Epitalon (Epithalon, AEDG): molekularni mehanizmi, raziskave staranja in eksperimentalni dokazi

Epitalon, ki je znan tudi pod imenom Epithalon ali Epithalone, je sintetični tetrapeptid, ki se raziskuje v kontekstu biološkega staranja, hormonskih ritmov, regulacije celic ter različnih eksperimentalnih modelov bolezni.

Večina znanstvene literature se nanaša na gojenje celic ali raziskave na živalih. Te rezultate ponujajo hipoteze o biološki aktivnosti peptida, vendar ne potrjujejo, da Epitalon podaljšuje življenjsko dobo ljudi ali zdravi starostne bolezni.

Kaj je zdravilo Epitalon?

Epitalon je sestavljen iz štirih aminokislin, ki so razporejene v zaporedju alanin–glutaminian–asparaginian–glikin (Ala–Glu–Asp–Gly, AEDG).

Njegovo raziskovanje je povezano z raziskavami peptidnih snovi, pridobljenih iz šipkov.

Sintezično sekvenco AEDG je treba razlikovati od epithalamina, bolj kompleksnega pripravka, pridobljenega iz šipkov, ki je bil analiziran v delu povezanih raziskav.

Rezultate, pridobljene za en izdelek, ni mogoče avtomatično pripisati drugemu.

Šišinka sodeluje pri uravnavanju obdobjskih ritmov z izločanjem melatonina.

Ker se njena hormonska aktivnost s starostjo spreminja, so znanstveniki preučevali, ali peptidi, povezani s šipkom, vplivajo na sproščanje hormonov, ekspresijo genov ali druge biološke označevalce.

Te vprašanja so privedla do raziskav, ki so zajemale veliko različnih fizioloških sistemov, vendar njihova klinična pomembnost ostaja negotova.

Epitalon in biološko staranje: kaj kažejo poskusi?

Hormonska in presnovna sprememba pri starajočih se glavah

V raziskavi na makahih so znanstveniki dokumentirali spremembe funkcij trebušne slinavke in trebušne slinavke, povezane s starostjo.

Starejše živali so pokazale višje koncentracije glukoze in insulina ter manjše nočno izločanje melatonina.

Po izpostavljenosti Epitalonu starejšim opicam so opazili nižje vrednosti glukoze in insulina, povečano nočno izločanje melatonina ter izboljšano toleranco glukoze.

Primerljivih sprememb niso opazili pri mlajših živalih.

Rezultati kažejo na starostovno odvisen hormonski odziv v tem modelu, in ne na dokazan način zdravljenja metabolnih motenj pri ljudeh [1].

V dodatnem eksperimentu so opazovali podgane, ki so bile izpostavljene Epitalonu od približno četrtega meseca življenja.

Pri starejših živalih so ugotovili izboljšanje izbranih parametrov učenja in spomina.

Te rezultati spodbujajo nadaljnje raziskave vpliva regulacijskih mehanizmov vezanih na peptide na kognitivne spremembe, povezane s staranjem.

Raziskava pa ne kaže na izboljšanje spomina pri ljudeh [2].

Kromatina, interakcija z DNK in stabilnost kromosomov

V več raziskavah so analizirali, ali AEDG vpliva na organizacijo genetskega materiala.

Eksperimenti z limfociti, pridobljenimi od starejših oseb, so pokazale spremembe v aktivnosti kromatina po izpostavitvi Epitalonu.

Kromatina je kompleksen DNK in z njim povezanih beljakovin, ki pomaga uravnavati dostop genov do transkripcije.

Raziskovalci so opazovanja interpretirali kot možno ponovno aktiviranje vzorcev genetske ekspresije, povezanih s starostjo.

Aktivacija markerjev kromatina pa ni enaka preprečevanju biološkega staranja [3,4].

Također je bilo opaziti, da kratki peptidi, označeni s fluorescenco, prodrejo v eksperimentalne celice, vključno z njihovimi jedri.

Laboratorijske meritve so pokazale interakcije z DNK, RNA in določenimi sekvencami DNK.

Takšni učinki lahko pomagajo razložiti, kako kratki peptidi vplivajo na regulacijo genov.

Prednost določene sekvence v nadzorovanem testu pa ne potrjuje konkretnega fiziološkega učinka [5].

Povezani raziskovalni projekti o limfocitih starejših darovalcev so pokazali spremembe v organizaciji heterokromatina po izpostavljenosti peptidnim bioregulatorjem.

Heterokromatina je relativno kompaktna oblika kromatina, zato lahko spremembe v njeni strukturi vplivajo na razpoložljivost DNK za transkripcijo.

Odkritja temeljijo na nadaljnjih raziskavah nad regulacijo kromatina, vendar ne omogočajo ugotovitve, da bi se obnovil mlajši starosti celic [6,7].

Pri miših s pospešenim staranjem so znanstveniki opazili tudi manj kromosomskih aberacij v skupini, ki je prejemala Epitalon.

Ker se lahko kromosomske nepravilnosti zbirajo pod vplivom različnih vrst celičnega stresa, ima ta rezultat pomembno vlogo pri raziskavah stabilnosti genomov.

Vendar ni bilo določeno, ali omogoča napovedovanje dolgoročnih zdravstvenih rezultatov [8].

Fizična aktivnost in oksidativni označevalci

Dvojletni poskus na podganah je obravnaval pogoje osvetlitve, staranje, fizično aktivnost in antioksidativne meritve.

Raziskovalci so opisali, da je Epitalon blažil del starosti povezanih zmanjšanj telesne aktivnosti in sprememb oksidativne ravnotežja.

Pogoji osvetlitve so bili pomemben element modela.

To otežuje ločitev splošnega anti-aginga od interakcij med okoliščinami, okoljem in starostjo [9].

Melatonin, kortizol in regulacija obdobjskih ritmov

Hormonski ritmi šišinčkov pri starejših opicah

Raziskave samic makakov rezusovMacaca mulatta) so ocenjevale vpliv epitalona na ritme melatonina in kortizola pri starejših živalih.

Koncentracija melatonina se običajno poveča med biološko nočjo, medtem ko kortizol kaže drugačen dnevni ritem, ki je povezan z odzivnim sistemom za stres.

Po izpostavljenosti peptidu so raziskovalci opisali povečano izločanje melatonina ponoči ali zvečer ter premik ritmov kortizola v smeri bolj tipičnega vzorca [11].

V drugem raziskovanju so tudi ugotovili povečanje nočnih koncentracij melatonina, ki se je prej z leti zmanjševalo.

Opazovanja združujejo raziskave Epitalona z hormonskim nadzorom šiške.

Vendar ne potrjujejo učinkovitega posega pri nespečnosti pri ljudeh ali motnjah v ritmu ciklusa menstrualnega cikla [13].

Razmnoževanje pineakalcitov in sinteza melatonina

Eksperimenti na gojenih pineakalcitih podgan so se nanašali na molekularne faze proizvodnje melatonina.

Epitalon in sorodni peptid Vilon sta vplivala na arilalkilaminno N-acetiltransferazo (AANAT), ključen encim sinteze melatonina, ter fosforilirano beljakovino CREB (pCREB), ki sodeluje v signalizaciji, povezani s transkribacijo.

Ko je bila prisotna tudi noradrenalina, so bile spremembe AANAT in pCREB bolj vidne.

Rezultati kažejo na možne molekularne mehanizme v gojenih celicah šiške, ne pa tudi na dokazan vpliv na kakovost spanca [12].

V drugih raziskavah so analizirali epitalon ali epithalamin v kontekstu izločanja starostno povezanega melatonina in organizacije obdobjnih ritmov.

Viriščni rokopis obravnava opazovanja pri starejših ljudeh in živalske študije, vendar se citirani materiali razlikujejo po projektu in uporabljenem preparatu.

