Epitalon (Epithalon, AEDG): mecanismele moleculare, studiile privind îmbătrânirea și dovezile experimentale

Epitalon, cunoscut și sub numele de Epithalon sau Epithalone, este un tetrapeptide sintetic studiat în contextul îmbătrânirii biologice, al riturilor hormonale, al reglementării celulare și al diferitelor modele experimentale de boli.

O mare parte a literaturii științifice se vorbește despre cultivarea celulelor sau studii pe animale. Aceste rezultate furnizează ipoteze privind activitatea biologică a peptidei, dar nu confirmă faptul că Epitalon prelungește viața umană sau tratează bolile asociate cu vârsta.

Ce este Epitalon?

Epitalon este format din patru aminoacizi, așezați în secvența alanină–glutaminian–asparaginian–glicină (Ala–Glu–Asp–Gly, AEDG).

Elaborarea sa este legată de studiile asupra substanțelor peptoidice provenite din șofran.

Secvența sintetică AEDG trebuie să fie diferențiată de Epithalamina, un preparat mai complex derivat din șofran, analizat în cadrul unor studii asociate.

Rezultatele obținute pentru un singur preparat nu pot fi atribuite automat celui de-al doilea.

Szyszynka participă la reglarea ritmilor circadieni prin secreția melatoninei.

Deoarece activitatea hormonală a acesteia se modifică odată cu vârsta, cercetătorii au examinat dacă peptidele asociate cu chimenul influențează eliberarea hormonilor, expresia genelor sau alte marcatori biologici.

Aceste întrebări au condus la studii care au inclus mai multe sisteme fiziologice, dar importanța lor clinică rămâne incertă.

Epitalon și îmbătrânirea biologică: ce arată experimentele?

Modificările hormonale și metabolice la persoanele în vârstă

În studiul asupra păianjenilor rezus, cercetătorii au documentat modificările funcțiilor pancreasului și ficatului asociate cu vârsta.

Animalele în vârstă au prezentat concentrații mai mari de glucoză și insulină și o secreție mai mică de melatonină pe timpul nopții.

După expunerea la Epitalon la maimuțele vârstnice, s-au observat valori mai scăzute ale glicemiei și a insulinei, o creștere a secreției de melatonină pe timpul nopții și o îmbunătățire a toleranței la glucoză.

Nu s-au observat schimbări comparabile la animalele mai tinere.

Rezultatele sugerează o răspuns hormonal dependent de vârstă în acest model, și nu o metodă demonstrată de tratare a tulburărilor metabolice la oameni [1].

În un alt experiment, șoareci expuși la Epitalon au fost observați începând cu vârsta de aproximativ patru luni.

La animalele vârstnice s-a observat o îmbunătățire a parametrilor selectați de învățare și memorie.

Aceste rezultate îndreptățesc la studii suplimentare privind impactul mecanismelor de reglare asociate cu peptidele asupra modificărilor cognitive asociate cu îmbătrânirea.

Însă studiul nu arată o îmbunătățire a memoriei la oameni [2].

Chromatina, interacțiunea cu ADN-ul și stabilitatea cromozomilor

În câteva studii s-a analizat dacă AEDG influențează organizarea materialului genetic.

Eksperimente cu limfocite prelevate de la persoane în vârstă au evidențiat modificări ale activității cromatinei după expunerea la Epitalon.

Chromatina este un complex de ADN și proteine asociate cu acesta, care ajută la reglarea accesibilității genelor pentru transcripție.

Cercetătorii au interpretat observațiile ca fiind o posibilă reactivare a modelelor de expresie a genelor asociate cu vârsta.

Însă schimbările în markerii cromatinei nu sunt echivalente cu inversarea procesului de îmbătrânire biologică [3,4].

De asemenea, s-a observat că peptidele scurte marcate cu fluorescență pătrund în celulele experimentale, inclusiv în nucleele acestora.

Măsurătorile de laborator au indicat interacțiuni cu ADN-ul, cu structurile asociate cu ARN și cu anumite secvențe de ADN.

Aceste efecte pot ajuta la explicarea modului în care peptidele scurte influențează reglarea genelor.

Preferința față de o anumită secvență în cadrul unui test controlat nu confirmă, însă, un efect fiziologic specific [5].

Studii asociate cu limfocitele donatorilor mai în vârstă au evidențiat modificări ale structurii heterocromatinei după expunerea la bioregulatorii peptici.

Heterochromatina este o formă relativ compactă de cromatină, de aceea modificările structurii ei pot afecta disponibilitatea ADN-ului pentru transcripție.

Analizele justifică studii suplimentare privind reglarea cromatinei, dar nu permit să se concluzioneze că se aproprie vârsta celulară mai tânără [6,7].

La șoareci cu îmbătrânire accelerată, cercetătorii au observat, de asemenea, un număr mai mic de anomalii cromozomiale în grupul care a primit Epitalon.

Deoarece anomalii cromozomiale pot apărea în urma diferitelor tipuri de stres celular, acest rezultat este important pentru studiile privind stabilitatea genomului.

Nu s-a stabilit însă dacă permite previzionarea rezultatelor de sănătate pe termen lung [8].

Activitatea fizică și markerii oxidați

Experimentul de doi ani pe șoareci a inclus condiții de iluminare, îmbătrânire, activitate fizică și măsurători de antioxidanți.

Cercetătorii au descris faptul că Epitalon a atenuat unele dintre scăderile de activitate fizică și modificările echilibrului oxidativ asociate cu vârsta.

Condițiile de iluminat au fost un element important al modelului.

Acest lucru dificulează separarea acțiunii generale anti-îmbătrânire de interacțiunea dintre reglarea circadiană, mediul și vârsta [9].

Melatonina, cortizol și reglarea ritmurilor circadiene

Ritmele hormonale ale glandei pineale la maimuțele vârstnice

Studii privind femelele de macaci rezusMacaca mulatta) au evaluat impactul Epitalonului asupra ritmilor melatoninei și cortizolului la animalele în vârstă.

Conținutul de melatonină crește de obicei în timpul nopții biologice, în timp ce cortizolul are un ritm circadian diferit, legat de sistemul de răspuns la stres.

După expunerea la peptid, cercetătorii au descris creșterea secreției de melatonină seara sau noaptea și deplasarea ritmului cortizolului spre un model mai tipic [11].

În alt studiu, nivelurile nocturne de melatonină au crescut, iar acestea se reduceau anterior odată cu vârsta.

Observațiile combină studiile lui Epitalon cu reglementarea hormonală a ovarului.

Nu confirmă însă intervenția eficientă în insomnia umană sau tulburările de ritmul circadian [13].

Creșterea celulelor pineale și sinteza melatoninei

Eksperimentele efectuate pe pineocitele cultivate la șoareci au vizat etapele moleculare ale producției de melatonină.

Epitalon și peptida conexe Vilon au influențat N-acetiltransferaza aromatică alilalkilaminică (AANAT), un enzim-cheie al căii de sinteză a melatoninei, și CREB (pCREB), o proteină fosforilată, care participă la semnalizarea legată de transcripție.

Când era prezentă și noradrenalina, modificările AANAT și pCREB erau mai evidente.

Rezultatele indică mecanisme moleculare potențiale în celulele mamiferelor de șoarece, dar nu confirmă impactul asupra calității somnului [12].

Alte studii au analizat Epitalonul sau Epithalamina în contextul secreției de melatonină asociată cu vârsta și organizarea ritmurilor circadiene.

Manuscrisul de bază analizează observațiile efectuate la persoanele în vârstă și studiile pe animale, dar materialele citate diferă în ceea ce privește proiectul și preparatul utilizat.

