Peptide GHK-Cu: moleculaire mechanismen, wondgenezing, onderzoek naar de huid en experimentele resultaten

GHK-Cu is een bindend complex van koper dat ontstaat uit het natuurlijke tripeptide glycylo-L-histidyl-L-lysine (GHK) en een ijzerion. GHK bestaat uit drie aminozuren: glycine, histidine en lysine. Het werd in 1973 voor het eerst geïdentificeerd in menselijk plasma. De aanwezigheid van dit peptide werd ook beschreven in andere lichaamsvloeistoffen, waaronder slijm en urine. Vroege studies koppelden GHK aan veranderingen in de eiwitproductie in verouderende leverweefsel, wat leidde tot interesse in zijn mogelijke rol bij het behoud en herstel van weefsels.

Sindsdien hebben wetenschappers GHK en zijn complex met metaal in het licht van de huidbiologie, wondherstel, ontsteking, oxidatieve stress en andere experimentele processen onderzocht. De capaciteit van het peptide om jonen van metaal te coördineren is van bijzonder belang, omdat metaal betrokken is bij de werking van veel enzymen en cellulaire processen. Het zelfde binden van metaal, veranderingen in laboratoriumbiomarkers of verbetering van de resultaten in diermodelstudies vormen geen bewijs voor klinische voordelen bij mensen.

GHK-Cu komt ook voor in cosmetische studies, met name op het gebied van de huidveroudering en formuleringen voor het haar. Andere voorgestelde toepassingen, onder andere bij neurologische en luchtwegziektes, bevinden zich in een veel vroeger stadium van de onderzoeken. In dit overzicht worden de individuele studies gepresenteerd, de biologische routes die worden onderzocht en de beperkingen die voortvloeien uit de conclusies.

GHK-Cu en weefselherstel: wondgenezing en reconstructie van de buitenste celmembraan

Recruitment van reparatieve cellen en regulatie van inflammatoire signalen

In een overzicht uit 2008 besprak Pickart de rol van GHK bij de regeneratie van weefsels, waaronder het aantrekken van macrofagen en fibroblasten naar de beschadigde gebieden [1]. Deze cellen zijn betrokken bij het verwijderen van beschadigde bestanddelen, vasculaire reacties en de regeneratie van weefsels. In het overzicht werd ook de invloed op collageen, elastine en andere structurele eiwitten beschreven die verantwoordelijk zijn voor het onderhouden van de extracellulaire matrijs.

De voorgestelde mechanismen omvatten veranderingen in de activiteit van het vascular endothelial growth factor (VEGF), het nerveus growth factor en verwante signalen die verband houden met angiogenese en weefselorganisatie. Ook werd het effect van GHK-Cu op oxidatieve processen, waaronder de activiteit van de peroxydatase, en op plaatselijke vasculaire reacties onderzocht.

Deze onderling verbonden mechanismen vormen de biologische verklaring voor het belang van het peptide. Veel observaties zijn echter afkomstig van cellen in laboratoriumomgevingen of experimenten op dieren, en niet uit doorslaggevende klinische studies [1].

De proliferatie van keratinocyten, integrine en p63-eiwit

Kang en zijn collega's bestudeerden het GHK-complex met koper in laboratoriumexperimenten waarbij keratinecellen betrokken waren, dat wil zeggen cellen die een aanzienlijk deel van de buitenste beschermlaag van de huid vormen [2].

Verhoogde celproliferatie en veranderingen in eiwitten die betrokken zijn bij adhesie en celvernieuwing zijn waargenomen. In het bijzonder beschreven de onderzoekers een toename van de expressie van integrinen, het nucleaire antigene van prolifererende cellen (PCNA), en p63, een marker die belangrijk is voor de populatie van binnenoppervlaktecellen.

Voor de beoordeling van deze reacties werden onder andere histologische kleureningen, immunohistochemie en de Western blot-methode gebruikt.

Samengevat suggereren de resultaten dat het GHK-complex met metaal een invloed kan hebben op cellulaire processen die belangrijk zijn voor de regeneratie van de huidbarrière. Ze wijzen echter niet uit dat elk preparaat dat plaatselijk wordt gebruikt, een identieke reactie veroorzaakt in onbeschadigde menselijke huid [2].

Liposomale GHK-Cu in vasculaire cellen en een model van brandwonden bij muizen

In één van de onderzoeken werd GHK-Cu in liposomen met nanometergrootte geplaatst, waarbij vasculaire cellen werden gekweekt en een model van thermische brandwonden bij muizen werd gebruikt [3].

In menselijke endothelische kankercellen (HUVECs) bindde het liposomaal preparaat een toename van de proliferatie van de cellen met 33,1% aan.

De resultaten van de cytometrie voor de stroomwijze wijzen op een verandering in de fasenverdeling van de celcyclus: een toename van het percentage cellen in fase G1 en een daling in fase G2.

De onderzoekers merkten ook een hogere concentratie van VEGF, fibroblast-ontwikkelingsfactor 2 (FGF-2), CDK4 en cycline D1 op. Deze resultaten waren in overeenstemming met veranderingen in de signalering die verantwoordelijk zijn voor de ontwikkeling van de bloedvaten en de regulatie van het celcyclusproces.

In experimenten met brandwonden bij muizen, was de liposomaal formulering gerelateerd aan een sterkere kleurverandering van de markers CD31 en Ki67 en aan sterker angiogene reacties dan vrije GHK-Cu.

De genezing van de wonden werd beschreven ongeveer op de 14e dag na de beschadiging.

De resultaten zijn belangrijk voor onderzoek naar formuleringen, omdat de toedieningssystemen de manier waarop stoffen in het weefsel terechtkomen kunnen veranderen. Het is echter niet mogelijk om de resultaten die voor liposomen zijn verkregen automatisch over te dragen naar andere producten die GHK-Cu bevatten [3,4].