Zato vsako klinično interpretacijo zahteva razlikovanje sinteznih tetrapeptidov od ekstraktov šipkov in ločeno ovrednotenje dokazov za ljudi [14–16].

Ekološki stres in hormonska ravnovesja v reproduktivnem sistemu

V modelih samic podgan, izpostavljenih neugodnim okoljskim razmeram, so raziskovali melatonin in šišinske peptide v kontekstu osi podbradka–nadledvična žleza–gonade.

Intervencije so bile povezane s spremembami hormonskih regulacij v reproduktivnem sistemu, vključno z obnovo delnih motenj parametrov pri mladih in starejših živalih [17].

Povezani eksperiment je ocenjeval dnevno spremenljivost kateholaminov in reproduktivne cikle po okoljskem izpostavljenju.

Bilo je to tako pri melatoninu kot pri peptidih, povezanih s šipkom, ki so spreminjali motene ritme.

Rezultati se nanašajo na eksperimentalno fiziologijo razmnoževanja in jih ni mogoče neposredno uporabiti za trditve o ohranjanju plodnosti ali preprečevanju prezgodnjega staranja pri ljudeh [18].

Funkcija prebavnega trakta in prenos hranil

Prebavne encime pri starajočih se podganah

V raziskavah z vrstami podgan so analizirali, ali Epitalon vpliva na prebavne encime v tankem črevesu.

Po približno enem mesecu peroralne izpostavljenosti so starejša živali pokazala povečano aktivnost encimov, merjenih v črevesni tkivi.

Enzimatska aktivnost lahko odraža nekatere vidike prebave in fiziologijo sluznice.

Raziskave pa niso pokazale izboljšanja prehranskega stanja pri ljudeh [19].

V ločenem eksperimentu so primerjali mlade in starejših podgane in ponovno ugotovili spremembe v aktivaciji encimov prebavnega trakta, z bolj opaznimi odzivi v starejši skupini.

Razlika v starosti je pomembna, saj se regulacija črevesnih encimov spreminja skozi življenje.

Vendar pa sprememba encimatske aktivnosti ostaja posrednim laboratorijskim končnim točkovnim merilom in ne dokazom izboljšanja zdravja prebavnega sistema [20].

Endokrine celice želodca in odstranjevanje ščitnice

Nauki so raziskovali povezave med šipkom in endokriničnimi celicami želodca.

Pri podganah po pinealektomiji, tj. kirurškem odstranjevanju ščitnice, je Epitalon povezal z spremembami morfologije ali aktivnosti endokrinih celic želodca.

Eksperimenti so bili zasnovani za razumevanje nevroendokrinih vezi in ne za ocenjevanje zdravljenja pri diagnosticiranem bolezni prebavil [21].

Dodatna raziskovanja so pokazala spremembe v tkivih želodca in ščitnice po pinelektomiji, pri čemer je bil del teh sprememb ublažen z izpostavljanjem peptidom, povezanim s šišunom.

Ker je odstranitev šiške umetniška intervencija, ima model omejen podobnost z naravnim staranjem človeka [22].

Odgovore prebavnih encimov smo analizirali tudi v pogojih naravnega in stalnega osvetljenja.

Dejavnost amilaze se je razlikovala glede na starost in svetlobne razmere, melatonina in Epitalon pa so povzročali različne vzorce odziva.

To kaže na možnost interakcije med okoljskim svetlobo, hormonskimi cikli in fiziologijo prebave [23].

Uravnavanje glukoze in črevesna absorpcija

Pri starejših samicah makakov rezus so znanstveniki preučevali toleranco glukoze in hormonsko odziv trebušne slinavke.

Izboljšanje, opisano po izpostavljenosti Epitalonu, je pripomoglo k nastanku hipoteze, da lahko peptidi, povezani z šipkom, vplivajo na starostovno odvisno regulacijo presnove.

Rezultate raziskav glave pa ni mogoče predstaviti kot dokaz, da Epitalon zdravi sladkorno bolezen [24].

Eksperimenti na starajočih se podganah so ocenjevali tudi prenos glukoze in glicina skozi različne dele tankega črevesja.

Brezno in Epitalon sta spreminjala izmerjene parametre transporta, kar kaže na vpliv na mehanizme črevesnega absorpcije.

Ni jasno, ali bi te spremembe imele pomemben vpliv na prehransko stanje ljudi [25].

Antioksidativni sistemi jeter, oksidativni stres in vnetni proces

Izpostavljenost svetlobi in antioksidativna regulacija jeter

V raziskavi na podganah so ocenjevali antioksidativne označevalce jeter v različnih starostnih skupinah, pri obeh spolih in v različnih svetlobnih pogojih.

Trajno osvetljevanje je bilo povezano s posebej opaznimi spremembami, medtem ko so melatonin in Epitalon vplivali na del opazovanih vzorcev.

Eksperiment kaže, kako lahko motnje okołodobnega ritma vplivajo na regulacijo oksidativnega procesa v jetrih.

Vendar ne potrjuje učinkovitosti Epitalona pri zdravljenju bolezni jeter [26].

Antioksidativna aktivnost v eksperimentalnih modelih

Raziskave peptidnih pripravkov, povezanih s šipkovjem, vključno z epithalaminom in epitalonom, so pokazale učinke na antioksidativne označevalce pri starejših podganah.

Avtorji so opisali spremembe v oksidacijskih kazalnikih in v sistemih encimov za preprečevanje oksidacije, v nekaterih testih pa so bile te spremembe primerljive z uporabo melatonina.

Pred dodelitvijo konkretnega mehanizma pa mora sam AEDG upoštevati pogoje raziskave in uporabljene pripravke [27].

V drugem živalskem eksperimentu so po izpostavljenosti bioaktivnemu tetrapeptidu ugotovili zmanjšano oksidacijo lipidov in oksidativno modifikacijo beljakovin.

Oba parametra sta splošno uporabljena za oceno oksidativnih poškodb.

Zmanjšanje njihove vrednosti v laboratorijskih raziskavah ne sme pomeniti preprečevanja kliničnih bolezni [28].

Signalizacija v požarnih celicah THP-1

Ljudske celice THP-1 z lastnostmi monocytov ali makrofagov so bile uporabljene za analizo vpliva Epitalona in drugih kratkih peptidov na proliferacijo in vnetne poti.

Raziskovalci so opisali spremembe v rasti celic, adheziji in vnetnih mediatorjih, vključno s TNF in IL-6.

Ker so ocenili več peptidov, njihovega individualnega prispevka ni mogoče enačiti.

In vitro opazovanja utemeljujejo nadaljnje mehanistične raziskave, vendar ne potrjujejo protivnetnega učinka pri bolnikih [29].

Imunološka signalizacija hipotalamusa med stresom

V eksperimentu na podganah, izpostavljenih blagemu stresu, so po dajanju peptida ocenjevali spremembe v strukturah hipotalamusa v povezavi z interlevkinom 2.

Raziskovalci so opazili spremembe v številu ali razporedu celic, povezanih z IL-2.

To kaže na možne nevroimunološke interakcije med stresom, čeprav biološki potek in klinično pomembnost ostajata nepopisana [30].

Epitalon in regulacija odpornosti

Regulacija genov, povezanih z interferonom

Raziskave regulacije odpornostnih genov so analizirale možne povezave med sekvenco AEDG in spodbujevalnimi regijami, ki sodelujejo pri ekspresiji interferona gama (IFN-γ).

Vir opisuje vpliv na signalizacijo, povezano s T-celicami, in aktivnost limfocitov v limfoidnem tkivu.

Takšne molekularne povezave ne zadostujejo za ugotovitev, da Epitalon krepi odpornost ali preprečuje okužbe pri ljudeh [31].

Modeli za odstranjevanje ščitnice pri pticah

V nekaj poskusih so uporabljali mlade piščance ali starejše kokoši po odstranitvi možganskega nahoda.