Prin urmare, orice interpretare clinică necesită distincția între tetrapeptidele sintetice și extractele de cuișoare și evaluarea separată a dovezilor privind efectele acestora la om [14–16].

Stresul de mediu și ritmurile hormonale ale sistemului reproductiv

În modelele de femele de șobolan expuse la condiții nefavorabile de mediu, s-a studiat melatonina și peptidele de șofran în contextul axei hipotalamus–hipofiză–gonade.

Intervențiile au fost asociate cu modificări ale regimului hormonal al sistemului reproductiv, inclusiv cu restabilirea unor parametri anormali la animale tinere și în vârstă [17].

Un experiment asociat a evaluat variabilitatea zilnică a cateholaminelor și ciclurile de reproducere după expunerea la mediu.

Atât melatonina, cât și peptidele legate de sfeclă au modificat ritmurile perturbate.

Rezultatele se refera la fiziologia reproductivă experimentală și nu pot fi transcrise direct la afirmații privind menținerea fertilității sau prevenirea îmbătrânirii premature la oameni [18].

Funcționarea tractului digestiv și transportul ingredientelor nutritive

Enzimele digestive la șobolanii în vârstă

În studiile cu șoareci Wistar s-a analizat dacă Epitalon influențează enzimele digestive din intestinul subțire.

După aproximativ o lună de expunere orală, animalele vârstnice au prezentat o activitate crescută a enzimelor măsurate în țesutul intestinal.

Activitatea enzimatică poate reflecta anumite aspecte ale digestiei și fiziologia epiteliului.

Însă studiile nu au evidențiat o îmbunătățire a stării de nutriție la oameni [19].

În un experiment separat, șoareci tineri și vârstnici au fost comparați, iar din nou s-au constatat modificări ale activității enzimelor din tractul gastrointestinal, cu răspunsuri mai evidente în grupul mai în vârstă.

Diferența de vârstă este importantă, deoarece reglarea enzimelor intestinale se modifică de-a lungul vieții.

Însă schimbarea activității enzimatice rămâne un punct final indirect de măsurare în laborator și nu un indicator al îmbunătățirii sănătății sistemului digestiv [20].

Celula endocrină a stomacului și eliminarea glandei tiroide

Cercetătorii au studiat legătura dintre coaja și celulele endocrine ale stomacului.

La șobolani, după pinelektomie, adică eliminarea chirurgicală a glandei pineale, Epitalon a fost asociat cu modificări morfologice sau cu activitate celulară a glandelor endocrine ale stomacului.

Eksperimentele au fost concepute pentru a descoperi legaturile dintre sistemul endocrin și nu pentru a evalua tratamentul unei boli gastrointestinale diagnosticate [21].

Analize suplimentare au evidențiat modificări în țesuturile stomacului și a glandei tiroide după pinelektomie, iar o parte dintre aceste modificări au fost ușurate de expunerea la peptidele asociate cu șirul de șiruri.

Deoarece îndepărtarea părului este o intervenție artificială, modelul are o asemănare limitată cu procesul natural de îmbătrânire al omului [22].

Reacțiile enzimelor digestive au fost analizate și în condiții de lumină naturală și continuă.

Activitatea amilazei varia în funcție de vârstă și de condițiile de lumină, iar melatonina și Epitalon au provocat tipuri diferite de răspuns.

Acest lucru sugerează posibilitatea unei interacțiuni între lumina ambientală, ritmurile hormonale și fiziologia digestiei [23].

Regularea glicemiei și absorbția intestinală

La femele mai în vârstă de la mamiferele rezoși, cercetătorii au studiat toleranța la glucoză și răspunsurile hormonale ale pancreasului.

Îmbunătățirea descrisă după expunerea la Epitalon a condus la ipoteza că peptidelor legate de siliciul pot influența reglarea metabolică dependentă de vârstă.

Rezultatele studiilor principale nu trebuie prezentate ca dovadă că Epitalon tratează diabetul [24].

Experiențele efectuate pe șoareci în vârstă au evaluat, de asemenea, transportul glucozei și glicinei prin diferite secțiuni ale intestinului subțire.

Atât Vilon, cât și Epitalon au modificat parametrii de transport măsurate, sugerând o influență asupra mecanismelor de absorție intestinală.

Nu se știe dacă aceste modificări ar avea o importanță semnificativă pentru starea de nutriție a omului [25].

Sisteme antioxidante ale ficatului, stresul oxidativ și inflamația

Expozitia la lumina și reglarea anti-oxidantă a ficatului

În studiul cu șobolani, markerii antioxidanți ai ficatului au fost evaluați în diferite grupuri de vârstă, la ambele sexe și în diferite condiții de iluminare.

Iluminarea constantă a fost asociată cu schimbări semnificative, în timp ce melatonina și Epitalon au influențat o parte dintre modelele observate.

Experimentul arată cum tulburările ritmului circadienelor pot interacționa cu reglarea oxidației ficatului.

Nu confirmă, însă, eficacitatea Epitalonului în tratamentul bolilor hepatice [26].

Activitatea antioxidantă în modelele experimentale

Investigațiile asupra preparatelor peptidelor asociate cu echinacea, inclusiv Epithalamina și Epitalonul, au evidențiat efecte asupra markerilor antioxidanți la șobolani vârstnici.

Autorii au descris modificările în nivelurile de indicatori oxidați și în sistemele de enzime antioxidante, iar în unele teste acestea au fost comparabile cu melatonina.

Înainte de a atribui un mecanism specific AEDG, trebuie însă să se țină seama de condițiile studiului și de preparatele utilizate [27].

În un alt experiment pe animale, după expunerea la un bioactiv tetrapeptid, s-a constatat o scădere a peroxidației lipidelor și a modificării oxidative a proteinelor.

Ambele parametri sunt utilizate în mod obișnuit pentru evaluarea deteriorărilor oxidative.

Reducerea valorilor acestora în cadrul studiilor de laborator nu trebuie să însemne prevenirea bolilor clinice [28].

Sygnalizarea inflamatorie în celulele THP-1

Celula THP-1 umană cu proprietăți de monocite sau macrofage a fost utilizată pentru a analiza influența Epitalonului și a altor peptide scurte asupra proliferării și a căilor inflamatorii.

Cercetătorii au descris modificările în creșterea celulelor, în aderență și în mediatorii inflamatori, inclusiv TNF și IL-6.

Deoarece au fost evaluate mai multe peptide, nu este necesar să se identifice contribuția individuală a acestora.

Analizele in vitro justifică studii mecanistice suplimentare, dar nu confirmă eficacitatea antiinflamatoare la pacienți [29].

Sygnalizarea imunologică a hipotalamului în timpul stresului

În experimentul pe șoareci supuși stresului ușor, s-au evaluat modificările legate de interleukină 2 în structurile hipotalamice după administrarea peptidu.

Cercetătorii au observat modificări ale numărului sau al distribuției celulelor asociate cu IL-2.

Acest lucru indică posibile interacțiuni neuroimunitare în timpul stresului, deși calea biologică și importanța clinică rămân neclare [30].

Epitalon și reglarea imunității

Regularea genelor asociate cu interferonul

Analizele reglementării genelor de apărare au analizat posibilele legături între secvența AEDG și regiunile promotoare implicate în expresia interferonului gamma (IFN-γ).

Sursele descriu influența asupra semnalizării asociate cu limfocitele T și activitatea limfocitelor grasice.

Astfel de legături moleculare nu sunt suficiente pentru a afirma că Epitalon întărește imunitatea sau previne infecțiile la oameni [31].

Moduri de eliminare a glandei suprarenale la păsări

În câteva experimente au fost folosite puii de găină sau găinile mai în vârstă după îndepărtarea glandei pineale.

