Ac-SDKP (N-acetyleerasiilo-aspartyleyli-lysiilo-proliini): kudosten kiinteytyminen, kudosten suojaaminen ja kokeelliset tutkimukset

Ac-SDKP (N-acetyl-seryl-aspartyl-lysylo-proline) on suuremmasta proteiiniä, tymosiini beeta-4, endogeeninen tetrapeptidi. Tymosiini β4:n entsymaattisella jalostuksella syntyy useita fragmentteja, mukaan lukien Ac-SDKP [1]. Tämä yhdiste herättää tutkijoiden mielenkiintoa sen anti-angiogeenisen vaikutuksen vuoksi, jota on havaittu kudosvahinkoa aiheuttavissa koe-eläimissä. Tymosiinin konverttiaasi (ACE) -nimisen entsyymin välityksellä tapahtuva metabolinen jalostus tuottaa tämän yhdisteen biologista kestoaikaa lyhyeksi. Tutkimuksissa on todettu, että ACE-estäjät voivat lisätä kiertävän Ac-SDKP:n pitoisuutta jopa viisinkertaiseksi, mikä on tärkeää niiden vaikutuksen tutkimiseksi kudoksissa [1].

Aluksi tutkimukset keskittyivät Ac-SDKP:n kykyyn ylläpitää verisoluja tuottavia kantasoluja rauhallisessa tilassa. Sen jälkeen tutkimusalaa laajennettiin tulehduksellisiin prosesseihin, soluseinän uudistumiseen ja kudosten paranemiseen. Joissakin ennakoivissa elinten vaurioitumismalleissa tutkijat havainnoivat rappeuttavan kantasolujen kerääntymisen vähenemistä. Peptidi vähensi muun muassa signaalien aktiivisuutta, jotka herättävät solut tuottamaan liikalihaksen pääasiallisen proteiinin kollageenia liiallisesti, ja rajoitti fibroblastien muuntumista mustelmien syntyyn vastuullisiksi soluiksi.

Munuaisista tehdyssä prekliinisen tutkimuksen Ac-SDKP osoitti myös hyödyllisiä muutoksia elimen toimintaparametreihin ja kiinnitysprosesseihin. Nähtiin rajoitusta liialliselle immuniteettisolujen virtaamiselle sekä tulehdusprosessien heikentymistä, jotka voivat pahentaa vaurioita. Yleisesti ottaen tulokset viittaavat Ac-SDKP:n rooliin endogeenisena sytokiinien reitien säätelijänä. Kuitenkin tutkimuksista saatavat havainnot sekä eläin- että ihmisperäisistä tutkimuksista eivät tue kliinistä tehokkuutta tai turvallisuutta ihmisille.

Sydän- ja verisuonitutkimukset: sydämen ryppyily, tulehdus ja verisuonien vauriot

Kokeelliset sydän- ja verisuonitutkimukset analysoivat Ac-SDKP:tä sekä akuuteissa sydänlihassairauksissa että sen rakenteen kroonisessa uudelleenrakentamisessa. Nakagawa ja hänen kollegansa antoivat Ac-SDKP:tä 1,6 mg/kg/päivänä pienellä ihon alla olevalla pumpulla sydäninfarktin koemallissa. Sydänseinämien murtumien osuus pieneni 51,0 prosentista 27,3 prosenttiin ja kuolleisuusaste 56,9 prosentista 31,8 prosenttiin. Tutkijat yhdistivät nämä tulokset pienemmäseen pro-inflammatoristen M1-makrofagien määrään, ilman vastaavia muutoksia M2-makrofagien tai neutrofiilien määrässä. Lisäksi havaittiin metalloproteinaasien MMP-9-aktiivisuuden vähenemistä, joka on sydäninfarktin jälkeen tärkeä entsyymi sydänrakenteiden hajoamisessa, mutta MPO-merkki säilyi muuttumattomana. Tämä voi viitata selektiiviseen vaikutukseen tiettyihin vaurioitumismekanismeihin [2].

Pitkäaikaisen kohonneen verenpaineen aiheuttaman sydämen kiertymisen tutkimuksissa Peng ja hänen kollegansa osoittivat, että Ac-SDKP voi vähentää jo olemassa olevaa kuitukudosta eikä pelkästään estää sen syntymistä. Kiihtyneen kohonneen verenpaineen rotilla tehdyssä tutkimuksessa ihon alle annettu Ac-SDKP-annos 400–800 µg/kg päivässä kahdeksan viikon ajan vähensi sydämen kollageenin määrää annosriippuvaisella tavalla. Ylimääräinen annos oli tehokkaampaa. Hengityspaine ei laskenut, ja angiotensiini I:n ja bradykiniinin normaali reaktiot säilyivät. Tämä tarkoittaa, että havaittuja muutoksia ei voida selittää pelkästään verenpaineen laskuna. Veren Ac-SDKP-pitoisuus nousi kahdesta viiteen kertaan, kun taas TGF-β- ja CTGF-välittäjiä, jotka ovat merkittäviä kuitukudoksen syntymisen edistäjiä, pienenivät [3].

Sydämen toimintahäiriön jatkuessa tulehdus ja kiinteytyminen voivat johtaa kudoksen heikentyvään toimintaan. Yang ja hänen kollegansa tutkivat Ac-SDKP:tä sekä varhaisessa vaiheessa vaurioiden rajoittamiseksi että myöhemmässä vaiheessa sen mahdollisuuden palautumisen arvioimiseksi. Molemmissa tapauksissa sydämen kollageenin kokonaismäärä väheni. Ennaltaehkäisevässä ryhmässä se pieneni esimerkiksi noin 24:stä 15 µg/mg:iin ja muutoksien palautumista tutkivassa ryhmässä noin 23:stä 14 µg/mg:iin. Makrofagien määrä väheni noin kolmanneksella molemmissa ryhmissä, ja TGF-β-vastaisien solujen määrä myös laski. Nämä muutokset ilmenivät ilman verenpainetta laskemista tai sydämen kokoa pienentämistä. Ennaltaehkäisevässä ryhmässä ei todettu selkeää supistusvoiman parantumista. Kuitenkin kiinteytymisen ja tulehduksen väheneminen viittasi sydänlihaksen rakenteellisesti parempiin parametreihin tutkimusmalliin verrattuna [4].

Ac-SDKP voi myös osallistua lisäsuojatoimiin, joita havaitaan angiotensiini II:n estäjien käytön yhteydessä. Rasoul ja hänen kollegansa vertailivat angiotensiini II:n aiheuttamaa verenpainetta lisäävää vaikutusta kaptopriiliä tai Ac-SDKP:tä 400–800 µg/kg/päivänä saaneiden ryhmien kanssa. Peptidi lisäsi veressä lukuisia verenpainetta lisääviä vaikutuksia: se vähensi sydämen solujen liiallista proliferointia, vähensi makrofagien ja rasvakudoksen määrää, alensi TGF-β- ja CTGF-tasoja sekä rajoitti kollageenin kertymistä. Näiden vaikutusten ei tarvinnut aiheuttaa verenpainetta laskemista tai sydämen supistumisen vähenemistä, mikä viittaa suoraan sydänlihaksen kudokseen kohdistuvaan vaikutukseen [5].

Rhaleb ja hänen kollegansa tutkivat Ac-SDKP:tä hamsterniviestintäsoluissa käyttämällä pitoisuuksia 0,05–100 nmol/l. He havaitsivat kaksi merkittävää vaikutusta: solujen proliferatiokontrollin rajoittuminen, mitattuna DNA-synteesin perusteella, arvoihin lähellä normaalia noin 1 nmol/l ja endotelin-1:n (vahva kiinteyttävä välittäjäaine) stimuloima kollageeniproduktion väheneminen. Alhaisemmat pitoisuudet osoittivat suurempaa tehokkuutta solujen proliferatiokontrollissa, kun taas erittäin korkeat pitoisuudet olivat vähemmän aktiivisia. Mekanismi vaikutti siltä, että p44/42 MAPK/ERK-signaaliväylä heikkeni. Tunnettu MAPK-inhibiitti aiheutti samanlaisen vaikutuksen. Tulokset ovat yhdenmukaisia fibroblastien proliferatiokontrollin ja kudosten synteesin rajoittumisella p44/42 MAPK/ERK-signaaliväylän modulaation kautta [6].

Seuraavissa tutkimuksissa todettiin, että Ac-SDKP voi rajoittaa galektyni-3:n aiheuttamia sydämen vaurioita. Liu ja hänen kollegansa antoivat aikuisille koirille galektyni-3:ta, tulehduksen ja kiertävien verisuonten supistumisen edistävää proteiinia, neljän viikon ajan. Eläimillä todettiin enemmän tulehdussoluja, sydämen seinämien paksuuntumista, voimakkaampaa verisuonien kiertymistä ja sisä- ja väliseinäiden supistumista, TGF-β/Smad3-reitin aktiivisuuden lisääntymistä sekä supistumisen toimintaa heikentynyttä echokardiografisessa tutkimuksessa. Ac-SDKP:n lisääminen 800 µg/kg/päivä esti useimpia näitä muutoksia. Se vähensi tulehdussolujen määrää, paksuuntumista ja sydämen seinämien paksuuntumista sekä paransi sen toimintaa. Tulokset viittaavat TGF-β/Smad3-reitin estämiseen ja tulehduksen rajoittamiseen [7].

Rhaleb ja kollegat arvioivat Ac-SDKP:tä myös klassisessa hiirimallissa verisuonien ja hermoston verenpainetta kuvaavassa mallissa, joka tunnetaan nimellä kaksivirtsakolonna- ja yhden kiinnikkeen malli (2K1C). Peptidi annettiin ihon alle 400 µg/kg/päivänä. Vaikka verenpainetta ylläpitävä hypertensio ja sydämen supistumien lisääntyminen jatkuivat, todettiin merkittävä väheneminen tulehdussolujen ja kasvun solujen määrässä sydänlihassa. Välihiutaleen kollageenin määrä pieneni noin 10,1%:stä noin 5,4%:een - eli tasolle, joka on lähes identtinen näennäisesti leikkauksia saaneiden eläinten kohdalla (noin 5,3%). Tämä tarkoittaa sitä, että kudosuudistus muuttui huolimatta jatkuvasta paine-erosta, mikä tukee hypoteesia paineen laskusta riippumattomasta mekanismista [8].

Cavasin ja hänen kollegansa käsittelivät narratiivisessa tarkastelussa timoksinen β4-molekyyli ja sen Ac-SDKP-fragmentin täydentäviä ominaisuuksia. Timoksinen β4 osallistuu soluunmuodostukseen ja eloonjäämiseen, kun taas Ac-SDKP osoittaa antiangiogeenista vaikutusta hypertensiomalleissa. Sydämen ahtaumaan liittyvissä tutkimuksissa peptidi rajoitti tulehdusta, vähensi kiertymistä ja tukki angiogeneesiä, mikä havaittiin sekä in vivo että ex vivo. Se vähensi myös sydänseinän murtumisen riskiä hiirillä. Osien yhteensulautuminen viittaa siihen, että Ac-SDKP voi olla vastuussa joistakin timoksinen β4:lle yhdistetyistä biologisista vaikutuksista. Kuitenkin tekijät korostivat, että ihmisillä olisi tehtävä kliinisiä tutkimuksia [9].

Ac-SDKP:ta tutkittiin myös sen vaikutuksen osalta, miten se vaikuttaa solukalvon poistavia entsyymejä tuottaviin entsyymejä tuottaviin soluaineisiin. Rhaleb ja hänen kollegansa osoittivat, että interleukiini 1β (IL-1β) lisää merkittävästi MMP-2-, MMP-9- ja MMP-13-entsyymien ekspressiota sydänfibroblastien soluissa. Nämä entsyymit osallistuvat solukalvon hajoamiseen ja voivat vaikuttaa haitallisesti kudosten uudistumiseen. Ac-SDKP ei muuttanut perus-MMP-entsyymien ekspressiota, mutta se hidasti voimakkaasti IL-1β:n aiheuttamaa kasvua. Samalla se lisäsi luontaisten metalloproteiinisynteesin estäjien TIMP-1- ja TIMP-2-entsyymien ekspressiota palauttaen solukalvon uudistumisen tasapainoisemman hallinnan.

