Epitalon (Epithalon, AEDG): mechanizmy molekularne, badania nad starzeniem i dowody eksperymentalne

Epitalon, zapisywany również jako Epithalon lub Epithalone, jest syntetycznym tetrapeptydem badanym w kontekście starzenia biologicznego, rytmów hormonalnych, regulacji komórkowej oraz różnych eksperymentalnych modeli chorób.

Znaczna część literatury naukowej dotyczy hodowli komórkowych lub badań na zwierzętach. Wyniki te dostarczają hipotez dotyczących aktywności biologicznej peptydu, ale nie potwierdzają, że Epitalon wydłuża życie człowieka lub leczy choroby związane z wiekiem.

Che cos'è l'Epitalon?

Epitalon składa się z czterech aminokwasów ułożonych w sekwencji alanina–glutaminian–asparaginian–glicyna (Ala–Glu–Asp–Gly, AEDG).

Jego opracowanie wiąże się z badaniami substancji peptydowych pochodzących z szyszynki.

Syntetyczną sekwencję AEDG należy odróżniać od Epithalaminy, bardziej złożonego preparatu pochodzącego z szyszynki, analizowanego w części powiązanych badań.

Wyników uzyskanych dla jednego preparatu nie można automatycznie przypisywać drugiemu.

Szyszynka uczestniczy w regulacji rytmów okołodobowych poprzez wydzielanie melatoniny.

Ponieważ jej aktywność hormonalna zmienia się wraz z wiekiem, naukowcy badali, czy peptydy związane z szyszynką wpływają na uwalnianie hormonów, ekspresję genów lub inne markery biologiczne.

Pytania te doprowadziły do badań obejmujących wiele układów fizjologicznych, jednak ich znaczenie kliniczne pozostaje niepewne.

Epitalon a starzenie biologiczne: co pokazują eksperymenty?

Zmiany hormonalne i metaboliczne u starzejących się naczelnych

W badaniu makaków rezus naukowcy udokumentowali zmiany funkcji szyszynki i trzustki związane z wiekiem.

Starsze zwierzęta wykazywały wyższe stężenia glukozy i insuliny oraz mniejsze nocne wydzielanie melatoniny.

Po ekspozycji na Epitalon u starszych małp obserwowano niższe wartości glukozy i insuliny, zwiększone nocne wydzielanie melatoniny oraz poprawę tolerancji glukozy.

Porównywalnych zmian nie stwierdzono u młodszych zwierząt.

Wyniki sugerują zależną od wieku odpowiedź hormonalną w tym modelu, a nie udowodnioną metodę leczenia zaburzeń metabolicznych u ludzi [1].

W dodatkowym eksperymencie obserwowano szczury poddawane ekspozycji na Epitalon od około czwartego miesiąca życia.

U starszych zwierząt stwierdzono poprawę wybranych parametrów uczenia się i pamięci.

Wyniki te skłaniają do dalszych badań nad wpływem mechanizmów regulacyjnych związanych z peptydami na zmiany poznawcze towarzyszące starzeniu.

Badanie nie dowodzi jednak poprawy pamięci u ludzi [2].

Chromatyna, interakcje z DNA i stabilność chromosomów

W kilku badaniach analizowano, czy AEDG wpływa na organizację materiału genetycznego.

Eksperymenty z limfocytami pobranymi od starszych osób wykazały zmiany aktywności chromatyny po ekspozycji na Epitalon.

Chromatyna jest kompleksem DNA i związanych z nim białek, który pomaga regulować dostępność genów dla transkrypcji.

Badacze interpretowali obserwacje jako możliwą reaktywację wzorców ekspresji genów związanych z wiekiem.

Zmiany markerów chromatyny nie są jednak równoznaczne z odwróceniem starzenia biologicznego [3,4].

Zaobserwowano również, że krótkie peptydy znakowane fluorescencyjnie przenikają do komórek eksperymentalnych, w tym do ich jąder.

Pomiary laboratoryjne wskazywały na interakcje z DNA, układami związanymi z RNA oraz określonymi sekwencjami DNA.

Takie oddziaływania mogą pomagać wyjaśniać, w jaki sposób krótkie peptydy wpływają na regulację genów.

Preferencja wobec określonej sekwencji w kontrolowanym teście nie potwierdza jednak konkretnego efektu fizjologicznego [5].

Powiązane badania limfocytów starszych dawców wykazały zmiany organizacji heterochromatyny po ekspozycji na bioregulatory peptydowe.

Heterochromatyna jest stosunkowo zwartą postacią chromatyny, dlatego zmiany jej struktury mogą wpływać na dostępność DNA dla transkrypcji.

Obserwacje uzasadniają dalsze badania nad regulacją chromatyny, ale nie pozwalają stwierdzić, że przywrócono młodszy wiek komórkowy [6,7].

U myszy o przyspieszonym starzeniu naukowcy odnotowali również mniej aberracji chromosomowych w grupie otrzymującej Epitalon.

Ponieważ nieprawidłowości chromosomowe mogą gromadzić się pod wpływem różnych rodzajów stresu komórkowego, wynik ma znaczenie dla badań stabilności genomu.

Nie ustalono jednak, czy pozwala przewidywać długoterminowe wyniki zdrowotne [8].

Aktywność fizyczna i markery oksydacyjne

Dwuletni eksperyment na szczurach obejmował warunki oświetlenia, starzenie, aktywność fizyczną i pomiary antyoksydacyjne.

Badacze opisali, że Epitalon łagodził część związanych z wiekiem spadków aktywności fizycznej oraz zmian równowagi oksydacyjnej.

Warunki oświetlenia były istotnym elementem modelu.

Utrudnia to oddzielenie ogólnego działania przeciwstarzeniowego od interakcji między regulacją okołodobową, środowiskiem i wiekiem [9].

Melatonina, kortyzol i regulacja rytmów okołodobowych

Rytmy hormonalne szyszynki u starszych małp

Badania samic makaków rezus (Macaca mulatta) oceniały wpływ Epitalonu na rytmy melatoniny i kortyzolu u starszych zwierząt.

Stężenie melatoniny zwykle zwiększa się podczas biologicznej nocy, natomiast kortyzol wykazuje inny rytm dobowy, związany z układem odpowiedzi na stres.

Po ekspozycji na peptyd badacze opisali zwiększone wieczorne lub nocne wydzielanie melatoniny oraz przesunięcie rytmów kortyzolu w kierunku bardziej typowego wzorca [11].

W innym badaniu naczelnych również stwierdzono wzrost nocnych stężeń melatoniny, które wcześniej zmniejszały się wraz z wiekiem.

Obserwacje łączą badania Epitalonu z regulacją hormonalną szyszynki.

Nie potwierdzają jednak skutecznej interwencji w ludzkiej bezsenności ani zaburzeniach rytmu okołodobowego [13].

Hodowle pinealocytów i synteza melatoniny

Eksperymenty na hodowanych pinealocytach szczurów dotyczyły molekularnych etapów produkcji melatoniny.

Epitalon i pokrewny peptyd Vilon wpływały na arylalkiloaminową N-acetylotransferazę (AANAT), kluczowy enzym szlaku syntezy melatoniny, oraz fosforylowane białko CREB (pCREB), uczestniczące w sygnalizacji związanej z transkrypcją.

Gdy obecna była również noradrenalina, zmiany AANAT i pCREB były bardziej wyraźne.

Wyniki wskazują potencjalne mechanizmy molekularne w hodowanych komórkach szyszynki, a nie udowodniony wpływ na jakość snu [12].

Inne badania analizowały Epitalon lub Epithalaminę w kontekście wydzielania melatoniny związanego z wiekiem i organizacji rytmów okołodobowych.

Manuskrypt źródłowy omawia obserwacje u starszych ludzi oraz badania zwierzęce, ale cytowane materiały różnią się projektem i zastosowanym preparatem.

