Epitalon (Epithalon, AEDG): molekulární mechanismy, studie stárnutí a experimentální důkazy

Epitalon, také zapisovaný jako Epithalon nebo Epithalone, je syntetický tetrapeptid, který je studován v souvislosti s biologickým stárnutím, hormonálními rytmy, regulačními mechanismy buněk a různými experimentálními modely onemocnění.

Velká část vědecké literatury se týká buněčné kultury nebo studií na zvířatech. Tyto výsledky poskytují hypotézy týkající se biologické aktivity peptidu, ale nepotvrzují, že Epitalon prodlužuje život člověka nebo léčí choroby spojené s věkem.

Co je Epitalon?

Epitalon se skládá ze čtyř aminokyselin uspořádaných v sekvenci alanin–glutaminian–asparaginian–glycin (Ala–Glu–Asp–Gly, AEDG).

Jeho vývoj souvisí s výzkumem peptidových látek pocházejících z plevky.

Syntetickou sekvenci AEDG je třeba odlišit od Epithalaminy, složitější látky pocházející z listu šípky, kterou jsme analyzovali v rámci souvisejících studií.

Výsledky získané u jednoho přípravku nelze automaticky připsat druhému.

Szyszynka se podílí na regulaci periodických rytmů pomocí produkce melatoninu.

Protože její hormonální aktivita se s věkem mění, vědci zkoumali, zda peptidy spojené s ženšenem ovlivňují uvolňování hormonů, expresi genů nebo jiné biologické markerové látky.

Tyto otázky vedly k výzkumům týkajícím se mnoha fyziologických systémů, avšak jejich klinický význam zůstává nejistý.

Epitalon a biologické stárnutí: co ukazují experimenty?

Hormonální a metabolické změny u stárnoucích hlavních žláz

V rámci studie na myších rezusech vědci dokumentovali změny funkcí sleziny a trávicího traktu spojené s věkem.

Starší zvířata vykazovala vyšší koncentrace glukózy a inzulínu a menší noční produkci melatoninu.

Po expozici epitalonu u starších opic byly pozorovány nižší hodnoty glukosy a inzulínu, zvýšený noční výdej melatoninu a zlepšení tolerance na glukózu.

U mladších zvířat nebyla pozorována žádná srovnatelná změna.

Výsledky naznačují věkově závislou hormonální odpověď v tomto modelu a ne prokázanou metodu léčby metabolických poruch u lidí [1].

V dalším experimentu byli pozorování krys vystavených expozici epitalonu od věku asi čtvrtého měsíce života.

U starších zvířat bylo zaznamenáno zlepšení vybraných parametrů učení a paměti.

Tyto výsledky vedou k dalším výzkumům vlivu regulačních mechanismů spojených s peptidy na poznávací změny spojené s stárnutím.

Studie však neprokázala zlepšení paměti u lidí [2].

Chromatina, interakce s DNA a stabilita chromozomů

V několika studiích bylo zkoumáno, zda AEDG ovlivňuje organizaci genetického materiálu.

Experimenty s lymfocyty odebranými od starších osob prokázaly změny v aktivitě chromatinu po expozici epitalonu.

Chromatina je komplexem DNA a s ním spojených proteinů, který pomáhá regulovat dostupnost genů pro transkripci.

Badatelé interpretovali tyto pozorování jako možné reaktivaci vzorců expresí genů spojených s věkem.

Změny chromozomových markerů však nejsou synonymem pro zvrat biologického stárnutí [3,4].

Také bylo pozorováno, že krátké peptidy fluorescenčně označené pronikají do experimentálních buněk, včetně jejich jádrových membrán.

Laboratorní měření ukazovala na interakce s DNA, systémy spojenými s RNA a určitými sekvencemi DNA.

Taková působení mohou pomoci vysvětlit, jak krátké peptidy ovlivňují regulaci genů.

Preference vůči určité sekvenci v kontrolovaném testu však nepotvrzuje konkrétní fyziologický účinek [5].

Související studie starších dárců lymfocytů prokázaly změny v organizaci heterokromatin po expozici peptidovým bioregulátorům.

Heterochromatyna je relativně kompaktní formou chromatinu, proto změny její struktury mohou ovlivnit dostupnost DNA pro transkripci.

Pozorování odůvodňují další studie regulace chromatinu, ale nedovedou prokázat, že došlo k obnovení mladšího věku buněk [6,7].

U myší s urychleným stárnutím vědci také zaznamenali méně chromosomálních aberací v skupině léčené Epitalonem.

Protože chromozomální abnormality mohou vznikat v důsledku různých typů stresu buněk, tento výsledek má význam pro studium stability genomu.

Nebylo však stanoveno, zda umožňuje předvídat dlouhodobé zdravotní výsledky [8].

Fyzická aktivita a oxidační markery

Dvouletý experiment na potkanech zahrnoval podmínky osvětlení, stárnutí, fyzickou aktivitu a poměry antioxidačních látek.

Výzkumníci popsali, že Epitalon zmírňoval některé stárnoucí úbyty fyzické aktivity a změny oxidační rovnováhy.

Osvětlovací podmínky byly významnou součástí modelu.

To znemožňuje oddělit celkový anti-aging účinek od interakcí mezi cirkadiánní regulací, prostředím a věkem [9].

Melatonin, kortizol a regulace cirkadiánních rytmů

Hormonální rytmy u šišek u starších opic

Studie na samicích makaků rezusůMacaca mulatta) zkoumaly vliv Epitalonu na rytmy melatoninu a kortizolu u starších zvířat.

Koncentrace melatoninu se obvykle zvyšuje během biologické noci, zatímco kortizol vykazuje jiný denní rytmus spojený s odpovědí na stres.

Po expozici peptidu výzkumníci popsali zvýšené večerní nebo noční vylučování melatoninu a posun rytmu kortizolu směrem k typičnějšímu vzoru [11].

V jiném studii také bylo zjištěno zvýšení nočních koncentrací melatoninu, které dříve s věkem klesaly.

Pozorování spojují výzkum Epitalonu s hormonální regulací štítné žlázy.

Nicméně nepotvrzují účinnost intervence v případě lidské nespavosti ani poruch v rytmu oboustranného sluchu [13].

Vývoj pineocytů a syntéza melatoninu

Experimenty s hodovanými pineocytami u králíků se týkaly molekulárních etap výroby melatoninu.

Epitalon a příbuzný peptid Vilon ovlivňovali arylalkilaminovou N-acetyltransferázu (AANAT), klíčový enzym syntetického hormonu melatoninu, a fosforylovaný protein CREB (pCREB), který se podílí na signalizaci spojené s transkripcí.

Když byla přítomna také noradrenalina, změny AANAT a pCREB byly výraznější.

Výsledky ukazují potenciální molekulární mechanismy v kulturách šišinkových buněk, ale neprokazují ovlivnění kvality spánku [12].

Jiná studie analyzovala Epitalon nebo Epithalamin v souvislosti s produkcí věkově podmíněného melatoninu a organizací cirkadiánních rytmů.

Původní rukopis pojednává o pozorováních u starších lidí a o zvířecích studiích, ale citované materiály se liší svým návrhem a použitým preparátem.

Proto každá klinická interpretace vyžaduje rozlišení syntetického tetrapeptidu od extraktů z šípkového květu a samostatnou analýzu důkazů týkajících se lidí [14–16].