Collageen, glycosaminoglycanen en de accumulatie van bindweefselbestanddelen

In experimenten met ratten en in cellijnen van fibroblasten uit de huid van ratten werd beoordeeld of GHK-Cu invloed heeft op de samenstelling van het nieuw gevormde weefsel rond de wonden [5].

In dierstudies werd melding gemaakt van meerdere injecties van 2 mg per injectie.

In behandelde wonden werd een grotere droge massa weefsel en een totale eiwitgehalte vastgesteld, evenals een toename van het type I-collageen en parameters die verband houden met glycosaminoglycanen, zoals hydroxyproline en uronzuur.

De onderzoekers observeerden ook veranderingen in de individuele componenten van het matrijs. In het wondweefsel nam de hoeveelheid chondroïtinesulfaat en dermatanesulfaat toe, terwijl de hoeveelheid hyaluronzuur in de tijd dat het onderzoek werd uitgevoerd afnam.

De resultaten suggereren een selectieve regulatie van de synthese van extracellulaire matrijs, maar niet een gelijkmatige toename van alle componenten ervan [5].

In een bredere review werden de veranderingen in verband met GHK in fibroblasten die werden blootgesteld aan straling, de recrutering van immuuncellen en mesodermale cellen, en de mogelijke betekenis voor de huid, de haarfollikels en de weefsels van de spijsverteringskanaal besproken [6].

Ook cosmetische eindpunten werden geanalyseerd, zoals de textuur van de huid, de elasticiteit, de fijne lijntjes en de zichtbare tekenen van fotostarring.

Dit zijn echter afzonderlijke categorieën bewijzen. De laboratoriumreacties helpen bij het verklaren van mechanismen, maar de cosmetische resultaten bij mensen vereisen voldoende gecontroleerde studies van de eindproducten.

GHK-Cu bij experimentele onderzoeken naar de longen

Luchwaterziekte veroorzaakt door bleomycin

In verschillende onderzoeken werd GHK of GHK-Cu geanalyseerd in muismodellen voor het weefselvergroten van de longen.

In een van de experimenten beoordeelden Ma en zijn collega's GHK-Cu na een longbeschadiging veroorzaakt door bleomycin [7].

Bij dieren die het onderzochte verbinding kregen, werd een vermindering van ontstekingssignalen, oxidatieve stress, collageenaccumulatie en biochemische kenmerken die verband houden met het verkleuren waargenomen.

De wetenschappers analyseerden ook veranderingen in de activiteit van enzymen en regulerende routes die van invloed zijn op de reconstructie van de extracellulaire matrix en het behoud van de epitheliale cellen.

In een gerelateerd onderzoek bij muizen werd GHK geanalyseerd in een model van longontsteking veroorzaakt door bleomycin, waarbij de focus lag op de TGF-β1/Smad-route [8].

Er werd een geringere verdikking van het middennekweefsel waargenomen, een vermindering van de collageenafzetting en lagere niveaus van inflammatoire en vernietigende markers.

De resultaten toonden ook een remming van het neovaskulair-mesenchymale proces aan, een proces waarbij celsoorten die de neovaskulatuur vormen, de kenmerken van weefselrestauratie aanleren.

Hoewel deze observaties wijzen op biologisch plausibele mechanismen, is de longbeschadiging veroorzaakt door bleomycin bij muizen niet vergelijkbaar met de idiopatische longfibrose bij patiënten [7,8].

Sterke longbeschadiging en inflammatoire signalering

Park en collega's onderzochten GHK-Cu in een model van ernstige longbeschadiging veroorzaakt door lipopolysacharide (LPS) [9].

In laboratoriumexperimenten werd de blootstelling aan het complex geassocieerd met een lager niveau van reactieve zuurstofvormen (ROS), een grotere activiteit van de superoxide-dismutase (SOD) en een beperkte productie van inflammatoire cytokinen.

In muizenstudies werden ook kleinere weefselbeschadigingen en een zwakkere inflammatoire reactie beschreven na het experimentele veroorzaken van beschadiging.

Deze observaties rechtvaardigen verdere studies naar oxidatieve en inflammatoire routes bij ernstige longbeschadiging.

Ze bewijzen echter niet dat GHK-Cu de acute obstructieve longziekte (ARDS) bij mensen kan behandelen, waarvan de klinische verschijnselen veel complexer zijn [9].

Sigarettenrook, longontsteking en spierfunctiestoornissen

In een 12-weekse expositiemodel werden muizen blootgesteld aan sigarettenrook om te beoordelen of GHK-Cu de kenmerken die verband houden met longontsteking veranderde [10].

In het onderzoek werden kleinere structurele beschadigingen van de longen waargenomen, lagere niveaus van inflammatoire cytokinen en markers van oxidatieve stress, en een gunstiger evenwicht tussen enzymen die weefsels afbreken en hun remmers.

Extra experimenten met menselijke longcellen bevestigden het mogelijk bestaan van een anti-oxiderend effect onder laboratoriumomstandigheden.

Afzonderlijke studies keken naar stoornissen in de spierfunctie die gepaard gaan met blootstelling aan sigarettenrook [11].

In de onderzochte cellen en bij muizen, bond GHK-Cu zich aan lagere niveaus van spierafbraak en veranderingen in de signaleringsroutes die verantwoordelijk zijn voor de anti-oxiderende bescherming.

De onderzoekers wijzen op de rol van sirtuin 1 (SIRT1), een eiwit dat deelneemt aan het cellulaire stressreactieproces.

De resultaten suggereren een onderzoekssamenhang tussen spiermissie veroorzaakt door rook en SIRT1-afhankelijke signalering. Ze vormen echter geen bewijs voor de effectiviteit van GHK-Cu bij de behandeling van spierstoornissen bij mensen met chronische obstructieve longziekte (COPD) [10,11].