Dlatego każda interpretacja kliniczna wymaga odróżnienia syntetycznego tetrapeptydu od ekstraktów szyszynkowych i osobnej oceny dowodów dotyczących ludzi [14–16].

Stres środowiskowy i rytmy hormonalne układu rozrodczego

W modelach samic szczurów narażonych na niekorzystne warunki środowiskowe badano melatoninę i peptydy szyszynkowe w kontekście osi podwzgórze–przysadka–gonady.

Interwencje wiązały się ze zmianami regulacji hormonalnej układu rozrodczego, w tym z przywróceniem części zaburzonych parametrów u młodych i starszych zwierząt [17].

Powiązany eksperyment oceniał dobową zmienność katecholamin i cykle rozrodcze po ekspozycji środowiskowej.

Zarówno melatonina, jak i peptydy związane z szyszynką modyfikowały zaburzone rytmy.

Wyniki dotyczą eksperymentalnej fizjologii rozrodu i nie mogą być bezpośrednio przekładane na twierdzenia o zachowaniu płodności lub zapobieganiu przedwczesnemu starzeniu u ludzi [18].

Funkcjonowanie przewodu pokarmowego i transport składników odżywczych

Enzymy trawienne u starzejących się szczurów

W badaniach szczurów Wistar analizowano, czy Epitalon wpływa na enzymy trawienne w jelicie cienkim.

Po około miesiącu ekspozycji doustnej starsze zwierzęta wykazywały zwiększoną aktywność enzymów mierzonych w tkance jelitowej.

Aktywność enzymatyczna może odzwierciedlać niektóre aspekty trawienia i fizjologii nabłonka.

Badania nie wykazały jednak poprawy stanu odżywienia u ludzi [19].

W odrębnym eksperymencie porównano młode i starsze szczury, ponownie stwierdzając zmiany aktywności enzymów przewodu pokarmowego, z bardziej zauważalnymi odpowiedziami w starszej grupie.

Różnica wieku ma znaczenie, ponieważ regulacja enzymów jelitowych zmienia się w ciągu życia.

Zmiana aktywności enzymatycznej pozostaje jednak pośrednim laboratoryjnym punktem końcowym, a nie dowodem poprawy zdrowia układu trawiennego [20].

Komórki endokrynne żołądka i usunięcie szyszynki

Naukowcy badali związki między szyszynką a komórkami endokrynnymi żołądka.

U szczurów po pinealektomii, czyli chirurgicznym usunięciu szyszynki, Epitalon wiązał się ze zmianami morfologii lub aktywności komórek endokrynnych żołądka.

Eksperymenty zaprojektowano w celu poznania zależności neuroendokrynnych, a nie oceny leczenia rozpoznanej choroby przewodu pokarmowego [21].

Dodatkowe badania wykazały zmiany w tkankach żołądka i tarczycy po pinealektomii, przy czym część zmian była łagodzona przez ekspozycję na peptydy związane z szyszynką.

Ponieważ usunięcie szyszynki jest sztuczną interwencją, model ma ograniczone podobieństwo do naturalnego starzenia człowieka [22].

Odpowiedzi enzymów trawiennych analizowano również w warunkach naturalnego i ciągłego oświetlenia.

Aktywność amylazy różniła się zależnie od wieku i warunków świetlnych, a melatonina i Epitalon wywoływały odmienne wzorce odpowiedzi.

Sugeruje to możliwość interakcji między światłem środowiskowym, rytmami hormonalnymi i fizjologią trawienia [23].

Regulacja glukozy i wchłanianie jelitowe

U starszych samic makaków rezus naukowcy badali tolerancję glukozy i odpowiedzi hormonalne trzustki.

Poprawa opisana po ekspozycji na Epitalon przyczyniła się do powstania hipotezy, że peptydy związane z szyszynką mogą wpływać na regulację metaboliczną zależną od wieku.

Wyników badań naczelnych nie należy jednak przedstawiać jako dowodu, że Epitalon leczy cukrzycę [24].

Eksperymenty na starzejących się szczurach oceniały również transport glukozy i glicyny przez różne odcinki jelita cienkiego.

Zarówno Vilon, jak i Epitalon zmieniały mierzone parametry transportu, sugerując wpływ na mechanizmy wchłaniania jelitowego.

Nie wiadomo, czy zmiany te miałyby istotne znaczenie dla stanu odżywienia człowieka [25].

Układy antyoksydacyjne wątroby, stres oksydacyjny i stan zapalny

Ekspozycja na światło i regulacja antyoksydacyjna wątroby

W badaniu szczurów oceniano markery antyoksydacyjne wątroby w różnych grupach wiekowych, u obu płci i w różnych warunkach oświetlenia.

Ciągłe oświetlenie wiązało się ze szczególnie zauważalnymi zmianami, natomiast melatonina i Epitalon wpływały na część obserwowanych wzorców.

Eksperyment pokazuje, w jaki sposób zaburzenia rytmu okołodobowego mogą oddziaływać z regulacją oksydacyjną wątroby.

Nie potwierdza jednak skuteczności Epitalonu w leczeniu chorób wątroby [26].

Aktywność antyoksydacyjna w modelach eksperymentalnych

Badania preparatów peptydowych związanych z szyszynką, w tym Epithalaminy i Epitalonu, wykazały efekty dotyczące markerów antyoksydacyjnych u starszych szczurów.

Autorzy opisali zmiany wskaźników oksydacyjnych i układów enzymów antyoksydacyjnych, w niektórych testach porównywalne korzystnie z melatoniną.

Przed przypisaniem konkretnego mechanizmu samemu AEDG należy jednak uwzględnić warunki badania i zastosowane preparaty [27].

W innym eksperymencie zwierzęcym po ekspozycji na bioaktywny tetrapeptyd stwierdzono zmniejszoną peroksydację lipidów i oksydacyjną modyfikację białek.

Oba parametry są powszechnie wykorzystywane do oceny uszkodzeń oksydacyjnych.

Zmniejszenie ich wartości w badaniach laboratoryjnych nie musi oznaczać zapobiegania chorobom klinicznym [28].

Sygnalizacja zapalna w komórkach THP-1

Ludzkie komórki THP-1 o właściwościach monocytów lub makrofagów wykorzystywano do analizy wpływu Epitalonu i innych krótkich peptydów na proliferację oraz szlaki zapalne.

Badacze opisali zmiany wzrostu komórek, adhezji i mediatorów zapalnych, w tym TNF oraz IL-6.

Ponieważ oceniano kilka peptydów, nie należy utożsamiać ich indywidualnego wkładu.

Obserwacje in vitro uzasadniają dalsze badania mechanistyczne, ale nie potwierdzają skuteczności przeciwzapalnej u pacjentów [29].

Sygnalizacja odpornościowa podwzgórza podczas stresu

W eksperymencie na szczurach poddanych łagodnemu stresowi oceniano zmiany związane z interleukiną 2 w strukturach podwzgórza po podaniu peptydu.

Badacze zaobserwowali zmiany liczby lub rozmieszczenia komórek związanych z IL-2.

Wskazuje to na możliwe interakcje neuroimmunologiczne podczas stresu, chociaż szlak biologiczny i znaczenie kliniczne pozostają nie w pełni określone [30].

Epitalon a regulacja odporności

Regulacja genów związanych z interferonem

Badania regulacji genów odpornościowych analizowały możliwe zależności między sekwencją AEDG a regionami promotorowymi uczestniczącymi w ekspresji interferonu gamma (IFN-γ).

Źródło opisuje wpływ na sygnalizację związaną z limfocytami T i aktywność limfocytów grasicy.

Takie zależności molekularne nie wystarczają do stwierdzenia, że Epitalon wzmacnia odporność lub zapobiega zakażeniom u ludzi [31].

Modele usunięcia przysadki u ptaków

W kilku eksperymentach wykorzystywano młode kurczęta lub starsze kury po usunięciu przysadki mózgowej.

