Epitalonas, taip pat rašomas kaip Epithalon arba Epithalone, yra sintetinis tetrapeptidas, tiriamas biologinio senėjimo, hormoninių ritmų, ląstelinio reguliavimo ir įvairių eksperimentinių ligų modelių kontekste.
Didelė dalis mokslinės literatūros yra skirta ląstelių kultūroms arba tyrimams su gyvūnais. Šie rezultatai suteikia hipotezių apie peptido biologinį aktyvumą, tačiau nepatvirtina, kad Epitalonas pailgina žmogaus gyvenimą ar gydo su amžiumi susijusias ligas.
Kas yra "Epitalon"?
Epitaloną sudaro keturios aminorūgštys, išdėstytos alanino-glutamato-aspartato-glicino (Ala-Glu-Asp-Gly, AEDG) seka.
Jo kūrimas susijęs su kankorėžinės liaukos kilmės peptidinių medžiagų tyrimais.
Sintetinę AEDG sekvenciją reikėtų skirti nuo epitalamino – sudėtingesnio preparato, gaunamo iš kankorėžinės liaukos, kuris buvo analizuojamas dalyje susijusių tyrimų.
Rezultatų, gautų vienam preparatui, negalima automatiškai priskirti kitam.
Kankorėžinė liauka dalyvauja reguliuojant cirkadinius ritmus, išskirdama melatoniną.
Kadangi jos hormoninis aktyvumas su amžiumi kinta, mokslininkai tyrė, ar su kankorėžine liauka susiję peptidai veikia hormonų išsiskyrimą, genų raišką ar kitus biologinius žymenis.
Šie klausimai paskatino tyrimus, apimančius daugelį fiziooginių sistemų, tačiau jų klinikinė reikšmė išlieka neaiški.
Epitalonas ir biologinis senėjimas: ką rodo eksperimentai?
Hormoniniai ir metaboliniai pokyčiai senėjančiuose primatuose
Atlikę tyrimą su rezus makakomis, mokslininkai užregistravo su amžiumi susijusius kankorėžinės liaukos ir kasos funkcijų pokyčius.
Vyresnio amžiaus gyvūnams nustatyta didesnė gliukozės ir insulino koncentracija bei mažesnė naktinė melatonino sekrecija.
Po ekspozicijai Epitalonui pagyvenusioms beždžionėms stebėtos mažesnės gliukozės ir insulino vertės, padidėjęs naktinis melatonino išsiskyrimas bei pagerėjęs gliukozės toleravimas.
Panašių pokyčių jaunesniems gyvūnams nenustatyta.
Rezultatai rodo nuo amžiaus priklausomą hormoninį atsaką šiame modelyje, o ne įrodytą metabolinių sutrikimų gydymo metodą žmonėms [1].
Papildomame eksperimente žiurkės buvo stebimos veikiant jas Epitalonu nuo maždaug ketvirtojo gyvenimo mėnesio.
Vyresnio amžiaus gyvūnams nustatytas tam tikrų mokymosi ir atminties parametrų pagerėjimas.
Šie rezultatai skatina tolesnius su peptidais susijusių reguliacinių mechanizmų poveikio su senėjimu susijusiems kognityviniams pokyčiams tyrimus.
Tačiau tyrimas neįrodo žmonių atminties pagerėjimo [2].
Chromatino sąveika su DNR ir chromosomų stabilumas
Keliuose tyrimuose buvo analizuojama, ar AEDG veikia genetinės medžiagos organizaciją.
Eksperimentai su limfocitais, paimtais iš pagyvenusių žmonių, parodė chromatinio aktyvumo pokyčius po ekspozicijos Epitalonui.
Chromatina yra DNR ir su ja susijusių baltymų kompleksas, padedantis reguliuoti genų prieinamumą transkripcijai.
Tyrėjai interpretavo stebėjimus kaip galimą su amžiumi susijusių genų ekspresijos modelių reaktyvavimą.
Chromatino žymenų pokyčiai vis dėlto nėra tapatūs biologinio senėjimo atvirkštiniui procesui [3,4].
Taip pat pastebėta, kad trumpieji fluorescuojančiai pažymėti peptidai prasiskverbia į eksperimentines ląsteles, įskaitant jų branduolius.
Laboratoriniai matavimai rodė sąveiką su DNR, su RNR susijusiomis sistemomis ir tam tikromis DNR sekomis.
Tokios sąveikos gali padėti paaiškinti, kaip trumpi peptidai veikia genų reguliavimą.
Vis dėlto pirmenybė tam tikrai sekai kontroliuojamame teste nepatvirtina konkretaus fiziologinio poveikio [5].
Susiję vyresniojo amžiaus donorų limfocitų tyrimai parodė heterochromatino organizacijos pokyčius po ekspozicijos peptidiniams bioreguliatoriams.
Heterochromatyna jest stosunkowo zwartą postacią chromatyny, dlatego zmiany jej struktury mogą wpływać na dostępność DNA dla transkrypcji.
Stebėjimai pagrindžia tolesnius chromatinės reguliacijos tyrimus, tačiau neleidžia daryti išvados, kad buvo atkurta jaunesnė ląstelių amžiaus būsena [6,7].
Pelėms, kurioms pasireiškia pagreitintas senėjimas, mokslininkai taip pat užregistravo mažiau chromosomų aberacijų grupėje, gavusioje „Epitalon“.
Kadangi chromosomų anomalijos galikauptis veikiant įvairių tipų ląstelių stresui, šis rezultatas yra svarbus genomo stabilumo tyrimams.
Tačiau nenustatyta, ar tai leidžia numatyti ilgalaikius sveikatos rezultatus [8].
Fizinis aktyvumas ir oksidaciniai žymenys
Dviejų metų eksperimentas su žiurkėmis apėmė apšvietimo sąlygas, senėjimą, fizinį aktyvumą ir antioksidacinius matavimus.
Tyrėjai aprašė, kad epitalonas sušvelnino dalį su amžiumi susijusio fizinio aktyvumo sumažėjimo ir oksidacinės pusiausvyros pokyčių.
Apšvietimo sąlygos buvo esminis modelio elementas.
Tai apsunkina bendro senėjimą stabdančio poveikio atskyrimą nuo cirkadinio reguliavimo, aplinkos ir amžiaus sąveikos [9].
Melatoninas, kortizolis ir cirkadinių ritmų reguliavimas
Kankorėžinės liaukos hormoniniai ritmai vyresnėms beždžionėms
Rezusinių makakų patelių tyrimai (Razafas) vertino Epitalono poveikį vyresnių gyvūnų melatonino ir kortizolio ritmams.
Melatonino koncentracja paprastai padidėja per biologinę naktį, tuo tarpu kortizolis rodo kitokį paros ritmą, susijusį su atsako į stresą sistema.
Po ekspozycijos į peptidui tyrėjai apibūdino padidėjusį vakarinį arba naktinį melatonino išsiskyrimą ir kortizolio ritmų poslinkį labiau tipinio modelio link [11].
Kitoje primatų studijoje taip pat nustatytas naktinės melatoninės koncentracijos padidėjimas, kuri anksčiau mažėjo su amžiumi.
Stebėjimai siekia Epitalono tyrimus su kankorėžinės liaukos hormonų reguliacija.
Vis dėlto jie nepatvirtina veiksmingo poveikio žmogaus nemigai ar cirkadinio ritmo sutrikimams [13].
Kankorėžio ląstelių kultūros ir melatonino sintezė
Eksperimentai su kultivuotais žiurkių pinealocitais buvo skirti molekuliniams melatonino gamybos etapams.
Epitalonas ir giminingas peptidas Vilonas veikė arilalkilamin-N-acetiltransferazę (AANAT) – pagrindinį melatonino sintezės kelio fermentą – ir fosforiluotą CREB baltymą (pCREB), dalyvaujantį su transkripcija susijusiame signalų perdavime.
Kai taip pat dalyvavo noradrenalinas, AANAT ir pCREB pokyčiai buvo ryškesni.
Rezultatai rodo galimus molekulinius mechanizmus segreguotose kankorėžinės liaukos ląstelėse, o ne įrodytą poveikį miego kokybei [12].
Kiti tyrimai analizavo Epitaloną arba Epitalaminą vyresniame amžiuje vykstančios melatonino sekrecijos ir cirkadinių ritmų organizavimo kontekste.
Šaltinio rankraštyje aptariami stebėjimai su pagyvenusiais žmonėmis ir tyrimai su gyvūnais, tačiau cituojamos medžiagos skiriasi savo dizainu ir naudotu preparatu.