Procedura provoacă perturbări semnificative ale funcției hormonale și poate afecta producția de sânge, structura glandei tiroide, imunitatea și hemostaza.

Expunerea la Epitalon a fost asociată cu o corecție parțială a unor anomalii, inclusiv a parametrilor de rezistență și hematologici [32].

În alte studii s-a analizat răspunsul citotactic al celulelor imunitare la șoareci supuse stresului.

S-a constatat că Epitalon a modificat proliferarea și semnalizarea legată de interleukină 1β.

Cercetătorii au analizat, de asemenea, legăturile cu activitatea enzimelor cerebrale, sugerând o posibilă asociere între răspunsul neuroendokrin la stres și comportamentul celulelor imunitare [33].

La păsările după îndepărtarea glandei pituitare, investigațiile suplimentare au evidențiat modificări ale glandei tiroide, ale parametrilor de imunitate, coagulării și fibrinolizei după expunerea la peptide.

Răspunsurile uneori variaiau în funcție de vârstă sau momentul aplicării intervenției experimentale.

Rezultatele se refera la modele de tulburări hormonale severe, nu la dovezi privind sprijinul rutinar al sistemului imunitar [34,35].

Morfologia vezicii urinare după pinelektomia

La șobolanii vârstnici lipsiți de epitalon și epithalamin, Epitalon și Epithalamin au influențat morfologia sângelui, creșterea țesutului limfatic și formarea celulelor sanguine în afara țesutului.

Rezultatele sugerează că semnalizarea legată de șirul de antene poate influența structura organelor imunitare.

Nu prezintă însă îmbunătățiri ale performanțelor imunitare la oameni sănătoși [36].

Divizarea neuronilor și activitatea cerebrală

Exprimarea genelor în celulele stem ale gingiilor umane

În studiul de laborator au fost utilizate celule stem mezencefalice umane din amigdală pentru a verifica dacă AEDG modifică markerii legați de diferențierea neuronală.

Expoziția a fost asociată cu expresia mai mare a Nestin, GAP43, β-tubulin III și Doublecortin.

Aceste proteine sunt utilizate în mod obișnuit ca indicatori ai dezvoltării nervoase sau ai modificărilor asociate cu linia neuronală [37].

Modelarea moleculară în același studiu a sugerat interacțiunile Epitalonului cu proteinele histonice H1/3 și H1/6.

Autoarea a propus că astfel de influențe pot afecta transcrierea genelor asociate cu diferențierea neuronilor.

Modelarea, expresia markerilor și apariția neuronilor complet funcționali constituie însă niveluri diferite de dovezi.

Experimentul nu confirmă regenerarea nervilor la pacienți [37].

Activitatea electrică a cortexului cerebral nou la șobolani

În experimentele electrofiziologice efectuate la șobolani, s-a studiat activitatea neuronilor după expunerea prin inhalare la Epitalon.

Au fost descrise schimbări rapide ale descărcărilor spontane în cora nouă, inclusiv o creștere de aproximativ două până la douăsprezece ori a frecvenței descărcărilor observate de neuronii [38,39].

Studii indică faptul că peptidul poate influența activitatea neuronală în anumite condiții experimentale.

Nu însă confirmă faptul că administrarea de informații informative evită în mod fiabil bariera creier-sânge la oameni, nici faptul că activitatea neuronală crescută îmbunătățește funcțiile cognitive sau tratează bolile neurologice.

Durata vieții, telomeraza și experimentele privind longevitatea

Rezultatele privind durata de viață a mușchilor fructiferi

U Drosophila melanogaster Adăugarea Epitalonului în hrana de creștere a animalelor în timpul dezvoltării a dus la o creștere a longevității indivizilor adulți cu aproximativ 11–16%.

Cercetătorii au urmărit efectele la concentrații foarte mici și nu au constatat o legătură directă cu doza.

Rezultatele obținute la insecte oferă un semnal experimental interesant, dar nu permit previzionarea unei prelungiri analogice a vieții umane [40].

Marcatori de îmbătrânire și supraviețuire la șoareci

În cadrul unui studiu pe termen lung asupra femelelor de șobolan CBA, s-a analizat expunerea repetată la Epitalon, care a început în jurul a șasea lună de viață.

Cercetătorii au descris modificările parametrilor legati de vârstă, procesele oxidative, supraviețuirea și apariția tumorilor spontane, fără mari diferențe în consumul de alimente sau în greutatea corporală.

Deoarece supraviețuirea poate fi influențată de vaccinuri, condițiile de întreținere, modelele de boală și proiectul experimentului, înainte de interpretarea rezultatului ca pe un efect general al longevității, este important să se repete independent [41].

În alt experiment la șoareci, Epitalon nu a influențat în mod semnificativ greutatea corporală sau consumul de hrana, dar a fost asociat cu o deteriorare mai lentă a funcțiilor neuronale, cu un număr mai mic de anomalii cromozomiale în măduva osoasă și cu o creștere raportată a duratei maxime a vieții cu 12,3% ani.

Autoarea a descris, de asemenea, o incidență mai mică a leucemiei.

Rezultatele sunt specifice modelului animal și nu constituie baza pentru afirmațiile privind prelungirea vieții oamenilor [43].

La masculii șoareci studiați în diferite condiții de iluminare s-au constatat modificări ale duratei de viață și apariția de tumori spontane după expunerea la AEDG.

Deoarece lumina influențează ritmurile hormonale și rezultatele asociate cu îmbătrânirea la șobolani, mediile schimbătoare au o importanță crucială pentru interpretarea acestora [44].

Telomeraza și culturile de celule umane

Printre rezultatele cele mai frecvent discutate se numără observațiile privind fibroblastii umani cultivați în laborator.

Cercetătorii au descris o expresie crescută sau o activitate crescută a sistemelor asociate cu telomeraza, inclusiv componenta sa catalitică, precum și prelungirea telomerilor și modificările limitelor de divizare celulară după expunerea la Epitalon [42,45].

Telomerii sunt structuri repetitive ale ADN-ului care se află la capetele cromozomilor, iar telomeraza poate participa la menținerea acestora în anumite celule.

Însă prelungirea telomerilor în culturile celulare nu demonstrează prelungirea vieții umane.

Regularea telomerază este complexă din punct de vedere biologic, inclusiv în contextul cercetărilor privind cancerul.

De aceea, aceste experimente nu trebuie prezentate ca dovadă că Epitalon inversează în mod sigur procesul de îmbătrânire.

Modeli de șoareci HER-2/neu

Femelele de șobolani transgenici care au HER-2/neu oncogen au fost, de asemenea, utilizate pentru studii privind îmbătrânirea, dezvoltarea tumorilor mamare și supraviețuirea.

Sursele descriu o medie și o durată maximă de viață mai lungă, mai puține modificări reproduceri asociate cu vârsta și o reducere a rezultatelor privind carcinomul de sân și metastazele pulmonare la animalele care au primit peptida.

Observațiile trebuie interpretate în contextul unui model specific al șoarecilor cu predispoziție genetică la cancer [46].

Analizele privind îmbătrânirea șisinii și bioregulatorii peptoidieni oferă un context, dar nu constituie o confirmare independentă clinică a efectului de prelungire a vieții [47,48].

Funcționarea retinei și studiile oculistice experimentale

Modeli de degenerare ereditară a retinei

În studiile efectuate pe șobolani cu degenerescență ereditară a retinei, s-a evaluat dacă Epitalon influențează structura și funcția electrică a acesteia.

Într-un raport a fost descrisă îmbunătățirea măsurătorilor funcționale și menținerea structurii retinei.

O răspuns favorabil a fost observat la aproximativ 90% de șobolani afectați de boală, în conformitate cu criteriile experimentale utilizate.