Ekologický stres a hormonální rytmy reprodukčního systému

V modelích samic potkanů vystavených nepříznivým podmínkám prostředí byly melatonin a šišinové peptidy studovány v kontextu osy hypotalamus–hypofýza–gonady.

Intervence byla spojena s změnami hormonální regulace reprodukčního systému, včetně obnovení částí narušených parametrů u mladých i starších zvířat [17].

Související experiment zkoumal denní variabilitu katecholaminů a reprodukční cykly po expozici v prostředí.

Jak melatonin, tak i peptidy spojené s modřínem změnily narušené rytmy.

Výsledky se týkají experimentální fyziologie reprodukce a nemohou být přímo přeneseny na tvrzení o zachování plodnosti nebo prevenci předčasného stárnutí u lidí [18].

Funkce trávicího traktu a transport živin

Trávicí enzymy u stárnoucích krys

V studiích na potkanech Wistar bylo zkoumáno, zda Epitalon ovlivňuje trávené enzymy v tenkém střevě.

Po asi jednomesačném podávání perorálního podání starší zvířata vykazovala zvýšenou aktivitu enzymů měřených v střevní tkáni.

Enzimatická aktivita může odrážet některé aspekty trávení a fyziologii sliznice.

Studie však neprokázaly zlepšení výživy u lidí [19].

V samostatném experimentu byly porovnány mladé a starší potkany a znovu byly pozorovány změny v aktivitě enzymů gastrointestinálního traktu, přičemž ve starší skupině byly tyto změny patrnější.

Rozdíl ve věku je důležitý, protože regulace střevních enzymů se během života mění.

Změna enzymatické aktivity však zůstává pouze nepřímým laboratorním koncovým bodem a neprokazuje zlepšení zdraví trávicího systému [20].

Endokrinní buňky žaludku a odstranění vřetena

Vědci zkoumali vztahy mezi šišinkou a endokrinními buňkami žaludku.

U krys po pinealektomii, tedy chirurgickém odstranění šišinky, se Epitalon spojoval s změnami morfologie nebo aktivity endokrinních buněk žaludku.

Experimenty byly navrženy s cílem poznat vztahy mezi neuroendokrinními mechanismy a nikoli hodnotit léčbu rozpoznané gastrointestinální nemoci [21].

Další studie prokázaly změny v tkáních žaludku a štítné žlázy po pinelektomii, přičemž část těchto změn byla zmírněna expozicí peptidům spojeným s šišinkou.

Protože odstranění vaječníků je umělá intervence, model má omezený vztah k přirozenému stárnutí člověka [22].

Odpovědi trávicích enzymů byly také analyzovány za podmínek přirozeného a nepřetržitého osvětlení.

Activita amylázy se lišila v závislosti na věku a světelných podmínkách, zatímco melatonina a Epitalon vyvolávaly různé vzorce odpovědi.

To naznačuje možnost interakce mezi světelným prostředím, hormonálními rytmy a fyziologickým procesem trávení [23].

Regulace glukosy a intestinální absorpce

U starších samic makáků rezus vědci zkoumali toleranci glukózy a hormonální odpověď štítné žlázy.

Zlepšení popsané po expozici epitalonu vedlo k hypotéze, že peptidy spojené s šišinkou mohou ovlivňovat věkově závislou metabolickou regulaci.

Výsledky studií nadledvinek by však neměly být prezentovány jako důkaz toho, že Epitalon léčí cukrovku [24].

Experimenty na stárnoucích krysách také zkoumaly transport glukózy a glicinu různými částmi tenkého střeva.

Vyloučení Vilonu a Epitalonu změnilo měřené parametry transportu a naznačuje tak vliv na mechanizmy intestinálního vstřebávání.

Není známo, zda tyto změny by měly významný dopad na stav výživy člověka [25].

Antioxidační systémy jater, oxidační stres a zánět

Expozice světlu a antioxidační regulace jater

V rámci studie na potkanech byly hodnoceny antioksidační markerové látky jater v různých věkových skupinách, u obou pohlaví a za různých podmínek osvětlení.

Stálé osvětlení bylo spojeno s obzvláště patrnými změnami, zatímco melatonin a Epitalon ovlivnily část pozorovaných vzorců.

Experiment ukazuje, jak poruchy rytmu okołodobowego mohou působit na regulaci oxidační aktivity jater.

Nicméně neprokazuje účinnost Epitalonu při léčbě onemocnění jater [26].

Antioxidační aktivita v experimentálních modelových systémech

Studie peptidových látek souvisejících se šišinkou, včetně epithalaminu a epitalonu, prokázaly účinky na biomarkery pro ochranu proti oxidačním stresu u starších potkanů.

Autoři popsali změny oxidačních parametrů a systémů enzymů pro antioxidační ochranu, v některých testech byly tyto změny s melatoninou srovnatelné.

Před přidělením konkrétního mechanismu však musí samy AEDG zohlednit podmínky studie a použité přípravky [27].

V jiném zvířecím experimentu po expozici bioaktivnímu tetrapeptidu byla pozorována snížená peroxidace lipidů a oxidační modifikace proteinů.

Oba tyto parametry jsou běžně používány k hodnocení oxidačních poškození.

Snižování jejich hodnot v laboratorních testech nemusí znamenat prevenci klinických onemocnění [28].

Signální signalizace v buňkách THP-1

Lidské buňky THP-1 s vlastnostmi monocytů nebo makrofágů byly použity k analýze vlivu Epitalonu a dalších krátkých peptidů na proliferaci a zánětlivé cesty.

Badatelé popsali změny ve vzrůstu buněk, adhezi a mediátorů zánětu, včetně TNF a IL-6.

Jelikož bylo hodnoceno několik peptidů, jejich individuální přínos nelze považovat za stejný.

In vitro studie ospravedlňují další mechanistické studie, ale nepotvrzují protizánětlivou účinnost u pacientů [29].

Imunologická signalizace hypofýzy během stresu

V experimentu na potkanech vystavených mírnému stresu byla po podání peptidu hodnocena změna hladin interleukinu 2 v hypofýze.

Badatelé pozorovali změny v počtu nebo rozmístění buněk spojených s IL-2.

To naznačuje možné neuroimunologické interakce během stresu, ačkoli biologický mechanismus a klinický význam zůstávají neúplně objasněny [30].

Epitalon a regulace imunity

Regulace genů spojených s interferony

Studie regulace imunitních genů analyzovala možné vazby mezi sekvencí AEDG a regiony promotorními účastnícími se v expresi interferonu gama (IFN-γ).

Práce popisuje vliv na signalizaci spojenou s T-lymfocyty a aktivitu lymfocytů gama-globulinu.

Takové molekulární vazby nestačí k tvrzení, že Epitalon posiluje imunitu nebo předchází infekcím u lidí [31].

Modely odstranění nadledvin u ptáků

V několika experimentech byly použity mladé kuřata nebo starší kuřata po odstranění mozkové hypofýzy.

Ošetření způsobuje významné hormonální poruchy a může ovlivňovat tvorbu krve, strukturu štítné žlázy, imunitu a hemostázu.

Expozice epitalonu byla spojena s částečnou korekcí některých abnormalit, včetně imunitních a hematologických parametrů [32].

V jiných studiích byly analyzovány odpovědi imunitních buněk u myší vystavených stresu.