Peptidi myös rajoittivat NF-κB- ja ERK/MAPK-reaktoreiden aktivaatiota, jotka ovat tärkeitä polkuja tulehduksen ja proliferoinnin yhteydessä. Erityisen tärkeää on se, että IL-1β ei lisäsi kollageenin tuotantoa tässä mallissa, eikä Ac-SDKP myöskään vaikuttanut sen synteesiin. Tämä viittaa solujen uudistumisen selektiiviseen säätelyyn eikä yleiseen kollageenin tuotannon hillintään. Tulokset viittaavat siihen, että Ac-SDKP voi olla osallisena soluseinän prosessien tasapainon ylläpitämisessä [10].

Nakagawa ja kollegat tutkivat Ac-SDKP:tä T-lymfosyytipohjaisessa sydänlihaskivusta kärsivässä hiirimalikössä. Lewisille immunisoituihin hiiriin säilyi sekä sydämen supistuma- että rentoutumistoiminto. Lisäksi rajoitettiin kudoksen kasvua, kuitukudoksen syntyä ja sen rakenteen vaurioitumista. Histologinen analyysi osoitti vähemmän immuunisolujen, mukaan lukien makrofagit, dendriittisolujen ja T-lymfosyytien, kertymistä.

Myös tulehdusmediatorien, kuten IL-1α, TNF-α, IL-2 ja IL-17, CINC-1- ja IP-10-chemokineiden sekä ICAM-1- ja L-selektiinien sekä metalloproteinaasien pitoisuudet pienenevät. Ac-SDKP ei kuitenkaan muuttanut mioyynin vasta-aineita vastaan reagoivien immuunisolujen tai vasta-aineen spesifisten T-solujen reaktiota. Tämä viittaa siihen, että havaittu suojaava vaikutus johtui ennen kaikkea immuunisolujen ja tulehdusmediatorien rekrytoinnin rajoittumisesta eikä vasta-aineiden tuotannon muutoksesta tai T-solujen aktivoitumisesta [11].

González ja hänen kollegansa tutkivat Ac-SDKP:tä rottien keskuudessa, joille annettiin angiotensiini II:tä kolmen viikon ajan. Hengityspaine ja sydämen supistumistilavuus pysyivät korkeina sekä hoidetuilla että kontrolliryhmillä. Ac-SDKP kuitenkin estäisi kokonaiskolageni-aineenvaihdunnan ja sen kiinnittymisen. Mekanismi sisälsi oksydasi-lysozimaasi (LOX) ja LOXL1-proteiinin, eli entsyymien estämistä, jotka osallistuvat kollageenin sivukontaktien muodostamiseen ja kuitukudoksen kiinteytymiseen.

Lisäksi TGF-β-aineenvaihdunta, NF-κB-aktivaatio sekä CD4⁺- ja CD8⁺-T-solujen ja CD68⁺-makrofagien virtaus sydämenlihakseen vähenivät. CD4⁺-solujen virtaus oli yhteydessä LOXL1-aineenvaihduntaan, mikä viittaa mekanistiseen yhteyteen verenkiertoelimistön toiminnan ja kuitukudoksen tukkeutumisen välillä. Tulokset viittaavat tulehdusta ja kuitukudoksen tukkeutumista ehkäisevään vaikutukseen ilman verenpainevalvontamuutoksia [12].

Peng ja hänen kollegansa tutkivat Ac-SDKP:n vaikutusta sydämen vaurion varhaisiin ja myöhempään vaiheisiin C57BL/6J-hiirissä, jotka saivat 1,6 mg/kg/päivä. Ensimmäisen viikon aikana sydänseinämän murtumien kuolemantapojen määrä väheni, ICAM-1-aineenvaihdunta, makrofagien virtaus, gelatiinipolun hajoamiseen osallistuvien entsyymien aktiivisuus, p53-taso sekä sydänmyosiittien kuolema vähenivät. Samalla vaurioituneen alueen reunalla pienien verisuonten määrä lisääntyi, mikä viittasi angiogeneesin voimistumiseen.

Viidennessä viikossa havaittiin pienempää sisemmän seinämän kollageenin määrää, paremmin säilynyttä sydämen rakennetta, alhaisempia retikulum endoplazmatisen järjestelmän stressitekijöitä, mukaan lukien CHOP, sekä SERCA2-proteiinipitoisuuden säilymistä, joka on tärkeä sydänmyosiittien kalsiumin säätelyssä. Yleinen sydämen toiminta oli parempi. Tutkimus osoittaa muutoksia sekä varhaisessa vaurioitumisessa että myöhemmässä solun uudelleenrakentamisessa [13].

Castoldi ja hänen kollegansa arvioivat Ac-SDKP:tä diabetesdiabeettisen sydänsairauden hiirimalleissa. Kahden kuukauden kuluttua diabeteksen alkamisesta aloitettiin seitsemän viikon ajan annostelu peptidiä 1 mg/kg/päivässä minipumpulla. Diabeteksin hiirillä todettiin hyperglykemiaa, voimakkaampaa sisäelinten ja verisuonten verkkokalvontuhoamista sekä kohonneita TGF-β1- ja Smad2/3-fosforyloitujen proteiinien pitoisuuksia. Ac-SDKP vähensi molempia verkkokalvontuhoamista ja rajoitti TGF-β/Smad-signaalia myös niillä eläimillä, jotka saivat ramipriiliä, ACE-estäjää.

Ekokardiografinen tutkimus osoitti diabetekseen liittyviä sydämen supistus- ja rentoutumisen häiriöitä. Insuliini ja ramipriili palauttivat molemmat toiminnot, kun taas Ac-SDKP paransi osittain rentoutumista. Tulokset viittaavat anti-angiogeeniseen vaikutukseen, johon liittyi kohtalainen toiminnallinen parantuminen tässä mallissa [14].

Sharma ja hänen työtoverinsa tutkivat sydänverisuonien suojaa säteilylle aiheutuvalta vaurioilta. Ak-SDKP -nimisen sydänlihaksen säteilymallissa annettiin alaraajoihin ihon alle 18 viikon ajan. Säteily vähensi sydämen sykkeen säätelyä, aiheutti valtimoverkkojen supistumista ja lisäätti polttimien (angiotrofieenistä) solujen määrää sekä häiriötti tiheiden verisuonten proteiineja, mukaan lukien klaudyni-1 ja JAM-2.

Ac-SDKP palautti veren virtausta normaalin tason suuntaan, edisti verisuonten solujen säilymistä, vähensi kiertymistä ja paransi tiheiden liitosviivojen organisaatiota. Laboratoriokokeet osoittivat, että peptidi tunkeutui verisuonten soluihin ja rajoitti reaktiivisten hapenmuodostumien syntymistä säteilytyksen jälkeen. Eläimillä merkitty peptidi kerääntyi verisuonten soluihin jo muutamassa tunnissa. Tulokset viittaavat verisuonten suojaamiseen, pienempiin hapettumisen vaurioihin ja parempaan mikroverenkierron säilyvyyteen tässä mallissa [15].

Ihmisen sydänfibroblastien tutkimuksissa solut altistettiin ensin 10 nM:n Ac-SDKP-annokselle ja sen jälkeen retikulum endoplazmatisen kerroksen (ER) stressiä aiheuttavalle tunicamykini-aineelle (0,25 µg/ml). Peptidi rajoitti ylimääräistä kollageenin tuotantoa stressille alttiissa soluissa. Tämä vaikutus liittyi stressihälyn heikkenemiseen, CHOP- ja NF-κB-aktiivisuuden vähenemiseen sekä IL-6-pitoisuuden laskuun.

Genetiivisen CHOP-arvon pienenemisen jälkeen Ac-SDKP rajoitti edelleen NF-κB-aktiivisuutta ja tyypin I-kollagenin ekspressiota sekä proteiinitasolla että mRNA-tason tasolla. Tulokset tukevat hypoteesia, että peptidi voi rajoittaa liinakerakojen ylimääräistä tuotantoa solutekijöiden stressitilanteissa [16].

Ihmisen sydänverisuonien verisuonivälilevyissä TNF-α-stimulaatio aiheutti selkeän ICAM-1-ekspressiotason nousun. ICAM-1 on sidekudoksen aine, joka osallistuu leukosyyttien liittymiseen verisuonipintaan. Ennennäkemätön altistus Ac-SDKP:lle pienensi ICAM-1-tasoa annosriippuvaisella tavalla. Mekanismianalyysi osoitti, että p38 MAPK- ja ERK-reitit, joilla on keskeinen rooli tulehdusgeenien aktivoimisessa, pysyivät ennallaan. Toiset kaksi reittiä, p38 MAPK ja ERK, säilyivät ennallaan. Tämä viittaa siihen, että Ac-SDKP vaikuttaa selektiivisesti NF-κB-signaalointiin sydänverisuonivälilevyissä. Tämä ovat kuitenkin soluissa tehty tutkimukset eivätkä vahvista klinistä verisuonien suojaa [17].

Angiotensiini II:n aiheuttaman kohonnutta verenpainetta aiheuttaneen apnoesin hiirimalleissa Ac-SDKP rajoitti kollageenin kertymistä aortaan ja vähensi tyypin I- ja III-kollaagin mRNA:n ekspressiota. Lisäksi havaittiin alhaisempaa C-proteiinikinaasin aktiivisuutta, pienempää hapetusstressiä, ICAM-1-ekspressioryhmän supistumista ja pienemmän makrofagien virtaamista verisuonen seinämään. Väheni myös TGF-β1- ja Smad2-aktiivisuus, kun taas Smad7:n, tämän reitin luonnollisen estäjän, taso nousi. Hengityspaine ja aortan paksuus pysyivät korkeina, mikä viittaa siihen, että havaitut muutokset verisuonen seinässä eivät johtuneet verenpaineen laskusta [18].

18 viikon ajan tehdyssä hiirimallissa rintalastan säteilyannoksella tapahtuneen Ac-SDKP-annostelun vaikutus oli seuraava: se edisti sydämen toimintaa, vähensi soluseinämän kerääntymistä ja solujen värähtelyä, vähensi makrofagien kertymistä ja sydänsolujen kuolemaa. Mac-2:n (galektyni-3) ja makrofagien soluvärähtelyn kanssa liitetyn proteiinin vapautumista myös väheni. Ac-SDKP havaittiin makrofagien sisällä, solun ytimen läheisyydessä, ja sen läsnäolo rajoitti säteilyyn liittyvää Mac-2:n vapautumista. Kun fibroblasteilla ei ollut Mac-2:tä, säteily aiheutti paljon heikomman signaalin, joka edisti solujen värähtelyä. Näiden tutkimusten perusteella voidaan todeta, että säteilyannoksen jälkeen tapahtuva tulehduksen ja solujen värähtelyn palautuminen on rajoitettu [19].

Leluontutkimukset: keuhkoputkien kiertymä ja tulehdukselliset vauriot

Verenvuototutkimukset analysoivat eroja Ac-SDKP:n ja sen esiasteensa tymosynin β4:n välillä. Ihmisisolujen laboratoriokokeissa, jotka olivat peräisin idiopaattisesta keuhkoverenkierron häiriöstä (IPF) kärsiviltä potilailta, Ac-SDKP rajoitti keuhkosolujen liiallista proliferatiota ja vähensi TGF-β:n aiheuttamien verenvuotohäiriöiden merkkien α-SMA:n ja kollageenin ilmentymistä.

Simulaattorimäessä bleomysiini-tymosiini β4 aiheuttamaa keuhkoputkentulehdusta vastaan β4-tymosiini vähensi tulehdusta ja varhaista kudosmuodostusta seitsemäntenä päivänä, mutta se ei estänyt kudosmuodostusta myöhemmissä vaiheissa 14.–21. päivänä. Tulokset viittaavat siihen, että Ac-SDKP voi hidastaa kudosmuodostuksen perusvaiheita soluissa ja osoittaa mahdollisesti pysyvämpää anti-villiökirjoitusta kuin sen esiaste. Tämä hypoteesi vaatii kuitenkin jatkotodisteita [20].

Krezimiksen tutkimuksissa analysoitiin KIF3A:n ja β-kateenini-reitin roolia. KIF3A:n pitoisuudet olivat pienemmät sekä potilaiden näytteissä että rotan keuhkoissa. KIF3A:n aktiivisuuden palauttaminen vähensi β-kateenin sekä sen jatkokehittämien MRTF-A- ja SRF-välittäjien toimintaa, rajoittaen solujen siirtymistä epiteelisoluihin myofibroblasteiksi (EMyT), joka on sidekudoksen kiinnittymiseen liittyvä prosessi.

Ac-SDKP lisäsi KIF3A:n aktiivisuutta ja vähensi β-catenin/MRTF-A/SRF-signaalointia. Kun KIF3A:n ekspressiota rajattiin keinotekoisesti, Ac-SDKP:n hyödylliset vaikutukset hävisivät. Tämä viittaa siihen, että KIF3A on tutkitun entsyyminestävän mekanismin välttämätön osa [21].