Todėl kiekviena klinikinė interpretacija reikalauja atskirti sintetinį tetrapeptidą nuo kankorėžinės liaukos ekstraktų ir atskirai įvertinti su žmonėmis susijusius įrodymus [14–16].
Aplinkos stresas ir reprodukcinės sistemos hormoniniai ritmai
Melatonina ir kankorėžinės liaukos peptidai buvo tiriami patelių žiurkių modeliuose, kurioms buvo taikytos nepalankios aplinkos sąlygos, pagumburio–hipofizės–gonadų ašies kontekste.
Intervencijos buvo susijusios su reprodukcinės sistemos hormoninės reguliacijos pokyčiais, įskaitant dalinį sutrikdytų parametrų atstatymą jauniems ir vyresnio amžiaus gyvūnams [17].
Susijusiame eksperimente buvo vertinamas paros katecholaminų kintamumas ir dauginimosi ciklai po aplinkos poveikio.
Tiek melatoninas, tiek su kankorėzine liauka susiję peptidai koregavo sutrikdytus ritmus.
Rezultatai susiję su eksperimentine reprodukcijos fiziologija ir negali būti tiesiogiai taikomi teiginiams apie žmonių vaisingumo išsaugojimą arba priešlaikinio senėjimo prevenciją [18].
Virškinamojo trakto veikla ir maistinių medžiagų transportavimas
Virškinimo fermentai senstančioms žiurkėms
Tyrimuose su Vistaro žiurkėmis buvo analizuojama, ar epitalonas veikia plonosios žarnos virškinimo fermentus.
Po maždaug mėnesio trukusio vartojimo per burną vyresnio amžiaus gyvūnams pasireiškė padidėjęs žarnyno audinyje tirtų fermentų aktyvumas.
Enziminis aktyvumas gali atspindėti tam tikrus virškinimo ir epitelio fiziologijos aspektus.
Tačiau tyrimai neparodė žmonių mitybos būklės pagerėjimo [19].
Atskirame eksperimente jaunos ir senesnės žiurkės buvo palygintos, ir vėl nustatymai virškinamojo trakto fermentų aktyvumo pokyčiai, o vyresnio amžiaus grupėje stebėti ryškesni atsakai.
Amžiaus skirtumas yra svarbus, nes žarnyno fermentų reguliacija keičiasi visą gyvenimą.
Fermentinio aktyvumo pokytis vis dėlto išlieka netiesioginiu laboratoriniu galutiniu tašku, o ne virškinimo sistemos sveikatos pagerėjimo įrodymu [20].
Skrandžio endokrininės ląstelės ir kankorėžinės liaukos pašalinimas
Mokslininkai tyrė ryšį tarp kankorėžinės liaukos ir skrandžio endokrininių ląstelių.
Žiurkėms atlikus pinealektomiją, t. y. chirurginį kankorėžinės liaukos pašalinimą, epitalonas buvo susijęs su skrandžio endokrininių ląstelių morfologijos ar aktyvumo pokyčiais.
Eksperimentai buvo sukurti siekiant iš ištirti neuroendokrininius ryšius, o ne įvertinti nustatytos viršrakstinio trakto ligos gydymą [21].
Papildomi tyrimai parodė skrandžio ir skydliaukės audinių pokyčius po pinealektomijos, tačiau dalį šių pokyčių sušvelnino ekspozicija su kankorėžine liauka susijusiais peptidais.
Kadangi kankorėžinės liaukos pašalinimas yra dirbtinė intervencija, modelis turi ribotą panašumą į natūralų žmogaus senėjimą [22].
Virškinimo fermentų atsakai taip pat buvo analizuojami esant natūraliam ir nuolatiniam apšvietimui.
Amilazės aktyvumas skyrėsi priklausomai nuo amžiaus ir apšvietimo sąlygų, o melatoninas ir epitalonas sukėlė skirtingus atsako dėsningumus.
Tai rodo galimybę sąveikos tarp aplinkos šviesos, hormonų ritmų ir virškinimo fiziologijos [23].
Gliukozės reguliacija ir žarnyno absorbiacija
Vyresnėms rhesus makakų patelėms mokslininkai tyrė gliukozės toleranciją ir kasos hormoninį atsaką.
Pagerialėjimas, pastebėtas po ekspozicijos Epitalonui, prisidėjo prie hipotezės, kad su kankorėžine liauka susiję peptidai gali turėti įtakos nuo amžiaus priklausomam metaboliniam reguliavimui.
Tačiau tyrimų su primatais rezultatų nereikėtų pateikti kaip įrodymo, kad epitalonas gydo cukrinį diabetą [24].
Eksperimentai su senstančiomis žiurkėmis taip pat vertino gliukozės ir glicino transportą per įvairias plonosios žarnos dalis.
Tiek Vilonas, tiek Epitalonas keitė išmatuotus transporto parametrus, kas rodo įtaką žarnų absorbcijos mechanizmams.
Nežinoma, ar šie pokyčiai turėtų esminės reikšmės žmogaus mitybos būklei [25].
Kepenų antioksidacinės sistemos, oksidacinis stresas ir uždegimas
Šviesos poveikis ir kepenų antioksidacinė reguliacija
Atliekant tyrimą su žiurkėmis, buvo vertinami kepenų antioksidaciniai žymenys įvairiose amžiaus grupėse, abiem lyčių atstovams ir skirtingomis apšvietimo sąlygomis.
Nuolatinis apšvietimas lėmė ypač pastebimus pokyčius, o melatoninas ir epitalonas turėjo įtakos kai kuriems stebėtiems dėsningumams.
Eksperimentas parodo, kaip cirkadinio ritmo sutrikimai gali sąveikauti su kepenų oksidacine reguliacija.
Tačiau tai nepatvirtina Epitalono veiksmingumo gydant kepenų ligas [26].
Antioksidacinis aktyvumas eksperimentiniuose modeliuose
Epifizės preparatų, įskaitant epitalaminą ir epitaloną, peptidinių tyrimai parodė poveikį vyresnių žiurkių antioksidaciniams žymenims.
Autoriai aprašė oksidacinių rodiklių ir antioksidacinių fermentų sistemų pokyčius, kurie kai kuriuose testuose buvo palankiai lyginami su melatoninu.
Tačiau prieš priskiriant konkretų mechanizmą pačiam AEDG, reikėtų atsižvelgti į tyrimo sąlygas ir naudotus preparatus [27].
Kitame su gyvūnais atliktame eksperimente, po poveikio biologiškai aktyviam tetrapeptidui, nustatyta sumažėjusi lipidų peroksidacija ir oksidacinė baltymų modifikacija.
Abu parametrai yra plačiai naudojami oksidacinei pažangai vertinti.
Jų vertės sumažinimas laboratoriniuose tyrimuose nebūtinai reiškia klinikinių ligų prevenciją [28].
Uždegiminis signalizavimas THP-1 ląstelėse
Žmogiškosios THP-1 ląstelės, pasižyminčios monocitų arba makrofagų savybėmis, buvo naudojamos Epitalono ir kitų trumpų peptidų poveikiui proliferacijai ir uždegiminiams keliams analizuoti.
Tyrėjai aprašė ląstelių augimo, adhezijos ir uždegiminių mediatorių, įskaitant TNF ir IL-6, pokyčius.
Kadangi buvo vertinama keletas peptidų, jų individualaus indėlio tapatinti negalima.
In vitro stebėjimai pagrindžia tolimesnius mechanistinius tyrimus, tačiau nepatvirtina priešuždegiminio veiksmingumo paciento organizme [29].
Hipotaliaminis imuninis signalizavimas streso metu
Eksperimente su žiurkėmis, patyrusiomis lengvą stresą, po peptido suleidimo buvo vertinami su interleukinu 2 susiję pokyčiai pagumburio struktūrose.
Tyrėjai pastebėjo su IL-2 susijusių ląstelių skaičiaus arba pasiskirstymo pokyčius.
Tai rodo galimus neuroimuninius sąveikos mechanizmus streso metu, nors biologinis kelias ir klinikinė reikšmė lieka ne iki galo apibrėžti [30].
Epitalonas ir imuninės sistema reguliacija
Interferonu susijusių genų reguliacija
Imuninių genų reguliacijos tyrimai išanalizavo galimas sąsajas tarp AEDG sekos ir promotorinių regionų, dalyvaujančių interferono gama (IFN-γ) raiškoje.