De renovatie van luchtwegen in een model dat verband houdt met astma

In een experimenteel model waarbij eieren van kuikens (owalbuminen) als trigger werden gebruikt, werd het effect van GHK-Cu op de reconstructie van de luchtwegen onderzocht [12].

De beschreven resultaten omvatte een vermindering van de slijmproductie, een vermindering van de structurele veranderingen in de luchtwegen en een verzwakking van de inflammatoire signalen.

Als belangrijk onderdeel van het waargenomen effect werd een activatie van SIRT1 in de cellen van de luchtwegwand voorgesteld.

Omdat de vastgelegde beperking van de luchtstroom bij astma door meerdere onderling samenhangende mechanismen wordt veroorzaakt, laat het ovulair model slechts een deel van dit proces verklaren.

Het onderzoek levert dus preklinische bewijzen op over de signalering in de luchtwegen, maar niet een bevestiging van een verbetering van de symptomen of de luchtwegfunctie bij patiënten [12].

GHK-Cu en de genezing van een transplantatie na reconstructie van het kruisgewricht van de voorste ledemaat

Fu en collega's onderzochten GHK-Cu bij 72 varkens na reconstructie van de kruisband van de voorste knie (ACL) [13].

De dieren werden verdeeld in groepen die een fysiologische zoutoplossing of preparaten met GHK-Cu kregen met concentraties van 0,3 mg/ml en 3 mg/ml.

Volgens het beschreven protocol werd de toediening begonnen in de tweede week na de operatie en werd het eenmaal per week gedurende vier weken voortgezet.

Na zes weken in de GHK-Cu-groepen werd minder instabiliteit van de knie gewaardeerd dan bij dieren die fysiologische zoutoplossing kregen. Dit suggereerde een tijdelijke verandering in de stabilisatie van het transplantaat.

Maar in de 12e week waren de groepen niet langer significant verschillend in termen van instabiliteit, stijfheid van het implantaat of andere beoordeelde mechanische parameters.

De belangrijkste conclusie betreft dus de tijdelijke aard van de observaties. De vroege verbetering in dit muismodell had geen blijvende voorsprong opgeleverd bij de latere beoordeling [13].

Cosmetische onderzoeken bij mensen: vernieuwing van de huidoppervlakte en markeringen van het collageen

In de gepubliceerde beschrijving van het geval wordt een 59-jarige man beschreven, die een multikomponentige cosmetische formulering heeft gebruikt die een GHK-complex met koper, een hyaluronzuur-oligoeen, een extract van de rozemarijn en tranexamzuur en β-glucaan bevatte [14].

Het middel werd geleverd met behulp van een Jet-M-apparaat. De behandelingen werden elke week gedurende drie maanden uitgevoerd.

Klinische foto's suggereerden veranderingen in de textuur van de huid en rimpels in de oogzone.

In een biopsieonderzoek werd een sterkere verkleuring van structurele eiwitten aangetoond, waaronder collageen IV, fibrylniveïne-1, prokolagene type I en tropoelastine.

Bij deze patiënt zijn geen bijwerkingen gemeld.

De constructie van het onderzoek maakt het echter niet mogelijk om het aandeel van het GHK-complex zelf met metaal te bepalen, aangezien er tegelijkertijd meerdere componenten en een apparaat voor hun levering werden gebruikt.

Een enkel gevalbeslag stelt ook geen algemene veiligheid of doeltreffendheid vast in een grotere populatie [14].

GHK-Cu en de synthese van glycosaminoglycanen in fibroblasten

Wegrowski en zijn collega's bestudeerden GHK-Cu in fibroblasten, waarbij ze de aanmaak van gemarkeerd radioactief glucoseamine en sulfaten naar glycosaminoglycanen volgden [15].

De reactie was afhankelijk van de concentratie.

De grootste stijging werd waargenomen bij concentraties van ongeveer 10⁻⁹–10⁻⁸ M, terwijl hogere concentraties leidden tot resultaten die meer overeenkwamen met de waarden die werden bereikt in de controlecellen.

De veranderingen waren ook selectief van aard.

De hoeveelheid dermatanzuur nam vooral toe in de extracellulaire ruimte, terwijl het heparanzuur in de celverbindingsfase toeneemt.

Er werd geen verandering in de synthese van hyaluronzuur waargenomen die overeenkwam met deze veranderingen.

De resultaten zijn belangrijk omdat ze laten zien dat GHK-Cu niet evenveel bijdraagt aan de synthese van alle glycosaminoglycanen [15].

GHK-Cu in een muismodell van het wondgenezingssysteem

Maquart en zijn collega's gebruikten geïmplanteerde kamers van roestvrijstalen gaas om een gecontroleerde genezingsomgeving onder de huid van ratten te creëren [16].

In de cellen werd fysiologische zoutoplossing of een tripeptidecomplex met koper ingebracht.

Daarna bepaalden de onderzoekers de droge massa van het weefsel, de hoeveelheid DNA, de totale hoeveelheid eiwitten, collageen en bestanddelen die verband houden met glycosaminoglycanen.

In de kamers waar GHK-Cu werd toegediend, werden grotere hoeveelheden van verschillende bindweefselbestanddelen waargenomen dan in de controlegroep.

De toename van het collageengehalte was ongeveer twee keer zo hoog als de toename van het aantal niet-collageen proteïnen.

De aanmaak van dermatanzuur nam ook toe, terwijl het niveau van informatief RNA voor TGF-β niet veranderde zoals men zou kunnen verwachten op basis van een eenvoudig mechanisme dat afhankelijk is van één groeifactor.

De resultaten suggereren dat de opslag van matriçiegroepen kan worden gereguleerd door meerdere routes, en niet alleen door een uniforme verhoging van de activiteit van één signaal [16].