Toisessa tutkimuksessa Ac-SDKP:n yhdistelmä vaskulaarisen aktiivisen peptidin (VIP) kanssa rajoitti savukkeiden aiheuttamia kroonista obstruktiivista keuhkosairautta (COPD) munuaiskudoksissa. Sairauden merkit, kuten MDA, kollageenin kanssa sidottu hydroksiprolinaattipitoisuus ja TGF-β-taso, pienentyivät. Samalla väheni myös tulehdusmerkkiä TNF-α, IL-1β ja IL-6 sekä dysmutasoidun typpioksidiyhdisteen (SOD) aktiivisuus. Histologinen tutkimus osoitti vähemmän tulehdusta ja heikompaa keuhkoputkien rakenteellista uudistumista. Yhdistelmä osoitti siten antioksidanttista, tulehdusta ehkäisevää ja vaurioiden poistavaa vaikutusta savukkeen aiheuttamaan vaurioon perustuvassa mallissa [22, 23].

Ac-SDKP osoitti myös aktiivisuutta sekä bleomysiiniä aiheuttaneen keuhkoveritulostuksen varhaisessa että myöhemmässä vaiheessa. CD-1-hiirillä 0,6 mg/kg:n intraartikularymastoitus päivinä 0 tai 7 paransi eloonjäämistä ja rajoitti bleomysiiniin liittyvää kehon massa-menetystä. Keuhkoissa todettiin pienempi turvotus, vähemmän vuotavia immuniteettisolukappaleita, paremmin säilynyt kudosrakenteen rakenne ja heikompi veritulostus. Se vähensi kollageenin värjäytymistä sekä liukenemattoman kollageenin määrää. IL-17-, TGF-β- ja α-SMA-tasonerotukset laskivat, mikä viittasi vähemmän miofibroblastteihin. Efekti näkyi sekä varhaisessa että myöhässä aloitetussa hoidossa [24].

Rotuilla tehdyssä akrylamidia-Ac-SDKP-malleissa akrylamidia rajoitti kerrostumista vaikuttamalla P-HSP27/SNAI1-reittiin. Akrylamidia lisäsi P-HSP27-, SNAI1-, α-SMA- ja tyypin I- ja III-kolageniarvoja keuhkoissa. Ac-SDKP-annostelu ennen altistusta tai sairauden alkamisen jälkeen vähensi kaikkia näitä merkkejä sekä P-HSP27- ja α-SMA-arvoja positiivisina. Terveillä kontrolli-eläimillä peptidi ei muuttanut näiden proteiinien ekspressiota, mikä viittaa siihen, että havaittavat vaikutukset riippuvat kudoksen sairaustilasta [25].

18 vuoden aikana toteutettujen, eläinten osallistumalla tapahtuneiden satunnaistettujen tutkimusten kattama metaanalyysi sisälsi yhteensä 428 eläintä. Verrattuna hoitamattomiin Ac-SDKP-malleihin, se vähensi useita värjäytymisindikaattoreita: α-SMA (standardoitu keskimääräinen ero [SMD] −2,44), tyypin I-kollageeni (SMD −5,36), tyypin III-kollageeni (SMD −3,07), TGF-β (SMD −2,88) sekä keuhkoputkien pinta-alaa (SMD −1,80). Kaikille näille parametreille annettiin p-arvo < 0,001.

Myös hydroksiproliinin, kollageenin määrää mittaavan merkin (SMD 7,62; 95% CI 4,90–10,33; p < 0,001) muutos oli merkittävä, mikä viittasi vaikutukseen kollageenin metaboliaan. Eläinkokeiden yhteiset tulokset tukevat analysoitujen mallien anti-fibrotikistä signaalia, mutta ne ovat kuitenkin rajoitettuja metaanalytiikan mukaisilla metodologisilla rajoituksilla ennenklinisissä tutkimuksissa [26].

Toisessa tutkimuksessa rottia altistettiin piidioksidi-eksponointille värjäytymisen aiheuttamiseksi ja sitten Ac-SDKP:tä käytettiin profilaktiivisen hoidon vaiheessa tai muutosten kehittyessä annoksella 800 µg/kg/päivä. Kontrolliryhmiin verrattuna keuhkoissa TGF-β1- ja CTGF-proteiinipitoisuudet olivat merkittävästi pienemmät ja olivat noin 0,244 ± 0,016 ja 0,241 ± 0,017, vastaavasti. CTGF-proteiinipitoisuudet laskivat myös, erityisesti CTGF:n (p < 0,05). Profilaktiivisen ryhmässä sekä proteiini että CTGF-mRNA olivat merkittävästi pienemmät kuin kaksi viikkoa kestäneessä piidioksidi-mallissa. Histologiset tutkimukset vahvistivat pienemmän värjäytymisen [27].

Seuraavassa Ac-SDKP-malleissa krysotiini rajoitti kollageenin kertymistä ja paransi keuhkoputkien rakennetta. Kaniinille annettiin peptidi vaurion jälkeen tai 48 tuntia ennen krysotiinialtistusta. Terapeuttisissa ryhmissä, verrattuna kreosomialeihin, kasvainten pinta-ala pieneni 84,28% ja 67,93%, hydroksiproliinipitoisuus 70,89% ja 58,18%, tyypin I kollageeni 71,08% ja 58,13% ja tyypin III kollageeni 80,13% ja 70,70% vastaavien vertailuarvojen mukaisina ajankohdina.

Profilaktiivisissa ryhmissä, verrattuna kahdeksan viikon kuitumalliin, päänahan kerrostumien pinta-ala laski 61,13%:een, hydroksiprolina 60,27%:een ja tyypin I- ja III-kollaasia vastaavasti 40,13% ja 65,77%:een. Histologiset HE- ja VG-väritys osoittivat lievää kuidennemistä. Tulokset vahvistavat kollageenin sekä näkyvien kuidennemuutosten pienenemisen tutkimuksessa käytetyssä mallissa [28].

Kivennäispesun altistusta koskevat tutkimukset kattivat myös keuhkot ja luut. Niissä kani- ja solumuodosteissa kivennäispesu aktivoi TLR4- ja RANKL-aineenvaihduntaa, mikä pahenti keuhkoputkentulehdusta ja osteoklastien muodostumista, jotka ovat vastuussa luun resorptiosta. Ac-SDKP estäi TLR4- ja RANKL-signaalin välittymistä, edisti keuhkoputkien elastinen säilyvyyttä, vähensi tulehdusta ja makrofagien aktivoitumista. Luustossa se esti osteoklastien erilaantumista ja auttoi säilyttämään luun tiheyden ja mikroarkkitehtuurin. Tulokset viittaavat samanaikaiseen suojaavaan muutokseen keuhkoissa ja luustossa kiviperäisten vaurioiden koe-malleissa [29].

Ac-SDKP:ta tutkittiin myös sen vaikutuksen osalta, miten se muuttaa fibroblasteja myofibroblasteiksi. TGF-β1 stimuloi keuhkojen fibroblasteja tällaiseen muuntumiseen ja lisää kollageenin tuotantoa. Kun Ac-SDKP:ta käytettiin ennen TGF-β1-altistusta, α-SMA- ja kollageenipitoisuudet laskivat, samoin kuin TGF-β1:n ja sen reseptorin pitoisuudet.

Kivennäisvahinkoa aiheuttaneen keuhkoputkien vaurion hoidossa peptidi annosteltiin ennen altistusta tai sen jälkeen, mikä vähensi TGF-β1- ja RAS-signaalin sekä SRF-aktiivisuuden tasoja ja vähensi α-SMA-pitoisuuksia myofibroblastien määrässä keuhkoputkissa. Samalla väheni kollageenin kertyminen [30, 31].

Keuhkopussin limakalvon solujen tutkimuksissa analysoitiin translimakalvaista siirtymää. Kalsiumkarbonaatin ja TGF-β1:n vaikutuksesta E-kadheridi ja SP-A -nimisten limakalvon merkkiaineiden pitoisuudet pienentyivät, kun taas mezenchymalisten ja kiinnittyvien kudosten, kuten vimentiinin, α-SMA:n sekä tyypin I ja III kollageenin, määrät kasvoivat.

Ac-SDKP rajoitti näitä muutoksia. Solut säilyttivät enemmän solukalvon ominaisuuksia, kuidunmuodostusmerkkiarvot laskivat ja TGF-β1/ROCK1-reitin aktiivisuus heikkeni. Tämä viittaa parempaan keuhkoputkien kalvon rakenteen säilyvyyteen koeolosuhteissa tapahtuneen vaurion yhteydessä [32].

Ac-SDKP vaikutti myös endoplazmatisen retikulumin stressiin ja keuhkoputkien limakalvon solujen kuolemaan. Kreosolin altistus lisäsi GRP78-, fosforoitunutta PERK- ja eIF2α-, CHOP- ja caspase-12-proteiinien pitoisuuksia, mikä johti voimakkaaseen solujen kuolemaan. Ac-SDKP:n läsnäollessa nämä merkit vähenivät samoin kuin 4-PBA-stressiä estävä aine käytön yhteydessä. Samoin laboratorio-testien ja rotan tutkimusten mukaan keuhkoputkien kollageenin määrä väheni ja keuhkoputkien kudoskuolema lisääntyi. Tulokset viittaavat siihen, että PERK/eIF2α/CHOP-reittien heikentyminen ja caspase-12-aktiivisuus voivat osallistua limakalvon suojelemiseen ja verisuonten supistumiseen [33].

Munuaistutkimukset: kiinteytyminen ja suodatuskyky

Nakagawa ja hänen kollegansa (2017) osoittivat NZBWF1-mielikuvioilla, joilla oli taipumus tulehdukseen, että Ac-SDKP rajoitti munuaisvaurioita ja munuaisten verisuonten tulehdusta ilman laskimopaineen laskua. Vaikea hypertensio, albumiiniuria ja ennenaikainen kuolema ilmaantuivat hoidetuissa eläimissä myöhemmin, mutta nämä erot eivät olleet tilastollisesti merkitseviä [34].

Worou ja kollegat (2015) tutkivat suolaan herkkiä Dahlin hiiriä, jotka saivat Ac-SDKP:tä kuuden viikon ajan annoksina 800 tai 1600 µg/kg/vrk. Suolainen ruokavalio lisäsi yhä verenpainetta, mutta munuaisissa todettiin vähemmän tulehdusta, vähemmän kudosmuodostusta ja paremmin säilyneet silmäluomukset. Vain korkeampi annos vähensi suolaan herkkiä hiiriä kohtuullisemmin albuminuriaa. Vahvemman SS13BN-linjan kohdalla molemmat annokset estivät albumiinin menetystä ja rakenteellista vahinkoa. Tulokset viittaavat siihen, että ainakin osa munuaisten vaikutuksista oli riippumaton paineen laskusta [35].

Liao ja hänen kollegansa (2015) tutkivat Ac-SDKP:tä 20 viikon ajan hiirissä, jotka olivat alttiita tulehdukseen. Eläimillä, jotka saivat peptidiä, havaittiin parempi munuaisten toiminta, vaikka tummia tulehdusta aiheuttavia auto-aineenvaihduntarajoituksia ei havaittu. Munuaisten soluissa havaittiin vähemmän immuunisolujen (makrofagien ja T-solujen) kiertymistä. Autolysägeenien (C5–9) ja täydentävien aineiden (RANTES, MCP-5 ja ICAM-1) aktiivisuudet pienentyivät. Samalla säilyi suodatuskyky ja mikroskopiset vauriot olivat pienempiä [36].

DOCA:n ja raudan aiheuttaman verenpainetilanteen mallissa (2011) Ac-SDKP-valmistetta annettiin hiirille 800 µg/kg/päivänä 12 viikon ajan. Vaikka verenpaine pysyi korkeana, munuaisten kiinteytymisen, silmäluomien kerrostumisen sekä makrofagien ja monocyttien vuorovaikutuksen väheneminen jatkuivat. Albuminuria laski 41 ± 5 µg:stä 13 ± 3 µg:een 10 g painokiloa kohti päivässä, saavuttaen arvoja lähellä kontrolliarvoja. Myös nefryniinipitoisuus, joka on tärkeä suodatusaukkoaine, palautui osittain. Tulokset viittaavat suodatusaukkoaineen suojaan ja kiinteytymisen rajoittumiseen riippumatta verenpaineesta [37].