Šaltinis aprašo poveikį su T limfocitais susijusiai signalizacijai ir užkruto limfocitų aktyvumui.
Tokių molekulinių sąveikų nepakanka teigti, kad epitalonas stiprina imunitetą arba apsaugo žmones nuo infekcijų [31].
Paukščių hipofizės pašalinimo modeliai
Keliuose eksperimentuose buvo naudojami jauni viščiukai arba vyresnės vištos pašalinus hipofizę.
Procedūra sukelia didelių hormoninių sutrikimų ir gali paveikti kraujodarą, skydliaukės struktūrą, imunitetą bei hemostazę.
Ekspozicija Epitalonui buvo susijusi su daline kai kurių sutrikimų, įskaitant imunologinius ir hematologinius parametrus, korekcija [32].
Kituose tyrimuose buvo analizuojami pelių, patyrusių stresą, timocitų atsakai.
Nustatyta, kad epitalonas modifikavo proliferaciją ir signalizaciją, susijusią su interleukinu-1β.
Tyrėjai taip pat nagrinėjo sąsajas su smegenų fermentų aktyvumu, o tai leidžia manyti apie galimą ryšį tarp neuroendokrininio atsako į stresą ir imuninių ląstelių elgsenos [33].
Paukščiams pašalinus hipofizę, papildomi tyrimai parodė skydliaukės atrofijos, imuninių, krešėjimo ir fibrinolizės parametruose pokyčius po ekspozicijos peptidams.
Atsakymai kartais skirdavosi priklausomai nuo amžiaus arba eksperimentinės intervencijos taikymo momento.
Rezultatai susiję su sunkių hormoninių sutrikimų modeliais, o ne su įrodymais, patvirtinančiais įprastą imuniteto stiprinimą [34,35].
Blakstienos morfologija po pinealektomijos
Vyresniems žiurkėms, neturėjusioms kankorėžinės liaukos, Epitalonas ir Epitalaminas turėjo įtakos blužnies morfologijai, limfoidinio audinio proliferacijai ir ekstramedulinei kraujodarai.
Rezultatai rodo, kad su kankorėžine liauka susijusi signalizacija gali daryti poveikį imuninių organų struktūrai.
Tačiau jie nerodo geresnių imuniteto rezultatų sveikiems žmonėms [36].
Neuronų diferenciacija ir smegenų aktyvumas
Genų raiška žmogaus dantenų kamieninėse ląstelėse
Laboratoriniame tyrime buvo naudojamos žmogaus dantenų mezenchiminės kamieninės ląstelės, siekiant patikrinti, ar AEDG keičia su neuronų diferenciacija susijusius žymenis.
Ekspozicija buvo susijusi su didesne Nestin, GAP43, β-tubulino III ir Doublecortin ekspresija.
Šie baltymai yra plačiai naudojami kaip nervų vystymosi arba su neuroninių ląstelių linija susijusių pokyčių rodikliai [37].
Molekulinis modelavimas tame pačiame tyrime rodė Epitalono sąveiką su histoniniais H1/3 ir H1/6 baltynais.
Autoriai pasiūlė, kad tokie poveikiai galėtų paveikti su neuronišku diferenciacijumi susijusių genų transkripciją.
Tačiau modelowanie, ekspresja markerów i powstawanie w pełni funkcjonalnych neuronów stanowią różne poziomy dowodów.
Eksperimentas nepatvirtina nervų regeneracijos pacientams [37].
Naujosios žievės elektrinis aktyvumas žiurkėms
Elektrofiziologiniuose tyrimuose su žiurkėmis buvo tiriamas neuronų aktyvumas po intranazalinio Epitalono poveikio.
Aprašyti greiti spontaninių iškrovų pokyčiai naujojoje žievėje, įskaitant maždaug dvigubą ar dviejų su puse karto padidėjusį stebimų neuronų iškrovų dažnį [38,39].
Tyrimai rodo, że peptidas gali paveikti neuroninį aktyvumą tam tikromis eksperimentinėmis sąlygomis.
Vis dėlto jie nepatvirtina, kad vaistų vartojimas į nosį patikimai aplenkia kraujo ir smegenų barjerą žmonėms, nei kad padidėjęs neuronų aktyvumas pagerina kognityvines funkcijas ar išgydo neurologines ligas.
Gyvenimo trukmė, telomerazė ir eksperimentiniai ilgaamžiškumo tyrimai
Muskinių auksaspalvių muselių gyvenimo trukmės rezultatai
U Drosophila melanogaster epitalono pridėjimas į kultūros terpę vystymosi metu buvo susijęs su suaugusių individų gyvenimo trukmės pailgėjimu maždaug 11–16%.
Tyrėjai stebėjo poveikį esant labai žemoms koncentracijoms ir nenustatė paprasto priklausomumo nuo dozės.
Vabzdžiai gauti rezultatai pateikia įdomų eksperimentinį signalą, tačiau neleidžia prognozuoti analogiško žmogaus gyvenimo trukmės pailgėjimo [40].
Senėjimo žymenys ir pelių išgyvenamumas
Ilgalaikio CBA pelenių patelių tyrimo metu buvo analizuojamas pakartotinis poveikis epitalonui, prasidedantis maždaug šešių mėnesių amžiuje.
Tyrėjai aprašė su amžiumi susijusių parametrų, oksidacinių procesų, išgyvenamumo ir spontaninių navikų pasireiškimo pokyčius, esant nedideliems maisto suvartojimo ar kūno masės skirtumams.
Kadangi išgyvenimui įtakos gali turėti padermė, laikymo sąlygos, ligų modeliai ir eksperimento dizainas, prieš interpretuojant rezultatą kaip bendrą ilgaamžiškumo efektą, svarbu jį nepriklausomai pakartoti [41].
Kitame eksperimente su pelėmis epitalonas neturėjo reikšmės kūno svoriui ar maisto suvartojimui, tačiau buvo siejamas su lėtesniu estrus funkcijos blogėjimu, mažesniu chromosomų anomalijų skaičiumi kaulų smegenyse ir praneštu maksimalios gyvenimo trukmės pailgėjimu 12,3%.
Autoriai taip pat aprašė mažesnį leukemijos pasireiškimo dažnumą.
Rezultatai yra specifiniai gyvūnų modeliui ir nesudaro pagrindo teiginiams apie žmonių gyvenimo trukmės ilginimą [43].
Tiriant skirtingomis apšvietimo sąlygomis laikytus patinusius žiurkes, po ekspozicijos AEDG buvo nustatyti jų gyvenimo trukmės ir spontaninių navikų pasireiškimo pokyčiai.
Kadangi šviesa veikia hormonų ritmus ir su senėjimu susijusius graužikų rodiklius, aplinkos kintamieji yra labai svarbūs interpretacijai [44].
Telomeraza ir žmogaus ląstelių kultūros
Vienas iš dažniausiai aptariamų rezultatų yra stebėjimai, susiję su kultivuojamais žmogaus vaisiaus fibroblastais.
Mokslininkai aprašė padidėjusią su telomeraze susijusių sistemų ekspresiją arba aktyvumą, įskaitant jos katalizinį komponentą, kartu su telomerų pailgėjimu ir ląstelių dalijimosi limitų pokyčiais po ekspozicijos Epitalonui [42,45].
Telomeras yra pasikartojančios DNR struktūros, esančios chromosomų galuose, o telomerazė gali dalyvauti palaikant jas tam tikrose ląstelėse.
Telomerų ilginimas ląstelių kultūroje vis dėlto neįrodo žmogaus gyvenimo trukmės pailgėjimo.
Telomerazės regulacija yra biologiškai sudėtinga, taip pat ir vėžio tyrimų kontekste.
Todėl šių eksperimentų nereikėtų pateikti kaip įrodymo, kad epitalonas saugiai atitolina senėjimą.
HER-2/neu pelių modeliai
Transgeninių pelių patelės, turinčios HER-2/neu onkogeną, taip pat buvo naudojamos senėjimo, krūties liaukos navikų vystymosi ir išgyvenamumo tyrimams.
Šaltinis apiburį ilgesnę vidutinę ir maksimalią gyvenimo trukmę, mažiau su amžiumi susijusių reprodukcinių pokyčių ir sumažėjusį krūties adenokarcinomos bei plaučių metastazių dažnį gyvūnams, gavusiems peptidą.
Stebėjimus reikėtų interpretuoti atsižvelgiant į konkrečį pelių modelį, turintį genetinį polinkį į vėžį [46].