Postopek povzroča znatne hormonske motnje in lahko vpliva na tvorbo krvi, strukturo ščitnice, odpornost in hemostazo.

Izpostavljenost epitalonu je povzročila delno popravitev nekaterih nepravilnosti, vključno z imunološkimi in hematološkimi parametri[32].

V drugih raziskavah so analizirali odzive citokinov pri miših, izpostavljenih stresu.

Ugotovljeno je bilo, da Epitalon modifikira proliferacijo in signalizacijo, povezano z interleukinom 1β.

Raziskovalci so razpravljali tudi o povezavi z aktivnostjo možganskih encimov, kar kaže na možno povezavo med nevroendokrinim odzivom na stres in vedenjem imunskih celic [33].

Pri pticah so dodatni pregledi po odstranitvi ščitnice pokazali spremembe v delovanju ščitnice, imunskih parametrov, strjevanja krvi in fibrinolize po izpostavljenosti peptidom.

Odgovori so včasih odstopali glede na starost ali čas uporabe eksperimentalnega posega.

Rezultati se nanašajo na modele težkih hormonskih motenj, ne pa na dokaze o rednem podpiranju odpornosti [34,35].

Morfološka struktura slezene po pinelektomiji

Pri starejših podganah brez epitalona in epithalamina je imelo epitalon vpliv na morfologijo slepene, rast limfatičnega tkiva in pozaslikovano tvorbo krvnih celic.

Rezultati kažejo, da lahko signalizacija, povezana s šiškinjo, vpliva na strukturo imunskih organov.

Vendar pa ne kažejo izboljšanja odpornostnih rezultatov pri zdravih ljudeh [36].

Raznolikost nevronov in aktivnost možganov

Ekspresija genov v matičnih čeljustnih celicah ljudi

V laboratorijskem raziskovanju so uporabili humane mezenterične matične celice dlesni, da bi preverili, ali AEDG spremeni označevalce, povezana z diferenciacijo nevronov.

Razstava je bila povezana z višjo ekspresijo Nestin, GAP43, β-tubulin III in Doublecortin.

Te beljakovine se pogosto uporabljajo kot kazalci možganskega razvoja ali sprememb, povezanih z linijo nevronov [37].

Molekularno modeliranje v istem raziskovanju je pokazalo interakcije epitalona z histonskimi beljakovinami H1/3 in H1/6.

Avtorji so predlagali, da lahko takšni učinki vplivajo na transkribacijo genov, povezanih z diferenciacijo nevronov.

Modeliranje, izražanje markerjev in nastanek popolnoma funkcionalnih nevronov pa predstavljajo različne ravni dokazov.

Eksperiment ne potrjuje regeneracije živcev pri bolnikih [37].

Električna aktivnost nove možganske kore pri podganah

V elektrofizioloških poskusih na podganah so preučevali aktivnost nevronov po izpostavitvi Epitalonu.

Opisane so hitre spremembe spontanih izbruhov v možganih novega organizma, vključno z okoli dvakratnim ali dvakratnim povečanjem frekvence izbruhov, ki so jih opazili pri nevronih [38,39].

Raziskave kažejo, da lahko peptid v določenih eksperimentalnih pogojih vpliva na nevroaktivnost.

Vendar pa ne potrjujejo, da bi dajanje zdravil, ki zanesljivo preprečujejo prehod krvi iz možganov v krvni obtok pri ljudeh, ali povečana aktivnost nevronov izboljšala kognitivne funkcije ali zdravilo na nevrološke bolezni.

Dolžina življenja, telomeraza in eksperimentalne raziskave dolgotrajnosti življenja

Rezultati glede življenjske dobe plodovnih jagod

U Drosophila melanogaster Dodajanje Epitalona v prehransko sredstvo med razvojem je povezano z zvečanjem življenjske dobe odraslih o približno 11–16%.

Raziskovalci so opazovali učinke pri zelo nizkih koncentracijah in niso ugotovili preprostega odnosa med odmerkom in učinkom.

Rezultati, pridobljeni pri žuželkah, ponujajo zanimiv eksperimentalni signal, vendar ne omogočajo predvidevanja podobnega podaljšanja življenja pri ljudeh [40].

Merilniki staranja in preživetja mišic

V dolgoročnem raziskovanju pri samicah mišjih podgan so analizirali ponavljajočo se izpostavljenost Epitalonu, ki se je začela okoli šestega meseca življenja.

Raziskovalci so opisali spremembe v parametrih, povezanih s starostjo, oksidativnih procesih, preživetjem in pojavnostjo spontanih tumorjev, brez večjih razlik v prehrani ali telesni masi.

Ker na preživetje lahko vplivajo vrsta cepiva, pogoje ohranjanja, vzorce bolezni in projekt eksperimenta, je pred interpretacijo rezultata kot splošnega učinka dolgega življenja pomembno njegovo neodvisno ponavljanje [41].

V drugem eksperimentu pri podganah Epitalon ni pomembno vplival na telesno maso ali prehransko porabo, vendar je bil povezan z počasnejšim poslabšanjem funkcij jetrnih celic, manjše število kromosomskih nepravilnosti v kostnem mozgu in poročanim povečanjem maksimalne življenjske dobe za 12,3% leta.

Avtorji so opisali tudi manj pogostost raka na kosteh.

Rezultati so specifični za živalski model in ne predstavljajo podlage za trditve o podaljšanju življenja ljudi [43].

Pri samcih podgan, raziskanih v različnih svetlobnih pogojih, so po izpostavljenosti AEDG ugotovili spremembe dolžine življenja in pojav spontanih tumorjev.

Ker svetloba vpliva na hormonske ritme in staranje povezane rezultate pri glodalcih, imajo spremenljive okoljske razmere ključno vlogo za interpretacijo [44].

Telomeraza in gojenje človeških celic

Med najbolj pogosto obravnavanimi rezultati so opazovanja glede gojenih človeških plodnih fibroblastov.

Nauki so opisali povečano ekspresijo ali aktivnost sistemov, povezanih s telomerazami, vključno z njeno katalitsko komponento, skupaj z podaljševanjem telomerov in spremembami meje za delitev celic po izpostavljenosti Epitalonu [42,45].

Telomery so ponavljajoče se strukture DNK, ki se nahajajo na koncu kromosomov, telomeraza pa lahko sodeluje pri njihovem ohranjanju v določenih celicah.

Podaljšanje telomerov v celični kulturi pa ne dokazuje podaljšanja življenja človeka.

Regulacija telomeraze je biološko zapletena tudi v kontekstu raziskav raka.

Zato teh poskusov ni mogoče predstavljati kot dokaz, da Epitalon varno preprečuje staranje.

Modeli mišic HER-2/neu

Samice transgenih mišic z onkogenom HER-2/neu so bile tudi uporabljene za raziskave staranja, razvoja rakavih tumorjev na mlečnem žlezju in preživetja.

Vir opisuje daljšo povprečno in najvišjo življenjsko dobo, manj sprememb v razmnoževanju, povezanih s starostjo, in omejitev rezultatov glede raka na mlečnem žlezju in metastaz v pljuča pri živalih, ki so prejemale peptid.

Odkritja je treba interpretirati v kontekstu specifičnega modela mišic z genetsko nagnjenostjo k raku [46].

Pregledi o staranju šišunke in peptidnih bioregulatorjev zagotavljajo kontekst, vendar ne predstavljajo neodvisnega kliničnega potrdila učinka podaljšanja življenja [47,48].

Funkcionalnost mrežnice in eksperimentalne okulistične raziskave

Modeli dednega degenerativnega procesa mrežnice

V raziskavah na podganah z dednim degenerativnim sindromom mrežnice so ocenjevali, ali Epitalon vpliva na njegovo strukturo in električno funkcijo.

V enem poročilu je opisana izboljšava funkcionalnih meritev in ohranitev strukture mrežnice.

