GHK-Cu-peptidi: molekyylitavat, haavan paraneminen, ihon tutkimus ja kokeelliset tulokset

GHK-Cu on kupoli, joka muodostuu luonnollisesti esiintyvästä tripeptidistä glysiyli-L-histidioli-L-lysiiniä (GHK) ja kuparijonosta. GHK koostuu kolmesta aminohaposta: glysiinistä, histidiinistä ja lysiinistä. Se identifioitiin ihmisen vereen vuonna 1973. Tämä peptidi on todettu esiintyvän myös muissa kehon nesteissä, mukaan lukien sylkeessä ja virtsassa. Ensimmäiset tutkimukset yhdistivät GHK:n vanhenevan maksan kudoksen proteiinien tuotannon muutoksiin, mikä sai aikaan kiinnostuksen sen mahdolliseen osallisuudesta kudosten säilyttämiseen ja korjaamiseen.

Sittemmin tutkijat ovat tutkineet GHK:ta ja sen messinkikompleksia ihon biologiaan, haavojen paranemiseen, tulehduksiin, hapetusstressiin ja muihin kokeellisiin prosesseihin liittyen. Peptidin kyky koordinoida messinkijonot on erityisen tärkeää, koska messinki on mukana monien entsyymien ja solujen prosessien toiminnassa. Messinkin itsenäinen sitoutuminen, laboratoriomarkkerien muutokset tai eläinmalleissa saavutettujen tulosten parantuminen eivät kuitenkaan ole näyttöä kliinisistä hyödyistä ihmisillä.

GHK-Cu esiintyy myös kosmeettisissa tutkimuksissa, erityisesti ihon ulkonäköä koskevissa tutkimuksissa sekä hiustenhoitoon liittyvissä formulointitutkimuksissa. Muut ehdotetut käyttökohteet, kuten neurologisten ja keuhkosairauksien hoidossa, ovat kuitenkin vielä paljon varhaisemmassa vaiheessa tutkimuksia. Tämä tarkastelu esittelee erillisiä tutkimuksia, tarkasteltuja biologisia reittejä ja niistä johtuvia rajoituksia.

GHK-Cu ja kudosten korjaaminen: haavojen paraneminen ja soluseinän uudistuminen

Korjaussolujen rekrytointi ja tulehdussignaalien säätely

Vuoden 2008 tutkimuksessa Pickart käsitteli GHK:n osuutta kudosten uudistamisessa, mukaan lukien makrofagien ja ihosolujen vetämisessä ihoärsytysten kohteisiin [1]. Nämä solut osallistuvat vaurioituneiden aineiden poistamiseen, verisuonisiin reaktioihin sekä kudosten uudistumiseen. Tutkimuksessa kuvattiin myös vaikutusta kollageeniin, elastiniin ja muihin rakenteellisiin proteiineihin, jotka ovat vastuussa soluseinän säilyttämisestä.

Ehdotetut mekanismit sisältävät muutoksia verisuonten kasvutekijän VEGF:n, hermiviestintätekijän NGF:n ja angiogeneesin ja kudoksen organisoinnin yhteydessä esiintyvien samankaltaisten signaalien aktiivisuudessa. Tutkittiin myös GHK-Cu:n vaikutusta hapetusprosesseihin, mukaan lukien peroksidodisfosfataasin aktiivisuus, sekä paikallisiin verisuonireaktioihin.

Nämä toisilleen liittyvät mekanismit muodostavat biologisten perusteiden mekanismin peptidille kiinnostukselle. Monet havainnot kuitenkin tulevat soluviljelystä tai eläinkokeista eikä ratkaisevista kliinisistä tutkimuksista [1].

Keratocyttien, integryn ja p63-proteiinien lisääntyminen

Kang ja hänen kollegansa tutkivat kuparista koostuvaa GHK-kompleksia keratiinoklueenien avulla, jotka ovat ihoalueen ulkopuolisen suojaavan kerroksen suurimman osan muodostavia soluja [2].

Lisääntynyttä solukarjan kasvua sekä liitoustekijöihin ja solujen uudistumiseen liittyviä muutoksia on havaittu. Erityisesti tutkijat totesivat integriinin, proliferoivien solujen antigeenin (PCNA) sekä p63-proteiinin, joka on solujen epiteeliryhmien populaation kannalta tärkeän merkkiesimerkkiä, ekspressiorynkasua.

Näiden reaktioiden arvioimiseen käytettiin muun muassa histologisia värjäyksiä, immunohistokemiallista tutkimusta ja Western blot-menetelmää.

Yhteensä tulokset viittaavat siihen, että kuparista koostuva GHK-yhdiste voi vaikuttaa ihon uusiutumisen kannalta tärkeitä solutekijöitä. Ne eivät kuitenkaan todista, että jokainen paikallisesti käytetty valmiste aiheuttaa samanlaista reaktiota vahingoittumattomassa ihmiskehossa [2].

Liposomalinen GHK-Cu verisuonisoluissa ja hiusläikkäysmalleissa hiirillä

Yhdellä tutkimuksella arvioitiin GHK-Cu:ta nanometrisen kokoisissa liposomoissa käyttämällä verisuonikudoksen kasvatusmenetelmiä ja termistä polttamisen mallia hiirillä [3].

Ihmisten verisuoniväli-alueen solukalvo-soluissa (HUVECs) liposomaalinen valmiste sitoutui solujen lisääntymiseen 33,1% kertaa.

Virtauskyttometrian tulokset osoittivat sykliin liittyvän vaiheen vaiheiden jakautumisen muutoksen: G1-vaiheessa olevien solujen osuuden kasvu ja G2-vaiheessa olevien solujen väheneminen.

Tutkijat havaitsivat myös korkeampia VEGF-arvoja (fibroblastin kasvutekijä 2), CDK4-arvoja (cyclin D1) ja FSH-arvoja (folikuloituneen kasvutekijän alfa). Nämä tulokset olivat yhdenmukaisia verisuonten kehitystä ja solukierron säätelyä vastaavan signaalointiprosessin muutosten kanssa.

Hiirien palovammoihin liittyvissä kokeissa liposomaalinen formulointi liittyi voimakkaampaan CD31- ja Ki67-merkkiaineiden värjäytymiseen sekä voimakkaampiin angiogeenisiin reaktioihin kuin vapaa GHK-Cu.

Rangausten paranemista kuvailtiin noin 14. päivänä vaurion jälkeen.

