епиталон предпазва от свързаните със стареенето след овулацията увреждания на миши яйцеклетки). Aging, 14(7), 3191-3202. https://doi.org/10.18632/aging.204007 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35413689/
72. Sibarov, D. A., Kovalenko, R. I., Malinin, V. V., & Khavinson, V. K.h (2002). Епиталонът влияе върху епифизната секреция при изложени на стрес плъхове през деня. Neuro endocrinology letters, 23(5-6), 452-454. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12500171/