Zabieg powoduje znaczne zaburzenia hormonalne i może wpływać na krwiotworzenie, strukturę tarczycy, odporność oraz hemostazę.

Ekspozycja na Epitalon wiązała się z częściową korektą niektórych nieprawidłowości, w tym parametrów odpornościowych i hematologicznych [32].

W innych badaniach analizowano odpowiedzi tymocytów u myszy poddanych stresowi.

Stwierdzono, że Epitalon modyfikował proliferację i sygnalizację związaną z interleukiną 1β.

Badacze rozważali również zależności z aktywnością enzymów mózgowych, sugerując możliwe powiązanie między neuroendokrynną odpowiedzią na stres a zachowaniem komórek odpornościowych [33].

U ptaków po usunięciu przysadki dodatkowe badania wykazały zmiany zaniku tarczycy, parametrów odpornościowych, krzepnięcia i fibrynolizy po ekspozycji na peptydy.

Odpowiedzi niekiedy różniły się zależnie od wieku lub momentu zastosowania interwencji eksperymentalnej.

Wyniki dotyczą modeli ciężkich zaburzeń hormonalnych, a nie dowodów na rutynowe wspieranie odporności [34,35].

Morfologia śledziony po pinealektomii

U starszych szczurów pozbawionych szyszynki Epitalon i Epithalamina wpływały na morfologię śledziony, rozrost tkanki limfatycznej i pozaszpikowe tworzenie komórek krwi.

Wyniki sugerują, że sygnalizacja związana z szyszynką może oddziaływać na strukturę narządów odpornościowych.

Nie wykazują jednak poprawy wyników odpornościowych u zdrowych ludzi [36].

Różnicowanie neuronów i aktywność mózgu

Ekspresja genów w ludzkich komórkach macierzystych dziąsła

W badaniu laboratoryjnym wykorzystano ludzkie mezenchymalne komórki macierzyste dziąsła, aby sprawdzić, czy AEDG zmienia markery związane z różnicowaniem neuronalnym.

Ekspozycja wiązała się z wyższą ekspresją Nestin, GAP43, β-tubuliny III i Doublecortin.

Białka te są powszechnie stosowane jako wskaźniki rozwoju nerwowego lub zmian związanych z linią komórek neuronalnych [37].

Modelowanie molekularne w tym samym badaniu sugerowało interakcje Epitalonu z białkami histonowymi H1/3 i H1/6.

Autorzy zaproponowali, że takie oddziaływania mogą wpływać na transkrypcję genów związanych z różnicowaniem neuronów.

Modelowanie, ekspresja markerów i powstawanie w pełni funkcjonalnych neuronów stanowią jednak różne poziomy dowodów.

Eksperyment nie potwierdza regeneracji nerwów u pacjentów [37].

Aktywność elektryczna kory nowej u szczurów

W eksperymentach elektrofizjologicznych na szczurach badano aktywność neuronów po donosowej ekspozycji na Epitalon.

Opisano szybkie zmiany spontanicznych wyładowań w korze nowej, w tym około dwu- do dwuipółkrotnego zwiększenia częstotliwości wyładowań obserwowanych neuronów [38,39].

Badania wskazują, że peptyd może wpływać na aktywność neuronalną w określonych warunkach eksperymentalnych.

Nie potwierdzają jednak, że podawanie donosowe niezawodnie omija barierę krew–mózg u ludzi ani że zwiększona aktywność neuronów poprawia funkcje poznawcze lub leczy choroby neurologiczne.

Długość życia, telomeraza i eksperymentalne badania długowieczności

Wyniki dotyczące długości życia muszek owocowych

U Drosophila melanogaster dodanie Epitalonu do pożywki hodowlanej podczas rozwoju wiązało się ze zwiększeniem długości życia dorosłych osobników o około 11–16%.

Badacze obserwowali efekty przy bardzo niskich stężeniach i nie stwierdzili prostej zależności od dawki.

Wyniki uzyskane u owadów dostarczają interesującego sygnału eksperymentalnego, ale nie pozwalają przewidzieć analogicznego wydłużenia życia człowieka [40].

Markery starzenia i przeżycie myszy

W długotrwałym badaniu samic myszy CBA analizowano powtarzaną ekspozycję na Epitalon, rozpoczynającą się około szóstego miesiąca życia.

Badacze opisali zmiany parametrów związanych z wiekiem, procesów oksydacyjnych, przeżycia i występowania spontanicznych nowotworów, bez dużych różnic w spożyciu pokarmu lub masie ciała.

Ponieważ na przeżycie mogą wpływać szczep, warunki utrzymania, wzorce chorobowe i projekt eksperymentu, przed interpretacją wyniku jako ogólnego efektu długowieczności ważne jest jego niezależne powtórzenie [41].

W innym eksperymencie na myszach Epitalon nie wpływał istotnie na masę ciała ani spożycie pokarmu, ale wiązał się z wolniejszym pogarszaniem funkcji rujowych, mniejszą liczbą nieprawidłowości chromosomowych w szpiku kostnym i zgłaszanym wzrostem maksymalnej długości życia o 12,3%.

Autorzy opisali również mniejszą częstość występowania białaczki.

Wyniki są specyficzne dla modelu zwierzęcego i nie stanowią podstawy twierdzeń o wydłużaniu życia ludzi [43].

U samców szczurów badanych w różnych warunkach oświetlenia stwierdzono zmiany długości życia i występowania spontanicznych nowotworów po ekspozycji na AEDG.

Ponieważ światło wpływa na rytmy hormonalne i wyniki związane ze starzeniem u gryzoni, zmienne środowiskowe mają kluczowe znaczenie dla interpretacji [44].

Telomeraza i hodowle ludzkich komórek

Jednym z najczęściej omawianych wyników są obserwacje dotyczące hodowanych ludzkich fibroblastów płodowych.

Naukowcy opisali zwiększoną ekspresję lub aktywność układów związanych z telomerazą, w tym jej składnika katalitycznego, wraz z wydłużeniem telomerów i zmianami limitów podziałów komórkowych po ekspozycji na Epitalon [42,45].

Telomery są powtarzalnymi strukturami DNA znajdującymi się na końcach chromosomów, a telomeraza może uczestniczyć w ich utrzymywaniu w określonych komórkach.

Wydłużenie telomerów w hodowli komórkowej nie dowodzi jednak wydłużenia życia człowieka.

Regulacja telomerazy jest biologicznie złożona, również w kontekście badań nowotworowych.

Dlatego eksperymentów tych nie należy przedstawiać jako dowodu, że Epitalon bezpiecznie odwraca starzenie.

Modele myszy HER-2/neu

Samice transgenicznych myszy posiadających onkogen HER-2/neu wykorzystywano również do badań starzenia, rozwoju nowotworów gruczołu sutkowego i przeżycia.

Źródło opisuje dłuższą średnią i maksymalną długość życia, mniej zmian rozrodczych związanych z wiekiem oraz ograniczenie wyników dotyczących gruczolakoraka sutka i przerzutów do płuc u zwierząt otrzymujących peptyd.

Obserwacje należy interpretować w kontekście konkretnego modelu myszy z genetyczną predyspozycją do nowotworów [46].

Przeglądy dotyczące starzenia szyszynki i bioregulatorów peptydowych dostarczają kontekstu, ale nie stanowią niezależnego potwierdzenia klinicznego efektu wydłużenia życia [47,48].

Funkcjonowanie siatkówki i eksperymentalne badania okulistyczne

Modele dziedzicznego zwyrodnienia siatkówki

W badaniach szczurów z dziedzicznym zwyrodnieniem siatkówki oceniano, czy Epitalon wpływa na jej strukturę i funkcję elektryczną.

W jednym raporcie opisano poprawę pomiarów funkcjonalnych i zachowanie struktury siatkówki.

Korzystną odpowiedź odnotowano u około 90% dotkniętych chorobą szczurów według zastosowanych kryteriów eksperymentalnych.