U približno 90% kuncih, ki so bili prizadeti s to boleznijo, so zabeležili koristno odziv v skladu z uporabljenimi eksperimentalnimi kriteriji.

Te deleže ni treba interpretirati kot kazalec učinkovitosti zdravljenja pri ljudeh [49].

V drugem eksperimentu so analizirali izpostavljenost med nosečnostjo in pri potomcih.

Vir navaja, da so struktura in funkcija mrežnice v nekaterih skupinah trajala približno dvakrat dlje, bolj očitne učinke pa so opazili pri izpostavljenosti matere in potomca hkrati.

Gre za razvojne poskuse na živalih in ne za dokaze, ki bi podpirali uporabo pri nosečnicah [50].

Razmnoževanje mrežničnih celic

V raziskavah z mikrotubularnimi celicami so ocenjevali proliferacijo mrežničnih in barvnih membranevskih celic v odzivu na Epitalon in sorodni preparat Retinalamin.

Povečana proliferacija v teh eksperimentalnih sistemih odpira mehanistična vprašanja glede regulacije mrežnice.

Samodejno povečanje števila celic pa ne pomeni ponovne vzpostavitve vida [51].

Dodatna študija na podganah z dedno barvno disforijo je pokazala boljšo organizacijo mrežnice, bioelektrično aktivnost in funkcionalne parametre po izpostavitvi v zgodnjem obdobju življenja.

Potrebni so nadaljnji raziskovalni ukrepi, da bi določili pomen teh rezultatov za genske bolezni mrežnice pri ljudeh [52].

Epitalon in tumorska biologija: izključno predklinični dokazi

Karcinogeni učinek debelnega črevesa

V eksperimentu o raku debelega črevesa pri podganah so analizirali proliferacijo celic in apoptozo po izpostavljenosti Epitalonu.

Raziskovalci so opisali manj aktivnost proliferacije in večjo količino celic, ki se programirano umirijo v tumorski tkivu, pri čemer so se razlike odvisne od trajanja eksperimentalnega posega.

Rezultati ne dokazujejo, da bi dolgotrajno uporabo preprečevalo raka debelega črevesa ali ga zdravilo pri ljudeh [53].

V drugem raziskovanju so analizirali spontane zložitve pri samicah mišjih vrst C3H/He ter opisali njihovo redkejšo pojavnost in spremembe parametrov, povezanih z metastazami.

Kot pri drugih živalskih modelih raka, tudi rezultati so odvisni od vrste in pogojev raziskovanja [54].

Pri podganah, izpostavljenih rakotvornemu dejavniku 1,2-dimetilhidrazinu, je Epitalon povezal z manjšo količino ali velikostjo tumorjev debelega črevesa.

Prav tako so zabeležili spremembe pri tumorjih v drugih delih črevesja, vključno z črevesjem črevesja in črevesja debelega črevesa.

Model eksperimentalno ocenjuje povzročeno karcinogenost, in ne zdravljenje prepoznanega raka debelega črevesa pri ljudeh [55].

Rak mlečnih žlez pri genetsko spremenjenih miših

Pri transgeničnih miših z genomom HER-2/neu so raziskovalci opisali manjše obremenjenost rakom na mlečnem žlezju po izpostavljenosti Epitalonu, vključno z manjše število tumorjev, manjše spremembe in razlike v ekspresiji gena HER-2/neu.

V drugem raziskovanju so pri miših z erbB-2/neu ugotovili manj živali z mnogimi tumorji in nižje vrednosti meritev glede raka mlečne žleze.

Rezultati veljajo za gensko spremenjene modele glodavcev in ne za klinične rezultate zdravljenja raka dojke [56,57].

Mišič in mikrosredišče raka

V modelu miši M-1 so raziskovalci opisali spremembe v rasti tumorja in morfologiji tkiva.

Vir pripisuje del učinka sprememb v prekrvavitvi tumorja, ne pa neposrednemu toksičnemu delovanju na rakave celice.

Razlikovanje je pomembno, saj vpliva na mikrosistem raka ni mogoče avtomatično razširiti na druge maligne tumorje [58].

Pregled biologije šipk in raka na dojki je predstavil eksperimentalne dokaze o povezavah med šipkom in karcinogenostjo žleze mleka.

Prijedlozi predstavljajo znanstvene hipoteze in ne priporočila za preventivo za ljudi z večjim tveganjem [59].

Genetska stabilnost v celicah, povezanih z rakom dojke

V raziskavi vezane na prenosni rak dojke so ocenjevali kromosomalno ali genomsko stabilnost po izpostavljenosti Epitalonu in niklovim ionom.

Vir opisuje zaščitne spremembe v gojenih celicah.

Takšni laboratorijski izsledki pa ne potrjujejo zmanjšanja tveganja za nastanek raka ali izboljšanja kliničnih rezultatov pri bolnikih [60].

Klinična interpretacija: Nobeden od teh tumorskih poskusov ne potrjuje, da je Epitalon odobrena protirakavna terapija, metoda preprečevanja raka ali nadomestek onkološke oskrbe, ki temelji na znanstvenih dokazih.

Ščitnični hormoni in endokrini modeli

Izpostavljenost svetlobi in regulacija ščitnice pri podganah

V eksperimentu so primerjali koncentracije hormonov ščitnice pri podganah, ki so bile izpostavljene stalni svetlobi, temi in naravnemu sezonskemu osvetljevanju.

Hormonske vrednosti so se razlikovale glede na osvetlitev, letni čas in starost.

Opisano je, da melatonina in Epitalon spreminjata del sprememb, povezanih s starostjo, kar kaže na interakcijo med okoliščinami v času dneva in fiziologijo ščitnice [61].

Piščanci po odstranitvi ščitnice in starejše piščance

V raziskavah na pticah so analizirali vpliv AEDG in drugega tetrapeptida, Lys–Glu–Asp–Gly, na strukturo ščitnice in proizvodnjo hormonov.

Po približno 40 dneh eksperimentalne izpostavljenosti so v nekaterih protokolih opazili delno obnovitev parametrov ščitnice, pogosto bolj vidno pri mlajših pticah [62,63].

Povezano raziskovanje zrelih in starejših ptic je prav tako pokazalo spremembe v strukturi in funkciji ščitnice v razmerah pomanjkanja hormonov ščitnice.

Ker so eksperimenti vključevali več kot en peptid in umetno povzročeno hormonsko motnjo, ne potrjujejo, da Epitalon zdravi običajne bolezni ščitnice pri ljudeh [64].

Drugi preučevani biološki učinki

Poškodba ledvic zaradi rabdomiolize

V eksperimentalnem raziskovanju so ocenjevali, ali Epitalon modifikira poškodbe ledvic po rabdomiolizi, stanju, v katerem lahko proizvodi razpadanja mišic poškodujejo ledvično tkivo.

Vir opisuje spremembe oksidativnih poškodb in motnje presnove, ki so skladne z možnim zaščitnim učinkom v uporabljenem modelu.

Vendar pa ni bilo dokazano, da bi preprečevalo ali zdravilo hudega poškodovanja ledvic pri ljudeh [65].

Chromosomalna nestabilnost pri kardioomfalni hipertrofiji

Znanstveniki so preučevali genomske označevalce pri ljudeh z hipertrofijo srčne mišice in njihovih družinskih članih, pri čemer so opisali povečano število kromosomskih nepravilnosti v analiziranem materialu.

Izpostavljenost epitalonu je bila povezana s spremembami markerjev nestabilnosti.

Rezultate je treba razumeti kot laboratorijske ali citogenetske opazovalne podatke in ne kot dokaz, da peptid preprečuje dedno kardiomiopatijo [66].

Profiliranje ekspresije genov v možganih mišic

V mikromerističnem eksperimentu so opisali spremembe 53 transkriptov v možganih mišic po izpostavljenosti Epitalonu.