Shibuya ja kollegat (2005) tutkivat Ac-SDKP:tä 2-tyypin diabetesta sairastavilla hiirillä. Kahdeksan viikon annostelu minipumppujen avulla lisäsi seerumin peptidiarvoa noin kolminkertaisesti ilman glykeemisen tilan muutosta. Kasvaimien kasvamista, mezangiaalisen matriisin ja soluseinämän komponenttien liiallista kertymistä rajoitettiin. Solutason kreatiniinipitoisuus lähestyi normaaleja arvoja. Albuminuria myös väheni, mutta ero ei ollut tilastollisesti merkitsevä. Mekaanisesti Ac-SDKP estäi Smad3:n siirtymisen solunjakautumiseen rajoittamalla TGF-β/Smad-signaalia, joka liittyy kudosmuodostukseen [38].

Castoldi ja kollegat (2013) tutkivat diabetesta sairastavia hiiriä, joille annettiin Ac-SDKP-valmistetta 1 mg/kg/päivässä, ramipriiliä 3 mg/kg/päivässä, molempia yhdessä tai kontrollihoitoa. Hoitamattomilla eläimillä todettiin hyperglykemiaa, lisääntynyttä albuminauriaa, munuaisten verisuonten kirvelyä ja vähennyksiä nefryniinipitoisuuksissa munuaisissa. Ac-SDKP yksinään rajoitti verisuonten kirvelyä, mutta ei parantanut albuminauriaa. Ramipriili vähensi sekä albuminauriaa että verisuonten kirvelyä ja palautti nefryniinipitoisuudet. Ac-SDKP:n ja ramipriilin yhdistelmä rajoitti verisuonten kirvelyä voimakkaammin kuin yksinään annettu ramipriili, mutta ei tuottanut lisäparannusta albuminuriaa vastaan. Tulokset viittaavat lisävaikutukseen, joka on anti-verisuonten kirvelyä, ilman lisäparannusta albuminaurin erittymisessä [39].

Zhang ja hänen kollegansa (2022) kehittivät biologisten ratkaisujen inspiroimatto hydrogeeli, joka koostuu gelatiinista ja sinkki-kurkumiini-kompleksista ja on DOPA-päällystetty ja akryylidiaminidiamidipolyesteri (Ac-SDKP)-kiinnityksellä varustettu. Järjestelmää suunniteltiin vähentämään liukoisuuteen, imeytymiseen ja vapautuvien aineiden stabiiliuteen liittyviä ongelmia. In vivo-tutkimuksissa rottien munuaisissa hydrogeeli vähensi paikallista verenvuotoa, tukkiutui angiogeneesiä ja edisti uuden munuaiskanavan syntyä. Materiaalikokeet vahvistivat sopivan huokoisuuden, mekaanisen lujuuden ja biokompattisuuden, mikä tukee tämän ratkaisun jatkotutkimuksia [40].

Zuo ja kollegat (2013) vertailivat Ac-SDKP:tä, tymosynaa β4:tä sekä tymosynaa β4:tä yhdessä prolin oligopeptidaasi-inhibitorin (POP) kanssa villimiehillä ja PAI-1:stä vapaita hiirimalleissa, joissa oli yksisuuntainen virtsaputken tukkeuma. Ac-SDKP vähensi johdotusta johdonmukaisesti molemmissa genotyypeissä. Vähemmän kollageenia ja fibronektyniä, vähemmän aktivoituja miofibroblastit ja makrofagit sekä heikompaa liitossignaalointia tukahduttiin. Vertailututkimukset osoittavat myös, että tymosynaa β4:n vaikutus on erillistä ja vaiheittaisen sairauden mukaan vaihtelevaa [41].

Wang ja hänen kollegansa (2010) osoittivat, että Ac-SDKP vähensi unihäiriöstä johtuvaa tulehdusta ja munuaisrikkoa. Kaniossa, joilla oli yksisuuntainen munuaiskanavan tukos, 14 päivän ajan annettu peptidi vähensi kalsiumsulfataasi-1-aineenvaihdunnan häiriötä ja histologisessa tutkimuksessa havaittuja tulehdusmuutoksia. Erityisesti havaittiin pienempi ED-1-makrofagien määrä sekä pienemmät MCP-1-, NF-κB-, α-SMA- ja TGF-β1-pitoisuudet soluissa ja munuaiskanavassa. MCP-1- ja TGF-β1-geenien ekspressio laski, mikä viittasi sekä tulehdussolujen rekrytoitumisen että epiteelin aktivoitumisen rajoittumiseen [42].

Liao ja kollegat (2010) antoivat Ac-SDKP:tä 800 µg/kg/päivänä koirille 5/6 munuaisten massasta poistamisen jälkeen, aloittaen annostelun ennen vaurion syntymistä tai sen jälkeen. Vaikka hypertensio ja vasemman kammion supistuminen jatkuivat, peptidi vähensi albuminauria, rajoitti makrofagien virtausta ja vähensi kollageenin määrää munuaisissa molemmissa ryhmissä. Nefryynin menetys silmäkudoksissa myös osittain rajoittui tai hävisi. Tulokset viittaavat parempaan suojakerroksen integraatioon sekä varhaisessa että edistyneemmässä vaurion vaiheessa, pääasiassa tulehduksen ja kollageenin hajoamisen vuoksi, eikä paineen hallintaan [43].

Peng ja kollegat (2001) tutkivat rotuja, joille poistettiin yksi munuainen ja joille annettiin aldesteron ja suolaa kuuden viikon ajan. Interwenssi paransi verenpainetta, suurensi sydämen ja munuaisen kokoa sekä lisäsi kollageenin ja kasvutekijä-PCNA:n merkkiainetta. Ac-SDKP vähensi merkittävästi kollageenin ja PCNA:n pitoisuuksia annoksesta riippuvaisella tavalla. Verenpainetta ja elinten suurentumista ei kuitenkaan muutettu, ja pienempi annos 400 µg/kg/päivä toi osittaisia tuloksia [44].

Omata ja kollegat (2006) tutkivat munuaisinfektioita vastaan toimivia vasta-aineita (anti-GBM) vastaanottavia rotuja. Ac-SDKP-annos 1 mg/kg/vrk aloitettiin 14 päivää tautin puhkeamisen jälkeen ja sitä jatkettiin neljä viikkoa. Verrattuna hoitamattomiin eläimiin havaittiin pienempiä virtsan proteiinipitoisuuksia, matalampia urea- ja kreatiniinipitoisuuksia vereen sekä paremman kreatiniinin puhdistuman. Tissitutkimukset osoittivat vähemmän kiinteiden kielekkeiden rappeutumista ja sisäelinten välisen sidekudoksen värähtelyä. Fibronektyni-, kollageeni- ja TGF-β1-pitoisuudet pienentyivät, kun taas Smad2-signaalointi kasvoi. Makrofagien kerääntyminen munuaiskudokseen myös väheni [45].

Nagai ja hänen kollegansa (2014) osoittivat diabeteksen malleissa, että Ac-SDKP voi rajoittaa munuaisverenvuotoa hidastamalla endoteliom-mezenhimaalisen siirtymän (EndMT), eli epiteelisolujen muuntumista epiteelisoluihin, jotka ovat kuituun suotuisia. Peptidi palautti luonnollisten suojausreittien toiminnan, mukaan lukien let-7-mikroRNA:ta ja FGF-reseptorien signaalointia, jotka diabetes heikensivät. Ac-SDKP:n yhdistelmä ACE-inhibiittorin kanssa tarjosi suuremman munuaisen suojaa kuin ACE-inhibiittori itsessään tarkastellussa mallissa [46].

Srivastava ja kollegat (2020) vertasivat ACE-estäjiä, angiotensiinireseptorin salpaajia (ARB), Ac-SDKP:tä ja niiden yhdistelmiä diabetespotilailla. Tutkijat estivät myös luonnollista Ac-SDKP:n syntymistä oligopeptidaasi prolinin (POPi) estäjän avulla. Tulokset viittasivat siihen, että Ac-SDKP osallistuu ACE-estäjien hyödyllisiin vaikutuksiin muuttamalla munuaismetaboliaa. SIRT3-taso korjautui, rasvahappojen mitokondriellinen hapetus parani ja glukoosin epätarkoituksellinen käyttö väheni.

Luonnollista Ac-SDKP:n syntymisen hidastaminen pienensi sen pitoisuutta, nopeutti kudosmuodostusta ja häiritsi metabolisen tasapainoa. ACE-estäjät palauttivat peptidin pitoisuuden osittain ja vähensivät kudosmuodostusta toisin kuin ARB. Jälkimmäiset sekä ACE-estäjät että Ac-SDKP rajoittivat mezenhymaalaisia siirtymiä ja vähensivät tyypin I-kollagenia ja fibronektyniä diabetespotilaiden munuaisissa [47].

Kliinisissä tutkimuksissa Ac-SDKP:tä, joka on potentiaalinen aine, joka suojaa verisoluja kemoterapian aikana, myös tutkittiin. Carde ja kollegat (1992) arvioivat Seraspenidia I–II vaiheen tutkimuksessa kaksisuuntaisella kontrolliryhmä- ja vaihtoehtorakenteella, johon osallistui 53 potilasta, jotka saivat ksitaraabia tai ifosfamiinia. Seraspenidia saaneiden henkilöiden vertailussa kontrolliryhmään verrattuna todettiin parempi verenpinnankoloniallaisuus toksista kemoterapian vaikutusta vastaan. Lääke oli hyvin siedetty eikä haittavaikutuksia ilmoitettu. Tulokset kannustivat jatkotutkimuksiin veren muodostelmien suojelemiseksi, mutta ne eivät vahvistaneet rutinoitua kliinistä tehokkuutta [48].

Erillisessä tutkimuksessa ei todettu suojaa hematologista toksisuudelta kemoterapiaa vastaan. Cappelaere ja kollegat (1995) tutkivat 84 potilasta, joilla oli edenneitä melanoomavaurioita ja jotka saivat karboplatonia ja jatkuvaa 5-fluorourasiili-infuusion antamista sekä plaseboa tai Goralatide (Ac-SDKP) annoksina 12,5 tai 62,5 µg/kg/vrk. Kemoterapian 221 syklissä ei todettu eroja ryhmien välillä leukosyyttien, granulosyyttien, verihiutaleiden ja hemoglobiinin alhaisimmilla arvoilla. Toksisuuden kestoaika ei myöskään muuttunut. Väsymys ja lymfopenia esiintyivät kuitenkin yleisemmin Goralatide-ryhmissä. Vaikka valmiste on yleisesti katsottu siedettyksi, se ei estänyt kemoterapiaan liittyviä neutropeniaa ja liittyi yleisempiin väsymysoireisiin sekä lymfopeniaan [49].

Nitta ja kollegat (2016) tutkivat Ac-SDKP:tä tyypin 1 ja 2 diabeteshmorpoissa. Streptotoksinin aiheuttama diabetesaarihin sairastuneet CD-1-mielikotit sekä db/db-mielikotit saivat suun kautta Ac-SDKP:tä, imidapryyliä, ACE-estäjää tai molempia yhdessä. Ac-SDKP ja yhdistelmähoito vähensivät silmäkudosten ja välilevyjen tukkeutumista. Cystatynin C-pitoisuus verenkiassa, joka oli kohonnut munuaisten toimintahäiriön yhteydessä, oli lähellä normaalia arvoa.

Kaikki interventiot palauttivat mikroriittien miR-29 ja let-7 tasoja, mutta suurinta parannusta havaittiin yhdistelmähoitoryhmässä. Peptidipitoisuus virtsassa oli korkein samassa ryhmässä, mikä viittasi suurempaan systeemiseen altistukseen [50].

Tan ja kollegat (2012) antoivat Ac-SDKP:tä 1,0 mg/kg/päivän annoksena MRL/lpr-mieluihin kahdeksan viikon ajan. Verrattuna hoitamattomiin eläimiin, peptidiä saaneet hiiret saivat pienemmän virtsahapon ja paremman munuaisten toiminnan. Munuaiskudoksessa esiintyi vähemmän proteiinipitoisia T-soluja ja makrofageja. NF-κB- ja TNF-α-tuotanto sekä TGF-β1-, α-SMA- ja fibronektyni-markkerien pitoisuudet vähenivät. Smad2/3-fosforylaatio pysyi ennallaan, mutta Smad7-pitoisuus nousi.

Immunologisten komplekseiden kertymistä tai anti-dsDNA-vasta-aineiden tasoa ei kuitenkaan muuttunut. Tämä viittaa siihen, että vaikutukset johtuivat tulehduksen ja solukudoksen kiinnittymisen jatkokehityksen rajoittamisesta eikä vasta-aineiden syntymisen muutoksesta [51].