Odsetka tego nie należy interpretować jako wskaźnika skuteczności leczenia u ludzi [49].

W odrębnym eksperymencie analizowano ekspozycję podczas ciąży i u potomstwa.

Źródło podaje, że struktura i funkcja siatkówki utrzymywały się około dwukrotnie dłużej w niektórych grupach, a bardziej wyraźne efekty obserwowano, gdy ekspozycji poddawano zarówno matki, jak i potomstwo.

Są to eksperymenty rozwojowe na zwierzętach, a nie dowody wspierające stosowanie podczas ciąży u ludzi [50].

Proliferacja komórek siatkówki

W badaniach hodowli komórkowych oceniano proliferację komórek siatkówki i nabłonka barwnikowego w odpowiedzi na Epitalon oraz pokrewny preparat Retinalamin.

Zwiększona proliferacja w tych układach eksperymentalnych rodzi pytania mechanistyczne dotyczące regulacji tkanki siatkówki.

Sam wzrost liczby komórek nie dowodzi jednak przywrócenia widzenia [51].

Dodatkowe badania szczurów z dziedziczną dystrofią barwnikową wykazały lepszą organizację siatkówki, aktywność bioelektryczną i parametry funkcjonalne po ekspozycji we wczesnym okresie życia.

Potrzebne są dalsze badania, aby ustalić znaczenie tych wyników dla ludzkich dziedzicznych chorób siatkówki [52].

Epitalon a biologia nowotworów: wyłącznie dowody przedkliniczne

Karcynogeneza jelita grubego

W eksperymencie dotyczącym nowotworów jelita grubego u szczurów analizowano proliferację komórek i apoptozę po ekspozycji na Epitalon.

Badacze opisali mniejszą aktywność proliferacyjną i większą liczbę komórek ulegających programowanej śmierci w tkance nowotworowej, przy czym różnice zależały od czasu trwania interwencji eksperymentalnej.

Wyniki nie stanowią dowodu, że długotrwałe stosowanie zapobiega rakowi jelita grubego lub leczy go u ludzi [53].

W innym badaniu samic myszy C3H/He analizowano spontaniczne nowotwory złośliwe i opisano ich rzadsze występowanie oraz zmiany parametrów związanych z przerzutami.

Podobnie jak w innych zwierzęcych modelach nowotworów, wyniki zależą od szczepu i warunków badania [54].

U szczurów narażonych na czynnik rakotwórczy 1,2-dimetylohydrazynę Epitalon wiązał się z mniejszą liczbą lub rozmiarem guzów jelita grubego.

Odnotowano również zmiany dotyczące nowotworów w innych odcinkach jelita, w tym jelicie czczym i krętym.

Model ocenia eksperymentalnie wywołaną karcynogenezę, a nie leczenie rozpoznanego raka jelita grubego u ludzi [55].

Nowotwory gruczołu sutkowego u genetycznie zmodyfikowanych myszy

U transgenicznych myszy HER-2/neu badacze opisali mniejsze obciążenie nowotworami gruczołu sutkowego po ekspozycji na Epitalon, w tym mniejszą liczbę guzów, mniejsze zmiany i różnice ekspresji związanej z HER-2/neu.

W innym badaniu myszy erbB-2/neu stwierdzono mniej zwierząt z wieloma guzami i niższe wartości pomiarów dotyczących gruczolakoraka sutka.

Wyniki dotyczą genetycznie zmodyfikowanych modeli gryzoni, a nie klinicznych wyników leczenia raka piersi [56,57].

Mięsak i mikrośrodowisko nowotworu

W modelu mięsaka M-1 naukowcy opisali zmiany wzrostu guza i morfologii tkanki.

Źródło przypisuje część efektu zmianom ukrwienia guza, a nie bezpośredniemu toksycznemu działaniu na komórki nowotworowe.

Rozróżnienie jest ważne, ponieważ wpływu na mikrośrodowisko nowotworu nie można automatycznie uogólniać na inne nowotwory złośliwe [58].

Przegląd biologii szyszynki i raka piersi omówił eksperymentalne dowody dotyczące związków związanych z szyszynką w karcynogenezie gruczołu sutkowego.

Wnioski stanowią hipotezy naukowe, a nie zalecenie profilaktyki dla osób z podwyższonym ryzykiem [59].

Stabilność genomowa w komórkach związanych z rakiem piersi

W badaniu materiału związanego z przewodowym rakiem piersi oceniano stabilność chromosomową lub genomową po ekspozycji na Epitalon i jony niklu.

Źródło opisuje zmiany ochronne w hodowanych komórkach.

Takie pomiary laboratoryjne nie potwierdzają jednak zmniejszenia ryzyka nowotworu ani poprawy wyników klinicznych u pacjentów [60].

Interpretacja kliniczna: Żaden z tych eksperymentów nowotworowych nie potwierdza, że Epitalon jest zatwierdzoną terapią przeciwnowotworową, metodą zapobiegania nowotworom lub zamiennikiem opieki onkologicznej opartej na dowodach naukowych.

Hormony tarczycy i modele endokrynologiczne

Ekspozycja na światło i regulacja tarczycy u szczurów

W eksperymencie porównywano stężenia hormonów tarczycy u szczurów przebywających w warunkach ciągłego światła, ciemności i naturalnego sezonowego oświetlenia.

Wartości hormonalne różniły się zależnie od oświetlenia, pory roku i wieku.

Opisano, że melatonina i Epitalon modyfikowały część zmian związanych z wiekiem, sugerując interakcję między warunkami okołodobowymi a fizjologią tarczycy [61].

Kurczęta po usunięciu przysadki i starsze kury

W badaniach ptaków po usunięciu przysadki analizowano wpływ AEDG i innego tetrapeptydu, Lys–Glu–Asp–Gly, na strukturę tarczycy i produkcję hormonów.

Po około 40 dniach ekspozycji eksperymentalnej w niektórych protokołach zaobserwowano częściowe przywrócenie parametrów tarczycy, często bardziej wyraźne u młodszych ptaków [62,63].

Powiązane badanie dojrzałych i starszych ptaków również wykazało zmiany struktury i funkcji tarczycy w warunkach niedoboru hormonów przysadkowych.

Ponieważ eksperymenty obejmowały więcej niż jeden peptyd i sztucznie wywołane zaburzenie hormonalne, nie potwierdzają, że Epitalon leczy zwykłe choroby tarczycy u ludzi [64].

Inne badane efekty biologiczne

Uszkodzenie nerek związane z rabdomiolizą

W badaniu eksperymentalnym oceniano, czy Epitalon modyfikuje uszkodzenie nerek po rabdomiolizie, stanie, w którym produkty rozpadu mięśni mogą uszkadzać tkankę nerkową.

Źródło opisuje zmiany uszkodzeń oksydacyjnych i zaburzeń metabolicznych zgodne z możliwym efektem ochronnym w zastosowanym modelu.

Nie wykazano jednak zapobiegania ostremu uszkodzeniu nerek ani jego leczenia u ludzi [65].

Niestabilność chromosomowa w kardiomiopatii przerostowej

Naukowcy badali markery związane z genomem u osób z kardiomiopatią przerostową i członków ich rodzin, opisując zwiększoną liczbę nieprawidłowości chromosomowych w analizowanym materiale.

Ekspozycja na Epitalon wiązała się ze zmianami markerów niestabilności.

Wyniki należy rozumieć jako obserwacje laboratoryjne lub cytogenetyczne, a nie dowód, że peptyd zapobiega dziedzicznej kardiomiopatii [66].

Profilowanie ekspresji genów w mózgu myszy

W eksperymencie mikromacierzowym opisano zmiany 53 transkryptów w mózgu myszy po ekspozycji na Epitalon.

Zmodyfikowane geny były związane z procesami takimi jak kontrola cyklu komórkowego, programowana śmierć komórek i biosynteza.