GHK en leren na slaapdeprivatie bij muizen

Rosenfeld en zijn collega’s onderzochten of GHK invloed heeft op de leervermogen bij ouder wordende muizen die slaaptekort hadden [17].

In vergelijking met de controle-dieren die fysiologische zoutoplossing kregen, vertoonde groep GHK een minder aanzienlijke achteruitgang van de resultaten van de leeronderzoeken die in het onderzoek werden beschreven.

De onderzoekers merkten ook lagere niveaus van het chemotactische eiwit monocyten 1 (MCP-1) en nitrotyrosine in de hippocampus op.

Deze markers zijn respectievelijk gekoppeld aan inflammatoire signalering en oxidatieve of nitrosatieve stress.

Het onderzoek betrof GHK in een muismodell. Het mag niet worden opgevat als bewijs dat een product dat GHK-Cu bevat bij mensen de geheugenstoornissen die verband houden met slaaptekort tegengaat.

Het onderscheid tussen het peptide zelf en zijn complex met metaal is van bijzonder belang bij het vergelijken van neurologische studies [17].

GHK in studies over cognitieve functies in verband met het ouder worden

In een onderzoek met oudere C57BL/6-muizen werd de door intraveneus toegediende GHK gedurende ongeveer twee maanden geëvalueerd [18].

In het bronmateriaal wordt een experimenteel bedrag van 15 mg/kg per dag beschreven.

Mieren die GHK kregen, behaalden betere resultaten in tests voor ruimtelijke oriëntatie of orientatie dan controle-dieren.

Ook werden lagere waarden van parameters waaraan neuroontsteking en axonbeschadiging gerelateerd zijn, waargenomen.

Het onderzoek werd in de bijgeleverde bibliografie gepresenteerd als preprint en werd gepubliceerd op het platform bioRxiv.

Daarom moet de status van de publicatie en de gebruikte methode bijzonder zorgvuldig worden beoordeeld voordat er harde conclusies worden getrokken.

De toegediende route was een onderdeel van een dierproef en niet een goedgekeurde methode voor de toediening van stoffen aan mensen of een aanbevolen dosering [18].

GHK in modellen van de ziekte van Alzheimer

In een ander onderzoek bestudeerden de wetenschappers het door intraveneus toegediend GHK bij transgene muizen met 5xFAD, die werden gebruikt voor de analyse van bepaalde kenmerken van de ziekte van Alzheimer [19].

Het experiment werd gestart toen de dieren ongeveer vier maanden oud waren.

Het beschreven protocol omvatte 15 mg/kg drie keer per week gedurende drie maanden.

De onderzoekers presenteerden verschillen in de resultaten van cognitieve tests, een ophoping van amyloïde plakken en inflammatoire markers in de voorhoofdshelft en de hippocampus.

De resultaten kunnen helpen bij het formuleren van hypothesen over de mechanismen van neurodegeneratie, maar bevestigen niet het voorkomen van de ziekte van Alzheimer of de behandeling ervan bij mensen.

Model 5xFAD weerspiegelt alleen geselecteerde kenmerken van de ziekte, en het onderzochte bestanddeel was GHK, niet noodzakelijkerwijs een chemisch gedefinieerde formulering van GHK-Cu [19].

Onderzoek naar genexpressie en oxidatieve stress in verband met koper

In een overzicht van gegevens over genexpressie werden de mogelijkheden besproken om GHK invloed te hebben op genen die betrokken zijn bij de werking van het zenuwstelsel, celreparatie, ontsteking en veroudering [20].

De auteurs gebruikten onder andere de gegevens van de Connectivity Map om de relaties tussen het peptide en de genexpressieprofielen te analyseren.

De berekeningen wijzen op mogelijke routes die verder onderzoek vereisen. Ze vormen geen klinisch bewijs dat GHK een jonger biologisch stadium voor het verouderende menselijk brein herstelt.

Andere studies bespraken de homeostase van het metaal, oxidatieve stress, ontsteking en epigenetische processen in het kader van verouderingsgerelateerde degeneratie [21].

Messing is essentieel voor het lichaam, maar bij een verstoorde regulatie kan het schadelijk zijn. De manier waarop het metaalbindend peptide wordt geëxporteerd is dus afhankelijk van de chemische en biologische context.

Aanvallen op het herstellen van de ijzerbalans of het voorkomen van een verslechtering van de cognitieve functies vereisen directe studies, en niet alleen conclusies op basis van anti-oxidatieve markers.

Proteïneaggregatie veroorzaakt door metalen en celbeschadiging

Min en zijn collega's bestudeerden GHK in laboratoriumsystemen die werden blootgesteld aan koper of zink, waarbij ze de aggregatie van eiwitten en beschadiging van cellen van het centrale zenuwstelsel analyseerden [22].

De experimenten suggereerden dat GHK sommige aggregatie-reacties en metaalgerelateerde toxiciteit zou kunnen verminderen.

In het verstrekte materiaal wordt ook de aggregatie van serumalbumine bij runderen besproken, evenals de interacties met parakvat en koper.

Dit zijn mechanistische observaties die in vitro zijn verkregen.

De mogelijkheid om het gedrag van eiwitten te beïnvloeden in een gecontroleerde experimentele mengeling is niet gelijkwaardig aan het bevestigde vermogen om neurodegeneratieve ziekten te voorkomen.

Ook transport, metabolisme en complexe weefselinteracties zijn van belang in het lichaam [22].

Collagen matrices containing GHK in diabetic wound models

Arul en zijn collega’s ontwikkelden een collageenmateriaal dat bio-tyrosinegeconjugeerd GHK bevatte, bekend als peptide-incorporated collagen (PIC), en evalueerden dit bij ratten met diabetes [23].

De onderzoekers vergeleken dit materiaal met gewone collageenfolie en met wonden die niet zijn behandeld.