Această proporție nu trebuie interpretată ca un indicator al eficacității tratamentului la oameni [49].

În un experiment separat s-a analizat expunerea în timpul sarcinii și la urmași.

Sursele indică faptul că structura și funcția retinei au rămas aproximativ de două ori mai lungi în anumite grupuri, iar efectele mai evidente au fost observate atunci când expunerea a fost aplicată atât mamei, cât și puilor.

Acestea sunt experimente de dezvoltare la animale și nu dovezi care să susțină utilizarea în timpul sarcinii la oameni [50].

Proliferarea celulelor retiniene

În studiile de cultură celulară s-a evaluat proliferarea celulelor de retină și a celulelor de epitel de culoare în răspuns la Epitalon și la preparatul conexe Retinalamin.

Proliferarea crescută în aceste sisteme experimentale ridică întrebări mecanistice cu privire la reglarea țesutului de retină.

Însă, în sine, creșterea numărului de celule nu demonstrează revenirea vederii [51].

Analize suplimentare efectuate la șobolani cu distrofie pigmentară ereditară au evidențiat o mai bună organizare a retinei, activitate bioelectrică și parametri funcționali după expunerea în perioada timpurie a vieții.

Sunt necesare studii suplimentare pentru a stabili importanța acestor rezultate pentru bolile oculare ereditare la oameni [52].

Epitalon și biologia tumorilor: doar dovezi preclinice

Carcinogenia intestinului gros

În experimentul privind tumorile intestinale la șobolani s-a analizat proliferarea celulelor și apoptoza după expunerea la Epitalon.

Cercetătorii au descris o activitate proliferativă mai mică și o mai mare cantitate de celule care suferă deces programat în țesutul tumoral, diferențele acestea fiind dependente de durata intervenției experimentale.

Rezultatele nu constituie dovada că utilizarea pe termen lung previne cancerul de colon sau îl tratează la oameni [53].

Într-un alt studiu, tumori maligne spontane au fost analizate la femelele de șobolan C3H/He și s-a descris o incidență mai scăzută a acestora, precum și modificări ale parametrilor asociate cu metastazele.

La fel ca în cazul altor modele animale de cancer, rezultatele depind de specia și condițiile de studiu [54].

La șobolani expuși la factorul cancerigen 1,2-dimetilhidrazină, Epitalon a legat mai puțin de numărul sau dimensiunea tumorilor intestinale.

Au fost observate, de asemenea, modificări în ceea ce privește tumorile în alte secțiuni ale intestinului, inclusiv în intestinul gros și în intestinul subțire.

Modelul evaluează experimental carcinogenia provocată, și nu tratamentul cancerului colorectal diagnosticat la oameni [55].

Tumori de glandă mamară la șoareci modificați genetic

La șoareci transgenici HER-2/neu, cercetătorii au descris o incidență mai mică a tumorilor glandelor mamare după expunerea la Epitalon, inclusiv o mai mică frecvență a tumorilor, modificări mai mici și diferențe în expresia HER-2/neu.

Într-un alt studiu, la șobolanii erbB-2/neu s-au constatat mai puține animale cu multe benzi și valori mai scăzute ale măsurătorilor privind tumorile mamare.

Rezultatele se refera la modele genetice de șobolani modificate, nu la rezultatele clinice ale tratamentului pentru cancerul de sân [56,57].

Mielosom și micromediul tumoral

În modelul de mamifer M-1, cercetătorii au descris modificările în creșterea tumorii și morfologia țesutului.

Autorul atribuie o parte a efectului modificărilor la schimbarea fluxului sanguin către tumoră, și nu acțiunii toxice directe asupra celulelor tumorale.

Distincția este importantă, deoarece impactul asupra microecosistemului tumorii nu poate fi generalizat automat la alte tipuri de tumori maligne [58].

Analiza biologie mugurilor și a cancerului de sân a prezentat dovezi experimentale privind legăturile dintre mugurii de trandafir și carcinogenitatea glandei mamare.

Concluziile constituie ipoteze științifice, nu recomandări de profilaxie pentru persoanele cu un risc crescut [59].

Stabilitatea genomică în celulele asociate cu cancerul de sân

În studiul privind materialul asociat cu cancerul mamar ductal, s-a evaluat stabilitatea cromozomială sau genomică după expunerea la Epitalon și ioni de nichel.

Fontul descrie modificările de protecție în celulele cultivate.

Dar astfel de măsurători de laborator nu confirmă reducerea riscului de cancer sau îmbunătățirea rezultatelor clinice la pacienți [60].

Interpretarea clinică: Niciunul dintre aceste experimente privind cancerul nu confirmă că Epitalon este o terapie contra-canceră autorizată, o metodă de prevenire a cancerului sau un substitut al îngrijirii oncologice bazate pe dovezi științifice.

Hormonii tiroidieni și modelele endokrine

Expozitia la lumina si reglarea tiroidei la sobolani

În experiment, s-au comparat concentrațiile de hormoni tiroidieni la șobolani care au trăit în condiții de lumină continuă, întuneric și iluminare sezonieră naturală.

Valoarea hormonala variaza in functie de lumina, perioada anului si varsta.

S-a descris faptul că melatonina și Epitalon modificau o parte dintre modificările asociate cu vârsta, sugerând o interacțiune între condițiile circadiene și fiziologia tiroidei [61].

Puii după eliminarea glandei pineale și găinile mai în vârstă

În studiile efectuate la păsări după îndepărtarea glandei pituitare, s-a analizat impactul AEDG și al unui alt tetrapetid, Lys–Glu–Asp–Gly, asupra structurii tiroidei și a producției de hormoni.

După aproximativ 40 de zile de expunere experimentală, în unele protocoale s-a observat o redresare parțială a parametrilor tiroidei, adesea mai pronunțată la păsările mai tinere [62,63].

Un studiu similar la păsări adulte și în vârstă a demonstrat, de asemenea, modificări ale structurii și funcției tiroidei în condiții de deficit de hormoni hipofizari.

Deoarece experimentele au inclus mai mult de un peptid și un dezechilibru hormonal provocat artificial, acestea nu confirmă că Epitalon tratează bolile de tiroidă obișnuite la oameni [64].

Alte efecte biologice studiate

Dauna renală asociată cu rabdomioliza

În studiul experimental s-a evaluat dacă Epitalon modifice deteriorarea rinichilor după rabdomioliza, o afecțiune în care produsele de degradare a mușchilor pot deteriora țesutul renal.

Sursele descriu modificările în ceea ce privește deteriorarea oxidativă și tulburările metabolice, în concordanță cu efectul protector posibil în cazul modelului utilizat.

Cu toate acestea, nu s-a demonstrat prevenirea sau tratamentul sever al afectării renale la oameni [65].

Instabilitatea cromozomială în cardiomiopatia hipertrofică

Cercetătorii au analizat markerii genetici la persoanele cu cardiomiopatie hipertrofică și la membrii familiilor acestora, descriind o creștere a numărului de anomalii cromozomiale în materialul analizat.

Expunerea la Epitalon a fost asociată cu modificări ale markerilor de instabilitate.

Rezultatele trebuie interpretate ca fiind observații de laborator sau citogenetice și nu ca dovadă că peptidul previne cardiomiopatia ereditară [66].

Profilarea expresiei genelor în creierul șoarecilor

În experimentul de microimagerie, s-au descris modificările la nivelul a 53 de transcripte din creierul șoarecilor după expunerea la Epitalon.

Genurile modificate au fost asociate cu procese precum controlul ciclului celular, moartea programată a celulelor și biosinteza.

Modificările în expresia genelor indică potențiale căi moleculare, dar nu stabilesc dacă efectele sunt benefice pentru organismul viu [67].