Zmiany ekspresji wskazują potencjalne szlaki molekularne, ale nie ustalają, czy efekty są korzystne dla żywego organizmu [67].

Enzymy proteolityczne trzustki i żołądka

U szczurów w różnym wieku i warunkach oświetlenia Epitalon wiązał się ze zmianami aktywności enzymów proteolitycznych trzustki i błony śluzowej żołądka.

Pomiary związane z pepsyną miały szczególne znaczenie w warunkach ciągłego oświetlenia.

Wyniki uzupełniają wcześniejsze badania przewodu pokarmowego, podkreślając interakcje między warunkami środowiskowymi a regulacją enzymów trawiennych [68].

Apoptoza, martwica i stabilność błon komórkowych

Badania in vitro krótkich peptydów regulatorowych wykazały zmiany peroksydacji lipidów, stabilności błon erytrocytów, reaktywnych form tlenu, apoptozy i martwicy.

Ponieważ wykorzystywano wiele peptydów i różnych układów testowych, wyników nie można uniwersalnie przypisywać Epitalonowi ani traktować jako dowodu klinicznej ochrony tkanek [69,70].

Starzenie oocytów myszy w hodowli

W badaniu starzenia oocytów myszy po owulacji stwierdzono, że Epitalon zmieniał wewnątrzkomórkowe poziomy reaktywnych form tlenu i potencjał błony mitochondrialnej.

Inne wskaźniki sugerowały mniejsze pogorszenie stanu hodowanych komórek związane z wiekiem.

Wyniki mogą mieć znaczenie dla biologii komórek rozrodczych, ale nie potwierdzają poprawy płodności ani bezpieczeństwa podczas ciąży u ludzi [71].

Odpowiedzi szyszynki na stres

U szczurów poddanych stresowi badacze obserwowali zmiany wydzielania szyszynkowego i struktury tkanki po ekspozycji na Epitalon.

Opisane efekty sugerują zależną od kontekstu regulację szyszynki, bez potwierdzenia skuteczności leczenia zaburzeń związanych ze stresem [72].

Formulacje Epitalonu i drogi podania w badaniach

Manuskrypt źródłowy opisuje preparaty doustne, aerozole donosowe i formulacje do wstrzyknięć.

Są to odrębne drogi ekspozycji, związane z różnymi zagadnieniami stabilności peptydu, wchłaniania, jakości formulacji i bezpieczeństwa.

Ich obecność w opisach handlowych nie potwierdza równoważnej biodostępności ani skuteczności klinicznej.

Ekspozycję doustną wykorzystywano w części zwierzęcych badań przewodu pokarmowego, natomiast podawanie donosowe analizowano w badaniach neuronalnych u szczurów.

W innych eksperymentach stosowano preparaty podawane we wstrzyknięciach.

Wyników uzyskanych dla jednej drogi podania nie można automatycznie przenosić na inną.

Żadna z formulacji omawianych w źródle nie wykazała wiarygodnych korzyści przeciwstarzeniowych u ludzi.

Źródło wymienia również różne proponowane schematy dawkowania, od ilości wyrażanych w mikrogramach po schematy miligramowe i powtarzane cykle wstrzyknięć.

Schematy te nie są jednak poparte w manuskrypcie solidnymi badaniami ustalającymi dawki u ludzi dla długowieczności lub innych proponowanych wskazań.

Nie powinny być przedstawiane jako zwalidowane instrukcje ani przeliczane z protokołów zwierzęcych na zalecenia stosowania u ludzi.

Bezpieczeństwo, działania niepożądane i luki w dowodach

Pierwotny artykuł opisuje niewiele istotnych działań niepożądanych i wspomina o możliwych reakcjach miejscowych po wstrzyknięciu, takich jak ból, zaczerwienienie i obrzęk.

Ograniczona liczba zgłoszonych zdarzeń nie jest jednak równoznaczna z udowodnionym długoterminowym profilem bezpieczeństwa.

Źródło nie przedstawia kompleksowych danych dotyczących farmakokinetyki u ludzi, bezpieczeństwa reprodukcyjnego, bezpieczeństwa onkologicznego, interakcji lekowych ani ryzyka przedłużonego podawania.

Baza dowodowa jest również niejednorodna.

Obejmuje hodowle komórkowe, eksperymenty długości życia owadów, zwierzęce modele chorób, naczelne inne niż ludzie oraz mniejszą grupę obserwacji z udziałem komórek pochodzenia ludzkiego lub ludzi.

W kilku badaniach analizowano Epithalaminę lub wiele preparatów peptydowych zamiast samego AEDG.

Różnice te ograniczają siłę wniosków, jakie można wyciągnąć z całej literatury.

Jakie wnioski można wyciągnąć z badań Epitalonu?

Epitalon badano w wielu układach biologicznych.

Część badań opisuje zmiany rytmów melatoniny, organizacji chromatyny, aktywności enzymów trawiennych, markerów oksydacyjnych, sygnalizacji komórek odpornościowych, markerów różnicowania neuronów, fizjologii siatkówki, aktywności telomerazy i długości życia zwierząt eksperymentalnych.

Wyniki czynią AEDG interesującym przedmiotem badań mechanistycznych.

Jednocześnie wydłużenie telomerów w laboratorium nie dowodzi wydłużenia życia człowieka, zahamowanie wzrostu guzów u zwierząt nie potwierdza leczenia nowotworów, a zmiany markerów hormonalnych nie ustanawiają terapii zaburzeń snu lub chorób endokrynologicznych.

Aby wiarygodnie ocenić proponowane zastosowania kliniczne, potrzebne byłyby większe, dobrze kontrolowane badania u ludzi, z jednoznacznie określonymi preparatami, punktami końcowymi i długoterminowym monitorowaniem bezpieczeństwa.

Avvertenza medica

Artykuł ma wyłącznie charakter edukacyjny i informacyjny. Przedstawia wyniki badań naukowych dotyczących Epitalonu (AEDG), w tym eksperymentów laboratoryjnych, badań na zwierzętach i ograniczonych obserwacji związanych z ludźmi.

Nie stanowi porady medycznej, instrukcji dawkowania ani zalecenia stosowania, przygotowywania lub samodzielnego podawania Epitalonu.

Wyników badań przedklinicznych nie należy utożsamiać z potwierdzoną skutecznością lub bezpieczeństwem u ludzi. Informacje zawarte w artykule nie zastępują konsultacji z wykwalifikowanym pracownikiem ochrony zdrowia.