Modificirani geni so bili povezani s procesi, kot so nadzor celičnega ciklusa, programirana smrt celic in biosinteza.

Modifikacije ekspresije kažejo na možne molekularne poti, vendar ne določajo, ali so učinki koristni za živo organizmo [67].

Enzimatični proteolitični encimi trebušne slinavke in želodca

Pri podganah različnih starosti in v različnih svetlobnih pogojih je Epitalon povezal z spremembami aktivnosti proteolitskih encimov trebušne slinavke in sluznice želodca.

Merila, povezana s pepsinom, so bila posebej pomembna v pogojih stalnega osvetljenja.

Rezultati dopolnjujejo prejšnje raziskave prebavil in poudarjajo interakcije med okoljskimi pogoji in regulacijo prebavnih encimov [68].

Apoptosis, nekroza in stabilnost celičnih membran

In vitro raziskave kratkih regulatornih peptidov so pokazale spremembe oksidacije lipidov, stabilnosti eritrocitnih membranskih celic, reaktivnih oblik kisika, apoptoze in nekroze.

Ker so bili uporabljeni številni peptidi in različni testni sistemi, rezultatov ni mogoče univerzalno pripisati Epitalonu ali jih obravnavati kot dokaz klinične zaščite tkiv [69,70].

Starenje jajčnih celic mišic v gojitvi

V raziskavi o staranju oocitov mišic po oploditvi so ugotovili, da Epitalon spreminja notranje celične ravni reaktivnih oblik kisika in potencial mitohondrijske membrane.

Drugi kazalniki so kazali na manjše poslabšanje stanja gojenih celic zaradi starosti.

Rezultati lahko pomenijo nekaj za biologijo spolnih celic, vendar ne potrjujejo izboljšanja plodnosti ali varnosti med nosečnostjo pri ljudeh [71].

Odgovori šiške na stres

Pri podganah, izpostavljenih stresu, so raziskovalci opazovali spremembe v izločanju šiške in strukturi tkiva po izpostavitvi Epitalonu.

Opisani učinki kažejo na kontekstno odvisno regulacijo šiške, brez potrditve učinkovitosti zdravljenja motenj, povezanih s stresom [72].

Formulacije Epitalona in pot podajanja v raziskavah

Viriščni rokopis opisuje peroralne pripravke, aerosolne razpršilce in injekcijske formulacije.

Gre za ločene poti razstavljanja, povezane z različnimi vidiki stabilnosti peptida, absorpcije, kakovosti formulacije in varnosti.

Njihova navzočnost v tržnih opisih ne potrjuje enakovredne biološke uporabnosti ali klinične učinkovitosti.

Ustno dajanje se je uporabljalo pri delu študij prebavil pri živalih, medtem ko so transdermalne aplikacije analizirali v nevroznanstvenih raziskavah pri kuncih.

V drugih poskusih so uporabljali pripravke, ki so bili dajani z injekcijami.

Rezultate, pridobljene za eno pot podajanja, ni mogoče avtomatično prenesti na drugo.

Nobena od formulacij, obravnavanih v viru, ni pokazala zanesljivih protivnetnih koristi pri ljudeh.

Vir navaja tudi različne predlagane sheme odmerjanja, od količin, izraženih v mikrogramih, do shem v miligramih in ponavljajočih se ciklov injiciranja.

Te sheme niso pa podprte v rokopisu z zanesljivimi raziskavami, ki določajo odmerke za dolgotrajno življenje pri ljudeh ali za druge predlagane indikacije.

Ne smemo jih predstavljati kot potrjene navodila ali pretvarjati jih iz protokola za živali v priporočila za uporabo pri ljudeh.

Varnost, neželeni učinki in vrzeli v dokazilih

Izvirni članek opisuje le nekaj pomembnih neželenih učinkov in omenja možne lokalne reakcije po injiciranju, kot so bolečina, pordelost in oteklina.

Omejena števila prijavljenih dogodkov pa niso enaka dokazani dolgoročni varnostni profilu.

Vir ne navaja celovitih podatkov o farmakokinetiki pri ljudeh, reproduktivni varnosti, onkologski varnosti, medsebojnemu delovanju zdravil ali tveganju zaradi dolgotrajnega dajanja.

Dokazna podlaga je tudi neenotna.

Vključuje celice v laboratorijih, poskuse dolžine življenja žuželk, živalske modele bolezni, ki niso povezane z ljudmi, in manjši skupini opazovanj z udeležbo celic človeškega izvora ali ljudi.

V nekaj raziskavah so analizirali epitalamino ali številne peptidne pripravke namesto samega AEDG.

Te razlike omejujejo moč sklepov, ki jih je mogoče izpeljati iz celotne literature.

Kakšne zaključke je mogoče izvesti iz raziskav Epitalona?

Epitalon je raziskan v številnih bioloških sistemih.

Del raziskav opisuje spremembe v ritmu melatonina, organizaciji kromatina, aktivnosti prebavnih encimov, oksidativnih markerjev, signalizaciji imunskih celic, markerjih diferenciacije nevronov, fiziologiji mrežnice, aktivnosti telomeraze in življenjskem obdobju eksperimentalnih živali.

Rezultati naredijo AEDG zanimiv predmet mehanističnih raziskav.

Hkrati podaljšanje telomerov v laboratoriju ne dokazuje podaljšanja življenja človeka, zaviranje rasti tumorjev pri živalih pa ne potrjuje zdravljenja raka, spremembe hormonskih markerjev pa ne določajo terapije motenj spanja ali endokrinih bolezni.

Za verodostojno oceno predlaganih kliničnih aplikacij bi bili potrebni večji, dobro kontrolirani raziskovalni programi pri ljudeh z jasno opredeljenimi pripravki, končnimi točkami in dolgoročnim spremljanjem varnosti.

Zdravstveno opozorilo

Članek ima izključno izobraževalni in informativen namen. Predstavlja rezultate znanstvenih raziskav o Epitalonu (AEDG), vključno z laboratorijskimi poskusi, raziskavami na živalih in omejenimi opazovanji, povezanimi z ljudmi.

Ne predstavlja zdravniškega nasveta, navodila za odmerjanje ali priporočila za uporabo, pripravo ali samostojno dajanje zdravila Epitalon.

Rezultati predkliničnih raziskav se ne smejo enačiti s potrjeno učinkovitostjo ali varnostjo pri ljudeh. Informacije v članku ne nadomeščajo posvetovanja z usposobljenim zdravstvenim delavcem.