Apžvalgos apie kankorėžinės liaukos senėjimą ir peptidinius bioreguliatorius pateikia kontekstą, tačiau nėra nepriklausomas klinikinis ilgaamžiškumo efekto patvirtinimas [47,48].
Tinklainės funkcionavimas ir eksperimentiniai okulistiniai tyrimai
Paveldimos tinklainės degeneracijos modelis
Tyrimuose su žiurkėmis, turinčiomis paveldimą tinklainės degeneraciją, buvo vertinama, ar epitalonas veikia jos struktūrą ir elektrinę funkciją.
Vienoje ataskaitoje buvo aprašytas funkcinių matavimų pagerėjimas ir tinklainės struktūros išsaugojimas.
Teigiamas atsakas, remiantis taikytais eksperimentiniais kriterijais, užfiksuotas maždaug 90% paveiktų žiurkių.
Šio rodiklio nereikėtų suprasti kaip žmonių gydymo veiksmingumo rodiklio [49].
Atskirame eksperimente buvo analizuojamas poveikis nėštumo metu ir palikuonims.
Šaltinis nurodo, kad tinklainės struktūra ir funkcija išliko maždaug dvigubai ilgiau kai kuriose grupėse, o ryškesnis poveikis buvo stebimas, kai buvo veikiamos ir motinos, ir palikuonys.
Tai yra vystymosi eksperimentai su gyvūnais, o ne įrodymai, patvirtinantys vartojimą nėštumo metu žmonėms [50].
Tinklainės ląstelių proliferacija
Ląsteli kultūrų tyrimuose buvo vertinama tinklainės ląstelių ir pigmentinio epitelio proliferacija reaguojant į Epitaloną ir giminingą preparatą Retinalaminą.
Padidėjusi proliferacija šiose eksperimentinėse sistemose kelia mechanistinių klausimų dėl tinklainės audinio reguliacijos.
Tačiau vien ląstelių skaičiaus padidėjimas neįrodo regėjimo atstatymo [51].
Papildomi žiurkių su paveldima tinklainės pigmentine distrofija tyrimai parodė geresnę tinklainės organizaciją, bioelektrinį aktyvumą ir funkcinius parametrus po ekspozicijos ankstyvuoju gyvenimo laikotarpiu.
Reikalingi tolimesni tyrimai, kad būtų nustatyta šių rezultatų reikšmė paveldimoms žmogaus tinklainės ligoms [52].
Epitalonas ir vėžio biologija: tik ikiklinikiniai įrodymai
Storosios žarnos kancerogenezė
Eksperimente su žiurkių storosios žarnos vėžiu buvo analizuojama ląstelių proliferacija ir apoptozė po ekspozicijos Epitalonui.
Tyrėjai aprašė mažesnį proliferacinį aktyvumą ir didesnį ląstelių, patiriančių užprogramuotą mirtį, skaičių vėžiniame audinyje, o skirtumai priklausė nuo eksperimentinės intervencijos trukmės.
Rezultatai neįrodo, kad ilgalaikis vartojimas apsaugo nuo gaubtinės žarnos vėžio arba jį gydo žmonėms [53].
Kitoje C3H/He pateli pelkių tyrimoje buvo analizuojami spontaniniai piktybiniai navikai ir aprašytas retesnis jų pasireiškimas bei su metastazėmis susijusių parametrų pokyčiai.
Kaip ir kituose gyvūnų vėžio modeliuose, rezultatai priklauso nuo padermės ir tyrimo sąlygų [54].
Pelėms, veikiamoms kancerogenu 1,2-dimetilhidrazinu, epitalonas susijęs su mažesniu storosios žarnos auglių skaičiumi arba dydžiu.
Taip pat buvo užfiksuoti pokyčiai dėl navikų kitose žarnyno dalyse, įskaitant tuščiąją ir klubinę žarnas.
Modelis vertina eksperimentai sukeltą kancerogenezę, o ne diagnozuoto storosios žarnos vėžio gydymą žmonėms [55].
Genetiškai modifikuotų pelių pieno liaukos navikai
HER-2/neu transgeninėse pelėse tyrėjai nustatė mažesnę pieno liaukos navikų apkrovą po poveikio epitalonui, įskaitant mažesnį navikų skaičių, mažesnius pakitimus ir su HER-2/neu susijusios ekspresijos skirtumus.
Kitame erbB-2/neu pelėm atliktame tyrime nustatyta mažiau gyvūnų su daugybiniais augliais ir mažesnės pieno liaukos adenokarcinomos matavimų vertės.
Rezultatai susiję su genetiškai modifikuotais graužikų modeliais, o ne su klinikiniais krūties vėžio gydymo rezultatais [56,57].
Sarkoma ir naviko mikroaplinka
M-1 sarkomos modelyje mokslininkai aprašė naviko augimo ir audinio morfologijos pokyčius.
Šaltinis dalį poveikio priskiria naviko kraujotakos pokyčiams, o ne tiesioginiam toksiniam poveikiui vėžinėms ląstelėms.
Šis skirtumas yra svarbus, nes poveikio naviko mikroaplinkai negalima automatiškai apibendrinti kitiems piktybiniams navikams [58].
Kankorėžinės liaukos biologijos ir krūties vėžio apžvalgoje buvo aptarti eksperimentiniai įrodymai, susiję su su kankorėžine liauka susijusiais junginiais pieno liaukos kancerogenezėje.
Išvados yra mokslinės hipotezės, o ne profilaktinė rekomendacija asmenims, kuriems pasireiškia padidėjusi rizika [59].
Genominis stabilumas su su krūties vėžiu susijusiose ląstelėse
Tiriant su invazine krūties karcinoma susijusią medžiagą, buvo vertinamas chromosomų arba genomų stabilumas po poveikio epitalonui ir nikelio jonams.
Šaltinis aprašo apsauginius pokyčius kultivuojamose ląstelėse.
Tačiau tokie laboratoriniai matavimai nepatvirtina vėžio rizikos sumažėjimo ar geresnių klinikinių rezultatų pacientams [60].
Klininė interpretacija: Nė vienas iš šių vėžio eksperimentų nepatvirtina, kad epitalonas yra patvirtinta vėžio gydymo terapija, vėžio prevencijos metodas ar moksliškai pagrįstos onkologinės priežiūros pakaitalas.
Skydliaukės hormonai ir endokrininiai modeliai
Ekspozycija į šviesą ir skydliaukės reguliacija žiurkėms
Eksperimente buvo lyginamos skydliaukės hormonų koncentracijos pas žiurkes, laikomas nuolatinio apšvietimo, tamsos and natūralaus sezoninio apšvietimo sąlygomis.
Hormonų lygis skyrėsi priklausomai nuo apšvietimo, metų laiko ir amžiaus.
Aprašyta, kad melatoninas ir epitalonas modifikavo dalį su amžiumi susijusių pokyčių, o tai rodo sąveiką tarp cirkadianinių sąlygų ir skydliaukės fiziologijos [61].
Viščiukai po hipofizektomie ir vyresnės vištos
Atliekant paukščių tyrimus po hipofizės pašalinimo, buvo analizuojamas AEDG ir kito tetrapeptido, lizino-glutamo-aspartaglicino (Lys-Glu-Asp-Gly), poveikis skydliaukės struktūrai ir hormonų gamybai.
Po maždaug 40 dienų eksperimentinės ekspozicijos kai kuriuose protokoluose buvo pastebėtas dalinis skydliaukės parametrų atsistatymas, kuris dažnai būna ryškesnis jaunesniems paukščiams [62,63].
Susijęs suaugusių ir vyresnių paukščių tyrimas taip pat parodė skydliaukės struktūros ir funkcijos pokyčius esant hipofizės hormonų trūkumui.
Kadangi eksperimentai apėmė daugiau nei vieną peptidą ir dirbtinai sukeltą hormoninį sutrikimą, jie nepatvirtina, kad epitalonas gydo įprastas skydliaukės ligas žmonėms [64].
Kiti ištirti biologiniai poveikiai
Su rabdomiolize susijęs inkstų pažeidimas
Eksperimentiniame tyrime buvo vertinama, ar epitalonas modifikuoja inkstų pažeidimą po rabdomiolizės – būklės, kurios metu raumenų skilimo produktai gali pažeisti inkstų audinį.
Šaltinis apibūdina oksidacinės pažaidos ir metabolinių sutrikimų pokyčius, atitinkančius galimą apsauginį poveikį naudotame modelyje.