Bylo zjištěno, že Epitalon modifikoval proliferaci a signalizaci spojenou s interleukinou 1β.

Badatelé zvažovali také vztahy s aktivitou mozkových enzymů, což naznačuje možné spojení mezi neuroendokrinní odpovědí na stres a chováním imunitních buněk [33].

U ptáků po odstranění hypofýzy další studie prokázaly změny v hladinách štítné žlázy, imunitních parametrů, krevní srážení a fibrinolýzy po expozici peptidům.

Odpovědi se někdy lišily v závislosti na věku nebo době, kdy byla experimentální intervence provedena.

Výsledky se týkají modelů závažných hormonálních poruch a ne potvrzují rutinní podporu imunity [34,35].

Morfologie slepeneční chrupavky po pinelektomii

U starších potkanů, kterým bylo odebráno epitalon a epithalamin, došlo ke změnám v morfologii slepeneční žlázy, růstu lymfatické tkáně a pozastřikové tvorbě krevních buněk.

Výsledky naznačují, že signál spojený se šišinkou může ovlivňovat strukturu imunitních orgánů.

Nicméně u zdravých lidí tyto látky neprojevují zlepšení imunitních parametrů [36].

Rozlišování neuronů a aktivita mozku

Exprese genů v lidských buňkách dásní

V laboratorním experimentu byly použity lidské mezenchymální buňky dásní, aby bylo zjištěno, zda AEDG mění markerové látky spojené s neuronálním diferencováním.

Výstava byla spojena s vyšší expresí Nestin, GAP43, β-tubulin III a Doublecortin.

Tyto bílkoviny jsou běžně používány jako ukazatele neurovývoje nebo změn spojených s linií neuronových buněk [37].

Molekulární modelování v tomto experimentu naznačovalo interakce epitalonu s histonovými proteiny H1/3 a H1/6.

Autoři navrhli, že tyto vlivy mohou ovlivňovat transkripci genů spojených s diferencí neuronů.

Modelování, expresí markerů a vzniku plně funkčních neuronů však představují různé úrovně důkazů.

Experiment neprokázal regeneraci nervů u pacientů [37].

Električka nového korteksu u potkanů

V elektrofiziologických experimentech na potkanech bylo studováno aktivita neuronů po expozici epitalonu.

Popisovány byly rychlé změny spontánních výbojů v jádře nové oblasti, včetně přibližně dvojnásobného až dvojnásobného zvýšení frekvence výbojů pozorovaných neuronů [38,39].

Studie ukazují, že peptid může ovlivňovat neuronální aktivitu za určitých experimentálních podmínek.

Nicméně neprokázaly, že podávání informativních signálů účinně obchází bariéru krev-mozog u lidí ani že zvýšená aktivita neuronů zlepšuje kognitivní funkce nebo léčí neurologické nemoci.

Délka života, telomeraza a experimentální studie dlouhověkosti

Výsledky týkající se délky života plodů ovocných

U Octomilka obecná Přidání Epitalonu do krmiva během vývoje bylo spojeno se zvýšením délky života dospělých jedinců o přibližně 11–16%.

Badatelé sledovali účinky při velmi nízkých koncentracích a nepozorovali žádnou přímou závislost na dávce.

Výsledky získané u hmyzu poskytují zajímavý experimentální signál, ale nedovolují předvídat obdobné prodloužení délky života člověka [40].

Markery stárnutí a přežití myší

V dlouhodobém studiu u samic myší CBA byla analyzována opakovaná expozice epitalonu, která začala kolem šestého měsíce života.

Výzkumníci popsali změny parametrů spojených s věkem, oxidační procesy, přežití a výskyt spontánních nádorů bez výrazných rozdílů v konzumaci potravy nebo tělesné hmotnosti.

Protože přežití může být ovlivněno kmenem viru, podmínkami udržení, patologickými vzory a projektem experimentu, je před interpretací výsledku jako celkového účinku dlouhověkosti důležité jeho nezávislé opakování [41].

V jiném experimentu na myších epitalon významně neovlivnil hmotnost ani příjem potravy, ale souvisel s pomalejším zhoršováním funkčních vad, menším počtem chromozomálních abnormalit v kostní dřeni a hlášeným nárůstem maximální délky života o 12,3%.

Autoři také popsali nižší výskyt leukémie.

Výsledky jsou specifické pro zvířecí model a nepředstavují základ pro tvrzení o prodloužení života lidí [43].

U samců potkanů testovaných v různých podmínkách osvětlení byly pozorovány změny délky života a výskyt spontánních nádorů po expozici AEDG.

Protože světlo ovlivňuje hormonální rytmy a stárnutí podmíněné věkem u hlodavců, měnící se prostředí hrají klíčovou roli pro interpretaci [44].

Teloméraza a kultivace lidských buněk

Mezi nejčastěji diskutovanými výsledky jsou pozorování týkající se pěstovaných lidských embryonálních fibroblastů.

Vědci popsali zvýšenou expresi nebo aktivitu systémů spojených s telomerázou, včetně jejího katalytického komponentu, spolu s prodloužením telomerů a změnami limitů buněčných delení po expozici epitalonu [42,45].

Telomery jsou opakujícími se strukturami DNA nacházejícími se na koncích chromozomů a teloméraza může být zapojena do jejich udržování v určitých buňkách.

Prolongování telomerů v buněčné kultuře však neprokazuje prodloužení lidského života.

Regulace telomerázy je biologicky složitá, a to i v kontextu výzkumu rakoviny.

Proto by tyto experimenty neměly být prezentovány jako důkaz toho, že Epitalon bezpečně zastavuje stárnutí.

Modely myší HER-2/neu

Samice transgenních myší s onkogenem HER-2/neu byly také využívány k výzkumu stárnutí, vývoje rakoviny prsní žlázy a přežití.

Průzkum popisuje delší průměrnou a maximální délku života, méně reprodukčních změn spojených s věkem a omezení výstupů týkajících se rakoviny prsních dutin a metastáz do plic u zvířat, kterým byl peptid podáván.

Pozorování je třeba interpretovat v kontextu konkrétního modelu myší s genetickou predispozicí k rakovině [46].

Studie týkající se stárnutí šišinek a peptidových bioregulátorů poskytují kontext, ale ne představují nezávislé klinické potvrzení účinku prodloužení života [47,48].

Funkce sítnice a experimentální oftalmologické studie

Modely dědičného zhoršení sítnice

V studiích na potkanech s dědičným degenerativním onemocněním sítnice bylo zkoumáno, zda Epitalon ovlivňuje jeho strukturu a elektrickou funkci.

V jednom z těchto studií bylo popsáno zlepšení funkčních parametrů a zachování struktury sítnice.

Výhodná odpověď byla zaznamenána u přibližně 90% potkanů postižených touto nemocí podle použitých experimentálních kritérií.

Tato míra by neměla být interpretována jako ukazatel účinnosti léčby u lidí [49].

V samostatném experimentu byla analyzována expozice během těhotenství a u potomstva.

Zdroj uvádí, že struktura a funkce sítnice v některých skupinách trvala přibližně dvakrát déle a jasnější účinky byly pozorovány, když byla expozice podávána jak matkám, tak potomkům.

Jedná se o vývojové experimenty na zvířatech a ne o důkazy podporující jejich použití během těhotenství u lidí [50].