Enzimele proteolitice ale pancreasului și ale stomacului

La șobolani, la diferite vârste și în condiții de iluminare, Epitalon a fost asociat cu modificări ale activității enzimelor proteolitice ale pancreasului și a membranei mucoase a stomacului.

Măsurătorile legate de pepsină au avut o importanță specială în condițiile unei lumini constante.

Rezultatele completează studiile anterioare privind tractul gastro-intestinal, subliniind interacțiunile dintre condițiile de mediu și reglarea enzimelor digestive [68].

Apoptoza, moarte celulară și stabilitatea membranelor celulare

Analizele in vitro ale peptidelor regulate au evidențiat modificări în ceea ce privește oxidarea lipidică, stabilitatea membranelor eritrocitare, formele reactive de oxigen, apoptoza și moarte celulară.

Deoarece au fost utilizate multe peptide și diferite sisteme de testare, rezultatele nu pot fi atribuite în mod universal Epitalonului și nu pot fi considerate o dovadă clinică a protecției țesuturilor [69,70].

Îmbătrânirea ovocitelor la animale de crescătorie

În studiul privind îmbătrânirea ovocitelor la șoareci după ovulație s-a constatat că Epitalon a modificat nivelurile intracelulare ale formelor reactive de oxigen și potențialul membranei mitocondriale.

Alte indicatori au sugerat o deteriorare mai mică a stării celulelor cultivate, legată de vârstă.

Rezultatele pot avea importanță în biologia celulelor reproducerii, dar nu confirmă îmbunătățirea fertilității sau siguranța în timpul sarcinii la oameni [71].

Reacțiile șopârlei la stres

La șoareci supuși stresului, cercetătorii au observat modificări în secreția de šišin și în structura țesutului după expunerea la Epitalon.

Efectele descrise sugerează o reglare a sistemului pineal dependentă de context, fără a confirma eficacitatea tratamentului pentru tulburările asociate stresului [72].

Formularele Epitalon și modalitatea de administrare în studii

Manuscrisul de referință descrie preparatele orale, aerosoli de aplicare locală și formulările injectabile.

Acestea sunt căi de expunere separate, legate de diverse aspecte legate de stabilitatea peptidelor, absorbția, calitatea formulării și siguranța.

Prezența lor în descrierile comerciale nu confirmă o biodisponibilitate echivalentă sau o eficacitate clinică.

Expozitia orală a fost utilizată în unele studii privind tractul gastrointestinal la animale, în timp ce administrarea orală a fost analizată în studiile neuronale efectuate la șobolani.

În alte experimente s-au utilizat preparate administrate prin injecții.

Rezultatele obținute pentru o singură cale de administrare nu pot fi transferate automat la o altă cale de administrare.

Niciuna dintre formulările prezentate în sursă nu a demonstrat beneficii anti-îmbătrânire credibile la oameni.

Sursele menționează, de asemenea, diferite scheme de administrare propuse, de la doze exprimate în micrograme până la scheme de miligrame și cicluri repetate de injectare.

Aceste scheme nu sunt însă susținute în manuscris cu studii solide care să stabilească dozele pentru longevitate la oameni sau pentru alte indicații propuse.

Nu ar trebui să fie prezentate ca instrucțiuni validate sau convertite din protocoalele pentru animale în recomandări de utilizare la om.

Siguranță, reacții adverse și lacune în dovezi

Articolul original descrie puține efecte adverse semnificative și menționează reacțiile locale posibile după injectare, precum durerea, roșeața și edemul.

Numărul limitat de evenimente raportate nu este însă echivalent cu un profil de siguranță demonstrat pe termen lung.

Sursele nu prezintă date complete privind farmacocinetica la om, siguranța reproductivă, siguranța oncologică, interacțiunile medicamentoase și riscul administrării pe termen lung.

Baza de dovezi este, de asemenea, inestabilită.

Acoperă culturile celulare, experimentele privind durata de viață a insectelor, modelele animale de boli, modelele non-umane și o mică grupă de observații care implică celule de origine umană sau de la oameni.

În câteva studii, Epithalamina sau mai multe preparate peptidice au fost analizate în loc de AEDG în sine.

Aceste diferențe limitează capacitatea de a trage concluzii din întreaga literatură.

Ce concluzii se pot trage din studiile lui Epitalon?

Epitalon a fost studiat în multe sisteme biologice.

O parte dintre aceste studii descrie schimbările în ritmul melatoninei, organizarea cromatinei, activitatea enzimelor digestive, markerii oxidați, semnalizarea celulelor imunitare, markerii diferențiării neuronale, fiziologia retinei, activitatea telomerazei și durata de viață a animalelor experimentale.

Rezultatele fac din AEDG un obiect de studiu interesant din punct de vedere al mecanismului de acțiune.

În același timp, prelungirea telomerilor în laborator nu demonstrează o prelungire a vieții umane, inhibarea creșterii tumorilor la animale nu confirmă tratamentul cancerului, iar modificările markerilor hormonali nu constituie o terapie pentru tulburările de somn sau bolile endocrine.

Pentru a evalua credibil aplicările clinice propuse, ar fi necesare studii mai ample și bine controlate la oameni, cu preparate clar definite, puncte finale și monitorizare a siguranței pe termen lung.

Avertisment medical

Articolul are exclusiv caracterul de educație și informare. Prezentă rezultatele cercetărilor științifice privind Epitalonul (AEDG), inclusiv experimentele de laborator, studiile pe animale și observațiile limitate legate de oameni.

Nu constituie sfaturi medicale, instrucțiuni privind doza sau recomandări privind utilizarea, prepararea sau administrarea autonomă a Epitalonului.

Rezultatele studiilor preclinice nu trebuie confundate cu eficacitatea sau siguranța confirmate la om. Informațiile conținute în articol nu înlocuiesc consultarea cu un profesionist calificat în domeniul sănătății.