Tačiau nebuvo įrodyta, kad tai apsaugo nuo ūminio inkstų pažeidimo arba jį gydo žmonėms [65].
Chromosominis nestabilumas hipertrofinėje kardiomiopatijoje
Mokslininkai tyrė su genomu susijusius žymenis asmenims, sergantiems hipertrofine kardiomiopatija, ir jų šeimos nariams, ir nustatė padidėjusį chromosomų anomalijų skaičių analizuojamoje medžiagoje.
Ekspozicija epitalonui buvo susijusi su nestabilumo žymenų pokyčiais.
Rezultatus reikėtų suprasti kaip laboratorinius arba citogenetinius stebėjimus, o ne kaip įrodymą, kad peptidas apsaugo nuo paveldimos kardiomiopatijos [66].
Pelių smegenų genų raiškos profiliavimas
Mikromasyvo eksperimente aprašyti 53 transkriptų pokyčiai pelės smegenyse po ekspozicijos Epitalonui.
Genetiškai modifikuoti genai buvo susiję su suchiais procesais kaip ląstelės ciklų kontrolė, programuojama ląstelių mirtis ir biosintezė.
Ekspresijos pokyčiai rodo potencialius molekulinius takus, tačiau nenustato, ar poveikis yra naudingas gyvam organizmui [67].
Kasos ir skrandžio proteolitiniai fermentai
Skirtingo amžiaus ir apšvietimo sąlygų žiurkėms epitalonas buvo susijęs su kasos ir skrandžio gleivinės proteolitinių fermentų aktyvumo pokyčiais.
Su pepsinu susiję matavimai turėjo ypatingą reikšmę nuolatinio apšvietimo sąlygomis.
Rezultatai papildo ankstesnius virškinimo trakto tyrimus, pabrėždami aplinkos sąlygų ir virškinimo fermentų reguliacijos sąveiką [68].
Apoptozė, nekrozė ir ląstelių membranų stabilumas
Trumpų reguliacinių peptidų tyrimai in vitro parodė lipidų peroksidacijos, eritrocitų membranų stabilumo, reaktyviųjų deguonies formų, apoptozės ir nekrozės pokyčius.
Kadangi buvo naudojama daug peptidų ir įvairių tyrimų sistemų, rezultatų negalima aklai priskirti Epitalonui ar laikyti klinikinės audinių apsaugos įrodymu [69,70].
Pelių oocitų senėjimas kultūroje
Tyrimas, kuriame buvo tiriamas pelių oocitų senėjimas po ovuliacijos, parodė, kad epitalonas keitė tarpląstelinius reaktyviųjų deguonies formų lygius ir mitochondrijų membranos potencialą.
Kiti rodikliai rodė mažesnį su amžiumi susijulį kultivuojamų ląstelių būklės pablogėjimą.
Rezultatai gali turėti reikšmės lytinių ląstelių biologijai, tačiau jie nepatvirtina vaisingumo pagerėjimo ar saugumo nėštumo metu žmonėms [71].
Kankorėžinės liaukos atsakas į stresą
Tyrėjai stebėjo žiurkių, patyrusių stresą, kankorėžinės liaukos sekrecijos ir audinio struktūros pokyčius po ekspozicijos Epitalonui.
Aprašyti efektai rodo nuo konteksto priklausomą kankorėžinės liaukos reguliaciją, nepatvirtinant su stresu susijusių sutrikimų gydymo veiksmingumo [72].
Epitalono formulacijos ir vartojimo būdai tyrimuose
Pradiniame rankraštyje aprašomi geriamieji preparatai, nosies purškalai ir injekcinės formos.
Tai yra skirtingi poveikio keliai, susiję su įvairiomis peptido stabilumo, absorbcijos, formulavimo kokybės ir saugumo problemomis.
Jų buvimas komerciniuose aprašuose nepatvirtina lygiaverčio biologinio prieinamumo ar klinikinio veiksmingumo.
Eksponavimas per burną buvo naudojamas dalyje su gyvūnais atliktų viršikinamojo trakto tyrimų, tuo tarpu vartojimas per nosį buvo analizuojamas atliekant neuroninius tyrimus su žiurkėmis.
Kituose eksperimentuose buvo naudojami injekciniai preparatai.
Rezultatų, gautų vartojant vienu būdu, negalima automatiškai pritaikyti kitam.
Nė vienas iš šaltinyje aptartų preparatų neparodė patikimos senėjimą stabdančios naudos žmonėms.
Šaltinis taip pat minėja įvairius siūlomus dozavimo schemas, nuo kiekių, išreikštų mikrogramais, iki miligraminių schemų ir pakartotinių injekcijų ciklų.
Tačiau rankraštyje šios schemos nėra pagridedamos patikimais tyrimais, nustatančiais dozes žmonėms ilgaamžiškumui ar kitoms siūlomoms indikacijoms.
Jos neturėtų būti pateikiamos kaip patvirtintos instrukcijos ar perskaičiuojamos iš gyvūnų protokolų į rekomendacijas, skirtas naudoti žmonėms.
Saugumas, nepageidaujami reiškiniai ir įrodymų spragos
Pirminiame straipsnyje aprašoma nedaug reikšmingų nepageidaujamų poveikių ir užsimenama apie galimas vietines reakcijas po injekcijos, tokias kaip skausmas, paraudimas ir patinimas.
Tačiau ribotas praneštų incidentų skaičius nereiškia įrodyto ilgalaikio saugumo profilio.
Šaltiny nepateikia išsamių duomenų apie žmogaus farmakokinetiką, reprodukcinį saugumą, oncologinį saugumą, vaistų sąveiką ar ilgalaikio vartojimo riziką.
Įrodymų bazė taip pat yra nevienarodė.
Tai apima ląsteli kultūras, vabzdžių ilgaamžiškumo eksperimentus, gyvūnų ligų modelius, ne žmogiškųjų primatų tyrimus ir mažesnę stebėjimų grupę, kurioje dalyvauja iš žmogaus kilusios ląstelės arba žmonės.
Keliuose tyrimuose buvo analizuojamas epitalaminas arba keli peptidiniai preparatai, o ne vien AEDG.
Šie skirtumai riboja išvados, kurią galima padaryti iš visos literatūros, stiprumą.
Kokias išvadas galima padaryti iš Epitalono tyrimų?
Epitalonas buvo tirtas daugelyje biologinių sistemų.
Dalis tyrimų apibūdina melatonino ritmų, chromatino organizacijos, virškinimo fermentų aktyvumo, oksidacinių žymenų, imuninių ląstelių signalizacijos, neuronų diferenciacijos žymenų, tinklainės fiziologijos, telomerazės aktyvumo ir eksperimentinių gyvūnų gyvenimo trukmės pokyčius.
Rezultatai daro AEDG įdomiu mechanistinių tyrimų objektu.
Kartu telomerų ilginimas laboratorijoje neįrodo žmogaus gyvenimo pailginimo, navikų augimo slopinimas gyvūnams nepatvirtina vėžio gydymo, o hormoninių žymenų pokyčiai nenustato miego sutrikimų ar endokrininių ligų terapijos.
Kad būtų galima patikimai įvertinti siūlomus klinikinius taikymus, prireiktų didesnių, gerai kontroliuojamų tyrimų su žmonėmis, kuriuose būtų aiškiai apibrėžti preparatai, galutiniai taškai ir ilgalaikis saugumo stebėjimas.
Medicininė išlyga
Straipsnis yra tik edukacinio ir informacinio pobūdžio. Jame pristatomi mokslinių tyrimų, susijusių su epitalonu (AEDG), rezultatai, įskaitant laboratorinius eksperimentus, tyrimus su gyvūnais ir ribotus stebėjimus, susijusius su žmonėmis.
Tai nėra medicininis patarimas, dozavimo instrukcija ar rekomendacija vartoti, ruošti ar savarankiškai leistis epitaloną.
Ikiklinikinių tyrimų rezultatų nereikėtų tapatinti su patvirtintu veiksmingumu ar saugumu žmonėms. Straipsnyje pateikta informacija nepakeičia konsultacijos su kvalifikuotu sveikatos priežiūros specialistu.