Maheshwari ja kollegat (2018) tutkivat Zuckerin hiiren rotua, jolla oli normaali paino (ZL) ja lihavuus (ZO), ja jotka ruokittiin kahdeksan viikon ajan ruokavaliolla, jossa oli normaali suolapitoisuus (0,4%) tai korkea suolapitoisuus (4%). Yksi ZO-rotujen alaryhmistä sai Ac-SDKP-valmistetta annoksella 1,6 mg/kg/päivä.

Suolainen ruokavalio lisäsi tulehdusta ja munuaisrikkoa molemmissa ryhmissä, mutta lihavuudesta kärsivillä rottien kohdalla makrofagien virtaus oli suurinta: 87,8 ± 10,8 solua/mm² verrattuna 19,14 ± 1,5 solua/mm² terveillä rottulaisilla. Ac-SDKP-valmisteen antaminen vähensi makrofagien virtausta lihavuudesta kärsivillä rottien kohdalla 32,18 ± 2,4 solua/mm² (p < 0,05) ja rajoitti pilkkien kiinteytymistä ja sidekudoksen tärinää korissa ja munuaisissa (p < 0,05).

Liikalihavuudesta kärsivillä rottineilla, jotka saivat suolapitoista ruokavaliota, supistunut verenpainetta laskivat 164 ± 6,9 mmHg:sta 144,05 ± 14,1 mmHg:een (p = 0,004). Albuminuria oli korkeampi liikalihavuudesta kärsivillä eläimillä kuin terveillä, mutta se ei muuttunut merkittävästi ruokavalion eikä Ac-SDKP:n vaikutuksesta [52].

Neurologiset tutkimukset: mallit aivovamman ja selkärankavamman aiheuttamista vaurioista

Solumallit ja kanin Parkinsonin tauti

Kamarehei ja Zahednasab (2025) tutkivat Ac-SDKP:tä Parkinsonin tautiin liittyvissä malleissa. Kuitukudoksen solujen alustava altistuminen 20 nM:n pitoisuudella peptidille rajoitti SH-SY5Y-solujen aiheuttamia vahinkoja, jotka johtuvat 6-OHDA:sta, joka on usein käytetty mallina Parkinsonin muutoksille.

Rotilla tehdyissä tutkimuksissa päivittäinen annos 800 µg/kg 6-OHDA:n aiheuttaman aivovaurion jälkeen edisti suurempien dopaminergisten neuronien säilymistä ja vähensi solujen kuolemaa rajoittamalla kaspasiya-3- ja kaspasiya-12-entsyymien aktiivisuutta.

Peptydiä saaneet eläimet osoittivat myös parempaa liikkeen koordinaatiota, parannusta avaruusmuistissa ja vähemmän pelon ja masennuksen kaltaisia käyttäytymismuotoja.

Mekaanisesti muutokset liitettiin oksidatiivisen stressin, retikulum endoplazmatisen stressin ja aivopohjaisen tulehduksen häirinnän vähenemiseen. Tulokset koskevat kuitenkin ennakoivia malleja eikä ne vahvista Ac-SDKP:n tehokkuutta Parkinsonin tautia sairastavilla potilailla [53].

Jalostus murtuneen selkärangan jälkeen

Hashemizadeh ja kollegat (2022) antoivat Wistar-ac-SDKP-roville ihonalaista annosta 0,8 mg/kg kerran päivässä seitsemän päivän ajan, alkamalla kaksi tai kuusi tuntia laskimonsyöpä-iskun jälkeen, joka oli aiheutunut painon laskusta.

Vertailun vuoksi hoitamattomien eläinten kanssa, peptidia saaneet rottat saivat paremman kävelukyvyn, menettivät vähemmän liikuntahermoston hermoja ja osoittivat alhaisemman TNF-α- ja caspase-3-arvon.

Samalla CD206-mRNA:n, M2-makrofagien kanssa liitetyn merkkigeenin, ilmentyminen lisääntyi. Tissitutkimukset osoittivat pienempiä vaurioalueita.

Yleisesti havaittiin immunologisen vasteen siirtymistä makrofagien M1-tyyppiseen aktiivisuuteen M2-tyyppiseen vasteeseen, mikä liittyi parempiin funktionaalisia ja rakenteellisia tuloksia [54].

Suojautuminen traumaattisen aivovamman jälkeen (TBI)

Zhang ja hänen kollegansa (2017) aiheuttivat rottien keskushermoston vaurioitumista ja antoivat Ac-SDKP:tä 0,8 mg/kg/päivänä minipumppujen avulla kolmen päivän ajan, alkamalla tunnin kuluttua vamman syntymisestä.

7. päivästä 35. päivään mennessä sensorimotoriset testitulokset olivat paremmat, ja 33. päivän ja 35. päivän välillä havaittiin myös parannusta avaruusoppimiseen verrattuna kontrolliryhmään (p < 0,05).

Tutkimuksen lopussa kärsityn aivokudoksen alue ja hipokampuksen neuronien menetys olivat pienemmät. Samalla angiogeneesi eli uusien neuronien syntyminen sekä dendriittien tiheys kasvoivat.

Varhainen antaminen myös rajoitti fibrinipitoisuuden laskua ja immuunisolujen aktivoitumista. Mekanismiperusteiset tutkimukset osoittivat, että suuren osan anti-inflammatorisesta vaikutuksesta voidaan selittää TGF-β1/NF-κB-signaalivälitteisen häiriön estämisen ansiosta [55].

Kokeellinen autoimmuunisairaus, aivo- ja selkäydinvaiva (mallina levottomat hermot)

Pejman ja hänen kollegansa (2020) tutkivat C57BL/6-mielikuvioita, joita käytettiin mallina aivokuoren ja selkäydinvaurioille (EAE), jotka ovat krooniset sairaudet, jotka muistuttavat multippeliskleroosia.

EAE:ssä todettiin retikulum endoplazmatisen järjestelmän stressimarkkerien, kuten kaspasiini-12, CHOP ja PDI, suurenemista sekä voimakkaampaa hapettavaa stressiä ja immuunisolujen virtausta hipokampaan.

Ac-SDKP:n antamisen jälkeen kaspiaasi-12- ja CHOP-tason pitoisuudet oligodendrociteissä vähenivät ja kaspiaasi-3-aktivaatio. Reaktiivisten hapenmuodostumien ja lipidipölysyn tasot laskivat, antioksidatiivinen kyky parani ja IL-6- ja IL-1β-pitoisuudet olivat pienemmät.

Miesten aivokuoren kudosanalyysi osoitti pienemmän aivokamppaanin vaurion ja vähemmän vuotavia immuunisoluja, mikä vastasi taudin muutosten hitaampaa etenemistä tässä mallissa [56].

Lisä neurologisia tutkimuksia, jotka mainitaan lähdetiedossa

Lähteetaineiston bibliografiaan sisällytettiin myös munuaiskudoksen akryylikoliini-dihydrokloridi (Ac-SDKP) yhdistettynä plasminogenin aktivaattoritekijään [57] tehdyn aivohalvausnäytön sekä hippokampuksen neurogeenisuutta ja tilan muistia koskevan β4-tymosiinijohdannon fragmentin tutkimuksen [58].

Toimitettuun artikkeliin ei esitetty näiden kahden tutkimuksen menetelmiä tai tuloksia, minkä vuoksi sitä ei voida käyttää perusteena lisäyksille niiden tuloksia koskeviin päätelmiin.

Munuaisnäytteet: kokeellinen kudosmuodostus

Muiden kemikaalien aiheuttaman maksan värjäytymisen rajoittaminen

Wei ja kollegat (2022) tutkivat hiilimonoksidia (CCl₄) aiheuttamaa maksavaurioita sairastavia rotuja. Ac-SDKP:n käytön jälkeen havaittiin vähemmän tähtikasvaimien, eli maksassa kuitukudoksen muodostumisessa tärkeiden solujen, kuolemia sekä pienempiä kuiden muodostumista.

Mekanismiperusteiset tutkimukset osoittivat, että peptidi vähensi WTAP-proteiinin tasoa, mikä on proteiini, joka osallistuu m⁶A-modifiointien lisäämiseen RNA:ssa. Tämä muutos vakautti Ptch1-RNA:ta ja vaikutti Hedgehog-reittien aktiivisuuteen, joka on tärkeä säätelijä kudosten kasvun prosessien osalta.

Tulokset viittaavat solujen suojaamiseen liittyvään mekanismeeseen, joka liittyy WTAP/m⁶A/Ptch1-reittiin ja Hedgehog-signaalinhallintaan [59].

Suojaus sappitiehyiden tukkeutumisen vuoksi syntyvän värjäytymismallin avulla

Zhang ja hänen kollegansa (2012) käyttivät rotumallia, jossa suolikanavan johtoa sidottiin, ja sitten annettiin Ac-SDKP:tä kahden viikon ajan.

Vertailun vuoksi hoitamattomien eläinten kohdalla havaittiin TGF-β1-signaalin heikkenemistä ja tähtikasvaimien aktivoitujen solujen merkkiaineiden, mukaan lukien α-SMA ja FSP-1, pienempiä pitoisuuksia.

Myös tyypin I ja III kollageenia koskevien geenien sekä kudosten uudistamisessa osallistuvan entsyymin MMP-2, TIMP-1 ja TIMP-2 tuotanto väheni.

Veren parametrit, jotka liittyivät maksan toimintaan, parantuivat: ALT-, AST-, bilirubiini- ja protrombiiniaika lähestyivät normaaleja arvoja. Histologiset tutkimukset osoittivat vähemmän rasvakudoksen soluja, vähemmän kollageenin kertymistä sekä heikompaa kudosrakenteen kiertymistä ja tulehdusta [60].

Luonnollisten suoja- ja korjausmekanismien säilyttäminen

Chen ja hänen kollegansa (2010) osoittivat, että pitkäaikaisessa CCl₄-altistuksessa luonnolliset Ac-SDKP-pitoisuudet vähenivät asteittain.

800 µg/kg/päivä annostellun peptidin antaminen laskimoon kahdeksan viikon ajan auttoi ylläpitämään sen perustason ja vähensi maksavaurioita, tulehdusta ja kudosmuodostusta.

Veressä havaittiin laskua maksan entsyymien aktiivisuudessa, CD45⁺-inflammatoristen solujen määrässä sekä kollageenin ja α-SMA-jäämien määrässä. TGF-β1- ja fosforoituneiden Smad2/3-proteiinien pitoisuudet laskivat myös, mutta kudosten korjaamiseen liittyvien signaalien, kuten BMP-7- ja fosforoituneen Smad1/5/8-proteiinien aktiivisuus kasvoi.

Ak-SDKP:n solututkimuksissa se estäi suoraan tähtisolujen aktivoitumista, mikä vahvisti solutasolla tapahtuvia anti-angiogeenisiä vaikutuksia [61].

Ihon uudistuminen, haavan paranemisen mallit ja muut kokeelliset tulokset

Hydrogel, joka sisältää Ac-SDKP:tä ja parantaa arpeutumia

Celuloosipohjainen erityinen kudosliima Dopa-OCMC-PAA on kehitetty OCMC-PAA:ta vastaavaksi ja on tarkoitettu Ac-SDKP:n siirtämiseen ja vapauttamiseen.

Molemmissa versioissa todettiin sopivat värjäytymis- ja hajoitustehot, hyvä mekaaninen lujuus ja solujen kanssa yhteensopivuus, mutta Dopa-OCMC-PAA toi parempia tuloksia.

Verenvuodosta kärsivillä hiirillä tämä liuos hidasti verenvuotoa nopeammin. Fibroblastitestien mukaan se lisäsi kudosten uudistumisessa osallistuvan entsyymin MMP-1:n ja MMP-3:n tasoja ja samalla rajoitti kollageenireseptoreihin liittyvien geenien aktiivisuutta.

Korvaan liian laajentuneiden arpikilpihaavojen hoidossa Dop-OCMC-PAA:n ja Ac-SDKP:n yhdistelmä vähensi arpikilpihaavien voimakkuutta, vähensi solukontin määrää ja paransi kollageenin organisointia. MMP-1- ja MMP-3-proteiinien lisääntymistä ja kollageenigeenien vähemmän aktiivisuutta todettiin uudelleen. Tulokset viittasivat parempaan haavan paranemiseen ja pienempiin arpikilpihaavojen esiintymiseen tutkituissa malleissa [62].