Tulokset ovat tärkeitä formulointitutkimuksissa, koska jakelujärjestelmät voivat muuttaa aineen pääsyä kudoksiin. Sen sijaan ei voida automaattisesti siirtää liposomeille saatuja tuloksia muihin GHK-Cu-sisältäviin tuotteisiin [3,4].

Kollageeni, glykoproteiinit ja sidekudoksen ainesosien kerääntyminen

Rotatyyppejä koskevissa kokeissa ja rotatyyppien ihon fibroblastien kasvatusmenetelmissä arvioitiin, vaikuttaako GHK-Cu uusiutuneen kudosrakenteen koostumukseen haavojen ympärillä [5].

Eläinkokeissa kuvattiin useita injektioita 2 mg:n annoksina kerrallaan.

Hoitokohdissa todettiin suurempi kuiva kudosmäärä ja kokonaisproteiinipitoisuus sekä lisääntyneen tyypin I-kolagenniin ja glukosamiiniglikaanirekisteröityjen parametrien, kuten hydroksiproliinin ja uronsiinin, määrä.

Tutkijat tarkkailivat myös muutoksia rintakehän eri komponenttien suhteen. Ruuhkatyössä kondroitiinisiirapin ja dermatanin siirapin määrä kasvoi, kun taas hyaluronihapon määrä väheni havaintojakson aikana.

Tulokset viittaavat siihen, että soluseinämän synteesiä säädetään selektiivisesti, mutta kaikki sen ainesosat eivät kasva samassa määrin [5].

Laajemmassa tarkastelussa käsiteltiin GHK:hen liittyviä muutoksia säteilylle altistuneissa fibroblasteissa, immuunisolujen ja epiteelisolujen rekrytointia sekä sen mahdollisia vaikutuksia ihoon, hiuspohjaan ja ruoansulatuskanavan kudoksiin [6].

Analysoitiin myös kosmeettisia päätuloksia, kuten ihon rakennetta, joustavuutta, pieniä ryppyjä ja näkyviä fotostariutumisen merkkejä.

Nämä ovat kuitenkin erillisiä todisteiden kategorioita. Laboratoriotutkimukset auttavat selittämään mekanismeja, mutta ihmisillä tehdyt kosmeettiset tulokset edellyttävät asianmukaisesti kontrolloituja tutkimuksia valmiista valmisteista.

GHK-Cu hengityselinten eksperimentaalisissa tutkimuksissa

Pluunien kiertyminen bleomysiinin aiheuttaman vuodon vuoksi

Useissa tutkimuksissa on analysoitu GHK:ta tai GHK-Cu:ta munuaisten verenvuotoa aiheuttavissa hiirimalleissa.

Yhdessä kokeessa Ma ja hänen kollegansa arvioivat GHK-Cu:n vaikutusta keuhkojen vaurioitumiseen bleomysiinin aiheuttaman haitan vuoksi [7].

Tutkimusaineen saaneilla eläimillä havaittiin vähenemistä tulehdus-, hapettumisen aiheuttamaa stressiä, kollageenin kertymistä sekä lujuuden lisäämiseen liittyviä biokemiallisia ominaisuuksia.

Tutkijat analysoivat myös entsyymien ja sääntelyreittien aktiivisuuden muutoksia, jotka vaikuttavat solujen ulkoporeunuksen muutokseen sekä solujen kehityksen säilymiseen.

Liittyvässä tutkimuksessa minoilla analysoitiin GHK:ta bleomysiinin aiheuttamassa keuhkoputkien kiertymämallissa keskittyen TGF-β1/Smad-reittiin [8].

Pienempiä syväkudoskudoksen paksuuntumisia, vähenemistä kollageenin kertymisestä sekä alhaisempia tulehdus- ja kiinteytymismerkkiarvoja havaittiin.

Tulokset osoittivat myös estävän epiteelimuodostelmien ja mesenchimaalisten solujen siirtymisen, eli prosessin, jossa epiteelisolut hankkivat rakennusmateriaaleina toimivien kudosten ominaisuudet.

Vaikka nämä havainnot viittaavat biologisesti todennäköisiin mekanismeihin, bleomycinin aiheuttama keuhkovaurio hiirillä ei vastaa potilaiden idiopaattista keuhkoputkentulehdusta [7,8].

Päänahkoveri ja tulehduksen merkit

Park ja hänen kollegansa tutkivat GHK-Cu:ta keuhkojen vakavan vaurion mallissa, joka aiheutui lipopolisakkaridista (LPS) [9].

Kammionäytteissä altistuminen yhdistyi alhaisempaan reaktiivisten hapetusaineiden (ROS) määrään, suurempaan superoksiditransferaasi- (SOD) aktiivisuuteen ja rajoitetumpaan tulehdus-citookineiden tuotantoon.

Hiirien koe-eläimillä tehdyssä tutkimuksessa kuvattiin myös pienempiä kudosvaurioita ja heikompaa tulehdusreaktiota kokeellisesti aiheutetun vaurion jälkeen.

Näiden havaintojen perusteella on perusteltua tutkia lisää hapetus- ja tulehdusreittejä akuutissa keuhkovammoissa.

Neuvovat kuitenkaan sitä, että GHK-Cu parantaisi ihmisillä esiintyvää akuuttia hengityselinten vajaatoimintaa (ARDS), jonka kliininen eteneminen on paljon monimutkaisempi [9].

Savupiippu, keuhkoputkien tulehdus ja lihasvaurio

12 viikon mittaisessa mallissa, jossa hiiriä altistettiin savulle, arvioitiin, muuttaako GHK-Cu keuhkosyöpään liittyviä ominaisuuksia [10].

Tutkimuksessa todettiin pienempiä keuhkojen rakenteellisia vaurioita, alhaisemmat tulehduskokonaistekijöiden ja hapettumisen stressin merkkien pitoisuudet sekä parempi tasapaino kudosten hajoamiseen osallistuvien entsyymien ja niiden estäjien välillä.

Lisäkoe ihmishengitystietäytteisissä soluissa vahvisti mahdollisuuden antioksidanttisen vaikutuksen esiintymiseen laboratorioolosuhteissa.

Erilliset tutkimukset koskivat luuston lihasfunktioiden häiriöitä, jotka liittyivät savukkeiden käytön aiheuttamaan altistukseen [11].

Tutkituissa soluissa ja hiirissä GHK-Cu sitoutui lihasten degradoitumisen pienempiin arvoihin sekä entsyymirakenteiden muutoksiin, jotka ovat vastuussa antioksidatiivisen puolustuksen toiminnasta.