Nuorodos
- Gončarova, N. D., Vengerin, A. A., Khavinson, V. K.h, & Lapin, B. A. (2005). Epifizės peptidai atkuria su amžiumi susijusius epifizės ir kasos hormoninių funkcijų sutrikimus. Experimental gerontology, 40(1-2), 51-57. https://doi.org/10.1016/j.exger.2004.10.004 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15664732/
- Vinogradova I. A. (2006). Eksperimental’naia i klinicheskaia farmakologiia, 69(6), 13–16. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17209456/
- Khavinson, V. K.h, Lezhava, T. A., Monaselidze, J. R., Yokhadze, T. A., Dvalishvili, N. A., Bablishvili, N. K., & Trofimova, S. V. (2003). Epitalono peptidas aktyvina chromatiną senatvėje. Neuroendokrinologijos laiškai, 24(5), 329-333. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14647006/
- Anisimov, S. V., Bokheler, K. R., Khavinson, V. K.h, & Anisimov, V. N. (2002). Vilono ir epitalono poveikio genų raiškai pelių širdyje tyrimai naudojant DNR mikrogardelių technologiją. Eksperimentinės biologijos ir medicinos biuletenis, 133(3), 293-299. https://doi.org/10.1023/a:1015859322630 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12360356/
- Fedoreyeva, L. I., Kireev, I. I., Khavinson, V. K.h, & Vanyushin, B. F. (2011). Trumpų fluorescenciniu būdu pažymėtų peptidų skverbimasis į HeLa ląstelių branduolį ir specifinė peptidų sąveika su deoksiribooligonukleotidais bei DNR in vitro. Biokhimiia, 76(11), 1210–1219. https://doi.org/10.1134/S0006297911110022 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22117547/
- Lezhava, T., Monaselidze, J., Kadotani, T., Dvalishvili, N., & Buadze, T. (2006). Anti-aging peptide bioregulators induce reactivation of chromatin. Georgian medical news, (133), 111–115. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16705247/
- Ležava, T., Chokhadze, T., Monaselidze, J., Buadze, T., Gaiozishvili, M., Sigua, T., Khujadze, I., Gogidze, K., Mikaia, N., & Chigvinadze, N. (2023). EPIGENETINIS MODIFIKAVIMAS VEIKIANT PEPTIDINIAMS BIOREGULIATORIAMS „SENAME” CHROMATINE. Georgian medical news, (335), 79–83. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37042594/
- Rosenfeld, S. V., Togo, E. F., Mikheev, V. S., Popovich, I. G., Khavinson, V. K.h, & Anisimov, V. N. (2002). Epitalono poveikis chromosomų aberacijų dažnumui senėjimo pagreitintame pelių organizme. Eksperimentinės biologijos ir medicinos biuletenis, 133(3), 274-276. https://doi.org/10.1023/a:1015899003974 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12360351/
- Vingradova, I. A., Iliukha, V. A., Fedorova, A. S., Khizhkin, E. A., Unzhakov, A. R., & Iunash, V. D. (2007). Advances in gerontology = Uspekhi gerontologii, 20(1), 66-73. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17969589/
- Ivko, O. M., Drobinceva, A. O., Leontjeva, D. O., Kvetnoj, I. M., Poljakova, V. O., ir Linkova, N. S. (2020). Advances in gerontology = Uspechi gerontologii, 33(4), 741–747. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33342107/
- Khavinson, V., Gončarova, N., & Lapin, B. (2001). Sintetinis tetrapeptidinis epitelis atkuria sutrikusią neuroendokrininę reguliaciją senstančioms beždžionėms. Neuroendokrinologijos laiškai, 22(4), 251-254. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11524632/
- Khavinson, V. K.h, Linkova, N. S., Kvetnoy, I. M., Kvetnaia, T. V., Polyakova, V. O., & Korf, H. W. (2012). Melatonino sintezės reguliavimo peptidais molekuliniai ląsteliniai mechanizmai epifiziocitų kultūroje. Eksperimentinės biologijos ir medicinos biuletenis, 153(2), 255-258. https://doi.org/10.1007/s10517-012-1689-5 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22816096/
- Gončarova, N. D., Vengerin, A. A., Šmalyj, A. V. ir Chavinson, V. K. (2003). Peptidinė su amžiumi susijusių kankorėžinės liaukos funkcijos sutrikimų korekcija beždžionėms [Peptide correction of age-related pineal disturbances in monkeys]. Gerontologijos pažanga = Uspechi gerontologii, 12, 121–127. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14743609/
- Korkushko, O. V., Lapin, B. A., Gončarova, N. D., Khavinson, V. K.h, Shatilo, V. B., Vengerin, A. A., Antoniuk-Shcheglova, I. A., & Magdich, L. V.. (2007). Advances in gerontology = Uspekhi gerontologii, 20(1), 74-85. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17969590/
- Khavinson, V. K., Yakovleva, N. D., Popuchiev, V. V., Kvetnoi, I. M., & Manokhina, R. P. (2001). Reparacinis epitalono poveikis gama spinduliuote apšvitintų žiurkių epifizės ultrastruktūrai. Eksperimentinės biologijos ir medicinos biuletenis, 131(1), 81-85. https://doi.org/10.1023/a:1017599100641 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11329090/
- Gončarova, N. D., Khavinson, B. K., & Lapin, B. A. (2001). Epitalono reguliacinis poveikis melatonino ir kortizolio gamybai senoms beždžionėms. Eksperimentinės biologijos ir medicinos biuletenis, 131(4), 394-396. https://doi.org/10.1023/a:1017928925177 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11550036/
- Korenevsky, A. V., Milyutina, Y. P., Bukaliovas, A. V., Baranova, Y. P., Vinogradova, I. A. ir Arutjunyan, A. V. (2013). Advances in gerontology = Uspekhi gerontologii, 26(2), 263-274. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28976150/
- Arutjunyan, A., Kozina, L., Milyutina, Y., Korenevsky, A., Stepanov, M., & Arutyunov, V. (2012). Melatoninas ir epifizės peptidai gali koreguoti žiurkių reprodukcinių ciklų sutrikimus. Current aging science, 5(3), 178-185. https://doi.org/10.2174/1874609811205030003 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23237594/
- Khavinson, V. K.h, Timofeeva, N. M., Malinin, V. V., Gordova, L. A., & Nikitina, A. A. (2002). Vilono ir epitalono poveikis senų žiurkių plonosios žarnos epitelio ir subepitelio sluoksnių fermentų aktyvumui. Eksperimentinės biologijos ir medicinos biuletenis, 134(6), 562-564. https://doi.org/10.1023/a:1022913228900 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12660839/
- Khavinson, V. K.h, Malinin, V. V., Timofeeva, N. M., Egorova, V. V., & Nikitina, A. A. (2002). Epitalono poveikis jaunų ir senų žiurkių virškinimo trakto fermentų aktyvumui. Eksperimentinės biologijos ir medicinos biuletenis, 133(3), 290-292. https://doi.org/10.1023/a:1015807305791 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12360355/
- Khavinson, V. K., Popuchiev, V. V., Kvetnoii, I. M., Yuzhakov, V. V., & Kotlova, L. N. (2000). Reguliuojantis epitalono poveikis skrandžio endokrininėms ląstelėms pinealektomuotoms žiurkėms. Eksperimentinės biologijos ir medicinos biuletenis, 130(12), 1169-1171. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11276313/
- Khavinson, V. K.h, Kvetnoĭ, I. M., Popuchiev, V. V., Iuzhakov, V. V., & Kotlova, L. N. (2001). Vliianie peptidov pineal’noĭ zhelezy na neĭroéndokrinnye vzaimosviazi posle pinealéktomii [Kankorėžinės liaukos peptidų poveikis neuroendokrininei sistemai po pinealektomijos]. Arkhiv patologii, 63(3), 18–21. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11452647/
- Svechkina, E. B., Tiutiunnik, N. N., & Vinogradova, I. A. (2006). Advances in gerontology = Uspekhi gerontologii, 19, 66-71. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17152723/
- Gončarova, N. D., Vengerin, A. A., Oganyan, T. E., & Lapin, B. A. (2004). Su amžiumi susiję beždžionių kasos hormoninės funkcijos ir gliukozės kiekio kraujyje reguliavimo pokyčiai. Eksperimentinės biologijos ir medicinos biuletenis, 137(3), 280-283. https://doi.org/10.1023/b:bebm.0000031570.81043.f9 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15232640/