Referințe

1. Goncharova, N. D., Vengerin, A. A., Khavinson, V. K.h, & Lapin, B. A. (2005). Peptidele pineale restabilesc perturbările legate de vârstă în funcțiile hormonale ale glandei pineale și ale pancreasului. Gerontologie experimentală, 40(1-2), 51-57. https://doi.org/10.1016/j.exger.2004.10.004 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15664732/
2. Vinogradova I. A. (2006). Farmacologia experimentală și clinică, 69(6), 13–16. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17209456/
3. Khavinson, V. K.h, Lezhava, T. A., Monaselidze, J. R., Yokhadze, T. A., Dvalishvili, N. A., Bablishvili, N. K., & Trofimova, S. V. (2003). Peptida Epitalon activează cromatina la bătrânețe. Neuro endocrinology letters, 24(5), 329-333. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14647006/
4. Anisimov, S. V., Bokheler, K. R., Khavinson, V. K.h, & Anisimov, V. N. (2002). Studii ale efectelor Vilon și Epithalon asupra expresiei genelor în inima șoarecilor utilizând tehnologia ADN-microarray. Buletin de biologie și medicină experimentală, 133(3), 293-299. https://doi.org/10.1023/a:1015859322630 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12360356/
5. Fedoreyeva, L. I., Kireev, I. I., Khavinson, V. K.h, & Vanyushin, B. F. (2011). Penetrarea peiorilor fluorescenți cu marcaj scurt în nucleu în celulele HeLa și interacțiunea specifică în vitro a peiorilor cu deoxiribonucleo-tidele și ADN-ul. Biokhimiia, 76(11), 1210–1219. https://doi.org/10.1134/S0006297911110022 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22117547/
6. Lezhava, T., Monaselidze, J., Kadotani, T., Dvalishvili, N., & Buadze, T. (2006). Bioregulatorii peptidi anti-îmbătrânire induc reactivarea cromatinei. Georgian Medical News, (133), 111–115. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16705247/
7. Lezhava, T., Jokhadze, T., Monaselidze, J., Buadze, T., Gaiozishvili, M., Sigua, T., Khujadze, I., Gogidze, K., Mikaia, N., & Chigvinadze, N. (2023). Modificarea epigenetică sub influența bioregulatorilor peptici asupra „vechii” cromatine. Georgian Medical News, (335), 79–83. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37042594/
8. Rosenfeld, S. V., Togo, E. F., Mikheev, V. S., Popovich, I. G., Khavinson, V. K.h, & Anisimov, V. N. (2002). Efectul epitalonului asupra incidenței aberațiilor cromozomiale la șoarecii accelerați de senescență. Buletin de biologie și medicină experimentală, 133(3), 274-276. https://doi.org/10.1023/a:1015899003974 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12360351/
9. Vingradova, I. A., Iliukha, V. A., Fedorova, A. S., Khizhkin, E. A., Unzhakov, A. R., & Iunash, V. D. (2007). Avansuri în gerontologie = Uspekhi gerontologii, 20(1), 66-73. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17969589/
10. Ivko, O. M., Drobintseva, A. O., Leont’eva, D. O., Kvetnoy, I. M., Polyakova, V. O., & Linkova, N. S. (2020). Progrese în gerontologie = Progrese în gerontologie, 33(4), 741–747. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33342107/
11. Khavinson, V., Goncharova, N., & Lapin, B. (2001). Epiteliul tetrapeptid sintetic restabilește reglarea neuroendocrină perturbată la maimuțele senescente. Neuro endocrinology letters, 22(4), 251-254. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11524632/
12. Khavinson, V. K.h, Linkova, N. S., Kvetnoy, I. M., Kvetnaia, T. V., Polyakova, V. O., & Korf, H. W. (2012). Mecanisme moleculare celulare ale reglării peptidice a sintezei melatoninei în cultura pinealocitară. Buletin de biologie și medicină experimentală, 153(2), 255-258. https://doi.org/10.1007/s10517-012-1689-5 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22816096/
13. Goncharova, N. D., Vengerin, A. A., Shmaliĭ, A. V., & Khavinson, V. K.h (2003). Peptidnaia korrektsiia vozrastnykh narusheniĭ funktsii épifiza u obez’ian [Corecția peptidică a tulburărilor de vârstă ale glandei pineale la maimuțe]. Advances in gerontology = Uspekhi gerontologii, 12, 121–127. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14743609/
14. Korkushko, O. V., Lapin, B. A., Goncharova, N. D., Khavinson, V. K.h, Shatilo, V. B., Vengerin, A. A., Antoniuk-Shcheglova, I. A., & Magdich, L. V.. (2007). Avansuri în gerontologie = Uspekhi gerontologii, 20(1), 74-85. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17969590/
15. Khavinson, V. K., Yakovleva, N. D., Popuchiev, V. V., Kvetnoi, I. M., & Manokhina, R. P. (2001). Efectul reparator al epithalonului asupra ultrastructurii glandei pineale la șobolanii iradiați cu raze gamma. Buletin de biologie și medicină experimentală, 131(1), 81-85. https://doi.org/10.1023/a:1017599100641 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11329090/
16. Goncharova, N. D., Khavinson, B. K., & Lapin, B. A. (2001). Efectul reglator al Epithalon asupra producției de melatonină și cortizol la maimuțele bătrâne. Buletin de biologie și medicină experimentală, 131(4), 394-396. https://doi.org/10.1023/a:1017928925177 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11550036/
17. Korenevsky, A. V., Milyutina, Y. P., Bukalyov, A. V., Baranova, Y. P., Vinogradova, I. A., & Arutjunyan, A. V. (2013). Avansuri în gerontologie = Uspekhi gerontologii, 26(2), 263-274. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28976150/
18. Arutjunyan, A., Kozina, L., Milyutina, Y., Korenevsky, A., Stepanov, M., & Arutyunov, V. (2012). Melatonina și peptidele glandei pineale sunt capabile să corecteze afectarea ciclurilor de reproducere la șobolani. Current aging science, 5(3), 178-185. https://doi.org/10.2174/1874609811205030003 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23237594/
19. Khavinson, V. K.h, Timofeeva, N. M., Malinin, V. V., Gordova, L. A., & Nikitina, A. A. (2002). Efectul vilonului și al epithalonului asupra activității enzimelor din straturile epiteliale și subepiteliale din intestinul subțire al șobolanilor bătrâni. Buletin de biologie și medicină experimentală, 134(6), 562-564. https://doi.org/10.1023/a:1022913228900 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12660839/
20. Khavinson, V. K.h, Malinin, V. V., Timofeeva, N. M., Egorova, V. V., & Nikitina, A. A. (2002). Efectele epitalonului asupra activităților enzimelor gastrointestinale la șobolani tineri și bătrâni. Buletin de biologie și medicină experimentală, 133(3), 290-292. https://doi.org/10.1023/a:1015807305791 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12360355/
21. Khavinson, V. K., Popuchiev, V. V., Kvetnoii, I. M., Yuzhakov, V. V., & Kotlova, L. N. (2000). Efectul reglator al epitalonei asupra celulelor endocrine gastrice la șobolanii pinealectomizați. Buletin de biologie și medicină experimentală, 130(12), 1169-1171. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11276313/
22. Khavinson, V. K.h, Kvetnoĭ, I. M., Popuchiev, V. V., Iuzhakov, V. V., & Kotlova, L. N. (2001). Efectul peptidelelor pineale asupra interacțiunilor neuroendocrine după pinealectomie [Efectul peptidelelor pineale asupra sistemului neuroendocrin după pinealectomie]. Arkhiv patologii, 63(3), 18–21. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11452647/
23. Svechkina, E. B., Tiutiunnik, N. N., & Vinogradova, I. A. (2006). Avansuri în gerontologie = Uspekhi gerontologii, 19, 66-71. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17152723/
24. Goncharova, N. D., Vengerin, A. A., Oganyan, T. E., & Lapin, B. A. (2004). Modificări asociate vârstei în funcția hormonală a pancreasului și reglarea glicemiei la maimuțe. Bulletin of experimental biology and medicine, 137(3), 280-283. https://doi.org/10.1023/b:bebm.0000031570.81043.f9 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15232640/