Tutkijat korostivat sirtuini 1:n (SIRT1) roolia, mikä on proteiini, joka osallistuu solun stressireaktioon.

Tulokset viittaavat kehonlihasten D-pitoisuuden heikkenemiseen savun aiheuttamalta vahingolta ja SIRT1-riippuvaiseen signaalitoimintaan. Ne eivät kuitenkaan ole näyttöä GHK-Cu:n tehokkuudesta kroonisen obstruktiivisen keuhkosairauden (COPD) sairastavien potilaiden lihasvaurioiden hoidossa [10,11].

Keuhkoputkien kunnostaminen astmaa koskevassa mallissa

Kurkkukakkuaineen (owalbumin) aiheuttaman koe-eläimen mallissa tutkittiin GHK-Cu:n vaikutusta hengitysteiden uudistumiseen [12].

Mainittuja tuloksia olivat liman tuotannon väheneminen, hengitysteiden rakenteellisten muutosten väheneminen sekä tulehduksen aiheuttamiin signaaleihin liittyvien häiriöiden heikkeneminen.

Tutkitun vasteen tärkeänä osana ehdotettiin SIRT1:n aktivoimista hengitysteiden limakalvon soluissa.

Koska vakavan astman pysyvä ilmanvirtojen rajoitus kehittyy useiden päällekkäisten mekanismien kautta, oviformaalimalli auttaa selittämään vain osaa tästä prosessista.

Tutkimus siis tarjoaa ennakkotutkimusaineistoa hengitysteiden häiriöistä, eikä vahvistaa paranemista oireissa tai keuhkojen toiminnassa potilailla [12].

GHK-Cu ja leuan nivelen rekonstruktion jälkeen tapahtunut siirteen kasvaminen

Fu ja hänen kollegansa tutkivat GHK-Cu:ta 72-eläimellä, joilla oli rekonstruoitu eturankaisten nivelsiteet (ACL) [13].

Eläimet jaettiin ryhmiin, joille annettiin fyysisesti samanarvoista suolaa tai GHK-Cu-valmisteita pitoisuuksilla 0,3 mg/ml ja 3 mg/ml.

Kuvaillun protokollan mukaan annostelu aloitettiin toisena leikkauksen jälkeisenä viikkona ja jatkettiin kerran viikossa neljän viikon ajan.

Kuusi viikkoa GHK-Cu-ryhmissä todettiin polven nivelen epästabiilisuuden pienempiä arvoja kuin fyysisen suolaliuoksen saaneissa eläimissä. Tämä viittasi tilapäiseen eroavuuteen siirteen stabilisaatiossa.

Tuttavalla 12. viikolla ryhmät eivät kuitenkaan enää olleet merkittävästi erilaisia stabiilisuuden, siirron lujuuden tai muiden arvioitujen mekaanisten parametrien osalta.

Tärkein päätelmä koskee siis havaintojen ajallisesti rajoitettua luonnetta. Varhainen parantuminen tässä hiirimalinnassa ei kuitenkaan näytä vaikuttaneen pysyvään etuun myöhemmässä arvioinnissa [13].

Ihmissairastavat kosmetologiset tutkimukset: ihon pintojen uudistaminen ja kollageenimerkit

Julkaistussa tapauskuvauksessa esitettiin 59-vuotiasta miestä, jolle annettiin monikomponenttinen kosmeettinen valmiste, joka sisälsi kuparista koostuvan GHK-kompleksin, hyaluronihappoa, vuohenlehtiuutetta, traneksamsiinia ja β-glukaania [14].

Lääkeaine oli toimitettu Jet-M-laitteen avulla. Hoitoja suoritettiin viikoittain kolmen kuukauden ajan.

Kliiniset kuvat viittasivat ihojen ja silmien alueen ryppyjen tekstuurimuutoksiin.

Biopsia-tutkimuksessa todettiin vahvempi proteiineihin, kuten IV-kollaaniiniin, fibrylini-1:een, prokolageniin tyypin I:een ja tropoelastasiiniin, liittyvä värjäytyminen.

Tälle potilaalle ei ilmoitettu haittavaikutuksia.

Tutkimuksen rakenne ei kuitenkaan salli määrittää kuparista koostuvan GHK-kompleksin osuutta, koska useita aineosia ja niiden toimittamiseen käytettäviä laitteita käytettiin samanaikaisesti.

Yksittäinen tapauskuvaus ei myöskään mahdollista yleisen turvallisuuden tai tehokkuuden määrittämistä suuremmassa populaatiossa [14].

GHK-Cu ja glykoproteiinien synteesi fibroblastien sisällä

Wegrowski ja hänen kollegansa tutkivat GHK-Cu:ta fibroblastien kasvatusmenetelmissä seuraamalla merkittyjen radioaktiivisten glukosamiinipitoisten ja -syaanidipitoisten molekyylien liittymistä glykoproteiinien kanssa [15].

Vastaus riippui pitoisuudesta.

Suurin kasvu havaittiin pitoisuuksilla noin 10⁻⁹–10⁻⁸ M, kun taas korkeammat pitoisuudet johtivat tuloksiin, jotka olivat lähempänä kontrollikammioissa saatuja arvoja.

Muutokset olivat myös selektiivisiä.

Dermatanin siirapin määrä kasvoi pääasiassa solun ulkopuolisessa tilassa, kun taas hepariinisiirapin määrä kasvoi soluihin liittyvässä fraktsioonissa.

Ei ole todettu vastaavia muutoksia hyaluronihappojen synteesin kasvussa.

Tulokset ovat tärkeitä, koska ne osoittavat, että GHK-Cu ei herättänyt samaa määrää kaikista glykoproteiinien synteesiä [15].

GHK-Cu-valmisteen vaikutus haavaumatumisen häiriöön rotan haavojen parantumisessa

Maquart ja hänen kollegansa käyttivät ruostumattomasta teräksestä valmistettuja kudoslaitteita luodakseen kontrolloidun paranemisen ympäristön kaniinien ihon alla [16].

Solut täytettiin fysiologisella suolalla tai messinkisestä tripeptidi-kompleksista.

Sitten tutkijat mittasivat kuivan kudoksen massaa, DNA-pitoisuuden, kokonaismäärän proteiineja, kollageenia ja glykoproteiinien kanssa liittyviä aineita.

GHK-Cu saaneissa huoneissa todettiin suurempia määriä useita sidekudoksen komponentteja kuin kontrolliryhmässä.

Kolgeeniaa oli noin kaksinkertainen määrä kuin ei-kolageenisten proteiinien määrä.