Reference

1. Gončarova, N. D., Vengerin, A. A., Khavinson, V. K.h, & Lapin, B. A. (2005). Epifizni peptidi obnavljajo s starostjo povezane motnje v hormonskih funkcijah epifizne žleze in trebušne slinavke. Eksperimentalna gerontologija, 40(1-2), 51-57. https://doi.org/10.1016/j.exger.2004.10.004 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15664732/
2. Vinogradova I. A. (2006). Eksperimentalna in klinična farmakologija, 69(6), 13–16. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17209456/
3. Khavinson, V. K.h, Lezhava, T. A., Monaselidze, J. R., Yokhadze, T. A., Dvalishvili, N. A., Bablishvili, N. K., & Trofimova, S. V. (2003). Epitalon peptid aktivira kromatin v starosti. Nevroendokrinološka pisma, 24(5), 329-333. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14647006/
4. Anisimov, S. V., Bokheler, K. R., Khavinson, V. K.h, & Anisimov, V. N. (2002). Študije učinkov vilona in epitalona na izražanje genov v mišjem srcu z uporabo tehnologije DNK-mikromrež. Bilten eksperimentalne biologije in medicine, 133(3), 293-299. https://doi.org/10.1023/a:1015859322630 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12360356/
5. Fedorejeva, L. I., Kireev, I. I., Khavinson, V. K.h in Vanyushin, B. F. (2011). Penetracija kratko fluorescenčno označenih peptidov v jedro v celicah HeLa in specifična interakcija peptidov z deoksiribonukleotidami in DNA in vitro. Biokhimiia, 76(11), 1210–1219. https://doi.org/10.1134/S0006297911110022 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22117547/
6. Lezhava, T., Monaselidze, J., Kadotani, T., Dvalishvili, N., & Buadze, T. (2006). Anti-aging peptide bioregulators induce reactivation of chromatin. Georgian medical news, (133), 111–115. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16705247/
7. Lezhava, T., Jokhadze, T., Monaselidze, J., Buadze, T., Gaiozishvili, M., Sigua, T., Khujadze, I., Gogidze, K., Mikaia, N. & Chigvinadze, N. (2023). EPIGENETIČNA MODIFIKACIJA POD VPLIVOM PEPTIDNIH BIOREGULATORJEV NA „STARE” CHROMATIN. Gruzijski medicinski časnik, (335), 79–83. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37042594/
8. Rosenfeld, S. V., Togo, E. F., Mikheev, V. S., Popovich, I. G., Khavinson, V. K.h, & Anisimov, V. N. (2002). Vpliv epitalona na pojavnost kromosomskih aberacij pri miših s pospešenim staranjem. Bilten eksperimentalne biologije in medicine, 133(3), 274-276. https://doi.org/10.1023/a:1015899003974 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12360351/
9. Vingradova, I. A., Iliukha, V. A., Fedorova, A. S., Khizhkin, E. A., Unzhakov, A. R., & Iunash, V. D. (2007). Advances in gerontology = Uspekhi gerontologii, 20(1), 66-73. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17969589/
10. Ivko, O. M., Drobintseva, A. O., Leont’eva, D. O., Kvetnoy, I. M., Polyakova, V. O., & Linkova, N. S. (2020). Napredek v gerontologiji = Uspekhi gerontologije, 33(4), 741–747. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33342107/
11. Khavinson, V., Gončarova, N. in Lapin, B. (2001). Sintetični tetrapeptidni epitelij obnovi moteno nevroendokrino regulacijo pri senescentnih opicah. Nevroendokrinološka pisma, 22(4), 251-254. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11524632/
12. Khavinson, V. K.h, Linkova, N. S., Kvetnoy, I. M., Kvetnaia, T. V., Polyakova, V. O., & Korf, H. W. (2012). Molekularnocelični mehanizmi peptidnega uravnavanja sinteze melatonina v kulturi pinealocistov. Bilten eksperimentalne biologije in medicine, 153(2), 255-258. https://doi.org/10.1007/s10517-012-1689-5 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22816096/
13. Goncharova, N. D., Vengerin, A. A., Shmaliĭ, A. V., & Khavinson, V. K.h (2003). Peptidnaia korrektsiia vozrastnykh narusheniĭ funktsii épifiza u obez’ian [Peptidna korekcija starostnih motenj v pineali pri opicah]. Advances in gerontology = Uspekhi gerontologije, 12, 121–127. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14743609/
14. Korkuško, O. V., Lapin, B. A., Gončarova, N. D., Khavinson, V. K.h, Shatilo, V. B., Vengerin, A. A., Antoniuk-Shcheglova, I. A., & Magdich, L. V.. (2007). Advances in gerontology = Uspekhi gerontologii, 20(1), 74-85. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17969590/
15. Khavinson, V. K., Yakovleva, N. D., Popuchiev, V. V., Kvetnoi, I. M., & Manokhina, R. P. (2001). Reparativni učinek epitalona na ultrastrukturo pinealne žleze pri podganah, obsevanih z gama žarki. Bilten eksperimentalne biologije in medicine, 131(1), 81-85. https://doi.org/10.1023/a:1017599100641 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11329090/
16. Gončarova, N. D., Khavinson, B. K., & Lapin, B. A. (2001). Regulativni učinek epitalona na proizvodnjo melatonina in kortizola pri starih opicah. Bilten eksperimentalne biologije in medicine, 131(4), 394-396. https://doi.org/10.1023/a:1017928925177 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11550036/
17. Korenevsky, A. V., Milyutina, Y. P., Bukalyov, A. V., Baranova, Y. P., Vinogradova, I. A. in Arutjunyan, A. V. (2013). Advances in gerontology = Uspekhi gerontologii, 26(2), 263-274. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28976150/
18. Arutjunyan, A., Kozina, L., Milyutina, Y., Korenevsky, A., Stepanov, M., & Arutyunov, V. (2012). Melatonin in peptidi epifizne žleze lahko popravijo motnje reproduktivnih ciklov pri podganah. Current aging science, 5(3), 178-185. https://doi.org/10.2174/1874609811205030003 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23237594/
19. Khavinson, V. K.h, Timofeeva, N. M., Malinin, V. V., Gordova, L. A., & Nikitina, A. A. (2002). Vpliv vilona in epitalona na aktivnost encimov v epitelijskih in subepitelijskih plasteh tankega črevesa starih podgan. Bilten eksperimentalne biologije in medicine, 134(6), 562-564. https://doi.org/10.1023/a:1022913228900 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12660839/
20. Khavinson, V. K.h, Malinin, V. V., Timofeeva, N. M., Egorova, V. V., & Nikitina, A. A. (2002). Učinki epitalona na aktivnosti encimov prebavil pri mladih in starih podganah. Bilten eksperimentalne biologije in medicine, 133(3), 290-292. https://doi.org/10.1023/a:1015807305791 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12360355/
21. Khavinson, V. K., Popuchiev, V. V., Kvetnoii, I. M., Yuzhakov, V. V., & Kotlova, L. N. (2000). Regulativni učinek epitalona na endokrine celice želodca pri pinealektomiranih podganah. Bilten eksperimentalne biologije in medicine, 130(12), 1169-1171. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11276313/
22. Khavinson, V. K.h, Kvetnoĭ, I. M., Popuchiev, V. V., Iuzhakov, V. V., & Kotlova, L. N. (2001). Vpliv peptidov pinealne sluznice na nevroendokrine vezi po pinealektomiji [Učinek peptidov pinealne sluznice na nevroendokrine vezi po pinealektomiji]. Arkhiv patologii, 63(3), 18–21. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11452647/
23. Svechkina, E. B., Tiutiunnik, N. N., & Vinogradova, I. A. (2006). Advances in gerontology = Uspekhi gerontologii, 19, 66-71. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17152723/
24. Gončarova, N. D., Vengerin, A. A., Oganyan, T. E., & Lapin, B. A. (2004). S starostjo povezane spremembe v hormonskem delovanju trebušne slinavke in uravnavanju glukoze v krvi pri opicah. Bilten eksperimentalne biologije in medicine, 137(3), 280-283. https://doi.org/10.1023/b:bebm.0000031570.81043.f9 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15232640/