- Khavinson, V. K.h, Egorova, V. V., Timofeeva, N. M., Malinin, V. V., Gordova, L. A., & Gromova, L. V.. (2002). Vilono ir epitalono poveikis gliukozės ir glicino įsisavinimui įvairiose plonosios žarnos srityse senstančioms žiurkėms. Eksperimentinės biologijos ir medicinos biuletenis, 133(5), 494-496. https://doi.org/10.1023/a:1019878224754 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12420071/
- Il’ina, T. N., Vinogradova, I. A., Iliukha, V. A., Khizhkin, E. A., Anisimov, V. N., & Khavinson, V. K.h (2008). Advances in gerontology = Uspekhi gerontologii, 21(3), 386–393. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19432171/
- Kozina, L. S., Arutjunyan, A. V., & Khavinson, V. K.h (2007). Epifizės geroprotekcinių peptidų antioksidacinės savybės. Archives of gerontology and geriatrics, 44 Suppl 1, 213-216. https://doi.org/10.1016/j.archger.2007.01.029 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17317455/
- Kozina L. S. (2007). Bioaktyviųjų tetrapeptidų poveikis laisvųjų radikalų procesams. Eksperimentinės biologijos ir medicinos biuletenis, 143(6), 744-746. https://doi.org/10.1007/s10517-007-0230-8 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18239817/
- Avolio, F., Martinotti, S., Khavinson, V. K., Esposito, J. E., Giambuzzi, G., Marino, A., Mironova, E., Pulcini, R., Robuffo, I., Bologna, G., Simeone, P., Lanuti, P., Guarnieri, S., Trofimova, S., Procopio, A. D., & Toniato, E. (2022). Peptidai, reguliuojantys monocitų ir makrofagų THP-1 ląstelių linijos proliferacinį aktyvumą ir uždegiminius kelius. International journal of molecular sciences, 23(7), 3607. https://doi.org/10.3390/ijms23073607 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35408963/
- Barabanova, S. V., Artyukhina, Z. E., Kazakova, T. B., Khavinson, V. K.h, Malinin, V. V., & Korneva, E. A. (2006). Interleukino-2 koncentracija žiurkių, gavusių peptidų, pagumburio struktūrose lengvo streso metu. Eksperimentinės biologijos ir medicinos biuletenis, 141(4), 390-393. https://doi.org/10.1007/s10517-006-0179-z https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17152351/
- Lin’kova, N. S., Kuznik, B. I., & Khavinson, V. K.h (2012). Advances in gerontology = Uspekhi gerontologii, 25(3), 478–482. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23289226/
- Kuznik, B. I., Pateiuk, A. V., Baranchugova, L. M., & Rusaeva, N. S. (2008). Advances in gerontology = Pažanga gerontologijoje = Uspekhi gerontologii, 21(3), 372-381. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19432169/
- Khavinson, V. K.h, Korneva, E. A., Malinin, V. V., Rybakina, E. G., Pivanovich, I. Y., & Shanin, S. N. (2002). Epitalono poveikis interleukino-1beta signalo perdavimui ir timocitų blastinės transformacijos reakcijai streso sąlygomis. Neuroendokrinologijos laiškai, 23(5-6), 411-416. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12500162/
- Kuznik, B. I., Pateiuk, A. V., Rusaeva, N. S., Baranchugova, L. M., & Obydenko, V. I. (2010). Patologicheskaia fiziologiia i eksperimental’naia terapiia, (1), 14–18. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20731122/
- Kuznik, B. I., Pateiuk, A. V., Khavinson, V. K.h, & Malinin, V. V.. (2004). Vliianie épitalona na immunitet i gemostaz u gipofizéktomocheskikh tsypliat i starykh kur [Epitalono poveikis imunitetui ir hemostazei hipofizektomizuotose vištose ir senose vištose]. Advances in gerontology = Uspekhi gerontologii, 13, 90-93. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15490730/
- Khavinson, V. K., Konovalov, S. S., Yuzhakov, V. V., Popuchiev, V. V., & Kvetnoi, I. M. (2001). Moduliuojantis epitalamino ir epitalono poveikis senų pinealektomuotų žiurkių blužnies funkcinei morfologijai. Eksperimentinės biologijos ir medicinos biuletenis, 132(5), 1116-1120. https://doi.org/10.1023/a:1017989113287 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11865335/
- Khavinson, V., Diomede, F., Mironova, E., Linkova, N., Trofimova, S., Trubiani, O., Caputi, S., & Sinjari, B. (2020). AEDG peptidas (Epitalon) stimuliuoja genų ekspresiją ir baltymų sintezę neurogenezės metu: galimas epigenetinis mechanizmas. Molecules (Bazelis, Šveicarija), 25(3), 609. https://doi.org/10.3390/molecules25030609 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32019204/
- Sibarov, D. A., Vol’nova, A. B., Frolov, D. S., & Nozdrachev, A. D. (2007). Epitalono intranazalinio vartojimo poveikis žiurkių neocortekso neuronų aktyvumui. Neuroscience and behavioral physiology, 37(9), 889–893. https://doi.org/10.1007/s11055-007-0095-3 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17955380/
- Sibarov, D. A., Vol’nova, A. B., Frolov, D. S., & Nosdrachev, A. D. (2006). Rossiiskii fiziologicheskii zhurnal imeni I.M. Sechenova, 92(8), 949–956. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17217245/
- Khavinson, V. K., Izmaylov, D. M., Obukhova, L. K., & Malinin, V. V.. (2000). Epitalono poveikis Drosophila melanogaster gyvenimo trukmės pailgėjimui. Mechanisms of ageing and development, 120(1-3), 141-149. https://doi.org/10.1016/s0047-6374(00)00217-7 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11087911/
- Anisimov, V. N., Khavinson, V. K., Zavarzina, N. I., Zabezhinskij, M. A., Zimina, O. A., Popovič, I. G., Štylik, A. V., Arutjunian, A. V., Oparina, T. I., ir Prokopenko, V. M. (2001). Epifizo peptido poveikis pelių biologinio amžiaus rodikliams ir gyvenimo trukmei. Rossiiskii fiziologicheskii zhurnal imeni I.M. Sechenova, 87(1), 125–136. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11227856/
- Khavinson, V. K.h, Bondarev, I. E., & Butyugov, A. A. (2003). Epitalono peptidas skatina telomerazės aktyvumą ir telomerų ilgėjimą žmogaus somatinėse ląstelėse. Eksperimentinės biologijos ir medicinos biuletenis, 135(6), 590-592. https://doi.org/10.1023/a:1025493705728 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12937682/
- Anisimov, V. N., Khavinson, V. K.h, Popovich, I. G., Zabezhinski, M. A., Alimova, I. N., Rosenfeld, S. V., Zavarzina, N. Y., Semenchenko, A. V., & Yashin, A. I. (2003). Epitalono įtaka senėjimo biomarkeriams, gyvenimo trukmei ir spontaninių navikų atsiradimui Šveicarijos pelių SHR patelėms. Biogerontologija, 4(4), 193-202. https://doi.org/10.1023/a:1025114230714 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14501183/
- Vinogradova, I. A., Bukalev, A. V., Zabezhinski, M. A., Semenčenko, A. V., Khavinson, V. K.h, & Anisimov, V. N. (2008). Geroprotekcinis ala-glu-asp-gly peptido poveikis žiurkių patinams, veikiamiems skirtingų apšvietimo režimų. Eksperimentinės biologijos ir medicinos biuletenis, 145(4), 472-477. https://doi.org/10.1007/s10517-008-0121-7 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19110597/
- Khavinson, V. K.h, Bondarev, I. E., Butyugov, A. A., & Smirnova, T. D. (2004). Peptidas skatina žmogaus somatinės ląstelės dalijimosi ribos įveikimą. Eksperimentinės biologijos ir medicinos biuletenis, 137(5), 503-506. https://doi.org/10.1023/b:bebm.0000038164.49947.8c https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15455129/
- Anisimov, V. N., Khavinson, V. K.h, Alimova, I. N., Semčenko, A. V., & Yashin, A. I. (2002). Epitalonas lėtina senėjimą ir slopina krūties adenokarcinomų vystymąsi transgeninėse her-2/neu pelėse. Eksperimentinės biologijos ir medicinos biuletenis, 134(2), 187-190. https://doi.org/10.1023/a:1021104819170 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12459848/
- Chavinsonas V. K.h (2002). Peptidai ir senėjimas. Neuroendocrinology letters, 23 Suppl 3, 11-144. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12374906/