Dermatanin siirappimäärä kasvoi myös, mutta TGF-β:tä koskevan RNA-aineen informaatiomäärä ei muuttunut niin kuin yksittäisen kasvutekijän mukaan toimivan mekanismin perusteella olisi odotettavissa.

Tulokset viittaavat siihen, että munasolujen aineenvaihdunnan säätely voi tapahtua useiden reittien kautta eikä pelkästään yhden signaalin aktiivisuuden yksilöllisen lisäämisen kautta [16].

GHK ja unen puutoksen aiheuttama oppiminen hiirillä

Rosenfeld ja hänen kollegansa tutkivat, vaikuttaako GHK aikuistumiseen liittyvään unihäviöön altistuneiden vanhojen hiirien oppimiskykyyn [17].

Vertailussa kontrollieläinten kanssa, jotka saivat fyysisen suolaliuoksen, GHK-ryhmä osoitti pienemmän heikkenemisen tutkimuksessa kuvatuissa oppimistestien tuloksissa.

Tutkijat havaitsivat myös matalampia tasoja monocyttien 1 (MCP-1) ja nitrotyroosin proteiinien tasoissa hipokampuksessa.

Näiden merkkien merkitys liittyy vastaavasti tulehdukselliseen hälytysjärjestelmään sekä hapetus- tai nitrosatiotilanteeseen.

Tutkimus koski GHK:tä hiirimalikokeessa. Sen ei pidä ymmärretä todisteena siitä, että GHK-Cu-sisältävä tuote estää unihäiriöitä, jotka liittyvät unettomuuteen ihmisillä.

Erilaistaminen peptidin ja sen messinkikompleksin välillä on erityisen tärkeää neurologisten tutkimusten vertailussa [17].

GHK:ssa tutkimetaan ikääntymiseen liittyviä kognitiivisia toimintoja

Vanhempiin C57BL/6-mieluihin kohdistetussa tutkimuksessa arvioitiin annosteltua GHK:ta noin kaksi kuukautta [18].

Lähdeaineistossa kuvataan kokeellinen annos 15 mg/kg päivässä.

GHK:ta saaneet hiiret saavuttivat parempia tuloksia avaruus- tai suuntauskokeissa kuin kontrolli-eläimet.

Myös neuro-inflamatioon ja aksoniperäisiin vaurioihin liittyvien parametrien arvot olivat pienemmät.

Tutkimus esitettiin toimitettuun kirjallisuuteen preprintinä, joka julkaistiin bioRxiv-palvelussa.

Siksi ennen voimakkaiden johtopäätösten tekemistä on erityisen tarkoin arvioitava julkaisun asemaa ja käytettyä metodologiaa.

Annosmenetelmä oli eläinkokeen osa eikä se ollut hyväksytty menetelmä ihmisille annettavan aineen antamiseen eikä suositeltu annostus [18].

GHK Alzheimerin tautimallissa

Toisessa tutkimuksessa tutkijat tutkivat transgeenisille hiirille 5xFAD-geenimuodostelmaa annetun GHK:n vaikutusta Alzheimerin taudin valikoitujen ominaisuuksien analysointiin [19].

Kokeilu aloitettiin, kun eläimillä oli noin neljä kuukautta vanhoja.

Kuvaillussa protokollassa käytettiin 15 mg/kg kolmesti viikossa kolmen kuukauden ajan.

Tutkijat esittivät eroja oppimistestien tuloksissa, amyloidiplakkien kertymisessä sekä tulehdusmerkkiaineissa otsalohkon ja hipokampuksen soluissa.

Tulokset voivat auttaa kehittämään hypoteeseja neurodegeneraation mekanismeista, mutta ne eivät vahvista Alzheimerin taudin ehkäisyä tai hoitoa ihmisillä.

Malli 5xFAD kuvastaa vain valikoituja sairautta kuvaavia ominaisuuksia, ja tutkittuna aineena oli GHK, ei välttämättä kemiallisesti määrätty GHK-Cu-valmiste [19].

Geneksensointitutkimukset ja kuparille liittyvä hapetusstressi

Geneksensoittamisdata-arvioinnissa käsiteltiin GHK:n mahdollisuutta vaikuttaa hermostojärjestelmän toimintaan, solukorjautumiseen, tulehdukseen ja ikääntymiseen liittyviin geeniryhmiin [20].

Kirjoittajat käyttivät muun muassa Connectivity Map -tietoja peptidin ja geenien ekspressioprofiilien välisen yhteyden analysoimiseen.

Laskelmien tulokset viittaavat mahdollisiin reitteihin, jotka edellyttävät jatkotutkimuksia. Ne eivät ole kliinistä näyttöä siitä, että GHK palauttaa vanhenevan ihmisen aivojen biologista tilaa nuorempaan tilaan.

Muissa tutkimuksissa käsiteltiin messumolekyylin homeostaasia, hapetusstressiä, tulehdusta ja epigenetisiä prosesseja iän mukanaan tuomaa degeneraatiota kontekstissa [21].

Kromi on elintärkeä aine, mutta häiriintyneessä regulatiossa se voi olla haitallista. Kromia sitovaa peptidiä sitouttavaa proteiinia sitouttava aine riippuu siis kemiallisesta ja biologisesta kontekstista.

Väitökset kuparitasapainon palauttamisesta tai tietoisuuden heikkenemisen estämisestä edellyttävät suoria tutkimuksia eikä pelkästään antioksidatiivisten merkkiaineiden perusteella tehtyjä johtopäätöksiä.

Metalleihin liittyvä proteiinien aggregaatio ja solujen vauriot

Min ja hänen kollegansa tutkivat GHK:ta kuparin tai sinkin vaikutuksen alaisissa laboratoriokokeissa analysoimalla proteiinien aggregaatiota ja keskushermoston solujen vaurioitumista [22].

Kokeet viittasivat siihen, että GHK voi rajoittaa tiettyjä metallien aiheuttamia aggregaatioreaktioita ja myrkyllisyyttä.

Toimitettuun materiaaliin sisältyi myös nautaeläinten vereen lisätyn albumiinin aggregaatiota sekä interaktointeja paraquatilla ja messillä.

Nämä ovat in vitro saatuja mekanistisia havaintoja.

Kyky vaikuttaa proteiinien säilyvyyteen kontrolloidussa koe-eseemissä ei ole sama asia kuin todistettu mahdollisuus ehkäistä neurodegeneratiivisia sairauksia.

Kehossa on myös merkitystä kuljetukselle, metabolismiin ja monimutkaisiin kudostyöhön [22].