Proliferace optických vláken

V studiích buněčné kultury byla hodnocena proliferace optických vláken a barvícího epitelu v reakci na Epitalon a příbuzný preparát Retinalamin.

Zvýšená proliferace v těchto experimentálních systémech vyvolává mechanistické otázky týkající se regulace sítnice.

Samotný nárůst počtu buněk však neprokazuje návrat vidění [51].

Další studie u potkanů s hereditární barvovou dystrofií prokázaly lepší organizaci sítnice, bioelektrickou aktivitu a funkční parametry po expozici v raném životním období.

Potřebné jsou další studie, aby bylo možné stanovit význam těchto výsledků pro lidské dědičné onemocnění sítnice [52].

Epitalon a biologie nádorů: pouze předklinické důkazy

Karcinogenéza tlustého střeva

V experimentu s rakovinou tlustého střeva u potkanů byla analyzována proliferace buněk a apoptoza po expozici epitalonu.

Badatelé popsali nižší proliferativní aktivitu a vyšší počet buněk podléhajících programovanému úhynu v nádorové tkáni, přičemž rozdíly závisely na délce trvání experimentální intervence.

Výsledky nejsou důkazem toho, že dlouhodobé užívání by zabránilo rakovině tlustého střeva nebo by ho lidi léčil [53].

V jiném studiu byly u samic myší C3H/He analyzovány spontánní maligní nádory a popsány jejich častější výskyt a změny parametrů spojených s metastázami.

Stejně jako u jiných zvířecích modelů nádorů, výsledky závisí na kmeni a podmínkách studie [54].

U potkanů vystavených karcinogenu 1,2-dimetylohydrazinu epitalon se u nich spojoval s menším počtem nebo menším rozměrem polypů tlustého střeva.

Byly také zaznamenány změny v počtu nádorů v jiných částech střeva, včetně střeva černé a vroubkovitého střeva.

Model experimentálně vyvolává karcinogenii a ne léčí již diagnostikovaný rakovinu tlustého střeva u lidí [55].

Rakoviny prsní žlázy u geneticky modifikovaných myší

U transgenních myší s HER-2/neu badatelé popsali menší výskyt nádorů prostaty po expozici epitalonu, včetně menšího počtu nádorů, menších změn a rozdílů v expresi genů spojených s HER-2/neu.

V jiném studiu u myší s erbB-2/neu bylo hlášeno méně zvířat s mnoha nádory a nižší hodnoty měření týkajících se adenokarcinomu prsu.

Výsledky se týkají geneticky modifikovaných modelů hlodavců a ne klinických výsledků léčby rakoviny prsu [56,57].

Maligní buňky a mikrosystém nádoru

V modelu myší M-1 vědci popsali změny v růstu nádoru a morfologii tkáně.

Zdroj přisuzuje část tohoto účinku změn v krevním oběhu nádoru, nikoli přímému toxickému působení na nádorové buňky.

Rozlišování je důležité, protože vliv na mikrosystém nádoru nelze automaticky aplikovat na jiné maligní nádory [58].

Přehled biologie vřesy a rakoviny prsu se zabýval experimentálními důkazy o vazbách spojených s vřesy v karcinogenezi prostaty.

Návrhy představují vědecké hypotézy a ne doporučení preventivní léčby pro osoby s zvýšeným rizikem [59].

Genomická stabilita v buňkách spojených s rakovinou prsu

V rámci studie srovnávala se stabilitou chromozomů nebo genomu po expozici epitalonu a niklovým iónům.

Průvodce popisuje ochranné změny v kultivovaných buňkách.

Taková laboratorní měření však nepotvrzují snížení rizika vzniku nádoru ani zlepšení klinických výsledků u pacientů [60].

Klinická interpretace: Žádný z těchto onkologických experimentů nepotvrzuje, že Epitalon je schválenou protinádorovou terapií, metodou prevence rakoviny nebo náhradou onkologické péče založené na vědeckých důkazech.

Štítní hormony a endokrinní modely

Expozice světlu a regulace štítné žlázy u potkanů

V experimentu byly porovnávány koncentrace hormonů štítné žlázy u potkanů, které byly vystaveny podmínkám nepřetržitého světla, temnoty a přirozeného sezónního osvětlení.

Hormonální hladiny se lišily v závislosti na osvětlení, ročním období a věku.

Bylo popsáno, že melatonin a Epitalon modifikovali část změn spojených s věkem, což naznačuje interakci mezi chronobiologickými podmínkami a fyziologií štítné žlázy [61].

Kuřata po odstranění hypofýzy a starší kuřata

V studiích na ptácích byly analyzovány účinky AEDG a jiného tetrapeptidu Lys–Glu–Asp–Gly na strukturu štítné žlázy a produkci hormonů po odstranění nadledvin.

Po přibližně 40 dnech experimentální expozice bylo v některých protokolech pozorováno částečné obnovení parametrů štítné žlázy, často výraznější u mladších ptáků [62,63].

Související studie u dospělých a starších ptáků také prokázala změny struktury a funkce štítné žlázy za podmínek nedostatku hypofýzných hormonů.

Protože experimenty zahrnovaly více než jeden peptid a uměle vyvolané hormonální poruchy, nepotvrzují, že Epitalon léčí běžné onemocnění štítné žlázy u lidí [64].

Další zkoumané biologické účinky

Poškození ledvin v důsledku rhabdomiolýzy

V experimentálním studiu bylo zjišťováno, zda Epitalon zmírňuje poškození ledvin po rabdomiolize, stavu, kdy produkty rozpadu svalů mohou poškodit ledvinnou tkáň.

Průvodce popisuje změny oxidačních poruch a metabolických poruch, které odpovídají možnému ochrannému účinku v aplikovaném modelu.

Nicméně u lidí nebylo prokázáno prevenci nebo léčbu závažného poškození ledvin [65].

Chromosomální instabilita při hypertrofickém kardiomyopatii

Vědci zkoumali markerové látky spojené s genomem u osob s hypertrofickou kardiomiopatií a jejich rodinných příslušníků a popsali zvýšený počet chromozomálních abnormalit v analyzovaném materiálu.

Expozice epitalonu byla spojena s změnami markerů nestability.

Výsledky je třeba chápat jako laboratorní nebo cytogenetické pozorování a ne jako důkaz toho, že peptid brání dědičné kardiomyopatii [66].

Profilování expresí genů v mozku myší

V mikromacierovém experimentu byly popsány změny 53 transkriptů v mozku myší po expozici epitalonu.

Modifikované geny byly spojeny s procesy jako je kontrola cyklu buněk, programovaná smrt buněk a biosyntéza.

Změny v expresi ukazují potenciální molekulární cesty, ale neurčují, zda jsou tyto účinky prospěšné pro živý organismus [67].

Proteolytické enzymy trávicího traktu a žaludku

U potkanů různého věku a za různých podmínek osvětlení Epitalon souvisel s změnami aktivity proteolytických enzymů slinivky břišní a sliznice žaludku.

Měření týkající se pepsiny měla zvláštní význam v podmínkách nepřetržitého osvětlení.

Výsledky doplňují předchozí studie o trávicím traktu a zdůrazňují interakce mezi environmentálními podmínkami a regulací trávičních enzymů [68].

Apoptoza, martwica a stabilita buněčných membrán

In vitro studie krátkých regulačních peptidů prokázaly změny peroxidace lipidů, stability membrán erytrocytů, reaktivních forem oxidu uhelnatého, apoptózy a martwic.