Paikallinen käyttö ja ihon eloonjääminen sekä korjaavat prosessit

Kanavien, vatsan ja selän ihon kudosmuodostelmissa tehdyssä hiirimallissa Ac-SDKP-valmisteen antaminen injektioina 5 µg/kg:n annoksina kahdesti päivässä kolmen päivän ajan lisäsi elävän ihon pinta-alaa.

Vatsapussien kudoksen osuus kasvoi 50,9 ± 19,3%:sta 66,4 ± 7,5%:een ja selkäpussien kudoksen osuus 53,4 ± 4,2%:sta 74,7 ± 6,6%:een.

UVB-säteilyn aiheuttaman ihon vaurion vuoksi paikallisesti käytetty peptidiliuos paransi solujen eloonjäämistä. Pinta-altistus nopeutti myös uusien ihokuitujen muodostumista ja lisäsi keratini-14:n, ihon korjaamiseen osallistuvien solujen merkkiaineen, sekä fibronektyniinipitoisuutta. Tulokset viittaavat angiogeneesin ja kudosten korjaamisen prosessien osallisuuteen kokeellisissa olosuhteissa [63].

Verenluomun suojaaminen kemoterapian aikana

Mussien tutkimuksessa, joille annettiin doksorubisiini, kemoterapeuttinen lääke, Ac-SDKP-annos 2,4 µg/päivässä, jatkuvasti tai jakautuneina annoksina, aloitettu 48 tuntia ennen hoitoa, vähensi kuolevuutta ja suojelee veriainesoluja.

Suojelua seurattiin LTRC-, CFU-S-, HPP-CFC- ja CFU-GM-mittauksissa. G-CSF:n lisääminen lisäsi myös CFU-GM-kuntoutumista.

Antojensa alkaminen oli ratkaisevan tärkeä. Alkaminen ennen kemoterapiaa oli välttämätöntä sekä lyhytaikaisten luuytimen vaurioiden että pitkäaikaisen kantasolujen menetysten rajoittamiseksi tässä mallissa [64].

Muunnettuja analogeja ja ACE-estäjien yhdistelmiä vastaan tehokkaampi antiangiogeeninen vaikutus

Emfysäyttösolujen fibroblastien kokeissa Ac-SDKP-muoto, joka ei hajota ACE:n vaikutuksesta, rajoitti tehokkaammin TGF-β/Smad3-signaalointia ja kollageenin kertymistä kuin luonnollinen molekyyli.

Lyhennetty osa Ac-DKP:stä osoitti vain heikkoja vaikutuksia ja hajosi hitaasti ACE:n vaikutuksen alaisena.

Peptidin yhdistäminen ACE-estäjiin vähensi hydroksiproliinipitoisuutta voimakkaammin kuin peptidi itsessään. Tulokset viittaavat mahdollisuuteen jatkaa tutkimuksia muunnetuista analogeista ja niiden vuorovaikutuksista.

10⁻⁶–10⁻¹⁷ M:n pitoisuusalueella sekä tymosiini β4 että Ac-SDKP vähensivät rasvakudoksen solujen proliferaatiota, ja voimakkaimman vaikutuksen havaittiin 10⁻¹⁴ M:n pitoisuudessa. Ne aiheuttivat myös epätavanomaisia muutoksia solun ytimissä, jotka liittyivät solujen jakautumisen pysähtymiseen.

10⁻⁸ M:n pitoisuuksilla molemmat peptidit aiheuttivat myös rasvakudoksen solujen degranulaatiota. Ac-SDKP osoitti voimakkaamman vaikutuksen, noin 89%, kuin tymosiini β4, noin 57%. Muut tymosiini β4-fragmentit eivät olleet aktiivisia, mikä viittaa näiden reagointien riippuvuuteen tutkituista puhtaanäytteistä olevista peptideistä eikä muista analysoiduista fragmenteista [65, 66].

Julkaisuissa esitettyjen Ac-SDKP-annosten kokeelliset annokset – eivät ole ihmisille suositeltavia

Alla olevat arvot kuvaavat protokollia, joita käytettiin mainituissa eläin- ja solututkimuksissa. Ne eivät ole ihmisille määrättyjä annoksia.

Tutkimuksissa, joissa tutkittiin Ac-SDKP:tä prekliinisesti, sitä annettiin usein ihon alle minipumpulla noin 0,8 mg/kg/päivänä sydämen, verisuonien ja munuaiskudoksen kiinteytyksen ja tulehduksen arvioimiseksi. Sydäninfarktin koe-eläimillä käytettiin joskus 1,6 mg/kg/päivää varhaisen kudosten suojaamisen tutkimuksissa.

Mielen ja hermostojärjestelmää koskevissa kokeissa lyhyet jaksona alkaneet jakson vaiheet, jotka alkavat muutamassa tunnissa vamman jälkeen, sisälsivät yleensä noin 0,8 mg/kg/päivä kolmen–seitsemän päivän ajan. Kokeissa käytettiin usein alkukäyttöannosta noin 10 nM:n pitoisuudessa olevaa peptidiä.

Pitkäaikaisen maksavaurion mallissa protektionistiset hoidot sisälsivät usein noin 0,8 mg/kg/päivää. Blamysiiniä aiheuttaneen keuhkoputkien verisuonivajaukon mallissa annettiin 0,6 mg/kg intraartriinisesti, toistuvina annoksina aloitetuissa päivinä 0 tai 7.

Iäkytyksen ja haavojen paranemisessa tehdyssä tutkimuksessa paikalliset hoitomenetelmät olivat 5 µg/kg:n annos kahdesti päivässä kolmen päivän ajan tai hydrogeelit, joissa oli peptidi ja joka vapautui paikallisesti.

Hematologisissa ja luuytimen säilyttämiseen liittyvissä tutkimuksissa käytettiin hyvin pieniä annoksia, esimerkiksi 2,4 µg/päivä hiirillä kemoterapiaa edeltävänä aikana ja lyhyitä annosteluja µg/kg/päivänä varhaisissa kliinisissä tutkimuksissa.

Tulosten tulkinta ja käytettävissä olevien todisteiden rajoitukset

Esiteltyyn kirjallisuuteen kuuluu suurimman osan osalta solu- ja eläinmalleja. Kolagenniin liittyvät muutokset, tulehdusmediat, kudosten rakenteen muutokset sekä toiminnalliset parametriparametrit eivät sinänsä ole todiste terapeuttisesta vaikutuksesta ihmisillä.

Mainitut varhaiset kliiniset tutkimukset koskivat pääasiassa hematologisia parametreja kemoterapian aikana ja tuottivat epäselviä tuloksia, mukaan lukien randomisoidun tutkimuksen negatiiviset tulokset [48, 49].

Kokeelliset annostelutavat, aineiden määrät ja altistusajat on käsiteltävä tutkimusmenetelmän osina eikä yksilöllisen käytön suosituksina.

Toimittajan huomautus: Tämä artikkeli on yksinomaan opetus- ja tieteellinen. Se esittää Ac-SDKP:tä koskevia tutkimustuloksia, molekyylimekanismeja ja käytettävissä olevien todisteiden puutteita. Se ei ole lääketieteellistä neuvoa eikä suosittele Ac-SDKP:n käyttöä eikä määrää annostelua, antamista tai hoitoa koskevia protokollia. Laboratoriokokeiden ja eläintutkimusten tulokset eivät vahvista Ac-SDKP:n turvallisuutta tai tehokkuutta ihmisillä.