Kolageenimatriisit, joissa on GHK:ta, diabeettisten haavojen mallissa

Arul ja kollegat kehittivät biotinoidut GHK:ta sisältävän kollageenimateriaalin (peptide-incorporated collagen, PIC), ja arvioivat sitä diabetesta sairastavilla rotilla [23].

Tutkijat vertasivat tätä materiaalia tavalliseen kollageenikalvoon sekä hoitamattomiin haavoihin.

Arvioitut parametrit käsittivät haavojen paranemista, kollageenin ja urasiinin määrää, kokonaismääriä proteiineja, DNA:ta, typpioksidia sekä antioksidanttiarvoja, kuten glutationia ja askorbiinihappoa.

PIC-ryhmässä todettiin nopeampaa haavojen paranemista ja parempia antioksidatiivisia parametreja kuin vertailuryhmissä.

Histologiset tutkimukset osoittivat eroavaisuuksia fibroblastien aktiivisuudessa, kollageenin kertymisessä ja haavan organisoinnissa.

Laboratoriotutkimukset viittasivat myös siihen, että aine tukee fibroblastien kasvua.

On syytä korostaa, että tutkittiin monimutkaista biomateriaalia, joka sisälsi muunnetun GHK:n eikä vapaata GHK-Cu:ta suoraan ihmisillä [23].

Miediproteiini-tripeptidin tutkimukset ihmisillä, joilla on diabetespotilaiden varpaiden haavaumat

Mulder ja hänen kollegansa tutkivat paikallista glykoli-L-histidioli-L-lysyni-kompleksia, joka kuvataan lähdeaineistossa Iamin- tai Lamin-geeliksi diabeettisten neuropatiatulehduksien potilailla [24].

Osallistujat saivat myös standardiahoitosta, joka sisälsi puhdistamisen, nivelten rentouttamisen, sopivan kenkävalinnan ja diabeteksen hoidosta kertovan koulutuksen.

Lähde kertoi, että haavojen pinta-alan keskimääräinen väheneminen oli aktiivisen valmisteen ryhmässä 98,5% ja lumelääkeryhmässä 60,8%.

Lisäksi kuvattiin pienempiä tartuntojen määrää hoidossa olleessa ryhmässä sekä erityisen näkyvää vastea suurempien haavojen hoidossa.

Kyse on ihmisillä esiintyvää haavaumatulehduksen hoidosta tehdyn tutkimuksen tuloksista, mutta niiden tulkinta riippuu tutkimuksen suunnitelmasta, osallistujien ominaisuuksista ja molemmissa ryhmissä käytettävästä perushoitosta.

Neuvovat niitä eivät todista, että muut, ei-yhteydessä olevat GHK-Cu-muodostelmat olisivat saaneet vertailukelpoisia tuloksia [24].

Aikaisemmassa avoimessa pilotointitutkimuksessa arvioitiin kuparista peräisin olevaa GHK-kelatiinia, joka oli merkitty PC1020:nä diabeettisissa haavaumissa [25].

Lähde kuvasi paikoin annosteltuja valmisteita pitoisuuksilla 0,03%, 0,3% ja 3,0%, jotka verrattiin fysiologiseen suolaliuokseen kaksiviikkoisella koeajalla.

0,3% ryhmässä todettiin suurempaa paranemista haavojen paranemiseen kuin fyysisen suolan saaneessa ryhmässä.

Koska tutkimus oli pienimuotoinen ja alustava, tuloksia on pidettävä varhaisena kliinisenä merkkinä, joka vaatii vahvistamista, eikä niiden on perustuttava vahvistettuun hoitosuunnitelmaan [25].

GHK:ssa kokeellisessa aivoverenvuodossa

Rauhasten verenvuodon aiheuttamia aivovaurioita tutkittiin hiirillä GHK:n vaikutuksella [26].

Lähteessä kuvataan kokeellisia annoksia 5 ja 10 µg/g.

Tutkijat havaitsivat pienemmän aivoverenvuodon, parempia neurologisia arviointituloksia, enemmän neuronien eloonjäämistä sekä tulehdus- ja sisäelinten muutoksia.

Tutkimus osoitti myös aktiivisuuden akt/miR-146a-3p/AQP4-reittien välillä.

Tämä viittaa siihen, että solujen eloonjäämiseen vastuussa oleva signaalointi on sidoksissa verenvuodon jälkeen tapahtuvaan vedenkuljetuksen säätelyyn.

Tulokset perustuvat eläinmallin ja siihen liittyviin mekanistisiin tutkimuksiin. Ne eivät vahvista GHK:n tehokkuutta verenvuotokuumeen hoidossa ihmisillä [26].

Paikallinen messinki-tripeptidi-kompleksi verenkierron häiriintyneissä haavoissa kaniineilla

Canapp ja hänen kollegansa tutkivat paikallista messinki-tripeptidi-kompleksia, joka oli merkitty Iamin 2% -geeliin 24 Sprague-Dawley-rottien uroskoirassa, joilla oli kokeellisesti aiheutettu verenvuotohäiriö [27].

Vertailuryhmät saivat pelkkä gelipohja tai eivät saaneet hoitoa.

13 päivän kuluttua haavojen pinta-ala pieneni noin 64,5% aktiivisen valmisteen ryhmässä, 45,6% geelipohjaisen ryhmän ryhmässä ja 28,2% ilman hoitoa saaneen ryhmän ryhmässä.

Biopsian mittaustulokset osoittivat myös pienempiä tasoja valituista tulehdusmerkkeistä ja solujen hajoamisen yhteydessä olevista tekijöistä hoidetuissa haavoissa.

Se, että ryhmään sisällytetään vain valmisteen pohjakonsentraatti, on tärkeää, koska myös liuos voi vaikuttaa paranemisolosuhteisiin.

Kuitenkin hamsternäytteiden verenkiertohäiriöiden malli ei tue vastaavaa tehokkuutta ihmisen haavissa [27].

Rekombinoidut GHK ja kuparista aiheutettu kardiotoksisuus punakampelissa

Hsiao ja hänen kollegansa saivat aikaan GHK:hen liittyviä rekombinoidtuja tripeptidejä ja tutkivat niiden vuorovaikutusta punakärpäsen larvojen kanssa [28].

Veden sisältämälle kuparia altistuneissa larvoissa peptidi-valmisteet liittyivät pienempään bradykardiinioon ja harvempaan epäsäännöllisten sydämenlyöntien esiintymiseen.