Vzhledem k tomu, že bylo využito mnoho peptidů a různých testovacích metod, výsledky nelze univerzálně připsat Epitalonovi ani je považovat za klinický důkaz ochrany tkání [69,70].

Starostení vajíček myší v chovu

V studii o stárnutí oocytů myší po ovulaci bylo zjištěno, že Epitalon měnil intracelulární hladiny reaktivních forem kyslíku a potenciál mitochondriální membrány.

Další ukazatele naznačovaly menší zhoršení stavu kulturních buněk spojené s věkem.

Výsledky mohou mít význam pro biologii reprodukčních buněk, ale nepotvrzují zlepšení plodnosti ani bezpečnost během těhotenství u lidí [71].

Odpovědi šišky na stres

U potkanů vystavených stresu vědci sledovali změny sekrece šišinových receptorů a struktury tkáně po expozici epitalonu.

Popisované účinky naznačují regulaci šišinek v závislosti na kontextu, aniž by bylo potvrzeno účinnost léčby stresových poruch [72].

Formulace Epitalonu a způsob podání v studiích

Původní rukopis popisuje perorální přípravky, aerosoly a injekční roztoky.

Jedná se o samostatné expozice zaměřené na různé aspekty stability peptidu, vstřebávání, kvality formulace a bezpečnosti.

Jejich přítomnost v obchodních popisech nepotvrzuje rovnocennou biologickou dostupnost ani klinickou účinnost.

Ústní expozici používali v části studií na zvířatech s trávicí soustavou, zatímco podávání intravenózně analyzovaly v neuronálních studiích u potkanů.

V jiných experimentech byly použity přípravky podávané injekcemi.

Výsledky získané pro jednu cestu podání nelze automaticky převést na jinou cestu podání.

Žádná z formulací popsaných v tomto zdroji neprokázala spolehlivých anti-agingových výhod u lidí.

Zdroj také uvádí různé navrhované dávkovací schémata, od množství vyjádřených v mikrogramech po miligramové schémata a opakované cykly injekcí.

Tyto schéma však v rukopisu nejsou podložena solidními studiemi, které by určily dávky u lidí pro dlouhověkost nebo jiné navrhované indikace.

Neměly by být prezentovány jako validované pokyny ani přebírány z protokolu zvířat na doporučení použití u lidí.

Bezpečnost, nežádoucí účinky a nedostatky v důkazech

Původní článek popisuje jen několik významných nežádoucích účinků a zmiňuje možné lokální reakce po podání injekce, jako jsou bolest, zarudnutí a otok.

Omezený počet nahlášených příhod však neznamená prokázaný dlouhodobý bezpečnostní profil.

Zdroj neposkytuje komplexní údaje o farmakokinetice u lidí, reprodukční bezpečnosti, onkologické bezpečnosti, interakcích s léky ani riziku dlouhodobého podávání.

Dokumentace je také nerovnoměrná.

Obsahuje buněčné kultury, experimenty s dobou života hmyzu, zvířecí modely nemocí, jiné než lidské primáty a menší skupinu pozorování s účastí buněk lidského původu nebo lidí.

V několika studiích byla analyzována epithalamin nebo řada peptidových přípravků namísto samotného AEDG.

Tyto rozdíly omezují sílu závěrů, které lze vyvodit z celé literatury.

Jaké závěry lze vyvodit z výzkumu Epitalonu?

Epitalon byl studován v mnoha biologických systémech.

Část studií popisuje změny rytmu melatoninu, organizace chromatinu, aktivitu trávičných enzymů, oxidačních markerů, signalizace imunitních buněk, markerů diferencování neuronů, fyziologie sítnice, aktivitu telomerázy a délku života experimentálních zvířat.

Výsledky činí AEDG zajímavou látkou pro mechanistické studie.

Současně prodloužení telomerů v laboratoři neprokazuje prodloužení lidského života, inhibice růstu nádorů u zvířat nepotvrzuje léčbu nádorů a změny hormonálních markerů neznačí terapii poruch spánku nebo endokrinních onemocnění.

Aby bylo možné věrohodně posoudit navrhované klinické aplikace, byly by potřebné větší, dobře kontrolované studie u lidí s jednoznačně definovanými léčivy, cílovými parametry a dlouhodobým sledováním bezpečnosti.

Zdravotní upozornění

Tento článek má výhradně vzdělávací a informační charakter. Zobrazuje výsledky vědeckých studií týkajících se Epitalonu (AEDG), včetně laboratorních experimentů, studií na zvířatech a omezených pozorování týkajících se lidí.

Nepředstavuje lékařské rady, pokyny pro dávkování ani doporučení pro použití, přípravu nebo samostatné podávání přípravku Epitalon.

Výsledky předklinických studií nesmí být považovány za potvrzenou účinnost nebo bezpečnost u lidí. Informace obsažené v článku nemají nahradit konzultaci s kvalifikovaným pracovním zdravotníkem.