Viitteet

1. Wang, W., Jia, W., & Zhang, C. (2022). Tβ4-POP-Ac-SDKP-aksonin rooli elinten fibroosissa. Kansainvälinen molekyylitieteiden aikakauslehti, 23(21), 13282. https://doi.org/10.3390/ijms232113282
2. Nakagawa, P., Romero, C. A., Jiang, X., D’Ambrosio, M., Bordcoch, G., Peterson, E. L., Harding, P., Yang, X. P., & Carretero, O. A. (2018). Ac-SDKP pienentää kuolleisuutta ja sydämen murtumia akuutin sydäninfarktin jälkeen. PLoS One, 13(1), e0190300. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0190300 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29364896/
3. Peng, H., Carretero, O. A., Brigstock, D. R., Oja-Tebbe, N., & Rhaleb, N. E. (2003). Ac-SDKP palauttaa sydämen fibroosin rotilla, joilla on renovaskulaarinen hypertensio. Hypertension, 42(6), 1164–1170. https://doi.org/10.1161/01.HYP.0000100423.24330.96 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14581293/
4. Yang, F., Yang, X. P., Liu, Y. H., Xu, J., Cingolani, O., Rhaleb, N. E., & Carretero, O. A. (2004). Ac-SDKP palauttaa tulehduksen ja fibroosin kohtiin sydämen vajaatoimintaa sairastavilla rotilla sydäninfarktin jälkeen. Hypertension, 43(2), 229–236. https://doi.org/10.1161/01.HYP.0000107777.91185.89 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14691195/
5. Rasoul, S., Carretero, O. A., Peng, H., Cavasin, M. A., Zhuo, J., Sanchez-Mendoza, A., Brigstock, D. R., & Rhaleb, N. E. (2004). Ac-SDKP:n ja angiotensiinikäänteensiirtoentsyymin eston antifibrotinen vaikutus hypertensiossa. Journal of Hypertension, 22(3), 593–603. https://doi.org/10.1097/00004872-200403000-00023 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15076166/
6. Rhaleb, N. E., Peng, H., Harding, P., Tayeh, M., LaPointe, M. C., & Carretero, O. A. (2001). N-acetyl-seryl-aspartyl-lysil-prolinin vaikutus DNA- ja kollageenisynteesiin rotan sydämen fibroblasteissa. Hypertensio, 37(3), 827–832. https://doi.org/10.1161/01.hyp.37.3.827 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11244003/
7. Liu, Y.-H., D’Ambrosio, M., Liao, T.-D., Peng, H., Rhaleb, N.-E., Sharma, U., André, S., Gabius, H.-J., & Carretero, O. A. (2009). N-acetyl-seryl-aspartyl-lysil-proline estää galektiini-3:n aiheuttamaa sydämen remodulaatiota ja toimintahäiriötä. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology, 296(2), H404–H412. https://doi.org/10.1152/ajpheart.00747.2008 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19098114/
8. Rhaleb, N. E., Peng, H., Yang, X. P., Liu, Y. H., Mehta, D., Ezan, E., & Carretero, O. A. (2001). N-asetyyliseryl-aspartiil-lyysyl-proliinin pitkäaikainen vaikutus vasemman kammion kollageenipitoisuuteen rotilla, joilla oli kaksisydämen- ja yhden silmän hypertensio. Kiertokulku, 103(25), 3136–3141. https://doi.org/10.1161/01.cir.103.25.3136 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11425781/
9. Cavasin M. A. (2006). Thymosin-beta4:n ja sen johdannaisen N-acetyl-seriilisyyliaspartiilisyyliproliinin (Ac-SDKP) terapeuttinen potentiaali sydämen paranemisessa infarktin jälkeen. American journal of cardiovascular drugs : lääkkeet, laitteet ja muut interventiot., 6(5), 305–311. https://doi.org/10.2165/00129784-200606050-00003 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17083265/
10. Rhaleb, N. E., Pokharel, S., Sharma, U. C., Peng, H., Peterson, E., Harding, P., Yang, X. P., & Carretero, O. A. (2013). N-acetyl-Ser-Asp-Lys-Pro estää interleukiini-1β:n välittämää matriksimetaloproteiinien aktivaatiota sydämen fibroblasteissa. Pflügerin arkisto – European Journal of Physiology, 465(10), 1487-1495. https://doi.org/10.1007/s00424-013-1262-8 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23652767/
11. Nakagawa, P., Liu, Y., Liao, T. D., Chen, X., González, G. E., Bobbitt, K. R., Smolarek, D., Peterson, E. L., Kedl, R., Yang, X. P., Rhaleb, N. E., & Carretero, O. A. (2012). N-acetyl-seryl-aspartyl-lysil-prolinin käyttöä koskeva hoito estää kokeellista autoimmuunmyrkkyä sydänlihassa rotilla. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology, 303(9), H1114–H1127. https://doi.org/10.1152/ajpheart.00300.2011 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22923621/
12. González, G. E., Rhaleb, N. E., Nakagawa, P., Liao, T. D., Liu, Y., Leung, P., Dai, X., Yang, X. P., & Carretero, O. A. (2014). N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline vähentää sydämen kollageenin ristikkäistä sitoutumista ja tulehdusta angiotensiini II:n aiheuttamissa hypertensiivisissä rotilla. Kliininen tiede, 126(1), 85–94. https://doi.org/10.1042/CS20120619 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23834332/
13. Peng, H., Xu, J., Yang, X. P., Kassem, K. M., Rhaleb, I. A., Peterson, E., & Rhaleb, N. E. (2019). N-acetyl-seryl-aspartyl-lysil-proline-hoito suojaa sydäntä liialliselta sydämen vaurioitummalta ja sydämen vajaatoimelta hiirissä. Canadian Journal of Physiology and Pharmacology, 97(8), 753–765. https://doi.org/10.1139/cjpp-2019-0047 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30998852/
14. Castoldi, G., di Gioia, C. R. T., Bombardi, C., Perego, C., Perego, L., Mancini, M., Leopizzi, M., Corradi, B., Perlini, S., Zerbini, G., & Stella, A. (2009). Sydämen fibroosin ehkäisy N-asetyyliseryylisulfaattisulfaattilysylproliinilla diabeteksen koirilla. Kliininen tiede, 118(3), 211–220. https://doi.org/10.1042/cs20090234 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20310083/
15. Sharma, U. C., Sonkawade, S. D., Baird, A., Chen, M., Xu, S., Sexton, S., Singh, A. K., Groman, A., Turowski, S. G., Spernyak, J. A., Mahajan, S. D., & Pokharel, S. (2018). Uuden peptidin Ac-SDKP:n vaikutukset säteilyyn aiheutuneeseen sepelvaltimon endoteelivaurioon ja lepotilassa olevan sydämen verenkiertoon. Sydän-onkologia, 4, 8. https://doi.org/10.1186/s40959-018-0034-1 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31057947/
16. Suhail, H., Peng, H., Matrougui, K., & Rhaleb, N. E. (2024). Ac-SDKP heikentää sydämen fibroblasteissa ER-stressin aiheuttamaa kollageenituotantoa estämällä CHOP-mediatoitua NF-κB-tuotantoa. Frontiers in Pharmacology, 15, https://doi.org/10.3389/fphar.2024.1352222 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38495093/
17. Zhu, L., Yang, X. P., Janic, B., Rhaleb, N. E., Harding, P., Nakagawa, P., Peterson, E. L., & Carretero, O. A. (2016). Ac-SDKP estää TNF-α:n aiheuttamaa ICAM-1-aineenvaihduntaa endoteelisoluihin estämällä IκB-kinasesta ja NF-κB-aktivaatiosta johtuvaa reaktioa. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology, 310(9), H1176–H1183. https://doi.org/10.1152/ajpheart.00252.2015 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26945075/
18. Lin, C. X., Rhaleb, N. E., Yang, X. P., Liao, T. D., D’Ambrosio, M. A., & Carretero, O. A. (2008). Aortifibroosin ehkäisy angiotensiini II:n aiheuttaman hypertensiossa N-asetyyliseryl-aspartiyl-lysyyliproliinin avulla. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology, 295(3), H1253–H1261. https://doi.org/10.1152/ajpheart.00481.2008 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18641275/
19. Sharma, U. C., Sonkawade, S. D., Spernyak, J. A., Sexton, S., Nguyen, J., Dahal, S., Attwood, K. M., Singh, A. K., van Berlo, J. H., & Pokharel, S. (2018). Pieni peptidi Ac-SDKP estää säteilyä aiheuttamaa sydänlihaskolariittia. Circulation: Heart Failure, 11(8), e004867. https://doi.org/10.1161/CIRCHEARTFAILURE.117.004867 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30354563/
20. Conte, E., Iemmolo, M., Fruciano, M., Fagone, E., Gili, E., Genovese, T., Esposito, E., Cuzzocrea, S. & Vancheri, C. (2015). Thymosin β4:n ja sen N-päätefragmentin Ac-SDKP:n vaikutukset TGF-β-hoitaneisiin ihmisen keuhkofibroideihin sekä mykobakteerien aiheuttamaan keuhkoputkentulehdukseen altistuneen hiiren mallissa. Asiantuntijatutkimus biologisesta hoidosta, 15(Suppl 1), S211–S221. https://doi.org/10.1517/14712598.2015.1026804 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26098610/
21. Liu, S., Jin, R., Zheng, G., Wang, Y., Li, Q., Jin, F., Li, Y., Li, T., Mao, N., Wei, Z., Li, G., Fan, Y., Xu, H., Li, S. & Yang, F. (2023). Ac-SDKP edistää KIF3A:n välityksellä tapahtuvaa β-cateninin supistumista siilimekanismilla, jotta rajoitetaan piilikauden aiheuttama epiteeli-myofibroblastin siirtymä. Biomedicine & Pharmacotherapy, 166, https://doi.org/10.1016/j.biopha.2023.115411 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37651800/
22. Cai, J., Chen, Q., Mehrabi Nasab, E., & Athari, S. S. (2022). N-acetyl-seryl-aspartyl-prolineen ja vasoaktiivisen suolistosuppespanin immunomodulaattori vaikutus krooniseen obstruktiiviseen keuhkosairausprofiiliin. Perus- ja kliininen farmakologia, 36(6), 1005–1010. https://doi.org/10.1111/fcp.12811 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35763864/
23. Wang, J., Qian, Y., Gao, X., Mao, N., Geng, Y., Lin, G., Zhang, G., Li, H., Yang, F., & Xu, H. (2020). Uuden peptidin, Ac-SDK (biotin) prolinen, synteesi ja tunnistaminen, joka voi aikaansaada anti-fibroosi-vaikutuksia rikkoutumasta kärsivillä rotilla. Toinen suunnittelu, kehitys ja hoito, 14, 4315–4326. https://doi.org/10.2147/DDDT.S262716 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33116418/
24. Conte, E., Fagone, E., Gili, E., Fruciano, M., Iemmolo, M., Pistorio, M. P., Impellizzeri, D., Cordaro, M., Cuzzocrea, S., & Vancheri, C. (2016). Thymosin β4 N-terminaalifragmentin Ac-SDKP:n ennaltaehkäisevä ja terapeuttinen vaikutus keuhkofibroosin bleomysiini-mallissa. Oncotarget, 7(23), 33841–33854. https://doi.org/10.18632/oncotarget.8409 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27029074/
25. Cao, W., Yao, S. S., Gong, H. B., Zhu, L. Y., Miao, Z. Y., & Deng, H. J. (2022). Ac-SDKP:n säädöteho fosforoituneen lämpöshokiproteiini 27/SNAI1-reittiä kohtaan silikotiisissa rotilla. Zhonghua Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi, 40(2), 90–96. https://doi.org/10.3760/cma.j.cn121094-20201218-00702 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35255573/
26. Gong, H. B., Zhang, C. M., Tang, X. Y., Gong, R. B., Miao, Z. Y., & Deng, H. J. (2023). Ac-SDKP:n pulmonaalisen fibroosin eston meta-analyysi eläinmalleissa. Zhonghua Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi, 41(4), 262-270. https://doi.org/10.3760/cma.j.cn121094-20211115-00565 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37248179/
27. Li, Q., Yang, F., Zhang, L.-J., Yan, J.-B., Chen, P., Li, D.-D., & Wu, K.-F. (2009). [N-acetyl-seryl-aspartyl-lysil-prolinin antifibrotologiset vaikutukset, joita aikaansaavat beta-muodostumistekijän ja sidekudoksen kasvutekijän säätely ja jotka johtuvat silikosisista kärsivillä rotilla]. Zhonghua Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi, 27(7), 390–394. PMID: 20039536 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20039536/
28. Yan, J.-B., Zhang, L.-J., & Li, Q. (2008). [N-asetyyliseryl-aspartiil-lyysyl-proliinin antifibrotisoiva vaikutus rotan keuhkoissa, joissa esiintyy silikosisia]. Zhonghua Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi, 26(7), 401–405. PMID: 19080377 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19080377/
29. Jin, F., Geng, F., Xu, D., Li, Y., Li, T., Yang, X., Liu, S., Zhang, H., Wei, Z., Li, S., Gao, X., Cai, W., Mao, N., Yi, X., Liu, H., Sun, Y., Yang, F. & Xu, H. (2021). Ac-SDKP heikentää keuhkojen makrofagien ja luun osteoklastien aktivoitumista rotilla, jotka altistuivat piidioksidiin estämällä TLR4- ja RANKL-signaaliväylien toimintaa. Journal of Inflammation Research, 14, 1647-1660. https://doi.org/10.2147/JIR.S306883 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33948088/
30. Xu, H., Yang, F., Sun, Y., Yuan, Y., Cheng, H., Wei, Z., Li, S., Cheng, T., Brann, D., & Wang, R. (2012). Ac-SDKP:n uusi antifibrotinen kohde: silikosisessa olevan rotan keuhkojen myofibroblastien erilaistumisen estäminen. PLoS One, 7(7), e40301. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0040301 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22802960/
31. Wang, X., Liu, Y., Xu, H., Zhang, X., Li, S., Xu, D., Gao, X., Zhang, L., Zhang, B., Wei, Z., Wang, R., Brann, D. & Yang, F. (2016). N-asetyyliseryylisparssyylialakloidi (Ac-SDKP) kautta aktivoitua α-tubuliinia säätelevä entsyymi vaikuttaa anti-fibrotisoivasti rotan keuhkopussin fibroosissa, joka aiheutuu piidioksidista. Scientific Reports, 6, 32257. https://doi.org/10.1038/srep32257 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27577858/
32. Deng, H., Xu, H., Zhang, X., Sun, Y., Wang, R., Brann, D., & Yang, F. (2016). Ac-SDKP:n suojaava vaikutus alveolilihaskerroksisoluissa estämällä EMT:tä TGF-β1/ROCK1-reittien kautta silikosisissa rotilla. Toksikologia ja soveltava farmakologia, 294, 1–10. https://doi.org/10.1016/j.taap.2016.01.010 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26785300/
33. Zhang, L., Xu, D., Li, Q., Yang, Y., Xu, H., Wei, Z., Wang, R., Zhang, W., Liu, Y., Geng, Y., Li, S., Gao, X., & Yang, F. (2018). N-acetyl-seryl-aspartyl-lysil-proline (Ac-SDKP) heikentää silikotiittista fibroosia estämällä alveolityypin II epiteelisolujen apoptoosia endoplatsimuksen stressin välityksellä. Toksikologia ja soveltava farmakologia, 350, 1–10. https://doi.org/10.1016/j.taap.2018.04.025 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29684394/