Lähde kertoi toiminnasta jo 1 nM:n pitoisuuksilla ilman vertailukelpoisia muutoksia muihin arvioituihin sydän- ja verisuoniparametreihin.

Tutkijat tulivat tuloksiin metallin sidontaa ja sen aiheuttaman myrkyllisyyden suojaamista koskevassa kontekstissa.

Tämä on kokeellinen toksikologinen havainto pienessä vesieläinmalleissa eikä todiste siitä, että GHK-Cu suojaa ihmisen sydämen yleisiä sydän- ja verisuonitautia vastaan [28].

Ihmissä tehdyt hiustutkimukset: 5-ALA:n ja GHK:n yhdistelmä

Lee ja hänen kollegansa arvioivat 5-aminolevuliinihappoa (5-ALA) ja GHK:ta yhdistävää formulointia nimellä ALAVAX, 45:llä miehellä, joilla oli androgeeninen kaljuuntuminen [29].

Tutkimus kesti kuusi kuukautta ja vertaili erilaisia lääkkeen pitoisuuksia lumelääkkeeseen.

Lähde kertoo, että keskimääräisen pitoisuuden 50 mg/ml määräytyneen valmisteen saaneessa ryhmässä todettiin merkittävä hiusten määrän paraneminen verrattuna korkeampaan pitoisuuteen ja lumelääkkeeseen.

Osallistujat ilmoittivat myös tyytyväisyydestään käytettyyn interventiomyöhitykseen, vaikka hiusten pituus ja paksuus eivät eronneet merkittävästi ryhmien välillä.

Tutkimuksessa ei ilmoitettu haittavaikutuksista.

Koska testattavassa valmisteessa oli sekä 5-ALA että GHK, GHK:n osuutta ei voida erottaa pois.

Tuloksia ei myöskään pidä esittää todisteina, jotka koskevat yksinomaan GHK-Cu:ta [29].

GHK-Cu kosmeettisissa ihon tutkimuksissa: todisteet ihmisillä ja niiden rajoitukset

Vuoden 2018 tutkimus tiivisteli tutkimuksia GHK-Cu:sta ja ihon ikääntymisen kosmeettisista indikaattoreista [30].

Yhdellä mainituista tutkimuksista seurattiin 71 naista, jotka käyttivät kasvohoitoa 12 viikon ajan. Tutkijat raportoivat ihon tiheyden ja paksuuden muutoksia, ihon heikentymistä, läpikuultavuutta sekä pieniä ryppyjä.

Toinen tutkimus, johon osallistui 41 naista, koski silmäalueelle tarkoitettua voitelua, jota käytettiin 12 viikon ajan.

Huomattiin ryppyjen ulkonäön ja ihon tiheyden parametrien parantumista verrattuihin vertailuvalmisteisiin verrattuna.

Arvioinnissa käsiteltiin myös tutkimusta niveljalkojen iholla tuotetun kollageenin tuotannosta, jossa noin 70% naista, jotka käyttivät GHK-Cu-valmistetta, osoitti kollageeninäytteiden kasvua koskevien parametrien paranemista.

Esitettiin myös tutkimuksia ihon kovuudesta, kosteudesta ja joustavuudesta.

Erillisen kahdeksan viikon tutkimuksessa, jossa käytettiin nanolipidi-kantaja-aineistoa, kuvattiin ryppyjen tilavuuden ja syvyyden vähenemistä verrattuna kontrolliseraumiin ja Matrixyl 3000 -tuotteeseen.

Tulokset ovat tärkeitä kosmeettisten valmisteiden tutkimuksessa, mutta niihin liittyy useita rajoituksia.

Arviointi yhdistää tutkimuksia, joissa käytetään erilaisia valmisteita, vertailuryhmiä, populaatioita ja mittausmenetelmiä.

Valmiskermaan saatuun myönteiseen tulokseen ei voida kokonaan perustaa GHK-Cu-valmisteeseen ilman asianmukaista kontrolloitua tutkimusta.

Myös ryppyjen tai ihon paksuuden parannus ei vahvista yleistä anti-aging-vaikutusta [30].

Väitteet: mitä saatavilla olevat todisteet vahvistavat?

GHK ja GHK-Cu on testattu monissa erilaisissa kokeellisissa järjestelmissä.

Useimmiten toistuvat mekanismit liittyvät soluseinän uudistumiseen, kollageenireaktioihin, keratinoottien ja fibroblastien aktiivisuuteen, angiogeneesiin sekä tulehdukselliseen ja hapettavaan signaalointiin.

Pieniissä tutkimuksissa, joissa oli mukana ihmisiä, arvioitiin myös erityisiä paikallisia valmisteita kroonisissa haavoissa ja ihon kosmeettisissa käyttökohteissa.

Muut alueet, kuten keuhkoputkien verenvuoto, diabetesneuropatia, verisuonitukos, Alzheimerin taudin mallit ja sydämen toimintaan liittyvä kuparitoiminnallisuus, perustuvat ennen kaikkea eläin- tai solututkimuksiin.

Lähde mainitsemiin neurologisiin tutkimuksiin sisältyy osaa preprinteista, ja joissakin kokeissa GHK:ta käytettiin ilman varmistusta siitä, että tutkittu aine on GHK-Cu:n vastaava.

Monikomponenttivalmisteet, liposomaaliset siirtymisaineet ja muunnetut peptidit aiheuttavat lisäeroja, joita ei pidä missään tapauksessa unohtaa.

Yhteensä tutkimukset tuottavat arvokkaita hypoteeseja kupariseoksia sitovien peptiinien biologiasta.

Tutkittujen mekanismien laaja valikoima ei kuitenkaan pitäisi yhdistää yhtä vahvoihin kliinisiin todisteisiin kaikkia ehdotettuja käyttökohteita varten.

Monien kokeellisten tulosten siirtämiseksi vakiintuneisiin kliinisiin päätelmiin tarvitaan suurempia, hyvin kontrolloituja ihmishenkilöiden osallistamia tutkimuksia, tarkempaa formulointikäsittelyä sekä pitkäaikaisen turvallisuuden arviointia.

Tieteellinen ja toimittajien huomio: Artikkelissa esitetään julkaistut ja alustavat tutkimustulokset yksinomaan opetustarkoituksiin. Kokeelliset pitoisuudet, eläimille käytetyt annokset ja antotavat kuvataan alkuperäisten tutkimusten osia eikä ihmisille tarkoitettuja käyttöohjeita. Sisältöä koskeva lähdekirjallisuus ei ole tarkistettu itsenäisesti.