Riferimenti

1. Goncharova, N. D., Vengerin, A. A., Khavinson, V. K.h, & Lapin, B. A. (2005). I peptidi pineali ripristinano i disturbi legati all'età nelle funzioni ormonali della ghiandola pineale e del pancreas. Gerontologia sperimentale, 40(1-2), 51-57. https://doi.org/10.1016/j.exger.2004.10.004 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15664732/
2. Vinogradova I. A. (2006). Eksperimental’naia i klinicheskaia farmakologiia, 69(6), 13–16. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17209456/
3. Khavinson, V. K.h, Lezhava, T. A., Monaselidze, J. R., Yokhadze, T. A., Dvalishvili, N. A., Bablishvili, N. K., & Trofimova, S. V. (2003). Il peptide Epitalon attiva la cromatina in età avanzata. Lettere di neuro endocrinologia, 24(5), 329-333. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14647006/
4. Anisimov, S. V., Bokheler, K. R., Khavinson, V. K.h, & Anisimov, V. N. (2002). Studi degli effetti di Vilon ed Epithalon sull'espressione genica nel cuore di topo utilizzando la tecnologia DNA-microarray. Bollettino di biologia e medicina sperimentale, 133(3), 293-299. https://doi.org/10.1023/a:1015859322630 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12360356/
5. Fedoreyeva, L. I., Kireev, I. I., Khavinson, V. K.h, & Vanyushin, B. F. (2011). Penetration of short fluorescence-labeled peptides into the nucleus in HeLa cells and in vitro specific interaction of the peptides with deoxyribooligonucleotides and DNA.  Biokhimiia, 76(11), 1210–1219. https://doi.org/10.1134/S0006297911110022 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22117547/
6. Lezhava, T., Monaselidze, J., Kadotani, T., Dvalishvili, N., & Buadze, T. (2006). Anti-aging peptide bioregulators induce reactivation of chromatin. Georgian medical news, (133), 111–115. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16705247/
7. Lezhava, T., Jokhadze, T., Monaselidze, J., Buadze, T., Gaiozishvili, M., Sigua, T., Khujadze, I., Gogidze, K., Mikaia, N., & Chigvinadze, N. (2023). EPIGENETIC MODIFICATION UNDER THE INFLUENCE OF PEPTIDE BIOREGULATORS ON THE „OLD” CHROMATIN. Georgian medical news, (335), 79–83. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37042594/
8. Rosenfeld, S. V., Togo, E. F., Mikheev, V. S., Popovich, I. G., Khavinson, V. K.h, & Anisimov, V. N. (2002). Effetto dell'epitalamo sull'incidenza delle aberrazioni cromosomiche nei topi accelerati dalla senescenza. Bollettino di biologia e medicina sperimentale, 133(3), 274-276. https://doi.org/10.1023/a:1015899003974 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12360351/
9. Vingradova, I. A., Iliukha, V. A., Fedorova, A. S., Khizhkin, E. A., Unzhakov, A. R., & Iunash, V. D. (2007). Advances in gerontology = Uspekhi gerontologii, 20(1), 66-73. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17969589/
10. Ivko, O. M., Drobintseva, A. O., Leont’eva, D. O., Kvetnoy, I. M., Polyakova, V. O., & Linkova, N. S. (2020). Advances in gerontology = Uspekhi gerontologii, 33(4), 741–747. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33342107/
11. Khavinson, V., Goncharova, N. e Lapin, B. (2001). L'epitelio tetrapeptidico sintetico ripristina la regolazione neuroendocrina disturbata nelle scimmie senescenti. Lettere di neuro endocrinologia, 22(4), 251-254. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11524632/
12. Khavinson, V. K.h, Linkova, N. S., Kvetnoy, I. M., Kvetnaia, T. V., Polyakova, V. O., & Korf, H. W. (2012). Meccanismi cellulari molecolari della regolazione peptidica della sintesi di melatonina in colture di pinealociti. Bollettino di biologia e medicina sperimentale, 153(2), 255-258. https://doi.org/10.1007/s10517-012-1689-5 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22816096/
13. Goncharova, N. D., Vengerin, A. A., Shmaliĭ, A. V., & Khavinson, V. K.h (2003). Peptidnaia korrektsiia vozrastnykh narusheniĭ funktsii épifiza u obez’ian [Peptide correction of age-related pineal disturbances in monkeys]. Advances in gerontology = Uspekhi gerontologii, 12, 121–127. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14743609/
14. Korkushko, O. V., Lapin, B. A., Goncharova, N. D., Khavinson, V. K.h, Shatilo, V. B., Vengerin, A. A., Antoniuk-Shcheglova, I. A., & Magdich, L. V.. (2007). Advances in gerontology = Uspekhi gerontologii, 20(1), 74-85. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17969590/
15. Khavinson, V. K., Yakovleva, N. D., Popuchiev, V. V., Kvetnoi, I. M., & Manokhina, R. P. (2001). Effetto riparativo dell'epitalamo sull'ultrastruttura della ghiandola pineale in ratti sottoposti a irradiazione gamma. Bollettino di biologia e medicina sperimentale, 131(1), 81-85. https://doi.org/10.1023/a:1017599100641 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11329090/
16. Goncharova, N. D., Khavinson, B. K. e Lapin, B. A. (2001). Effetto regolatore dell'Epithalon sulla produzione di melatonina e cortisolo nelle scimmie anziane. Bollettino di biologia e medicina sperimentale, 131(4), 394-396. https://doi.org/10.1023/a:1017928925177 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11550036/
17. Korenevsky, A. V., Milyutina, Y. P., Bukalyov, A. V., Baranova, Y. P., Vinogradova, I. A., & Arutjunyan, A. V. (2013). Advances in gerontology = Uspekhi gerontologii, 26(2), 263-274. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28976150/
18. Arutjunyan, A., Kozina, L., Milyutina, Y., Korenevsky, A., Stepanov, M., & Arutyunov, V. (2012). La melatonina e i peptidi della ghiandola pineale sono in grado di correggere l'alterazione dei cicli riproduttivi nei ratti. Current Aging Science, 5(3), 178-185. https://doi.org/10.2174/1874609811205030003 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23237594/
19. Khavinson, V. K.h, Timofeeva, N. M., Malinin, V. V., Gordova, L. A., & Nikitina, A. A. (2002). Effetto di vilon ed epithalon sull'attività degli enzimi negli strati epiteliali e subepiteliali dell'intestino tenue di ratti anziani. Bollettino di biologia e medicina sperimentale, 134(6), 562-564. https://doi.org/10.1023/a:1022913228900 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12660839/
20. Khavinson, V. K.h, Malinin, V. V., Timofeeva, N. M., Egorova, V. V., & Nikitina, A. A. (2002). Effetti dell'epitalamio sulle attività degli enzimi gastrointestinali in ratti giovani e anziani. Bollettino di biologia e medicina sperimentale, 133(3), 290-292. https://doi.org/10.1023/a:1015807305791 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12360355/
21. Khavinson, V. K., Popuchiev, V. V., Kvetnoii, I. M., Yuzhakov, V. V., & Kotlova, L. N. (2000). Effetto regolatore dell'epithalone sulle cellule endocrine gastriche in ratti pinealectomizzati. Bollettino di biologia e medicina sperimentale, 130(12), 1169-1171. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11276313/
22. Khavinson, V. K.h, Kvetnoĭ, I. M., Popuchiev, V. V., Iuzhakov, V. V., & Kotlova, L. N. (2001). Vliianie peptidov pineal’noĭ zhelezy na neĭroéndokrinnye vzaimosviazi posle pinealéktomii [Effect of pineal peptides on neuroendocrine system after pinealectomy]. Arkhiv patologii, 63(3), 18–21. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11452647/
23. Svechkina, E. B., Tiutiunnik, N. N., & Vinogradova, I. A. (2006). Advances in gerontology = Uspekhi gerontologii, 19, 66-71. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17152723/
24. Goncharova, N. D., Vengerin, A. A., Oganyan, T. E., & Lapin, B. A. (2004). Cambiamenti associati all'età nella funzione ormonale del pancreas e nella regolazione della glicemia nelle scimmie. Bollettino di biologia e medicina sperimentale, 137(3), 280-283. https://doi.org/10.1023/b:bebm.0000031570.81043.f9 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15232640/