25. Khavinson, V. K.h, Egorova, V. V., Timofeeva, N. M., Malinin, V. V., Gordova, L. A., & Gromova, L. V.. (2002). Vpliv vilona in epitalona na absorpcijo glukoze in glicina v različnih predelih tankega črevesa pri starih podganah. Bilten eksperimentalne biologije in medicine, 133(5), 494-496. https://doi.org/10.1023/a:1019878224754 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12420071/
26. Il’ina, T. N., Vinogradova, I. A., Iliukha, V. A., Khizhkin, E. A., Anisimov, V. N., & Khavinson, V. K.h (2008). Napredek v gerontologiji = Uspekhi gerontologije, 21(3), 386–393. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19432171/
27. Kozina, L. S., Arutjunyan, A. V., & Khavinson, V. K.h (2007). Antioksidativne lastnosti geroprotektivnih peptidov pinealne žleze. Archives of gerontology and geriatrics, 44 Suppl 1, 213-216. https://doi.org/10.1016/j.archger.2007.01.029 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17317455/
28. Kozina L. S. (2007). Učinki bioaktivnih tetrapeptidov na procese prostih radikalov. Bilten eksperimentalne biologije in medicine, 143(6), 744-746. https://doi.org/10.1007/s10517-007-0230-8 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18239817/
29. Avolio, F., Martinotti, S., Khavinson, V. K., Esposito, J. E., Giambuzzi, G., Marino, A., Mironova, E., Pulcini, R., Robuffo, I., Bologna, G., Simeone, P., Lanuti, P., Guarnieri, S., Trofimova, S., Procopio, A. D., & Toniato, E. (2022). Peptidi, ki uravnavajo proliferacijsko aktivnost in vnetne poti v celični liniji monocitov/makrofagov THP-1. International journal of molecular sciences, 23(7), 3607. https://doi.org/10.3390/ijms23073607 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35408963/
30. Barabanova, S. V., Artyukhina, Z. E., Kazakova, T. B., Khavinson, V. K.h, Malinin, V. V., & Korneva, E. A. (2006). Koncentracija interlevkina-2 v hipotalamičnih strukturah podgan, ki prejemajo peptide med blagim stresom. Bilten eksperimentalne biologije in medicine, 141(4), 390-393. https://doi.org/10.1007/s10517-006-0179-z https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17152351/
31. Lin’kova, N. S., Kuznik, B. I., & Khavinson, V. K.h (2012). Advances in gerontology = Uspekhi gerontologije, 25(3), 478–482. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23289226/
32. Kuznik, B. I., Pateiuk, A. V., Baranchugova, L. M., & Rusaeva, N. S. (2008). Advances in gerontology = Uspekhi gerontologii, 21(3), 372-381. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19432169/
33. Khavinson, V. K.h, Korneva, E. A., Malinin, V. V., Rybakina, E. G., Pivanovich, I. Y., & Shanin, S. N. (2002). Vpliv epitalona na prenos signala interlevkina-1beta in reakcijo blastne transformacije timocitov pod stresom. Nevroendokrinološka pisma, 23(5-6), 411-416. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12500162/
34. Kuznik, B. I., Pateiuk, A. V., Rusaeva, N. S., Baranchugova, L. M., & Obydenko, V. I. (2010). Patologicheskaia fiziologiia i eksperimental’naia terapiia, (1), 14–18. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20731122/
35. Kuznik, B. I., Pateiuk, A. V., Khavinson, V. K.h, & Malinin, V. V.. (2004). Vliianie épitalona na immunitet i gemostaz u gipofizéktomocheskikh tsypliat i starykh kur [Vpliv epitalona na imunost in hemostazo pri hipofizéktomiranih piščancih in starih kurah]. Advances in gerontology = Uspekhi gerontologii, 13, 90-93. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15490730/
36. Khavinson, V. K., Konovalov, S. S., Yuzhakov, V. V., Popuchiev, V. V., & Kvetnoi, I. M. (2001). Modulacijski učinki epitalamina in epitalona na funkcionalno morfologijo vranice pri starih pinealektomiranih podganah. Bilten eksperimentalne biologije in medicine, 132(5), 1116-1120. https://doi.org/10.1023/a:1017989113287 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11865335/
37. Khavinson, V., Diomede, F., Mironova, E., Linkova, N., Trofimova, S., Trubiani, O., Caputi, S., & Sinjari, B. (2020). Peptid AEDG (Epitalon) spodbuja izražanje genov in sintezo beljakovin med nevrogenezo: možen epigenetski mehanizem. Molekule (Basel, Švica), 25(3), 609. https://doi.org/10.3390/molecules25030609 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32019204/
38. Sibarov, D. A., Vol’nova, A. B., Frolov, D. S., & Nozdrachev, A. D. (2007). Učinki intranazalnega dajanja epitalona na aktivnost nevronov v neocortexu podgane. Neuroscience and behavioral physiology, 37(9), 889–893. https://doi.org/10.1007/s11055-007-0095-3 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17955380/
39. Sibarov, D. A., Vol’nova, A. B., Frolov, D. S., & Nosdrachev, A. D. (2006). Rossiiskii fiziologicheskii zhurnal imeni I.M. Sechenova, 92(8), 949–956. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17217245/
40. Khavinson, V. K., Izmaylov, D. M., Obukhova, L. K., & Malinin, V. V.. (2000). Vpliv epitalona na podaljšanje življenjske dobe pri Drosophila melanogaster. Mehanizmi staranja in razvoja, 120(1-3), 141-149. https://doi.org/10.1016/s0047-6374(00)00217-7 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11087911/
41. Anisimov, V. N., Khavinson, V. K.h, Zavarzina, N. I.u, Zabezhinskiĭ, M. A., Zimina, O. A., Popovich, I. G., Shtylik, A. V., Arutiunian, A. V., Oparina, T. I., & Prokopenko, V. M. (2001). Vpliv epifizevega peptida na kazalnike biološkega starosti in dolžino življenja mišjih živali [Učinek epifizevega peptida na kazalnike biološke starosti in dolžino življenja pri miših]. Rossiiskii fiziologicheskii zhurnal imeni I.M. Sechenova, 87(1), 125–136. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11227856/
42. Khavinson, V. K.h, Bondarev, I. E., & Butyugov, A. A. (2003). Peptid epitalon inducira aktivnost telomeraze in podaljševanje telomer v človeških somatskih celicah. Bilten eksperimentalne biologije in medicine, 135(6), 590-592. https://doi.org/10.1023/a:1025493705728 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12937682/
43. Anisimov, V. N., Khavinson, V. K.h, Popovič, I. G., Zabezhinski, M. A., Alimova, I. N., Rosenfeld, S. V., Zavarzina, N. Y., Semenchenko, A. V., & Yashin, A. I. (2003). Vpliv zdravila Epitalon na biomarkerje staranja, življenjsko dobo in pojavnost spontanih tumorjev pri samicah SHR miši švicarskega izvora. Biogerontologija, 4(4), 193-202. https://doi.org/10.1023/a:1025114230714 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14501183/
44. Vinogradova, I. A., Bukalev, A. V., Zabezhinski, M. A., Semenchenko, A. V., Khavinson, V. K.h, & Anisimov, V. N. (2008). Geroprotektivni učinek ala-glu-asp-gly peptida pri samcih podgan, izpostavljenih različnim režimom osvetlitve. Bilten eksperimentalne biologije in medicine, 145(4), 472-477. https://doi.org/10.1007/s10517-008-0121-7 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19110597/
45. Khavinson, V. K.h, Bondarev, I. E., Butyugov, A. A., & Smirnova, T. D. (2004). Peptid spodbuja premagovanje meje delitve v človeški somatski celici. Bilten eksperimentalne biologije in medicine, 137(5), 503-506. https://doi.org/10.1023/b:bebm.0000038164.49947.8c https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15455129/
46. Anisimov, V. N., Khavinson, V. K.h, Alimova, I. N., Semchenko, A. V., & Yashin, A. I. (2002). Epitalon upočasni staranje in zavira razvoj adenokarcinomov dojk pri transgenih her-2/neu miših. Bilten eksperimentalne biologije in medicine, 134(2), 187-190. https://doi.org/10.1023/a:1021104819170 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12459848/
47. Khavinson V. K.h (2002). Peptidi in staranje. Neuro endocrinology letters, 23 Suppl 3, 11-144. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12374906/