25. Khavinson, V. K.h, Egorova, V. V., Timofeeva, N. M., Malinin, V. V., Gordova, L. A., & Gromova, L. V.. (2002). Efectul Vilon și Epithalon asupra absorbției glucozei și glicinei în diferite regiuni ale intestinului subțire la șobolani în vârstă. Buletin de biologie și medicină experimentală, 133(5), 494-496. https://doi.org/10.1023/a:1019878224754 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12420071/
26. Il’ina, T. N., Vinogradova, I. A., Iliukha, V. A., Khizhkin, E. A., Anisimov, V. N., & Khavinson, V. K.h (2008). Progrese în gerontologie = Progrese în gerontologie, 21(3), 386–393. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19432171/
27. Kozina, L. S., Arutjunyan, A. V., & Khavinson, V. K.h (2007). Proprietățile antioxidante ale peptidelor geroprotective ale glandei pineale. Archives of gerontology and geriatrics, 44 Suppl 1, 213-216. https://doi.org/10.1016/j.archger.2007.01.029 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17317455/
28. Kozina L. S. (2007). Efectele tetrapeptidelor bioactive asupra proceselor radicale libere. Buletin de biologie și medicină experimentală, 143(6), 744-746. https://doi.org/10.1007/s10517-007-0230-8 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18239817/
29. Avolio, F., Martinotti, S., Khavinson, V. K., Esposito, J. E., Giambuzzi, G., Marino, A., Mironova, E., Pulcini, R., Robuffo, I., Bologna, G., Simeone, P., Lanuti, P., Guarnieri, S., Trofimova, S., Procopio, A. D., & Toniato, E. (2022). Peptide care reglează activitatea proliferativă și căile inflamatorii în linia celulară de monocit/macrofage THP-1. Jurnalul internațional de științe moleculare, 23(7), 3607. https://doi.org/10.3390/ijms23073607 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35408963/
30. Barabanova, S. V., Artyukhina, Z. E., Kazakova, T. B., Khavinson, V. K.h, Malinin, V. V., & Korneva, E. A. (2006). Concentrația de interleukină-2 în structurile hipotalamice ale șobolanilor care primesc peptide în timpul stresului ușor. Buletin de biologie și medicină experimentală, 141(4), 390-393. https://doi.org/10.1007/s10517-006-0179-z https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17152351/
31. Lin’kova, N. S., Kuznik, B. I., & Khavinson, V. K.h (2012). Progrese în gerontologie = Progrese în gerontologie, 25(3), 478–482. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23289226/
32. Kuznik, B. I., Pateiuk, A. V., Baranchugova, L. M., & Rusaeva, N. S. (2008). Avansuri în gerontologie = Uspekhi gerontologii, 21(3), 372-381. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19432169/
33. Khavinson, V. K.h, Korneva, E. A., Malinin, V. V., Rybakina, E. G., Pivanovich, I. Y., & Shanin, S. N. (2002). Efectul epitalonului asupra transducției semnalului interleukinei-1beta și a reacției transformării blastice a timocitelor sub stres. Neuro endocrinology letters, 23(5-6), 411-416. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12500162/
34. Kuznik, B. I., Pateiuk, A. V., Rusaeva, N. S., Baranchugova, L. M., & Obydenko, V. I. (2010). Patologicheskaia fiziologiia i eksperimental’naia terapiia, (1), 14–18. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20731122/
35. Kuznik, B. I., Pateiuk, A. V., Khavinson, V. K.h, & Malinin, V. V.. (2004). Vliianie épitalona na immunitet i gemostaz u gipofizéktomocheskikh tsypliat i starykh kur [Efectul epitalonului asupra imunității și hemostazei în puii hipofizectomizați și găinile bătrâne]. Avansuri în gerontologie = Uspekhi gerontologii, 13, 90-93. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15490730/
36. Khavinson, V. K., Konovalov, S. S., Yuzhakov, V. V., Popuchiev, V. V., & Kvetnoi, I. M. (2001). Efectele modulatoare ale epithalaminului și epithalonului asupra morfologiei funcționale a splinei la șobolanii bătrâni pinealectomizați. Buletin de biologie și medicină experimentală, 132(5), 1116-1120. https://doi.org/10.1023/a:1017989113287 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11865335/
37. Khavinson, V., Diomede, F., Mironova, E., Linkova, N., Trofimova, S., Trubiani, O., Caputi, S., & Sinjari, B. (2020). Peptida AEDG (Epitalon) stimulează expresia genelor și sinteza proteinelor în timpul neurogenezei: Mecanism epigenetic posibil. Molecule (Basel, Elveția), 25(3), 609. https://doi.org/10.3390/molecules25030609 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32019204/
38. Sibarov, D. A., Vol’nova, A. B., Frolov, D. S., & Nozdrachev, A. D. (2007). Efectele administrării intranasale de epitalon asupra activității neuronale în neocortexul șobolanului. Neuroscience and behavioral physiology, 37(9), 889–893. https://doi.org/10.1007/s11055-007-0095-3 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17955380/
39. Sibarov, D. A., Vol’nova, A. B., Frolov, D. S., & Nosdrachev, A. D. (2006). Rossiiskii fiziologicheskii zhurnal imeni I.M. Sechenova, 92(8), 949–956. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17217245/
40. Khavinson, V. K., Izmaylov, D. M., Obukhova, L. K., & Malinin, V. V.. (2000). Efectul epithalonului asupra creșterii duratei de viață la Drosophila melanogaster. Mechanisms of ageing and development, 120(1-3), 141-149. https://doi.org/10.1016/s0047-6374(00)00217-7 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11087911/
41. Anisimov, V. N., Khavinson, V. K.h, Zavarzina, N. I.u, Zabezhinskiĭ, M. A., Zimina, O. A., Popovich, I. G., Shtylik, A. V., Arutiunian, A. V., Oparina, T. I., & Prokopenko, V. M. (2001). Efectul peptidei pineale asupra factorilor de vârstă biologică și a duratei de viață a șoarecilor [Efectul peptidei pineale asupra factorilor de vârstă biologică și a duratei de viață la șoareci]. Rossiiskii fiziologicheskii zhurnal imeni I.M. Sechenova, 87(1), 125–136. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11227856/
42. Khavinson, V. K.h, Bondarev, I. E., & Butyugov, A. A. (2003). Peptida Epithalon induce activitatea telomerazei și alungirea telomerilor în celulele somatice umane. Bulletin of experimental biology and medicine, 135(6), 590-592. https://doi.org/10.1023/a:1025493705728 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12937682/
43. Anisimov, V. N., Khavinson, V. K.h, Popovich, I. G., Zabezhinski, M. A., Alimova, I. N., Rosenfeld, S. V., Zavarzina, N. Y., Semenchenko, A. V., & Yashin, A. I. (2003). Efectul Epitalon asupra biomarkerilor de îmbătrânire, a duratei de viață și a incidenței tumorilor spontane la șoarecii SHR femele derivate din Elveția. Biogerontologie, 4(4), 193-202. https://doi.org/10.1023/a:1025114230714 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14501183/
44. Vinogradova, I. A., Bukalev, A. V., Zabezhinski, M. A., Semenchenko, A. V., Khavinson, V. K.h, & Anisimov, V. N. (2008). Efect geroprotector al peptidei ala-glu-asp-gly la șobolanii masculi expuși la diferite regimuri de iluminare. Buletin de biologie și medicină experimentală, 145(4), 472-477. https://doi.org/10.1007/s10517-008-0121-7 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19110597/
45. Khavinson, V. K.h, Bondarev, I. E., Butyugov, A. A., & Smirnova, T. D. (2004). Peptida promovează depășirea limitei de diviziune în celula somatică umană. Bulletin of experimental biology and medicine, 137(5), 503-506. https://doi.org/10.1023/b:bebm.0000038164.49947.8c https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15455129/
46. Anisimov, V. N., Khavinson, V. K.h, Alimova, I. N., Semchenko, A. V., & Yashin, A. I. (2002). Epithalon decelera îmbătrânirea și suprimă dezvoltarea adenocarcinoamelor mamare la șoarecii transgenici her-2/neu. Buletin de biologie și medicină experimentală, 134(2), 187-190. https://doi.org/10.1023/a:1021104819170 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12459848/
47. Khavinson V. K.h (2002). Peptide și îmbătrânire. Neuro endocrinology letters, 23 Suppl 3, 11-144. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12374906/