25. Khavinson, V. K.h, Egorova, V. V., Timofeeva, N. M., Malinin, V. V., Gordova, L. A., & Gromova, L. V.. (2002). Effetto di Vilon ed Epithalon sull'assorbimento di glucosio e glicina in varie regioni dell'intestino tenue di ratti anziani. Bollettino di biologia e medicina sperimentale, 133(5), 494-496. https://doi.org/10.1023/a:1019878224754 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12420071/
26. Il’ina, T. N., Vinogradova, I. A., Iliukha, V. A., Khizhkin, E. A., Anisimov, V. N., & Khavinson, V. K.h (2008). Advances in gerontology = Uspekhi gerontologii, 21(3), 386–393. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19432171/
27. Kozina, L. S., Arutjunyan, A. V., & Khavinson, V. K.h (2007). Proprietà antiossidanti dei peptidi geroprotettivi della ghiandola pineale. Archives of gerontology and geriatrics, 44 Suppl 1, 213-216. https://doi.org/10.1016/j.archger.2007.01.029 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17317455/
28. Kozina L. S. (2007). Effetti dei tetrapeptidi bioattivi sui processi di radicali liberi. Bollettino di biologia e medicina sperimentale, 143(6), 744-746. https://doi.org/10.1007/s10517-007-0230-8 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18239817/
29. Avolio, F., Martinotti, S., Khavinson, V. K., Esposito, J. E., Giambuzzi, G., Marino, A., Mironova, E., Pulcini, R., Robuffo, I., Bologna, G., Simeone, P., Lanuti, P., Guarnieri, S., Trofimova, S., Procopio, A. D., & Toniato, E. (2022). Peptidi che regolano l'attività proliferativa e le vie infiammatorie nella linea cellulare di monociti/macrofagi THP-1. International journal of molecular sciences, 23(7), 3607. https://doi.org/10.3390/ijms23073607 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35408963/
30. Barabanova, S. V., Artyukhina, Z. E., Kazakova, T. B., Khavinson, V. K.h, Malinin, V. V., & Korneva, E. A. (2006). Concentrazione di interleuchina-2 nelle strutture ipotalamiche di ratti che ricevono peptidi durante uno stress lieve. Bollettino di biologia e medicina sperimentale, 141(4), 390-393. https://doi.org/10.1007/s10517-006-0179-z https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17152351/
31. Lin’kova, N. S., Kuznik, B. I., & Khavinson, V. K.h (2012). Advances in gerontology = Uspekhi gerontologii, 25(3), 478–482. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23289226/
32. Kuznik, B. I., Pateiuk, A. V., Baranchugova, L. M., & Rusaeva, N. S. (2008). Advances in gerontology = Uspekhi gerontologii, 21(3), 372-381. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19432169/
33. Khavinson, V. K.h, Korneva, E. A., Malinin, V. V., Rybakina, E. G., Pivanovich, I. Y., & Shanin, S. N. (2002). Effetto dell'epitalamo sulla trasduzione del segnale dell'interleuchina-1beta e sulla reazione di trasformazione dei timociti in blasti sotto stress. Lettere di neuro endocrinologia, 23(5-6), 411-416. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12500162/
34. Kuznik, B. I., Pateiuk, A. V., Rusaeva, N. S., Baranchugova, L. M., & Obydenko, V. I. (2010). Patologicheskaia fiziologiia i eksperimental’naia terapiia, (1), 14–18. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20731122/
35. Kuznik, B. I., Pateiuk, A. V., Khavinson, V. K.h, & Malinin, V. V.. (2004). Vliianie épitalona na immunitet i gemostaz u gipofizéktomocheskikh tsypliat i starykh kur [Effetto dell'epitalone sull'immunità e sull'emostasi in polli ipofisectomizzati e galline anziane]. Advances in gerontology = Uspekhi gerontologii, 13, 90-93. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15490730/
36. Khavinson, V. K., Konovalov, S. S., Yuzhakov, V. V., Popuchiev, V. V., & Kvetnoi, I. M. (2001). Effetti modulanti dell'epitalamina e dell'epitalone sulla morfologia funzionale della milza in ratti anziani pinealectomizzati. Bollettino di biologia e medicina sperimentale, 132(5), 1116-1120. https://doi.org/10.1023/a:1017989113287 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11865335/
37. Khavinson, V., Diomede, F., Mironova, E., Linkova, N., Trofimova, S., Trubiani, O., Caputi, S., & Sinjari, B. (2020). Il peptide AEDG (Epitalon) stimola l'espressione genica e la sintesi proteica durante la neurogenesi: possibile meccanismo epigenetico. Molecules (Basilea, Svizzera), 25(3), 609. https://doi.org/10.3390/molecules25030609 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32019204/
38. Sibarov, D. A., Vol’nova, A. B., Frolov, D. S., & Nozdrachev, A. D. (2007). Effects of intranasal administration of epitalon on neuron activity in the rat neocortex. Neuroscience and behavioral physiology, 37(9), 889–893. https://doi.org/10.1007/s11055-007-0095-3 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17955380/
39. Sibarov, D. A., Vol’nova, A. B., Frolov, D. S., & Nosdrachev, A. D. (2006). Rossiiskii fiziologicheskii zhurnal imeni I.M. Sechenova, 92(8), 949–956. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17217245/
40. Khavinson, V. K., Izmaylov, D. M., Obukhova, L. K., & Malinin, V. V.. (2000). Effetto dell'epitalamo sull'aumento della durata della vita in Drosophila melanogaster. Mechanisms of ageing and development, 120(1-3), 141-149. https://doi.org/10.1016/s0047-6374(00)00217-7 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11087911/
41. Anisimov, V. N., Khavinson, V. K.h, Zavarzina, N. I.u, Zabezhinskiĭ, M. A., Zimina, O. A., Popovich, I. G., Shtylik, A. V., Arutiunian, A. V., Oparina, T. I., & Prokopenko, V. M. (2001). Vliianie peptida épifiza na pokazateli biologicheskogo vozrasta i prodolzhitel’nost’ zhizni mysheĭ [Effect of pineal peptide on parameters of the biological age and life span in mice]. Rossiiskii fiziologicheskii zhurnal imeni I.M. Sechenova, 87(1), 125–136. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11227856/
42. Khavinson, V. K.h, Bondarev, I. E., & Butyugov, A. A. (2003). Il peptide Epithalon induce l'attività della telomerasi e l'allungamento dei telomeri nelle cellule somatiche umane. Bollettino di biologia e medicina sperimentale, 135(6), 590-592. https://doi.org/10.1023/a:1025493705728 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12937682/
43. Anisimov, V. N., Khavinson, V. K.h, Popovich, I. G., Zabezhinski, M. A., Alimova, I. N., Rosenfeld, S. V., Zavarzina, N. Y., Semenchenko, A. V., & Yashin, A. I. (2003). Effetto dell'Epitalon sui biomarcatori dell'invecchiamento, sulla durata della vita e sull'incidenza di tumori spontanei in topi SHR femmina di derivazione svizzera. Biogerontologia, 4(4), 193-202. https://doi.org/10.1023/a:1025114230714 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14501183/
44. Vinogradova, I. A., Bukalev, A. V., Zabezhinski, M. A., Semenchenko, A. V., Khavinson, V. K.h, & Anisimov, V. N. (2008). Effetto geroprotettivo del peptide ala-glu-asp-gly nei ratti maschi esposti a diversi regimi di illuminazione. Bollettino di biologia e medicina sperimentale, 145(4), 472-477. https://doi.org/10.1007/s10517-008-0121-7 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19110597/
45. Khavinson, V. K.h, Bondarev, I. E., Butyugov, A. A., & Smirnova, T. D. (2004). Un peptide promuove il superamento del limite di divisione nelle cellule somatiche umane. Bollettino di biologia e medicina sperimentale, 137(5), 503-506. https://doi.org/10.1023/b:bebm.0000038164.49947.8c https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15455129/
46. Anisimov, V. N., Khavinson, V. K.h, Alimova, I. N., Semchenko, A. V., & Yashin, A. I. (2002). L'epithalon rallenta l'invecchiamento e sopprime lo sviluppo di adenocarcinomi mammari in topi transgenici her-2/neu. Bollettino di biologia e medicina sperimentale, 134(2), 187-190. https://doi.org/10.1023/a:1021104819170 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12459848/
47. Khavinson V. K.h (2002). Peptidi e invecchiamento. Lettere di neuro endocrinologia, 23 Suppl 3, 11-144. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12374906/