Viitteet

1. Pickart L. Ihmisen tripeptidi GHK ja kudosten uudelleenmuodostus. J Biomater Sci Polym Ed. 2008;19(8):969-88. doi: 10.1163/156856208784909435. PMID: 18644225. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18644225/
2. Kang YA, Choi HR, Na JI, Huh CH, Kim MJ, Youn SW, Kim KH, Park KC. Kupari-GHK lisää integriinien ilmentymistä ja p63-positiivisuutta keratinosyyteissä. Arch Dermatol Res. 2009 Apr;301(4):301-6. doi: 10.1007/s00403-009-0942-x. Epub 2009 Mar 25. PMID: 19319546. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19319546/
3. Wang X, Liu B, Xu Q, Sun H, Shi M, Wang D, Guo M, Yu J, Zhao C, Feng B. GHK-Cu-liposomit kiihdyttävät hiirten haavan paranemista edistämällä solujen proliferaatiota ja angiogeneesiä. Wound Repair Regen. 2017 Apr;25(2):270-278. doi: 10.1111/wrr.12520. epub 2017 Apr 27. PMID: 28370978. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28370978/
4. Siméon A, Monier F, Emonard H, Gillery P, Birembaut P, Hornebeck W, Maquart FX. Matriksin metalloproteinaasien ilmentyminen ja aktivoituminen haavoissa: tripeptidi-kuparikompleksin glycyl-L-histidyyli-L-lysiini-Cu2+ modulointi. J Invest Dermatol. 1999 Jun;112(6):957-64. doi: 10.1046/j.1523-1747.1999.00606.x. PMID: 10383745. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10383745/
5. Siméon A, Wegrowski Y, Bontemps Y, Maquart FX. Glykosaminoglykaanien ja pienten proteoglykaanien ilmentyminen haavoissa: tripeptidi-kuparikompleksin glycyl-L-histidyyli-L-lysiini-Cu(2+) modulointi. J Invest Dermatol. 2000 Dec;115(6):962-8. doi: 10.1046/j.1523-1747.2000.00166.x. PMID: 11121126. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11121126/
6. Pickart L, Vasquez-Soltero JM, Margolina A. GHK-peptidi useiden solupolkujen luonnollisena modulaattorina ihon uusiutumisessa. Biomed Res Int. 2015;2015:648108. doi: 10.1155/2015/648108. Epub 2015 Jul 7. PMID: 26236730; PMCID: PMC4508379. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26236730/
7. Ma WH, Li M, Ma HF, Li W, Liu L, Yin Y, Zhou XM, Hou G. GHK-Cu:n suojaavat vaikutukset bleomysiinin aiheuttamassa keuhkofibroosissa antioksidatiivisen stressin ja anti-inflammation polkujen kautta. Life Sci. 2020 Jan 15;241:117139. doi: 10.1016/j.lfs.2019.117139. epub 2019 Dec 4. PMID: 31809714. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31809714/
8. Zhou XM, Wang GL, Wang XB, Liu L, Zhang Q, Yin Y, Wang QY, Kang J, Hou G. GHK-peptidi estää Bleomysiini-indusoitua keuhkofibroosia hiirillä tukahduttamalla TGFβ1/Smad-välitteistä epiteeli-mesenkymaalista siirtymää. Front Pharmacol. 2017 Dec 12;8:904. doi: 10.3389/fphar.2017.00904. PMID: 29311918; PMCID: PMC5733019. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29311918/
9. Park JR, Lee H, Kim SI, Yang SR. Tripeptidi GHK-Cu-kompleksi parantaa lipopolysakkaridin aiheuttamaa akuuttia keuhkovauriota hiirillä. Oncotarget. 2016 Sep 6;7(36):58405-58417. doi: 10.18632/oncotarget.11168. PMID: 27517151; PMCID: PMC5295439. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27517151/
10. Zhang Q, Yan L, Lu J, Zhou X. Glycyl-L-histidyl-L-lysine-Cu²⁺lieventää tupakansavun aiheuttamaa keuhkoemfyseemaa ja tulehdusta vähentämällä oksidatiivista stressireittiä. Front Mol Biosci. 2022 Jul 22;9:925700. doi: 10.3389/fmolb.2022.925700. PMID: 35936787; PMCID: PMC9354777. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35936787/
11. Deng M, Zhang Q, Yan L, Bian Y, Li R, Gao J, Wang Y, Miao J, Li J, Zhou X, Hou G. Glycyl-l-histidyl-l-lysine-Cu²⁺pelastaa savukkeiden tupakoinnin aiheuttaman luustolihaksen toimintahäiriön sirtuin 1 -riippuvaisen reitin kautta. J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2023 Jun;14(3):1365-1380. doi: 10.1002/jcsm.13213. epub 2023 Mar 10. PMID: 36905132; PMCID: PMC10235902. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36905132/
12. Zhang Q, Liu J, Deng MM, Tong R, Hou G. Ovalbumiinin aiheuttaman hengitysteiden uudelleenmuodostuksen lievittäminen glycyl-l-histidyl-l-lysine-Cu²⁺tripeptidikompleksia SIRT1:n aktivoinnin kautta hengitysteiden epiteelisoluissa. Biomed Pharmacother. 2023 Aug;164:114936. doi: 10.1016/j.biopha.2023.114936. epub 2023 May 29. PMID: 37257226. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37257226/
13. Fu SC, Cheuk YC, Chiu WY, Yung SH, Rolf CG, Chan KM. Tripeptidi-kuparikompleksi GHK-Cu (II) paransi ohimenevästi paranemistulosta ACL-rekonstruktiomallissa rotilla. J Orthop Res. 2015 Jul;33(7):1024-33. doi: 10.1002/jor.22831. epub 2015 Apr 10. PMID: 25731775. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25731775/
14. Byun SY, Chae JB, Na JI, Park KC. Merkittävä parannus variksenjalkoihin hoidon jälkeen Jet-M:llä ja kupari-GHK:n, oligo-hyaluronihapon, rhodiolaariuutteen, traneksaamihapon ja β-glukaanin seosliuoksella (GHR-valmiste). J Cosmet Laser Ther. 2016 Oct;18(5):293-5. doi: 10.3109/14764172.2016.1157367. epub 2016 May 26. PMID: 27064823. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27064823/
15. Wegrowski Y, Maquart FX, Borel JP. Sulfaattisen glykosaminoglykaanisynteesin stimulointi tripeptidi-kuparikompleksin glycyl-L-histidyyli-L-lysiini-Cu2+ avulla. Life Sci. 1992;51(13):1049-56. doi: 10.1016/0024-3205(92)90504-i. PMID: 1522753. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1522753/