De beoordeelde parameters omvatte de genezing van wonden, de inhoud van collageen en uronzuur, de totale hoeveelheid eiwitten, DNA, stikstofoxide en anti-oxidatieve indicatoren zoals glutathion en ascorbinezuur.

In de groep PIC werd een snellere wondgenezing en gunstiger anti-oxiderende parameters waargenomen dan in de vergelijkende groepen.

Histologische onderzoeken toonden verschillen in de activiteit van fibroblasten, de afzetting van collageen en de organisatie van het letsel aan.

Laboratoriumtests suggereerden ook dat het materiaal de groei van fibroblasten bevorderde.

Het moet worden benadrukt dat een gecomprimeerd biomateriaal met gemodificeerd GHK werd onderzocht, en niet het vrije GHK-Cu, rechtstreeks bij mensen [23].

Studies naar tripeptiden van koper bij mensen met voetulcera van diabetes

Mulder en zijn collega’s bestudeerden een plaatselijk complex van glycylo-L-histidyl-L-lysine met metaal, beschreven in het bronmateriaal als een gel van Iamin of Lamin bij patiënten met neuropathische diabetesische ulcera [24].

De deelnemers kregen ook standaard zorg voor wonden, die onder andere betrekking had op reinigen, ontlasten, geschikte schoenen en informatie over hoe ze met diabetes moeten omgaan.

De mediënde vermindering van het oppervlak van de wonden bedroeg volgens de bron 98,5% in de groep met het actieve middel en 60,8% in de placebo-groep.

Er werd ook een kleiner aantal infecties in de behandelde groep beschreven en een bijzonder merkbare respons bij grotere wratten.

Dit zijn de resultaten van onderzoeken naar wondgenezing bij mensen, maar de interpretatie ervan hangt af van het onderzoeksproject, de kenmerken van de deelnemers en de standaardbehandeling die in beide groepen wordt gebruikt.

Ze bewijzen niet dat andere, niet gerelateerde formuleringen van GHK-Cu vergelijkbare resultaten zouden hebben opgeleverd [24].

In een eerder openbaar proefonderzoek werd het GHK-chelaten met metaal geëvalueerd, genaamd PC1020 bij diabetesische ulcera [25].

In het onderzoek werd een plaatselijk toegediend preparaat met concentraties van 0,03%, 0,3% en 3,0% vergeleken met fysiologische zoutoplossing gedurende een twedaagse experimentele periode beschreven.

In groep 0,3% werd een grotere genezing van de wonden waargenomen dan in de groep die fysiologische zoutoplossing kreeg.

Omdat het onderzoek klein was en voorlopig van aard was, moeten de resultaten worden beschouwd als een vroege klinische aanwijzing die bevestiging vereist, en niet als een vastgesteld behandelprotocol [25].

GHK bij een experimenteel intracerebraal bloedverlies

In een muismodell van intracraniële bloedingen werd de invloed van GHK op hersenschade geëvalueerd [26].

In het bronmateriaal zijn experimentele hoeveelheden van 5 en 10 µg/g beschreven.

De onderzoekers merkten een minder groot hersenvocht, gunstiger resultaten van neurologische beoordelingen, een grotere neuronoverleving en veranderingen in inflammatoire en extracellulaire markers op.

Het onderzoek wees ook op de betrokkenheid van het Akt-/miR-146a-3p-/AQP4-systeem.

Dit suggereert een relatie tussen de signalering die verantwoordelijk is voor de overlevingsduur van cellen en de regulatie van het watertransport na een bloeding.

De resultaten zijn afkomstig uit een diermodel en de bijbehorende mechanistische onderzoeken. Ze bevestigen niet de effectiviteit van GHK bij de behandeling van hemorragische beroerte bij mensen [26].

Lokaal complex van metaal-tripeptiden in niet-bloedende wonden bij ratten

Canapp en collega's onderzochten een plaatselijk complex van een metaal-tripeptide genaamd gel Iamin 2% bij 24 mannetjes Sprague-Dawley-ratten met experimenteel veroorzaakte nekverlamming [27].

De vergelijkende groepen kregen alleen de basisgel of kregen geen behandeling.

Na 13 dagen bedroeg de vermindering van de oppervlakte van de wonden ongeveer 64,5% in de groep die het actieve middel kreeg, 45,6% in de groep die een gelbasis kreeg en 28,2% in de groep die geen behandeling kreeg.

De biopsie-metingen wijzen ook op lagere niveaus van bepaalde inflammatoire markers en markers die verband houden met de degradatie van weefsels in behandelde wonden.

Het is belangrijk om rekening te houden met de groep die alleen de basisstof van het middel krijgt, omdat de drager ook invloed kan hebben op de genezingsvoorwaarden.

Toch laat het muismodel van hypoxie niet zien dat er een vergelijkbare effectiviteit bij wonden bij mensen bestaat [27].

Rekombineerde GHK en cardiotoxiteit veroorzaakt door koper bij de haaiendrager

Hsiao en zijn collega's ontdekten recombinante tripeptiden die verbonden zijn met GHK en onderzochten hun interacties met koper bij larven van de haaiensoort Doryctes albescuus [28].

Bij larven die blootstonden aan koper in het water, waren peptydische preparaten geassocieerd met minder bradycardie en minder onregelmatige hartritmestoornissen.

In het onderzoek werd activiteit beschreven bij concentraties van 1 nM, zonder vergelijkbare veranderingen in andere beoordeelde cardiovasculaire parameters.

De onderzoekers interpreteerden de resultaten in het licht van de binding van koper en de bescherming tegen de toxiciteit die gepaard gaat met de aanwezigheid ervan.

Dit is een experimenteel toxicologisch onderzoek in een klein modelorganisme, en geen bewijs dat GHK-Cu het menselijk hart beschermt tegen veel voorkomende cardiovasculaire ziekten [28].