Odkazy

1. Gončarova, N. D., Vengerin, A. A., Khavinson, V. K.h, & Lapin, B. A. (2005). Epifyzární peptidy obnovují věkem podmíněné poruchy hormonálních funkcí epifýzy a pankreatu. Experimentální gerontologie, 40(1-2), 51-57. https://doi.org/10.1016/j.exger.2004.10.004 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15664732/
2. Vinogradova I. A. (2006). Experimentální a klinická farmakologie, 69(6), 13–16. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17209456/
3. Khavinson, V. K.h, Lezhava, T. A., Monaselidze, J. R., Yokhadze, T. A., Dvalishvili, N. A., Bablishvili, N. K., & Trofimova, S. V. (2003). Epitalon peptid aktivuje chromatin ve stáří. Neuro endocrinology letters, 24(5), 329-333. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14647006/
4. Anisimov, S. V., Bokheler, K. R., Khavinson, V. K.h, & Anisimov, V. N. (2002). Studium účinků Vilonu a Epithalonu na expresi genů v myším srdci pomocí technologie DNA-microarray. Bulletin of experimental biology and medicine, 133(3), 293-299. https://doi.org/10.1023/a:1015859322630 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12360356/
5. Fedoreyeva, L. I., Kireev, I. I., Khavinson, V. K.h, & Vanyushin, B. F. (2011). Proniknutí krátkých fluorescenčně označených peptidů do jádra v buňkách HeLa a specifická interakce peptidů s deoxyribonukleotidy a DNA in vitro. Biokhimiia, 76(11), 1210–1219. https://doi.org/10.1134/S0006297911110022 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22117547/
6. Lezhava, T., Monaselidze, J., Kadotani, T., Dvalishvili, N., & Buadze, T. (2006). Anti-aging peptidy jako bioregulátory vyvolávají reaktivaci chromatinu. Georgian medical news, (133), 111–115. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16705247/
7. Lezhava, T., Jokhadze, T., Monaselidze, J., Buadze, T., Gaiozishvili, M., Sigua, T., Khujadze, I., Gogidze, K., Mikaia, N., & Chigvinadze, N. (2023). EPIGENETICKÉ MODIFIKACE POD VPLIVEM PEPTIDŮ BIOREGULATORŮ NA „STARE” CHROMATIN. Gruzínské lékařské noviny, (335), 79–83. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37042594/
8. Rosenfeld, S. V., Togo, E. F., Mikheev, V. S., Popovich, I. G., Khavinson, V. K.h, & Anisimov, V. N. (2002). Vliv epithalonu na výskyt chromozomových aberací u myší se zrychleným stárnutím. Bulletin of experimental biology and medicine, 133(3), 274-276. https://doi.org/10.1023/a:1015899003974 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12360351/
9. Vingradova, I. A., Iliukha, V. A., Fedorova, A. S., Khizhkin, E. A., Unzhakov, A. R., & Iunash, V. D. (2007). Pokroky v gerontologii = Uspekhi gerontologii, 20(1), 66-73. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17969589/
10. Ivko, O. M., Drobintseva, A. O., Leont’eva, D. O., Kvetnoy, I. M., Polyakova, V. O., & Linkova, N. S. (2020). Advances in gerontology = Uspekhi gerontologije, 33(4), 741–747. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33342107/
11. Khavinson, V., Goncharova, N., & Lapin, B. (2001). Syntetický tetrapeptidový epitel obnovuje narušenou neuroendokrinní regulaci u senescentních opic. Neuro endocrinology letters, 22(4), 251-254. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11524632/
12. Khavinson, V. K.h, Linkova, N. S., Kvetnoy, I. M., Kvetnaia, T. V., Polyakova, V. O., & Korf, H. W. (2012). Molekulárně buněčné mechanismy peptidové regulace syntézy melatoninu v kultuře pinealocytů. Bulletin experimentální biologie a medicíny, 153(2), 255-258. https://doi.org/10.1007/s10517-012-1689-5 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22816096/
13. Goncharova, N. D., Vengerin, A. A., Shmaliĭ, A. V., & Khavinson, V. K.h (2003). Peptidní korekce věkových poruch funkce epifýzy u obézních opic [Peptidní korekce věkových poruch funkce epifýzy u opic]. Advances in gerontology = Uspekhi gerontologii, 12, 121–127. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14743609/
14. Korkushko, O. V., Lapin, B. A., Goncharova, N. D., Khavinson, V. K.h, Shatilo, V. B., Vengerin, A. A., Antoniuk-Shcheglova, I. A., & Magdich, L. V.. (2007). Pokroky v gerontologii = Uspekhi gerontologii, 20(1), 74-85. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17969590/
15. Khavinson, V. K., Yakovleva, N. D., Popuchiev, V. V., Kvetnoi, I. M., & Manokhina, R. P. (2001). Reparační účinek epithalonu na ultrastrukturu epifýzy u potkanů ozářených gama zářením. Bulletin of experimental biology and medicine, 131(1), 81-85. https://doi.org/10.1023/a:1017599100641 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11329090/
16. Gončarova, N. D., Khavinson, B. K., & Lapin, B. A. (2001). Regulační účinek epithalonu na produkci melatoninu a kortizolu u starých opic. Bulletin of experimental biology and medicine, 131(4), 394-396. https://doi.org/10.1023/a:1017928925177 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11550036/
17. Korenevsky, A. V., Milyutina, Y. P., Bukalyov, A. V., Baranova, Y. P., Vinogradova, I. A., & Arutjunyan, A. V. (2013). Pokroky v gerontologii = Uspekhi gerontologii, 26(2), 263-274. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28976150/
18. Arutjunyan, A., Kozina, L., Milyutina, Y., Korenevsky, A., Stepanov, M., & Arutyunov, V. (2012). Melatonin a peptidy epifýzy jsou schopny korigovat poruchy reprodukčních cyklů u potkanů. Current aging science, 5(3), 178-185. https://doi.org/10.2174/1874609811205030003 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23237594/
19. Khavinson, V. K.h, Timofeeva, N. M., Malinin, V. V., Gordova, L. A., & Nikitina, A. A. (2002). Vliv vilonu a epitalonu na aktivitu enzymů v epiteliálních a subepiteliálních vrstvách tenkého střeva starých potkanů. Bulletin of experimental biology and medicine, 134(6), 562-564. https://doi.org/10.1023/a:1022913228900 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12660839/
20. Khavinson, V. K.h, Malinin, V. V., Timofeeva, N. M., Egorova, V. V., & Nikitina, A. A. (2002). Vliv epithalonu na aktivity gastrointestinálních enzymů u mladých a starých potkanů. Bulletin of experimental biology and medicine, 133(3), 290-292. https://doi.org/10.1023/a:1015807305791 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12360355/
21. Khavinson, V. K., Popuchiev, V. V., Kvetnoii, I. M., Yuzhakov, V. V., & Kotlova, L. N. (2000). Regulační účinek epithalonu na žaludeční endokrinní buňky u epifyzárních potkanů. Bulletin of experimental biology and medicine, 130(12), 1169-1171. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11276313/
22. Khavinson, V. K.h, Kvetnoĭ, I. M., Popuchiev, V. V., Iuzhakov, V. V., & Kotlova, L. N. (2001). Vliv peptidů pineální sliznice na neuroendokrinní vazby po pineálníktomii [Vliv peptidů pineální sliznice na neuroendokrinní systém po pineálníktomii]. Arkhiv patologii, 63(3), 18–21. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11452647/
23. Svechkina, E. B., Tiutiunnik, N. N., & Vinogradova, I. A. (2006). Pokroky v gerontologii = Uspekhi gerontologii, 19, 66-71. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17152723/
24. Gončarova, N. D., Vengerin, A. A., Oganyan, T. E., & Lapin, B. A. (2004). Věkem podmíněné změny hormonální funkce slinivky břišní a regulace glykémie u opic. Bulletin of experimental biology and medicine, 137(3), 280-283. https://doi.org/10.1023/b:bebm.0000031570.81043.f9 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15232640/