48. Khavinson, V. K.h, & Golubev, A. G. (2002). Starenie épifiza [Aging of the pineal gland]. Advances in gerontology = Uspekhi gerontologii, 9, 67-72. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12096440/
49. Khavinson, V., Razumovsky, M., Trofimova, S., Grigorian, R., & Razumovskaya, A. (2002). Epifizo uravnavajoči tetrapeptid epitalon izboljša stanje očesne mrežnice pri pigmentnem retinitisu. Nevroendokrinološka pisma, 23(4), 365-368. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12195242/
50. Khavinson, V. K.h, Razumovsky, M. I., Trofimova, S. V., & Razumovskaya, A. M. (2003). Retinoprotektivni učinek epitalona pri campbellovih podganah različnih starosti. Bilten eksperimentalne biologije in medicine, 135(5), 495-498. https://doi.org/10.1023/a:1024931812822 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12910293/
51. Khavinson, V. K.h, Zemchikhina, V. N., Trofimova, S. V., & Malinin, V. V.. (2003). Učinki peptidov na proliferacijsko aktivnost celic mrežnice in pigmentnega epitelija. Bilten eksperimentalne biologije in medicine, 135(6), 597-599. https://doi.org/10.1023/a:1025497806636 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12937684/
52. Khavinson, V. K.h, Razumovskii, M. I., Trofimova, S. V., Grigor’yan, R. A., Chaban, T. V., Oleinik, T. L., & Razumovskaya, A. M. (2002). Vpliv epithalona na starostno specifične spremembe v mrežnici pri podganah z dedno pigmentno distrofijo. Bulletin experimentalne biologije in medicine, 133(1), 87–89. https://doi.org/10.1023/a:1015125031829 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12170316/
53. Kossoy, G., Zandbank, J., Tendler, E., Anisimov, V., Khavinson, V., Popovich, I., Zabezhinski, M., Zusman, I., & Ben-Hur, H. (2003). Epitalon in karcinogeneza debelega črevesa pri podganah: proliferacijska aktivnost in apoptoza v tumorjih in sluznici debelega črevesa. International journal of molecular medicine, 12(4), 473-477. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12964022/
54. Kossoy, G., Anisimov, V. N., Ben-Hur, H., Kossoy, N. in Zusman, I. (2006). Vpliv sintetičnega epitela s pinealnim peptidom na spontano karcinogenezo pri samicah miši C3H/He. In vivo (Atene, Grčija), 20(2), 253-257. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16634527/
55. Anisimov, V. N., Khavinson, V. K.h, Popovich, I. G., & Zabezhinski, M. A. (2002). Zaviralni učinek peptida Epitalon na karcinogenezo debelega črevesa, povzročeno z 1,2-dimetilhidrazinom pri podganah. Cancer letters, 183(1), 1-8. https://doi.org/10.1016/s0304-3835(02)00090-3 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12049808/
56. Anisimov, V. N., Khavinson, V. K., Provinciali, M., Alimova, I. N., Baturin, D. A., Popovič, I. G., Zabezhinski, M. A., Imyanitov, E. N., Mancini, R., & Franceschi, C. (2002). Zaviralni učinek peptida epitalona na razvoj spontanih tumorjev dojk pri transgenih miših HER-2/neu. International journal of cancer, 101(1), 7-10. https://doi.org/10.1002/ijc.10570 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12209581/
57. Alimova, I. N., Bashurin, D. A., Popovich, I. G., Zabezhinskiĭ, M. A., Volkov, M. A., Provinciali, M., Franceschi, C., Khavincon, B. K.h, & Anisimov, V. N. (2002). Vpliv epitalona in vilona na podaljšanje življenjske dobe in razvoj raka mlečnih žlez pri samokrenskih mišjih vrstah erbB-2/neu [Učinek zdravljenja z epitalonom in vilonom na karcinogenost mlečnih žlez pri samokrenih mišjih vrstah erbB-2/neu]. Voprosy onkologii, 48(1), 57–60. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12101568/
58. Khavinson, V. K.h, Iuzhakov, V. V., Kvetnoĭ, I. M., & Malinin, V. V. (2001). Vpliv epitalona na kinetiko rasti in funkcionalno morfologijo sarkoma M-1 [Učinek epitalona na kinetiko rasti in funkcionalno morfologijo sarkoma M-1]. Voprosy onkologii, 47(4), 461–466. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11710291/
59. Anisimov V. N. (2003). Vloga pinealne žleze pri razvoju raka dojke. Kritični pregledi v onkologiji/hematologiji, 46(3), 221-234. https://doi.org/10.1016/s1040-8428(03)00021-0 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12791421/
60. Jokhadze, T., Monaselidze, J., Nemsadze, G., Buadze, T., Gaiozishvili, M., & Lezhava, T. (2017). Georgian medical news, (262), 88-92. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28252435/
61. Vinogradova I. A. (2009). Advances in gerontology = Uspekhi gerontologii, 22(4), 631-638. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20405731/
62. Kuznik, B. I., Pateyuk, A. V., Rusaeva, N. S., Baranchugova, L. M., & Obydenko, V. I. (2011). Učinki peptidov Lys-Glu-Asp-Gly in Ala-Glu-Asp-Gly na hormonsko aktivnost in strukturo ščitnice pri hipofizektomiziranih mladih piščancih in starih kokoših. Bulletin experimental biology and medicine, 150(4), 495–499. https://doi.org/10.1007/s10517-011-1177-3 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22268052/
63. Kuznik, B. I., Pateyuk, A. V., & Rusaeva, N. S. (2008). Vpliv tetrapetidov Lys-Glu-Asp-Gly in Ala-Glu-Asp-Gly na strukturo in delovanje ščitnice pri novorojenih piščancih, ki so bili hipofizotomi. Bulletin of experimental biology and medicine, 145(1), 104–107. https://doi.org/10.1007/s10517-008-0033-6 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19024016/
64. Kuznik, B. I., Pateiuk, A. V., Rusaeva, N. S., Baranchugova, L. M., & Obydenko, V. I. (2011). Advances in gerontology = Uspekhi gerontologii, 24(1), 93-98. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21809626/
65. Zamorskiĭ, I. I., & Shchudrova, T. S. (2014). Biofizika, 59(5), 1023-1026. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25730989/
66. Dzhokhadze, T. A., Buadze, T. Z.h, Gaĭozishvili, M. N., Rogava, M. A., & Lazhava, T. A. (2013). Georgian medical news, (225), 94-97. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24423684/
67. Anisimov, S. V., Khavinson, V. K.h, & Anisimov, V. N. (2004). Vpliv melatonina in tetrapeptida na izražanje genov v mišjih možganih. Bilten eksperimentalne biologije in medicine, 138(5), 504-509. https://doi.org/10.1007/s10517-005-0082-z https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15723138/
68. Morozov, A. V., Khizhkin, E. A., Svechkina, E. B., Vinogradova, I. A., Ilyukha, V. A., Anisimov, V. N., & Khavinson, V. K.h (2015). Vpliv geroprotektorjev na starostne spremembe aktivnosti proteolitičnih prebavnih encimov pri različnih svetlobnih pogojih. Bulletin of experimental biology and medicine, 159(6), 761-763. https://doi.org/10.1007/s10517-015-3069-4 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26519279/
69. Kozina, L. S., Arutiunian, A. V., Stvolinskiĭ, S. L., & Khavinson, V. K.h (2008). Advances in gerontology = Uspekhi gerontologii, 21(1), 68-73. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18546826/
70. Khavinson, V. K., & Kvetnoii, I. M. (2000). Peptidni bioregulatorji zavirajo apoptozo. Bilten eksperimentalne biologije in medicine, 130(12), 1175-1176. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11276315/
71. Yue, X., Liu, S. L., Guo, J. N., Meng, T. G., Zhang, X. R., Li, H. X., Song, C. Y., Wang, Z. B., Schatten, H., Sun, Q. Y., & Guo, X. P. (2022). Epitalon ščiti pred poškodbami mišjih oocitov in vitro, povezanimi s postovulacijskim staranjem. Aging, 14(7), 3191-3202. https://doi.org/10.18632/aging.204007 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35413689/
72. Sibarov, D. A., Kovalenko, R. I., Malinin, V. V., & Khavinson, V. K.h (2002). Epitalon vpliva na izločanje epifize pri stresno izpostavljenih podganah podnevi. Nevroendokrinološka pisma, 23(5-6), 452-454. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12500171/