Haaronderzoek bij mensen: combinatie van 5-ALA en GHK

Lee en zijn collega's beoordeelden de formulering die 5-aminolevulinezuur (5-ALA) en GHK combineert, aangeduid als ALAVAX, bij 45 mannen met androgenetische kaalheid [29].

Het onderzoek duurde zes maanden en vergeleek verschillende concentraties van het middel met een placebo.

Volgens de bron werd een aanzienlijke verbetering van het aantal haren vastgesteld in de groep die het middel met een gemiddeld concentraat van 50 mg/ml kreeg, in vergelijking met de groep met een hoger concentraat en met placebo.

De deelnemers vertelden ook tevredenheid te hebben over de ingezette interventie, hoewel de lengte en dikte van de haren niet significant verschillen tussen de groepen.

In het onderzoek werden geen bijwerkingen gemeld.

Omdat het onderzochte preparaat zowel 5-ALA als GHK bevatte, kan het aandeel van GHK zelf niet worden geïdentificeerd.

De resultaten mogen ook niet worden gepresenteerd als bewijzen die alleen betrekking hebben op GHK-Cu [29].

GHK-Cu in cosmetische huidstudies: bewijzen bij mensen en beperkingen

Een overzicht van 2018 besluitde met een samenvatting van de onderzoeken naar GHK-Cu en cosmetische indicatoren voor huidveroudering [30].

In één van de genoemde onderzoeken werden 71 vrouwen gedurende 12 weken behandeld met een product voor het gezicht. Er werden veranderingen waargenomen in de dichtheid en dikte van de huid, de rimpelbaarheid, de doorzichtigheid en de fijne lijntjes.

Een ander onderzoek, waarbij 41 vrouwen betrokken waren, ging over een oogcrème die gedurende 12 weken werd gebruikt.

Er werd een verbetering van de verschijning van de rimpels en van de dichtheid van de huid in vergelijking met de gekozen vergelijkende preparaten waargenomen.

In het overzicht werd ook het onderzoek naar de productie van collageen in de dijbenen besproken, waarbij ongeveer 70% vrouwen die het middel GHK-Cu gebruikten een toename van de parameters die met collageen te maken hebben, vertoonden.

Er werden ook onderzoeken gepresenteerd naar de stevigheid, vochthuishouding en elasticiteit van de huid.

In een afzonderlijk achtwekelijks onderzoek met een preparaat met een nanolipid-drager werd een vermindering van de omvang en diepte van de rimpels beschreven in vergelijking met het controleserum en het product Matrixyl 3000.

De resultaten zijn belangrijk voor onderzoek naar cosmetische formuleringen, maar er zijn een aantal beperkingen die moeten worden meegenomen.

De review combineert onderzoeken waarbij verschillende preparaten worden gebruikt, vergelijkinggroepen, populaties en meetmethoden.

Het positieve resultaat dat is behaald voor het gepureerde crème kan niet volledig worden toegeschreven aan GHK-Cu zonder een adequate gecontroleerde studie.

Evenzo bevestigt een verbetering van de rimpel- of huiddikteparameters geen algemeen anti-verouderend effect [30].

Conclusies: wat bevestigen de beschikbare bewijzen?

GHK en GHK-Cu werden onderzocht in veel verschillende experimentele systemen.

De meest voorkomende terugkerende mechanismen betreffen de reconstructie van de extracellulaire matrijs, processen die verband houden met collageen, activiteit van keratocyten en fibroblasten, angiogenese en inflammatoire en oxidatieve signalering.

In kleine onderzoeken met mensen werden ook specifieke plaatselijke preparaten voor chronische wonden en cosmetische toepassingen voor de huid beoordeeld.

Andere gebieden, zoals longfibrose, neuropathologie bij diabetes, hemorragische hersenschade, modellen van de ziekte van Alzheimer en de toxiciteit van zilver in verband met de functie van het hart, zijn vooral gebaseerd op laboratoriumonderzoek of op dierstudies.

Een deel van de neurologische onderzoeken die in de bron worden genoemd, heeft de status van preprinten, en in enkele experimenten werd GHK zonder bevestiging gebruikt dat de onderzochte stof gelijkwaardig is aan GHK-Cu.

Multikomponentproducten, liposomaal oplosmiddelen en gemodificeerde peptiden brengen extra verschillen met zich mee die niet mogen worden onderschat.

In totaal leveren de onderzoeken waardevolle hypothesen op over de biologie van de metaalbindende peptiden.

De brede waaier aan onderzochte mechanismen mag echter niet worden gelijkgesteld met even sterke klinische onderbouwing voor alle voorgestelde toepassingen.

Voordat veel experimentele resultaten kunnen worden overgezet naar vastgestelde klinische conclusies, zijn grotere, goed gecontroleerde onderzoeken met mensen nodig, een nauwkeurigere karakterisering van de formuleringen en een beoordeling van de langetermijnveiligheid.

Wetenschappelijke en redactionele aandacht: Het artikel beschrijft de gepubliceerde en voorlopige resultaten van de studies uitsluitend voor educatieve doeleinden. De experimentele concentraties, de bij dieren gebruikte doses en de toedieningsroutes worden beschreven als onderdeel van de oorspronkelijke studies, en niet als instructies voor gebruik bij mensen. De referenties die afkomstig zijn uit de bronnen zijn niet onafhankelijk geverifieerd.