16. Maquart FX, Bellon G, Chaqour B, Wegrowski J, Patt LM, Trachy RE, Monboisse JC, Chastang F, Birembaut P, Gillery P, et al. In vivo sidekudoksen kertymisen stimulointi tripeptidi-kupari-kompleksin glycyl-L-histidyyli-L-lysiini-Cu2+ avulla rotan kokeellisissa haavoissa. J Clin Invest. 1993 Nov;92(5):2368-76. doi: 10.1172/JCI116842. PMID: 8227353; PMCID: PMC288419. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8227353/
17. Rosenfeld M, Nickel K, Ladiges W. GHK-peptidi ehkäisee ikääntyvien hiirten unihäiriöitä oppimisessa. Aging Pathobiol Ther. 2023;5(1):33-35. doi: 10.31491/apt.2023.03.109. epub 2023 Mar 29. PMID: 37035833; PMCID: PMC10081520. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37035833/
18. Tucker M, Keely A, Park JY, Rosenfeld M, Wezeman J, Mangalindan R, Ratner D, Ladiges W. Intranasaalinen GHK-peptidi parantaa vastustuskykyä kognitiiviselle heikkenemiselle ikääntyvillä hiirillä. bioRxiv [Preprint]. 2023 Nov 17:2023.11.16.567423. doi: 10.1101/2023.11.16.567423. PMID: 38014118; PMCID: PMC10680828. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38014118/
19. Tucker M, Liao GY, Park JY, Rosenfeld M, Wezeman J, Mangalindan R, Ratner D, Darvas M, Ladiges W. Behavioral and neuropathological features of Alzheimer's disease are attenuated in 5xFAD mice treated with intranasal GHK peptide. bioRxiv [Preprint]. 2023 Nov 21:2023.11.20.567908. doi: 10.1101/2023.11.20.567908. PMID: 38045355; PMCID: PMC10690187. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38045355/
20. Pickart L, Vasquez-Soltero JM, Margolina A. Ihmisen peptidin GHK vaikutus hermoston toimintaan ja kognitiiviseen heikkenemiseen liittyvään geeniekspressioon. Brain Sci. 2017 Feb 15;7(2):20. doi: 10.3390/brainsci7020020. PMID: 28212278; PMCID: PMC5332963. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28212278/
21. Pickart L, Vasquez-Soltero JM, Margolina A. Ihmisen tripeptidi GHK-Cu hapetusstressin ja ikääntymiseen liittyvien rappeutumistilojen ehkäisyssä: vaikutukset kognitiiviseen terveyteen. Oxid Med Cell Longev. 2012;2012:324832. doi: 10.1155/2012/324832. epub 2012 May 10. PMID: 22666519; PMCID: PMC3359723. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22666519/
22. Min JH, Sarlus H, Harris RA. Glycyl-L-Histidyl-L-Lysine (GHK) estää kuparin ja sinkin aiheuttaman proteiinien aggregaation ja CNS-solukuoleman in vitro. Metallomics. 2024 Apr 10:mfae019. doi: 10.1093/mtomcs/mfae019. Epub ahead of print. PMID: 38599632. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38599632/
23. Arul V, Kartha R, Jayakumar R. Terapeuttinen lähestymistapa diabeettisen haavan paranemiseen käyttämällä biotinyloitua GHK:ta sisältäviä kollageenimatriiseja. Life Sci. 2007 Jan 2;80(4):275-84. doi: 10.1016/j.lfs.2006.09.018. epub 2006 Sep 23. PMID: 17049946. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17049946/
24. Mulder GD, Patt LM, Sanders L, Rosenstock J, Altman MI, Hanley ME, Duncan GW. Diabetesta sairastavien potilaiden haavaumien paranemisen tehostaminen paikallishoidolla glycyl-l-histidyl-l-lysine-kuparilla. Wound Repair Regen. 1994 Oct;2(4):259-69. doi: 10.1046/j.1524-475X.1994.20406.x. PMID: 17147644. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17147644/
25. Massey, P., Patt, L.M. ja D'Aoust, J.C., 1998. Glycyl-L-histidyl-L-lysiini-kuparikelaatin vaikutus diabeettisten haavaumien paranemiseen: pilottitutkimus. Haavat, 4(1), s. 21-8. Linkki tutkimukseen
26. Zhang H, Wang Y, Lian L, Zhang C, He Z. Glysiini-histidiini-lysiini (GHK) lievittää aivoverenvuodon astrosyyttien vammoja Akt/miR-146a-3p/AQP4-reitin kautta. Front Neurosci. 2020 Oct 28;14:576389. doi: 10.3389/fnins.2020.576389. PMID: 33192260; PMCID: PMC7658812. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33192260/
27. Canapp SO Jr, Farese JP, Schultz GS, Gowda S, Ishak AM, Swaim SF, Vangilder J, Lee-Ambrose L, Martin FG. Paikallisen tripeptidi-kuparikompleksin vaikutus iskeemisten avohaavojen paranemiseen. Vet Surg. 2003 Nov-Dec;32(6):515-23. doi: 10.1111/j.1532-950x.2003.00515.x. PMID: 14648529. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14648529/
28. Hsiao CD, Wu HH, Malhotra N, Liu YC, Wu YH, Lin YN, Saputra F, Santoso F, Chen KH. Rekombinanttisten GHK-tripeptidien ilmentäminen ja puhdistaminen kykenevät suojaamaan akuutilta kardiotoksisuudelta, joka aiheutuu altistumisesta vesivälitteiselle kuparille seeprakalassa. Biomolecules. 2020 Aug 19;10(9):1202. doi: 10.3390/biom10091202. PMID: 32825031; PMCID: PMC7564529. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32825031/
29. Lee WJ, Sim HB, Jang YH, Lee SJ, Kim do W, Yim SH. 5-Aminolevuliinihapon ja glykyylihistidyylilysiinipeptidin kompleksin tehokkuus hiusten kasvuun. Ann Dermatol. 2016 Aug;28(4):438-43. doi: 10.5021/ad.2016.28.4.438. epub 2016 Jul 26. PMID: 27489425; PMCID: PMC4969472. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27489425/
30. Pickart, L. ja Margolina, A., 2018. GHK-Cu-peptidin regeneratiiviset ja suojaavat vaikutukset uusien geenitietojen valossa. Kansainvälinen molekyylitieteiden aikakauslehti, 19(7), p.1987. https://www.mdpi.com/1422-0067/19/7/1987