25. Khavinson, V. K.h, Egorova, V. V., Timofeeva, N. M., Malinin, V. V., Gordova, L. A., & Gromova, L. V.. (2002). Vliv Vilonu a Epithalonu na absorpci glukosy a glycinu v různých oblastech tenkého střeva u starších potkanů. Bulletin of experimental biology and medicine, 133(5), 494-496. https://doi.org/10.1023/a:1019878224754 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12420071/
26. Il’ina, T. N., Vinogradova, I. A., Iliukha, V. A., Khizhkin, E. A., Anisimov, V. N., & Khavinson, V. K.h (2008). Pokrok v gerontologii = Uspekhi gerontologii, 21(3), 386–393. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19432171/
27. Kozina, L. S., Arutjunyan, A. V., & Khavinson, V. K.h (2007). Antioxidační vlastnosti geroprotektivních peptidů epifýzy. Archives of gerontology and geriatrics, 44 Suppl 1, 213-216. https://doi.org/10.1016/j.archger.2007.01.029 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17317455/
28. Kozina L. S. (2007). Účinky bioaktivních tetrapeptidů na volnoradikálové procesy. Bulletin of experimental biology and medicine, 143(6), 744-746. https://doi.org/10.1007/s10517-007-0230-8 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18239817/
29. Avolio, F., Martinotti, S., Khavinson, V. K., Esposito, J. E., Giambuzzi, G., Marino, A., Mironova, E., Pulcini, R., Robuffo, I., Bologna, G., Simeone, P., Lanuti, P., Guarnieri, S., Trofimova, S., Procopio, A. D., & Toniato, E. (2022). Peptidy regulující proliferační aktivitu a zánětlivé dráhy v buněčné linii monocytů/makrofágů THP-1. International journal of molecular sciences, 23(7), 3607. https://doi.org/10.3390/ijms23073607 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35408963/
30. Barabanova, S. V., Artyukhina, Z. E., Kazakova, T. B., Khavinson, V. K.h, Malinin, V. V., & Korneva, E. A. (2006). Koncentrace interleukinu-2 v hypotalamických strukturách potkanů dostávajících peptidy během mírného stresu. Bulletin of experimental biology and medicine, 141(4), 390-393. https://doi.org/10.1007/s10517-006-0179-z https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17152351/
31. Lin’kova, N. S., Kuznik, B. I., & Khavinson, V. K.h (2012). Advances in gerontology = Uspekhi gerontologije, 25(3), 478–482. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23289226/
32. Kuznik, B. I., Pateiuk, A. V., Baranchugova, L. M., & Rusaeva, N. S. (2008). Pokroky v gerontologii = Uspekhi gerontologii, 21(3), 372-381. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19432169/
33. Khavinson, V. K.h, Korneva, E. A., Malinin, V. V., Rybakina, E. G., Pivanovich, I. Y., & Shanin, S. N. (2002). Vliv epithalonu na přenos signálu interleukinu-1beta a reakci blastické transformace thymocytů při stresu. Neuro endocrinology letters, 23(5-6), 411-416. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12500162/
34. Kuznik, B. I., Pateiuk, A. V., Rusaeva, N. S., Baranchugova, L. M., & Obydenko, V. I. (2010). Patologicheskaia fiziologiia i eksperimental’naia terapiia, (1), 14–18. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20731122/
35. Kuznik, B. I., Pateiuk, A. V., Khavinson, V. K.h, & Malinin, V. V.. (2004). Vliianie épitalona na immunitet i gemostaz u gipofizéktomocheskikh tsypliat i starykh kur [Vliv epitalonu na imunitu a hemostázu u hypofyzektomovaných kuřat a starých slepic]. Advances in gerontology = Uspekhi gerontologii, 13, 90-93. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15490730/
36. Khavinson, V. K., Konovalov, S. S., Yuzhakov, V. V., Popuchiev, V. V., & Kvetnoi, I. M. (2001). Modulační účinky epithalaminu a epithalonu na funkční morfologii sleziny u starých epifyzárních potkanů. Bulletin of experimental biology and medicine, 132(5), 1116-1120. https://doi.org/10.1023/a:1017989113287 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11865335/
37. Khavinson, V., Diomede, F., Mironova, E., Linkova, N., Trofimova, S., Trubiani, O., Caputi, S., & Sinjari, B. (2020). Peptid AEDG (Epitalon) stimuluje expresi genů a syntézu proteinů během neurogeneze: možný epigenetický mechanismus. Molecules (Basel, Švýcarsko), 25(3), 609. https://doi.org/10.3390/molecules25030609 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32019204/
38. Sibarov, D. A., Vol’nova, A. B., Frolov, D. S., & Nozdrachev, A. D. (2007). Účinky intranazálního podání epitalonu na aktivitu neuronů v neocortexu potkana. Neuroscience and behavioral physiology, 37(9), 889–893. https://doi.org/10.1007/s11055-007-0095-3 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17955380/
39. Sibarov, D. A., Vol’nova, A. B., Frolov, D. S., & Nosdrachev, A. D. (2006). Rossiiskii fiziologicheskii zhurnal imeni I.M. Sechenova, 92(8), 949–956. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17217245/
40. Khavinson, V. K., Izmaylov, D. M., Obukhova, L. K., & Malinin, V. V.. (2000). Vliv epithalonu na prodloužení délky života u Drosophila melanogaster. Mechanisms of ageing and development, 120(1-3), 141-149. https://doi.org/10.1016/s0047-6374(00)00217-7 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11087911/
41. Anisimov, V. N., Khavinson, V. K.h, Zavarzina, N. I.u, Zabezhinskiĭ, M. A., Zimina, O. A., Popovich, I. G., Shtylik, A. V., Arutiunian, A. V., Oparina, T. I., & Prokopenko, V. M. (2001). Vliv pineálního peptidu na ukazatele biologického věku a délku života myší [Vliv pineálního peptidu na ukazatele biologického věku a délku života u myší]. Rossiiskii fiziologicheskii zhurnal imeni I.M. Sechenova, 87(1), 125–136. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11227856/
42. Khavinson, V. K.h, Bondarev, I. E., & Butyugov, A. A. (2003). Epithalon peptid indukuje aktivitu telomerázy a prodlužování telomer v lidských somatických buňkách. Bulletin of experimental biology and medicine, 135(6), 590-592. https://doi.org/10.1023/a:1025493705728 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12937682/
43. Anisimov, V. N., Khavinson, V. K.h, Popovič, I. G., Zabezhinski, M. A., Alimova, I. N., Rosenfeld, S. V., Zavarzina, N. Y., Semenchenko, A. V., & Yashin, A. I. (2003). Vliv Epitalonu na biomarkery stárnutí, délku života a výskyt spontánních nádorů u samic švýcarských myší SHR. Biogerontology, 4(4), 193-202. https://doi.org/10.1023/a:1025114230714 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14501183/
44. Vinogradova, I. A., Bukalev, A. V., Zabezhinski, M. A., Semenchenko, A. V., Khavinson, V. K.h, & Anisimov, V. N. (2008). Geroprotektivní účinek ala-glu-asp-gly peptidu u samců potkanů vystavených různým režimům osvětlení. Bulletin of experimental biology and medicine, 145(4), 472-477. https://doi.org/10.1007/s10517-008-0121-7 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19110597/
45. Khavinson, V. K.h, Bondarev, I. E., Butyugov, A. A., & Smirnova, T. D. (2004). Peptid podporuje překonání hranice dělení v lidské somatické buňce. Bulletin of experimental biology and medicine, 137(5), 503-506. https://doi.org/10.1023/b:bebm.0000038164.49947.8c https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15455129/
46. Anisimov, V. N., Khavinson, V. K.h, Alimova, I. N., Semchenko, A. V., & Yashin, A. I. (2002). Epithalon zpomaluje stárnutí a potlačuje rozvoj adenokarcinomů prsu u transgenních her-2/neu myší. Bulletin of experimental biology and medicine, 134(2), 187-190. https://doi.org/10.1023/a:1021104819170 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12459848/
47. Khavinson V. K.h (2002). Peptidy a stárnutí. Neuro endocrinology letters, 23 Suppl 3, 11-144. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12374906/