Referenties

1. Pickart L. Het humane tri-peptide GHK en weefselremodellering. J Biomater Sci Polym Ed. 2008;19(8):969-88. doi: 10.1163/156856208784909435. PMID: 18644225. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18644225/
2. Kang YA, Choi HR, Na JI, Huh CH, Kim MJ, Youn SW, Kim KH, Park KC. Koper-GHK verhoogt integrine-expressie en p63-positiviteit bij keratinocyten. Arch Dermatol Res. 2009 Apr;301(4):301-6. doi: 10.1007/s00403-009-0942-x. Epub 2009 Mar 25. PMID: 19319546. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19319546/
3. Wang X, Liu B, Xu Q, Sun H, Shi M, Wang D, Guo M, Yu J, Zhao C, Feng B. GHK-Cu-liposomen versnellen de genezing van brandwonden bij muizen door celproliferatie en angiogenese te bevorderen. Wound Repair Regen. 2017 Apr;25(2):270-278. doi: 10.1111/wrr.12520. epub 2017 Apr 27. PMID: 28370978. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28370978/
4. Siméon A, Monier F, Emonard H, Gillery P, Birembaut P, Hornebeck W, Maquart FX. Expression and activation of matrix metalloproteinases in wounds: modulation by the tripeptide-copper complex glycyl-L-histidyl-L-lysine-Cu2+. J Invest Dermatol. 1999 Jun;112(6):957-64. doi: 10.1046/j.1523-1747.1999.00606.x. PMID: 10383745. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10383745/
5. Siméon A, Wegrowski Y, Bontemps Y, Maquart FX. Expression of glycosaminoglycans and small proteoglycans in wounds: modulation by the tripeptide-copper complex glycyl-L-histidyl-L-lysine-Cu(2+). J Invest Dermatol. 2000 Dec;115(6):962-8. doi: 10.1046/j.1523-1747.2000.00166.x. PMID: 11121126. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11121126/
6. Pickart L, Vasquez-Soltero JM, Margolina A. GHK Peptide as a Natural Modulator of Multiple Cellular Pathways in Skin Regeneration. Biomed Res Int. 2015;2015:648108. doi: 10.1155/2015/648108. Epub 2015 Jul 7. PMID: 26236730; PMCID: PMC4508379. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26236730/
7. Ma WH, Li M, Ma HF, Li W, Liu L, Yin Y, Zhou XM, Hou G. Protective effects of GHK-Cu in bleomycin-induced pulmonary fibrosis via anti-oxidative stress and anti-inflammation pathways. Life Sci. 2020 Jan 15;241:117139. doi: 10.1016/j.lfs.2019.117139. epub 2019 Dec 4. PMID: 31809714. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31809714/
8. Zhou XM, Wang GL, Wang XB, Liu L, Zhang Q, Yin Y, Wang QY, Kang J, Hou G. GHK Peptide Inhibits Bleomycin-Induced Pulmonary Fibrosis in Mice by Suppressing TGFβ1/Smad-Mediated Epithelial-to-Mesenchymal Transition. Front Pharmacol. 2017 Dec 12;8:904. doi: 10.3389/fphar.2017.00904. PMID: 29311918; PMCID: PMC5733019. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29311918/
9. Park JR, Lee H, Kim SI, Yang SR. Het tri-peptide GHK-Cu-complex verbetert lipopolysaccharide-geïnduceerde acute longschade bij muizen. Oncotarget. 2016 Sep 6;7(36):58405-58417. doi: 10.18632/oncotarget.11168. PMID: 27517151; PMCID: PMC5295439. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27517151/
10. Zhang Q, Yan L, Lu J, Zhou X. Glycyl-L-histidyl-L-lysine-Cu²⁺vermindert sigarettenrook-geïnduceerd longemfyseem en ontsteking door de oxidatieve stressroute te verminderen. Front Mol Biosci. 2022 Jul 22;9:925700. doi: 10.3389/fmolb.2022.925700. PMID: 35936787; PMCID: PMC9354777. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35936787/
11. Deng M, Zhang Q, Yan L, Bian Y, Li R, Gao J, Wang Y, Miao J, Li J, Zhou X, Hou G. Glycyl-l-histidyl-l-lysine-Cu²⁺redt door roken veroorzaakte skeletspierdisfunctie via een sirtuin 1-afhankelijke route. J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2023 Jun;14(3):1365-1380. doi: 10.1002/jcsm.13213. epub 2023 Mar 10. PMID: 36905132; PMCID: PMC10235902. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36905132/
12. Zhang Q, Liu J, Deng MM, Tong R, Hou G. Verlichting van ovalbumine-geïnduceerde luchtwegremodellering door de glycyl-l-histidyl-l-lysine-Cu²⁺tripeptidecomplex via activering van SIRT1 in epitheelcellen van de luchtwegen. Biomed Pharmacother. 2023 Aug;164:114936. doi: 10.1016/j.biopha.2023.114936. epub 2023 May 29. PMID: 37257226. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37257226/
13. Fu SC, Cheuk YC, Chiu WY, Yung SH, Rolf CG, Chan KM. Tripeptide-kopercomplex GHK-Cu (II) verbetert tijdelijk het genezingsresultaat in een rattenmodel van ACL-reconstructie. J Orthop Res. 2015 Jul;33(7):1024-33. doi: 10.1002/jor.22831. epub 2015 Apr 10. PMID: 25731775. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25731775/
14. Byun SY, Chae JB, Na JI, Park KC. Significante verbetering van kraaienpootjes na behandeling met Jet-M en een gemengde oplossing van koper-GHK, oligo-hyaluronzuur, rhodiolar-extract, tranexaminezuur en β-glucan (GHR-formulering). J Cosmet Laser Ther. 2016 Oct;18(5):293-5. doi: 10.3109/14764172.2016.1157367. epub 2016 May 26. PMID: 27064823. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27064823/
15. Wegrowski Y, Maquart FX, Borel JP. Stimulation of sulfated glycosaminoglycan synthesis by the tripeptide-copper complex glycyl-L-histidyl-L-lysine-Cu2+. Life Sci. 1992;51(13):1049-56. doi: 10.1016/0024-3205(92)90504-i. PMID: 1522753. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1522753/