- Khavinson, V. K.h, & Golubev, A. G. (2002). Starenie épifiza [Epifizės senėjimas]. Advances in gerontology = Uspekhi gerontologii, 9, 67-72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12096440/
- Khavinson, V., Razumovsky, M., Trofimova, S., Grigorian, R., & Razumovskaya, A. (2002). Epifizę reguliuojantis tetrapeptidas epitalonas gerina akių tinklainės būklę sergant pigmentiniu retinitu. Neuroendokrinologijos laiškai, 23(4), 365-368. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12195242/
- Khavinson, V. K.h, Razumovsky, M. I., Trofimova, S. V., & Razumovskaya, A. M. (2003). Epitalono retinoprotekcinis poveikis įvairaus amžiaus Campbell žiurkėms. Eksperimentinės biologijos ir medicinos biuletenis, 135(5), 495-498. https://doi.org/10.1023/a:1024931812822 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12910293/
- Khavinson, V. K.h, Zemchikhina, V. N., Trofimova, S. V., & Malinin, V. V.. (2003). Peptidų poveikis tinklainės ir pigmentinio epitelio ląstelių proliferaciniam aktyvumui. Eksperimentinės biologijos ir medicinos biuletenis, 135(6), 597-599. https://doi.org/10.1023/a:1025497806636 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12937684/
- Khavinson, V. K.h, Razumovskij, M. I., Trofimova, S. V., Grigorjan, R. A., Čaban, T. V., Oleinik, T. L. ir Razumovskaja, A. M. (2002). Epitalono poveikis su amžiumi susijusiems tinklainės pakitimams žiurkėms su paveldima pigmentine distrofija. Bulletin of experimental biology and medicine, 133(1), 87–89. https://doi.org/10.1023/a:1015125031829 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12170316/
- Kossoy, G., Zandbank, J., Tendler, E., Anisimov, V., Khavinson, V., Popovich, I., Zabezhinski, M., Zusman, I., & Ben-Hur, H. (2003). Epitalonas ir žiurkių storosios žarnos kancerogenezė: proliferacinis aktyvumas ir apoptozė storosios žarnos navikuose ir gleivinėje. International journal of molecular medicine, 12(4), 473-477. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12964022/
- Kossoy, G., Anisimov, V. N., Ben-Hur, H., Kossoy, N., & Zusman, I. (2006). Sintetinio epifizės epitelio poveikis savaiminei kancerogenezei C3H/He pelių patelėms. In vivo (Atėnai, Graikija), 20(2), 253-257. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16634527/
- Anisimov, V. N., Khavinson, V. K.h, Popovich, I. G., & Zabezhinski, M. A. (2002). Peptido Epitalon slopinamasis poveikis žiurkių 1,2-dimetilhidrazino sukeltai storosios žarnos kancerogenezei. Cancer letters, 183(1), 1-8. https://doi.org/10.1016/s0304-3835(02)00090-3 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12049808/
- Anisimov, V. N., Khavinson, V. K., Provinciali, M., Alimova, I. N., Baturin, D. A., Popovich, I. G., Zabezhinski, M. A., Imyanitov, E. N., Mancini, R., & Franceschi, C. (2002). Peptido epitalono slopinamasis poveikis spontaninių krūties navikų vystymuisi HER-2/neu transgeninėse pelėse. International journal of cancer, 101(1), 7-10. https://doi.org/10.1002/ijc.10570 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12209581/
- Alimova, I. N., Bashurin, D. A., Popovich, I. G., Zabezhinskiĭ, M. A., Volkov, M. A., Provinciali, M., Franceschi, C., Khavincon, B. K.h, & Anisimov, V. N. (2002). Epitolono ir vilono poveikis transgeninių erbB-2/neu pelumelių patelių gyvenimo trukmei ir krūties vėžio vystymuisi [Effect of Epitalon and Vilon treatment on mammary carcinogenesis in transgenic erbB-2/NEU mice]. Voprosy onkologii, 48(1), 57–60. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12101568/
- Khavinson, V. K.h, Iuzhakov, V. V., Kvetnoĭ, I. M., & Malinin, V. V. (2001). Vliianie épitalona na kinetiku rosta i funktsional’nuiu morfologiiu sarkomy M-1 [Epitalono poveikis M-1 sarkomos augimo kinetikai ir funkcinei morfologijai]. Voprosy onkologii, 47(4), 461–466. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11710291/
- Anisimovas V. N. (2003). Epifizės vaidmuo krūties vėžio vystymuisi. Kritinės onkologijos/hematologijos apžvalgos, 46(3), 221-234. https://doi.org/10.1016/s1040-8428(03)00021-0 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12791421/
- Jokhadze, T., Monaselidze, J., Nemsadze, G., Buadze, T., Gaiozishvili, M., & Lezhava, T. (2017). Georgian medical news, (262), 88-92. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28252435/
- Vinogradova I. A. (2009). Advances in gerontology = Uspekhi gerontologii, 22(4), 631-638. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20405731/
- Kuznik, B. I., Pateyuk, A. V., Rusaeva, N. S., Baranchugova, L. M. ir Obydenko, V. I. (2011). Peptidų Lys-Glu-Asp-Gly ir Ala-Glu-Asp-Gly poveikis hipofizektomuotų jaunų viščiukų ir senų vištų skydliaukės hormoniniam aktyvumui ir struktūrai. Bulletin of experimental biology and medicine, 150(4), 495–499. https://doi.org/10.1007/s10517-011-1177-3 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22268052/
- Kuznik, B. I., Pateyuk, A. V. ir Rusaeva, N. S. (2008). Tetrapeptidų Lys-Glu-Asp-Gly ir Ala-Glu-Asp-Gly poveikis naujagimiams po hipofizektomijos atliktiems viščiukams skydliaukės struktūrai ir funkcijai. Eksperimentinės biologijos ir medicinos biuletenis, 145(1), 104–107. https://doi.org/10.1007/s10517-008-0033-6 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19024016/
- Kuznik, B. I., Pateiuk, A. V., Rusaeva, N. S., Baranchugova, L. M., & Obydenko, V. I. (2011). Advances in gerontology = Uspekhi gerontologii, 24(1), 93-98. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21809626/
- Zamorskiĭ, I. I., & Shchudrova, T. S. (2014). Biofizika, 59(5), 1023-1026. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25730989/
- Dzhokhadze, T. A., Buadze, T. Z.h, Gaĭozishvili, M. N., Rogava, M. A., & Lazhava, T. A. (2013). Georgian medical news, (225), 94-97. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24423684/
- Anisimov, S. V., Khavinson, V. K.h, & Anisimov, V. N. (2004). Melatonino ir tetrapeptido poveikis genų raiškai pelių smegenyse. Eksperimentinės biologijos ir medicinos biuletenis, 138(5), 504-509. https://doi.org/10.1007/s10517-005-0082-z https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15723138/
- Morozov, A. V., Khizhkin, E. A., Svechkina, E. B., Vinogradova, I. A., Ilyukha, V. A., Anisimov, V. N., & Khavinson, V. K.h (2015). Geroprotektorių poveikis su amžiumi susijusiems proteolitinių virškinimo fermentų veiklos pokyčiams skirtingomis apšvietimo sąlygomis. Eksperimentinės biologijos ir medicinos biuletenis, 159(6), 761-763. https://doi.org/10.1007/s10517-015-3069-4 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26519279/
- Kozina, L. S., Arutiunian, A. V., Stvolinskiĭ, S. L., & Khavinson, V. K.h (2008). Advances in gerontology = Pažanga gerontologijoje = Uspekhi gerontologii, 21(1), 68-73. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18546826/
- Khavinson, V. K., & Kvetnoii, I. M. (2000). Peptidiniai bioreguliatoriai slopina apoptozę. Eksperimentinės biologijos ir medicinos biuletenis, 130(12), 1175-1176. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11276315/
- Yue, X., Liu, S. L., Guo, J. N., Meng, T. G., Zhang, X. R., Li, H. X., Song, C. Y., Wang, Z. B., Schatten, H., Sun, Q. Y., ir Guo, X. P. (2022). Epitalonas apsaugo nuo su poovuliaciniu senėjimu susijusių pelių oocitų pažeidimų in vitro. Aging, 14(7), 3191-3202. https://doi.org/10.18632/aging.204007 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35413689/
- Sibarov, D. A., Kovalenko, R. I., Malinin, V. V., & Khavinson, V. K.h (2002). Epitalonas daro įtaką streso veikiamų žiurkių epifizės sekrecijai dienos metu. Neuroendokrinologijos laiškai, 23(5-6), 452-454. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12500171/