48. Khavinson, V. K.h, & Golubev, A. G. (2002). Starenie épifiza [Îmbătrânirea glandei pineale]. Avansuri în gerontologie = Uspekhi gerontologii, 9, 67-72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12096440/
49. Khavinson, V., Razumovsky, M., Trofimova, S., Grigorian, R., & Razumovskaya, A. (2002). Tetrapeptida de reglare pineală epitalon îmbunătățește starea retinei oculare în retinita pigmentară. Neuro endocrinology letters, 23(4), 365-368. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12195242/
50. Khavinson, V. K.h, Razumovsky, M. I., Trofimova, S. V., & Razumovskaya, A. M. (2003). Efectul retino-protector al Epithalonului la șobolanii Campbell de diferite vârste. Buletin de biologie și medicină experimentală, 135(5), 495-498. https://doi.org/10.1023/a:1024931812822 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12910293/
51. Khavinson, V. K.h, Zemchikhina, V. N., Trofimova, S. V., & Malinin, V. V.. (2003). Efectele peptidelor asupra activității proliferative a celulelor epiteliale retiniene și pigmentare. Bulletin of experimental biology and medicine, 135(6), 597-599. https://doi.org/10.1023/a:1025497806636 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12937684/
52. Khavinson, V. K.h, Razumovskii, M. I., Trofimova, S. V., Grigor’yan, R. A., Chaban, T. V., Oleinik, T. L., & Razumovskaya, A. M. (2002). Efectul epithalonului asupra modificărilor specifice vârstei din retină la șobolani cu distrofie pigmentară ereditară. Bulletin of experimental biology and medicine, 133(1), 87–89. https://doi.org/10.1023/a:1015125031829 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12170316/
53. Kossoy, G., Zandbank, J., Tendler, E., Anisimov, V., Khavinson, V., Popovich, I., Zabezhinski, M., Zusman, I., & Ben-Hur, H. (2003). Epithalon și carcinogeneza colonului la șobolani: activitate proliferativă și apoptoză în tumorile și mucoasa colonului. Jurnalul internațional de medicină moleculară, 12(4), 473-477. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12964022/
54. Kossoy, G., Anisimov, V. N., Ben-Hur, H., Kossoy, N. și Zusman, I. (2006). Efectul epiteliului sintetic al peptidei pineale asupra carcinogenezei spontane la șoarecii femele C3H/He. In vivo (Atena, Grecia), 20(2), 253-257. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16634527/
55. Anisimov, V. N., Khavinson, V. K.h, Popovich, I. G., & Zabezhinski, M. A. (2002). Efectul inhibitor al peptidei Epitalon asupra carcinogenezei de colon induse de 1,2-dimetilhidrazină la șobolani. Cancer letters, 183(1), 1-8. https://doi.org/10.1016/s0304-3835(02)00090-3 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12049808/
56. Anisimov, V. N., Khavinson, V. K., Provinciali, M., Alimova, I. N., Baturin, D. A., Popovich, I. G., Zabezhinski, M. A., Imyanitov, E. N., Mancini, R., & Franceschi, C. (2002). Efect inhibitor al peptidei epitalon asupra dezvoltării tumorilor mamare spontane la șoarecii transgenici HER-2/neu. International journal of cancer, 101(1), 7-10. https://doi.org/10.1002/ijc.10570 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12209581/
57. Alimova, I. N., Bashurin, D. A., Popovich, I. G., Zabezhinskiĭ, M. A., Volkov, M. A., Provinciali, M., Franceschi, C., Khavincon, B. K.h, & Anisimov, V. N. (2002). Efectul epitalonului și vilonului asupra duratei de viață și dezvoltării cancerului mamar la șoarecii erbB-2/neu transgenici [Efectul tratamentului cu epitalon și vilon asupra carcinomului mamar la șoarecii erbB-2/neu transgenici]. Voprosy onkologii, 48(1), 57–60. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12101568/
58. Khavinson, V. K.h, Iuzhakov, V. V., Kvetnoĭ, I. M., & Malinin, V. V. (2001). Efectul epithalonului asupra kineticii de creștere și morfologiei funcționale a sarcomului M-1 [Efectul epithalonului asupra dinamicii de creștere și morfologiei funcționale a sarcomului M-1]. Voprosy onkologii, 47(4), 461–466. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11710291/
59. Anisimov V. N. (2003). Rolul glandei pineale în dezvoltarea cancerului de sân. Recenzii critice în oncologie/hematologie, 46(3), 221-234. https://doi.org/10.1016/s1040-8428(03)00021-0 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12791421/
60. Jokhadze, T., Monaselidze, J., Nemsadze, G., Buadze, T., Gaiozishvili, M., & Lezhava, T. (2017). Georgian medical news, (262), 88-92. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28252435/
61. Vinogradova I. A. (2009). Avansuri în gerontologie = Uspekhi gerontologii, 22(4), 631-638. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20405731/
62. Kuznik, B. I., Pateyuk, A. V., Rusaeva, N. S., Baranchugova, L. M., & Obydenko, V. I. (2011). Efectele peptidelor Lys-Glu-Asp-Gly și Ala-Glu-Asp-Gly asupra activității hormonale și a structurii glandei tiroide la puii tineri și la găinile în vârstă, hipofizotomizați. Bulletin of experimental biology and medicine, 150(4), 495–499. https://doi.org/10.1007/s10517-011-1177-3 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22268052/
63. Kuznik, B. I., Pateyuk, A. V., & Rusaeva, N. S. (2008). Efectul tetrapetidelor Lys-Glu-Asp-Gly și Ala-Glu-Asp-Gly asupra structurii și funcției glandei tiroide la puii de găini hipofizectomiați la naștere. Bulletin of experimental biology and medicine, 145(1), 104–107. https://doi.org/10.1007/s10517-008-0033-6 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19024016/
64. Kuznik, B. I., Pateiuk, A. V., Rusaeva, N. S., Baranchugova, L. M., & Obydenko, V. I. (2011). Avansuri în gerontologie = Uspekhi gerontologii, 24(1), 93-98. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21809626/
65. Zamorskiĭ, I. I., & Shchudrova, T. S. (2014). Biofizika, 59(5), 1023-1026. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25730989/
66. Dzhokhadze, T. A., Buadze, T. Z.h, Gaĭozishvili, M. N., Rogava, M. A., & Lazhava, T. A. (2013). Georgian medical news, (225), 94-97. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24423684/
67. Anisimov, S. V., Khavinson, V. K.h, & Anisimov, V. N. (2004). Efectul melatoninei și al tetrapeptidei asupra expresiei genelor în creierul de șoarece. Buletin de biologie și medicină experimentală, 138(5), 504-509. https://doi.org/10.1007/s10517-005-0082-z https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15723138/
68. Morozov, A. V., Khizhkin, E. A., Svechkina, E. B., Vinogradova, I. A., Ilyukha, V. A., Anisimov, V. N., & Khavinson, V. K.h (2015). Efectele geroprotectorilor asupra modificărilor legate de vârstă în activitățile enzimelor digestive proteolitice în diferite condiții de iluminare. Buletin de biologie și medicină experimentală, 159(6), 761-763. https://doi.org/10.1007/s10517-015-3069-4 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26519279/
69. Kozina, L. S., Arutiunian, A. V., Stvolinskiĭ, S. L., & Khavinson, V. K.h (2008). Avansuri în gerontologie = Uspekhi gerontologii, 21(1), 68-73. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18546826/
70. Khavinson, V. K., & Kvetnoii, I. M. (2000). Bioregulatorii peptidici inhibă apoptoza. Bulletin of experimental biology and medicine, 130(12), 1175-1176. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11276315/
71. Yue, X., Liu, S. L., Guo, J. N., Meng, T. G., Zhang, X. R., Li, H. X., Song, C. Y., Wang, Z. B., Schatten, H., Sun, Q. Y., & Guo, X. P. (2022). Epitalona protejează împotriva deteriorării legate de îmbătrânirea post-ovulatorie a ovocitelor de șoarece in vitro. Aging, 14(7), 3191-3202. https://doi.org/10.18632/aging.204007 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35413689/
72. Sibarov, D. A., Kovalenko, R. I., Malinin, V. V., & Khavinson, V. K.h (2002). Epithalon influențează secreția pineală la șobolanii expuși la stres în timpul zilei. Neuro endocrinology letters, 23(5-6), 452-454. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12500171/