48. Khavinson, V. K.h, & Golubev, A. G. (2002). Starenie épifiza [Stárnutí epifýzy]. Advances in gerontology = Pokroky gerontologie, 9, 67-72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12096440/
49. Khavinson, V., Razumovsky, M., Trofimova, S., Grigorian, R., & Razumovskaya, A. (2002). Epifýzu regulující tetrapeptid epitalon zlepšuje stav oční sítnice u retinitis pigmentosa. Neuro endocrinology letters, 23(4), 365-368. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12195242/
50. Khavinson, V. K.h, Razumovsky, M. I., Trofimova, S. V., & Razumovskaya, A. M. (2003). Retinoprotektivní účinek epithalonu u campbellových potkanů různého věku. Bulletin of experimental biology and medicine, 135(5), 495-498. https://doi.org/10.1023/a:1024931812822 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12910293/
51. Khavinson, V. K.h, Zemchikhina, V. N., Trofimova, S. V., & Malinin, V. V.. (2003). Účinky peptidů na proliferační aktivitu buněk sítnice a pigmentového epitelu. Bulletin of experimental biology and medicine, 135(6), 597-599. https://doi.org/10.1023/a:1025497806636 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12937684/
52. Khavinson, V. K.h, Razumovskii, M. I., Trofimova, S. V., Grigor’yan, R. A., Chaban, T. V., Oleinik, T. L., & Razumovskaya, A. M. (2002). Vliv epithalonu na věkově specifické změny v sítnici u potkanů s dědičnou pigmentární dystrofií. Bulletin of experimental biology and medicine, 133(1), 87–89. https://doi.org/10.1023/a:1015125031829 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12170316/
53. Kossoy, G., Zandbank, J., Tendler, E., Anisimov, V., Khavinson, V., Popovich, I., Zabezhinski, M., Zusman, I., & Ben-Hur, H. (2003). Epithalon a karcinogeneze tlustého střeva u potkanů: proliferační aktivita a apoptóza v nádorech a sliznici tlustého střeva. International journal of molecular medicine, 12(4), 473-477. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12964022/
54. Kossoy, G., Anisimov, V. N., Ben-Hur, H., Kossoy, N., & Zusman, I. (2006). Vliv syntetického epifyzárního peptidu na spontánní karcinogenezi u samic myší C3H/He. In vivo (Athény, Řecko), 20(2), 253-257. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16634527/
55. Anisimov, V. N., Khavinson, V. K.h, Popovich, I. G., & Zabezhinski, M. A. (2002). Inhibiční účinek peptidu Epitalon na karcinogenezi tlustého střeva vyvolanou 1,2-dimethylhydrazinem u potkanů. Cancer letters, 183(1), 1-8. https://doi.org/10.1016/s0304-3835(02)00090-3 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12049808/
56. Anisimov, V. N., Khavinson, V. K., Provinciali, M., Alimova, I. N., Baturin, D. A., Popovich, I. G., Zabezhinski, M. A., Imyanitov, E. N., Mancini, R., & Franceschi, C. (2002). Inhibiční účinek peptidu epitalon na vznik spontánních nádorů mléčné žlázy u HER-2/neu transgenních myší. International journal of cancer, 101(1), 7-10. https://doi.org/10.1002/ijc.10570 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12209581/
57. Alimova, I. N., Bashurin, D. A., Popovich, I. G., Zabezhinskiĭ, M. A., Volkov, M. A., Provinciali, M., Franceschi, C., Khavincon, B. K.h, & Anisimov, V. N. (2002). Vliv epitalonu a vilonu na délku života a vývoj karcinomu prsní žlázy u samokrénových myší erbB-2/neu [Vliv léčby epitalonem a vilonem na karcinom prsu u samokrénových myší erbB-2/neu]. Voprosy onkologii, 48(1), 57–60. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12101568/
58. Khavinson, V. K.h, Iuzhakov, V. V., Kvetnoĭ, I. M., & Malinin, V. V. (2001). Vliv epithalone na kinetiku růstu a funkční morfologii sarkomu M-1 [Vliv epithalone na kinetiku růstu a funkční morfologii sarkomu M-1]. Voprosy onkologii, 47(4), 461–466. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11710291/
59. Anisimov V. N. (2003). Úloha epifýzy ve vývoji rakoviny prsu. Kritické přehledy v onkologii/hematologii, 46(3), 221-234. https://doi.org/10.1016/s1040-8428(03)00021-0 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12791421/
60. Jokhadze, T., Monaselidze, J., Nemsadze, G., Buadze, T., Gaiozishvili, M., & Lezhava, T. (2017). Georgian medical news, (262), 88-92. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28252435/
61. Vinogradova I. A. (2009). Advances in gerontology = Uspekhi gerontologii, 22(4), 631-638. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20405731/
62. Kuznik, B. I., Pateyuk, A. V., Rusaeva, N. S., Baranchugova, L. M., & Obydenko, V. I. (2011). Účinky peptidů Lys-Glu-Asp-Gly a Ala-Glu-Asp-Gly na hormonální aktivitu a strukturu štítné žlázy u mladých kuřat a starších slepic po hypofizektomii. Bulletin of experimental biology and medicine, 150(4), 495–499. https://doi.org/10.1007/s10517-011-1177-3 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22268052/
63. Kuznik, B. I., Pateyuk, A. V., & Rusaeva, N. S. (2008). Vliv tetrapeptidů Lys-Glu-Asp-Gly a Ala-Glu-Asp-Gly na strukturu a funkci štítné žlázy u novorozeneckých kuřat po hypofýzektomií. Bulletin of experimental biology and medicine, 145(1), 104–107. https://doi.org/10.1007/s10517-008-0033-6 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19024016/
64. Kuznik, B. I., Pateiuk, A. V., Rusaeva, N. S., Baranchugova, L. M., & Obydenko, V. I. (2011). Pokroky v gerontologii = Uspekhi gerontologii, 24(1), 93-98. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21809626/
65. Zamorskiĭ, I. I., & Shchudrova, T. S. (2014). Biofizika, 59(5), 1023-1026. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25730989/
66. Dzhokhadze, T. A., Buadze, T. Z.h, Gaĭozishvili, M. N., Rogava, M. A., & Lazhava, T. A. (2013). Georgian medical news, (225), 94-97. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24423684/
67. Anisimov, S. V., Khavinson, V. K.h, & Anisimov, V. N. (2004). Vliv melatoninu a tetrapeptidu na expresi genů v mozku myší. Bulletin of experimental biology and medicine, 138(5), 504-509. https://doi.org/10.1007/s10517-005-0082-z https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15723138/
68. Morozov, A. V., Khizhkin, E. A., Svechkina, E. B., Vinogradova, I. A., Ilyukha, V. A., Anisimov, V. N., & Khavinson, V. K.h (2015). Účinky geroprotektorů na věkem podmíněné změny aktivity proteolytických trávicích enzymů při různých světelných podmínkách. Bulletin experimentální biologie a medicíny, 159(6), 761-763. https://doi.org/10.1007/s10517-015-3069-4 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26519279/
69. Kozina, L. S., Arutiunian, A. V., Stvolinskiĭ, S. L., & Khavinson, V. K.h (2008). Pokroky v gerontologii = Uspekhi gerontologii, 21(1), 68-73. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18546826/
70. Khavinson, V. K., & Kvetnoii, I. M. (2000). Peptidové bioregulátory inhibují apoptózu. Bulletin of experimental biology and medicine, 130(12), 1175-1176. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11276315/
71. Yue, X., Liu, S. L., Guo, J. N., Meng, T. G., Zhang, X. R., Li, H. X., Song, C. Y., Wang, Z. B., Schatten, H., Sun, Q. Y., & Guo, X. P. (2022). Epitalon chrání myší oocyty in vitro před poškozením souvisejícím s postovulačním stárnutím. Aging, 14(7), 3191-3202. https://doi.org/10.18632/aging.204007 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35413689/
72. Sibarov, D. A., Kovalenko, R. I., Malinin, V. V., & Khavinson, V. K.h (2002). Epithalon ovlivňuje sekreci epifýzy u potkanů vystavených stresu ve dne. Neuro endocrinology letters, 23(5-6), 452-454. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12500171/