16. Maquart FX, Bellon G, Chaqour B, Wegrowski J, Patt LM, Trachy RE, Monboisse JC, Chastang F, Birembaut P, Gillery P, et al. In vivo stimulatie van bindweefselstapeling door het tripeptide-kopercomplex glycyl-L-histidyl-L-lysine-Cu2+ in experimentele wonden bij ratten. J Clin Invest. 1993 Nov;92(5):2368-76. doi: 10.1172/JCI116842. PMID: 8227353; PMCID: PMC288419. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8227353/
17. Rosenfeld M, Nickel K, Ladiges W. GHK peptide prevents sleep-deprived learning impairment in aging muizen. Aging Pathobiol Ther. 2023;5(1):33-35. doi: 10.31491/apt.2023.03.109. epub 2023 Mar 29. PMID: 37035833; PMCID: PMC10081520. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37035833/
18. Tucker M, Keely A, Park JY, Rosenfeld M, Wezeman J, Mangalindan R, Ratner D, Ladiges W. Intranasal GHK peptide enhances resilience to cognitive decline in aging mice. bioRxiv [Preprint]. 2023 Nov 17:2023.11.16.567423. doi: 10.1101/2023.11.16.567423. PMID: 38014118; PMCID: PMC10680828. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38014118/
19. Tucker M, Liao GY, Park JY, Rosenfeld M, Wezeman J, Mangalindan R, Ratner D, Darvas M, Ladiges W. Behavioral and neuropathological features of Alzheimer's disease are attenuated in 5xFAD mice treated with intranasal GHK peptide. bioRxiv [Preprint]. 2023 Nov 21:2023.11.20.567908. doi: 10.1101/2023.11.20.567908. PMID: 38045355; PMCID: PMC10690187. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38045355/
20. Pickart L, Vasquez-Soltero JM, Margolina A. The Effect of the Human Peptide GHK on Gene Expression Relevant to Nervous System Function and Cognitive Decline. Brain Sci. 2017 Feb 15;7(2):20. doi: 10.3390/brainsci7020020. PMID: 28212278; PMCID: PMC5332963. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28212278/
21. Pickart L, Vasquez-Soltero JM, Margolina A. The human tripeptide GHK-Cu in prevention of oxidative stress and degenerative conditions of aging: implications for cognitive health. Oxid Med Cell Longev. 2012;2012:324832. doi: 10.1155/2012/324832. epub 2012 May 10. PMID: 22666519; PMCID: PMC3359723. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22666519/
22. Min JH, Sarlus H, Harris RA. Glycyl-L-Histidyl-L-Lysine (GHK) voorkomt koper- en zinkgeïnduceerde eiwitaggregatie en celdood in het CZS in vitro. Metallomics. 2024 Apr 10:mfae019. doi: 10.1093/mtomcs/mfae019. Epub ahead of print. PMID: 38599632. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38599632/
23. Arul V, Kartha R, Jayakumar R. A therapeutic approach for diabetic wound healing using biotinylated GHK incorporated collagen matrices. Life Sci. 2007 Jan 2;80(4):275-84. doi: 10.1016/j.lfs.2006.09.018. epub 2006 Sep 23. PMID: 17049946. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17049946/
24. Mulder GD, Patt LM, Sanders L, Rosenstock J, Altman MI, Hanley ME, Duncan GW. Enhanced healing of ulcers in patients with diabetes by topical treatment with glycyl-l-histidyl-l-lysine copper. Wound Repair Regen. 1994 Oct;2(4):259-69. doi: 10.1046/j.1524-475X.1994.20406.x. PMID: 17147644. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17147644/
25. Massey, P., Patt, L.M. en D'Aoust, J.C., 1998. Het effect van glycyl-L-histidyl-L-lysine koperchelaat op de genezing van diabetische ulcera: een pilotstudie. Wonden, 4(1), pp.21-8. Link naar onderzoek
26. Zhang H, Wang Y, Lian L, Zhang C, He Z. Glycine-Histidine-Lysine (GHK) verlicht astrocytenbeschadiging door intracerebrale bloeding via de Akt/miR-146a-3p/AQP4-pathway. Front Neurosci. 2020 Oct 28;14:576389. doi: 10.3389/fnins.2020.576389. PMID: 33192260; PMCID: PMC7658812. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33192260/
27. Canapp SO Jr, Farese JP, Schultz GS, Gowda S, Ishak AM, Swaim SF, Vangilder J, Lee-Ambrose L, Martin FG. The effect of topical tripeptide-copper complex on healing of ischemic open wounds. Vet Surg. 2003 Nov-Dec;32(6):515-23. doi: 10.1111/j.1532-950x.2003.00515.x. PMID: 14648529. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14648529/
28. Hsiao CD, Wu HH, Malhotra N, Liu YC, Wu YH, Lin YN, Saputra F, Santoso F, Chen KH. Expression and Purification of Recombinant GHK Tripeptides Are Able to Protect against Acute Cardiotoxicity from Exposure to Waterborne-Copper in Zebrafish. Biomoleculen. 2020 Aug 19;10(9):1202. doi: 10.3390/biom10091202. PMID: 32825031; PMCID: PMC7564529. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32825031/
29. Lee WJ, Sim HB, Jang YH, Lee SJ, Kim do W, Yim SH. Efficacy of a Complex of 5-Aminolevulinic Acid and Glycyl-Histidyl-Lysine Peptide on Hair Growth. Ann Dermatol. 2016 Aug;28(4):438-43. doi: 10.5021/ad.2016.28.4.438. epub 2016 Jul 26. PMID: 27489425; PMCID: PMC4969472. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27489425/
30. Pickart, L. en Margolina, A., 2018. Regeneratieve en beschermende acties van het GHK-Cu peptide in het licht van de nieuwe gengegevens. Internationaal tijdschrift voor moleculaire wetenschappen, 19(7), p.1987. https://www.mdpi.com/1422-0067/19/7/1987