48. Khavinson, V. K.h, & Golubev, A. G. (2002). Starenie épifiza [Invecchiamento della ghiandola pineale]. Advances in gerontology = Uspekhi gerontologii, 9, 67-72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12096440/
49. Khavinson, V., Razumovsky, M., Trofimova, S., Grigorian, R. e Razumovskaya, A. (2002). Il tetrapeptide epitalon, regolatore della pineale, migliora le condizioni della retina oculare nella retinite pigmentosa. Lettere di neuro endocrinologia, 23(4), 365-368. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12195242/
50. Khavinson, V. K.h, Razumovsky, M. I., Trofimova, S. V., & Razumovskaya, A. M. (2003). Effetto retinoprotettivo dell'Epithalon in ratti Campbell di varie età. Bollettino di biologia e medicina sperimentale, 135(5), 495-498. https://doi.org/10.1023/a:1024931812822 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12910293/
51. Khavinson, V. K.h, Zemchikhina, V. N., Trofimova, S. V., & Malinin, V. V.. (2003). Effetti dei peptidi sull'attività proliferativa delle cellule epiteliali retiniche e pigmentate. Bollettino di biologia e medicina sperimentale, 135(6), 597-599. https://doi.org/10.1023/a:1025497806636 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12937684/
52. Khavinson, V. K.h, Razumovskii, M. I., Trofimova, S. V., Grigor’yan, R. A., Chaban, T. V., Oleinik, T. L., & Razumovskaya, A. M. (2002). Effect of epithalon on age-specific changes in the retina in rats with hereditary pigmentary dystrophy. Bulletin of experimental biology and medicine, 133(1), 87–89. https://doi.org/10.1023/a:1015125031829 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12170316/
53. Kossoy, G., Zandbank, J., Tendler, E., Anisimov, V., Khavinson, V., Popovich, I., Zabezhinski, M., Zusman, I., & Ben-Hur, H. (2003). Epithalon e carcinogenesi del colon nei ratti: attività proliferativa e apoptosi nei tumori del colon e nella mucosa. International journal of molecular medicine, 12(4), 473-477. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12964022/
54. Kossoy, G., Anisimov, V. N., Ben-Hur, H., Kossoy, N., & Zusman, I. (2006). Effetto del peptide epitelio pineale sintetico sulla carcinogenesi spontanea in topi femmina C3H/He. In vivo (Atene, Grecia), 20(2), 253-257. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16634527/
55. Anisimov, V. N., Khavinson, V. K.h, Popovich, I. G., & Zabezhinski, M. A. (2002). Effetto inibitorio del peptide Epitalon sulla carcinogenesi del colon indotta dalla 1,2-dimetilidrazina nei ratti. Cancer letters, 183(1), 1-8. https://doi.org/10.1016/s0304-3835(02)00090-3 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12049808/
56. Anisimov, V. N., Khavinson, V. K., Provinciali, M., Alimova, I. N., Baturin, D. A., Popovich, I. G., Zabezhinski, M. A., Imyanitov, E. N., Mancini, R., & Franceschi, C. (2002). Effetto inibitorio del peptide epitalon sullo sviluppo di tumori mammari spontanei in topi transgenici HER-2/neu. International journal of cancer, 101(1), 7-10. https://doi.org/10.1002/ijc.10570 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12209581/
57. Alimova, I. N., Bashurin, D. A., Popovich, I. G., Zabezhinskiĭ, M. A., Volkov, M. A., Provinciali, M., Franceschi, C., Khavincon, B. K.h, & Anisimov, V. N. (2002). Vliianie épitalona i vilona na prodolzhitel’nost’ zhizni i razvitie opukholeĭ molochnoĭ zhelezy u samok transgennykh misheĭ erB-2/neu [Effect of Epitalon and Vilon treatment on mammary carcinogenesis in transgenic erbB-2/NEU mice]. Voprosy onkologii, 48(1), 57–60. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12101568/
58. Khavinson, V. K.h, Iuzhakov, V. V., Kvetnoĭ, I. M., & Malinin, V. V. (2001). Vliianie épitalona na kinetiku rosta i funktsional’nuiu morfologiiu sarkomy M-1 [Effect of epithalone on growth kinetics and functional morphology of M-1 sarcoma]. Voprosy onkologii, 47(4), 461–466. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11710291/
59. Anisimov V. N. (2003). Il ruolo della ghiandola pineale nello sviluppo del cancro al seno. Critical reviews in oncology/hematology, 46(3), 221-234. https://doi.org/10.1016/s1040-8428(03)00021-0 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12791421/
60. Jokhadze, T., Monaselidze, J., Nemsadze, G., Buadze, T., Gaiozishvili, M., & Lezhava, T. (2017). Notizie mediche georgiane, (262), 88-92. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28252435/
61. Vinogradova I. A. (2009). Advances in gerontology = Uspekhi gerontologii, 22(4), 631-638. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20405731/
62. Kuznik, B. I., Pateyuk, A. V., Rusaeva, N. S., Baranchugova, L. M., & Obydenko, V. I. (2011). Effects of peptides Lys-Glu-Asp-Gly and Ala-Glu-Asp-Gly on hormonal activity and structure of the thyroid gland in hypophysectomized young chickens and old hens. Bulletin of experimental biology and medicine, 150(4), 495–499. https://doi.org/10.1007/s10517-011-1177-3 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22268052/
63. Kuznik, B. I., Pateyuk, A. V., & Rusaeva, N. S. (2008). Effect of tetrapeptides Lys-Glu-Asp-Gly and Ala-Glu-Asp-Gly on the structure and function of the thyroid gland in neonatally hypophysectomized chickens. Bulletin of experimental biology and medicine, 145(1), 104–107. https://doi.org/10.1007/s10517-008-0033-6 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19024016/
64. Kuznik, B. I., Pateiuk, A. V., Rusaeva, N. S., Baranchugova, L. M., & Obydenko, V. I. (2011). Advances in gerontology = Uspekhi gerontologii, 24(1), 93-98. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21809626/
65. Zamorskiĭ, I. I., & Shchudrova, T. S. (2014). Biofizika, 59(5), 1023-1026. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25730989/
66. Dzhokhadze, T. A., Buadze, T. Z.h, Gaĭozishvili, M. N., Rogava, M. A., & Lazhava, T. A. (2013). Notizie mediche georgiane, (225), 94-97. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24423684/
67. Anisimov, S. V., Khavinson, V. K.h, & Anisimov, V. N. (2004). Effetto della melatonina e del tetrapeptide sull'espressione genica nel cervello di topo. Bollettino di biologia e medicina sperimentale, 138(5), 504-509. https://doi.org/10.1007/s10517-005-0082-z https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15723138/
68. Morozov, A. V., Khizhkin, E. A., Svechkina, E. B., Vinogradova, I. A., Ilyukha, V. A., Anisimov, V. N., & Khavinson, V. K.h (2015). Effetti dei geroprotettori sui cambiamenti legati all'età nelle attività degli enzimi digestivi proteolitici in diverse condizioni di illuminazione. Bollettino di biologia e medicina sperimentale, 159(6), 761-763. https://doi.org/10.1007/s10517-015-3069-4 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26519279/
69. Kozina, L. S., Arutiunian, A. V., Stvolinskiĭ, S. L., & Khavinson, V. K.h (2008). Advances in gerontology = Uspekhi gerontologii, 21(1), 68-73. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18546826/
70. Khavinson, V. K. e Kvetnoii, I. M. (2000). I bioregolatori peptidici inibiscono l'apoptosi. Bollettino di biologia e medicina sperimentale, 130(12), 1175-1176. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11276315/
71. Yue, X., Liu, S. L., Guo, J. N., Meng, T. G., Zhang, X. R., Li, H. X., Song, C. Y., Wang, Z. B., Schatten, H., Sun, Q. Y., & Guo, X. P. (2022). L'epitalone protegge dagli ovociti di topo danneggiati dall'invecchiamento post-ovulatorio in vitro. Aging, 14(7), 3191-3202. https://doi.org/10.18632/aging.204007 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35413689/
72. Sibarov, D. A., Kovalenko, R. I., Malinin, V. V., & Khavinson, V. K.h (2002). L'epitalamio influenza la secrezione pineale nei ratti esposti a stress durante il giorno. Lettere di neuro endocrinologia, 23(5-6), 452-454. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12500171/