34. Nakagawa, P., Masjoan-Juncos, J. X., Basha, H., Janic, B., Worou, M. E., Liao, T. D., Romero, C. A., Peterson, E. L., & Carretero, O. A. (2017). N-acetyl-seryl-asparyl-lysil-prolinin vaikutukset verenpaineeseen, munuaisvaurioon ja kuolemantapauksiin systeemisen lupus erythematosus -taudissa. Physiological Reports, 5(2), e13084. https://doi.org/10.14814/phy2.13084 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28126732/
35. Worou, M. E., Liao, T. D., D’Ambrosio, M., Nakagawa, P., Janic, B., Peterson, E. L., Rhaleb, N. E., & Carretero, O. A. (2015). N-acetyl-seryl-aspartyl-lysil-prolinin munuaisten suojaava vaikutus Dahl-suolalle herkissä rotissa. Hipertanssi, 66(4), 816–822. https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.115.05970 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26324505/
36. Liao, T. D., Nakagawa, P., Janic, B., D’Ambrosio, M., Worou, M. E., Peterson, E. L., Rhaleb, N. E., Yang, X. P., & Carretero, O. A. (2015). N-acetyl-serin-aspartyl-lysil-proline: mekanismeet munuaisten suojelemisessa hiirillä tehdyssä systeemisen lupus erythematosusin mallissa. American Journal of Physiology-Renal Physiology, 308(10), F1146–F1154. https://doi.org/10.1152/ajprenal.00039.2015 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25740596/
37. Rhaleb, N. E., Pokharel, S., Sharma, U., & Carretero, O. A. (2011). N-acetyl-Ser-Asp-Lys-Pro:n munuaisten suojaava vaikutus deoksiortikosteroniasetaattisulfaattisokereettien hypertensiossa olevilla hiirillä. Journal of Hypertension, 29(2), 330–338. https://doi.org/10.1097/HJH.0b013e32834103ee https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21052020/
38. Shibuya, K., Kanasaki, K., Isono, M., Sato, H., Omata, M., Sugimoto, T., Araki, S., Isshiki, K., Kashiwagi, A., Haneda, M. & Koya, D. (2005). N-acetyl-seryl-aspartyl-lysil-proline estää munuaisten vajaatoimintaa ja mesangiaalisen matriisin laajenemista diabeteksen aiheuttamassa db/db-mopessa. Diabetes, 54(3), 838–845. https://doi.org/10.2337/diabetes.54.3.838 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15734863/
39. Castoldi, G., di Gioia, C. R. T., Bombardi, C., Preziuso, C., Leopizzi, M., Maestroni, S., Corradi, B., Zerbini, G., & Stella, A. (2013). N-acetyl-seryl-aspartyl-lysil-prolineen munuaisten antifibrotinen vaikutus diabeteksen koirilla. American Journal of Nephrology, 37(1), 65–73. https://doi.org/10.1159/000346116 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23327833/
40. Zhang, R., Hu, Z., Wang, Y., Qiu, R., Wang, G., Wang, L., & Hu, B. (2022). Biomimetiikkana toimiva kaksinkertainen verkkohydrogeeli parantaa munuaisten fibroosia ja edistää munuaisten uudistumista. Journal of Materials Chemistry B, 10(45), 9424-9437. https://doi.org/10.1039/d2tb01939f https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36378134/
41. Zuo, Y., Chun, B., Potthoff, S. A., Kazi, N., Brolin, T. J., Orhan, D., Yang, H.-C., Ma, L.-J., Kon, V., Myöhänen, T., Rhaleb, N.-E., Carretero, O. A., & Fogo, A. B. (2013). Thymosin β4 ja sen hajoamistuote, Ac-SDKP, ovat uusia korjaavia tekijöitä munuaisten fibroosissa. Kidney International, 84(6), 1166–1175. https://doi.org/10.1038/ki.2013.209 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23739235/
42. Wang, M., Liu, R., Jia, X., Mu, S., & Xie, R. (2010). N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyylihappo-proline heikentää munuaisten tulehdusta ja tubulointerstiiaalista fibroosia rotilla. International Journal of Molecular Medicine, 26(6), 795-801. https://doi.org/10.3892/ijmm_00000527 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21042772/
43. Liao, T.-D., Yang, X.-P., D’Ambrosio, M., Zhang, Y., Rhaleb, N.-E., & Carretero, O. A. (2010). N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyyl-proliini heikentää munuaisten vaurioita ja toimintahäiriöitä hypertilaisten rotilla, joilla on pienempi munuaisten massa: High Blood Pressure Research -neuvosto. Hypertension, 55(2), 459–467. https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.109.144568 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20026760/
44. Peng, H., Carretero, O. A., Raij, L., Yang, F., Kapke, A., & Rhaleb, N. E. (2001). N-acetyl-seryl-aspartyl-lysil-prolinin antifibrotologiset vaikutukset sydämeen ja munuaisiin aldoesteri-suolaa sisältävissä hypertensiivisissä rotilla. Hypertensio, 37(2 Pt 2), 794–800. https://doi.org/10.1161/01.hyp.37.2.794 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11230375/
45. Omata, M., Taniguchi, H., Koya, D., Kanasaki, K., Sho, R., Kato, Y., Kojima, R., Haneda, M., & Inomata, N. (2006). N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyylihappo-proline parantaa munuaisten toimintahäiriön ja fibroosin etenemistä WKY-rottien keskuudessa, joilla on vakiintunut anti-glomerulärein pohjukeulmapiirre. American Society of Nephrology -lehden 17. numero(3), 674–685. https://doi.org/10.1681/ASN.2005040385 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16452498/
46. Nagai, T., Kanasaki, M., Srivastava, S. P., Nakamura, Y., Ishigaki, Y., Kitada, M., Shi, S., Kanasaki, K. & Koya, D. (2014). N-acetyl-seryl-aspartyl-lysil-proline estää diabetesiin liittyvää munuaisfistulaa ja endoteelimuodostumaa. BioMed Research International, 2014, 696475. https://doi.org/10.1155/2014/696475 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24783220/
47. Srivastava, S. P., Goodwin, J. E., Kanasaki, K., & Koya, D. (2020). N-acetyl-seryl-aspartyl-lysil-prolineen metabolinen uudelleenohjelmoinnin vaikutus suojaa diabeteksen aiheuttamaa munuaissairautta vastaan. British Journal of Pharmacology, 177(16), 3691-3711. https://doi.org/10.1111/bph.15087 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32352559/
48. Carde, P., Chastang, C., Goncalves, E., Mathieu-Tubiana, N., Vuillemin, E., Delwail, V., Corbion, O., Vekhoff, A., Isnard, F., Ferrero, J. M., et al. (1992). [Seraspenide (acetylSDKP): vaiheen I–II tutkimus hematopoieesin estäjän vaikutuksesta suojaa aracytine- ja ifosfamide-monokemoterapiaa vastaan]. Kliininen tutkimus C R Acad Sci III, 315(13), 545–550. PMID: 1300237 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1300237/
49. Cappelaere, P., Hecquet, B., Rolland, F., Meeus, L., Domenge, C., Krakowski, I., De Gislain, C., Chauvergne, J., Dufour-Esquerré, F., Carde, P. (1995). [Goralatidin mediaanivälinen plasebokontrolloitu tutkimus myeloprotektiona ylähengitysteiden ja ruoansulatuskanavan tai ruokatorven karsinomaa sairastavilla potilailla, jotka saivat karboplatiini-fluorourasiiliyhdistelmää]. Bull Cancer, 82(9), 732–737. PMID: 8535033 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8535033/
50. Nitta, K., Shi, S., Nagai, T., Kanasaki, M., Kitada, M., Srivastava, S. P., Haneda, M., Kanasaki, K. & Koya, D. (2016). Suun kautta annettava N-asetyyli-seriili-aspartiili-lysyyli-proliini parantaa munuaispotilastilannetta sekä tyypin 1 että tyypin 2 diabeteksen hoidossa olevilla hiirillä terapeuttisella hoidossa. BioMed Research International, 2016, 9172157. https://doi.org/10.1155/2016/9172157 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27088094/
51. Tan, H., Zhao, J., Wang, S., Zhang, L., Wang, H., Huang, B., Liang, Y., Yu, X., & Yang, N. (2012). Ac-SDKP parantaa lupusnefriitin etenemistä MRL/lpr-hiirissä. International Immunopharmacology, 14(4), 401–409. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2012.07.023https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22922317/
52. Maheshwari, M., Romero, C. A., Monu, S. R., Kumar, N., Liao, T. D., Peterson, E. L., & Carretero, O. A. (2018). N-acetyl-seryl-aspartyl-lysil-prolinin (Ac-SDKP) munuaisten suojaavat vaikutukset lihavilla rotilla suolapitoisella ruokavaliolla. American Journal of Hypertension, 31(8), 902-909. https://doi.org/10.1093/ajh/hpy052 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29722788/
53. Kamarehei, M., & Zahednasab, H. (2025). Ac-SDKP-peptidin neuroprotektiivinen vaikutus SH-SY5Y-soluihin ja rotamallissa Parkinsonin tautia vastaan: 6-OHDA-indusoitu oksidatiivinen stressi ja ER-stressi. Neuropeptitit, 112, https://doi.org/10.1016/j.npep.2025.102534 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40544680/
54. Hashemizadeh, S., Pourkhodadad, S., Hosseindoost, S., Pejman, S., Kamarehei, M., Badripour, A., Omidi, A., Pestehei, S. K., Seifalian, A. M., & Hadjighassem, M. (2022). Ac-SDKP-peptidi parantaa toiminnallista paranemista selkäydinvamman jälkeen prekliinisessä mallissa. Neuropeptitit, 92, https://doi.org/10.1016/j.npep.2022.102228 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35101843/
55. Zhang, Y., Zhang, Z. G., Chopp, M., Meng, Y., Zhang, L., Mahmood, A., & Xiong, Y. (2017). Traumanneuvonta rotilla N-acetyl-seryl-aspartyl-lysil-proline-aineella. Journal of Neurosurgery, 126(3), 782-795. https://doi.org/10.3171/2016.3.JNS152699 http://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28245754/
56. Pejman, S., Kamarehei, M., Riazi, G., Pooyan, S., & Balalaie, S. (2020). Ac-SDKP lievittää kokeellisen autoimmuunisairauden enkefalomyeliitin etenemistä estämällä ER-stressiä ja oksidatiivista stressiä C57BL/6-hiirien hippokampuksessa. Brain Research Bulletin, 154, 21–31. https://doi.org/10.1016/j.brainresbull.2019.09.014 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31589901/
57. Zhang, L., Chopp, M., Teng, H., Ding, G., Jiang, Q., Yang, X. P., Rhaleb, N. E., & Zhang, Z. G. (2014). N-acetyl-seryl-aspartyl-lysil-proline- ja tissue plasminogen-aktiivisen yhdistelmähoito antaa voimakkaan neuroprotektionsiirtymätaudin jälkeen rotilla. Murtuma, 45(4), 1108–1114. https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.113.004399 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24549864/
58. Kim, D. H., Moon, E.-Y., Yi, J. H., Lee, H. E., Park, S. J., Ryu, Y.-K., Kim, H.-C., Lee, S., & Ryu, J. H. (2015). Thymosin β4:n peptidiirreitti lisää hippokampuksen neurogeenistä toimintaa ja helpottaa tilamuistia. Neurotiede, 310, 51–62. https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2015.09.017 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26363149/
59. Wei, A., Zhao, F., Hao, A., Liu, B., & Liu, Z. (2022). N-acetyl-seriini-aspartiili-lysyyli-proliini (AcSDKP) lievittää maksan fibroosia WTAP/m6A/Ptch1-akselin kautta Hedgehog-reittiä kautta. Gene, 813, 146125. https://doi.org/10.1016/j.gene.2021.146125 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34921949/
60. Zhang, L., Xu, L. M., Chen, Y. W., Ni, Q. W., Zhou, M., Qu, C. Y., & Zhang, Y. (2012). N-acetyl-seryl-aspartyl-lysil-prolineen antifibrotinen vaikutus sappitiehen syntymään johtaneeseen maksafibroosiin rotilla. World Journal of Gastroenterology, 18(37), 5283–5288. https://doi.org/10.3748/wjg.v18.i37.5283 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23066324/
61. Chen, Y. W., Liu, B. W., Zhang, Y. J., Chen, Y. W., Dong, G. F., Ding, X. D., Xu, L. M., Pat, B., Fan, J. G., & Li, D. G. (2010). Basaalisen AcSDKP:n säilyttäminen vähentää hiilivetyliuoksesta johtuvaa fibroosia rotan maksassa. Journal of Hepatology, 53(3), 528-536. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2010.03.027 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20646773/
62. Ameri, Z., Shahabi, A., Farsinejad, A., Sattarzadeh Bardsiri, M., Javedani, H., Bagher, Z., Saraee, A., & Brouki Milan, P. (2025). N-acetyl-seryl-aspartyl-lysil-proline-peptidistä koostuva selluloosapohjainen iho-liima hydrogeeli parantaa haavojen paranemista ja piirteiden syntymisen estymistä kanin haavapäämalliin in vivo. International Journal of Biological Macromolecules, 322(Pt 1), 144981. https://doi.org/10.1016/j.ijbiomac.2025.144981 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40480579/
63. Fromes, Y., Liu, J. M., Kovacevic, M., Bignon, J., & Wdzieczak-Bakala, J. (2006). Tetrapeptidiini acetylserin-aspartiili-lysiniprolina parantavat ihon leikkauksen jälkeistä eloonjäämistä ja nopeuttavat haavan paranemista. Vammojen korjaaminen ja paraneminen, 14(3), 306–312. https://doi.org/10.1111/j.1743-6109.2006.00125.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16808809/
64. Massé, A., Ramirez, L. H., Bindoula, G., Grillon, C., Wdzieczak-Bakala, J., Raddassi, K., Deschamps de Paillette, E., Mencia-Huerta, J. M., Potier, P., Sainteny, F. & Carde, P. (1998). Tetrapeptidiini acetyl-N-Ser-Asp-Lys-Pro (Goralatide) suojaa doksorubisiinille aiheutuneelta toksisuudelta: parannus hiirien eloonjäämisessä sekä luuytimen kantasolujen ja -prosessien suojelemisessa. Veri, 91(2), 441-449. PMID: 9427696. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9427696/
65. Ramasamy, V., Ntsekhe, M. & Sturrock, E. (2021). N-acetylseryl-aspartyl-lysil-proline-sekvensipeptideiden antifibrotista potentiaalin tutkiminen. Kliininen ja kokeellinen farmakologia ja fysiologia, 48(11), 1558–1565. https://doi.org/10.1111/1440-1681.13565 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34347311/
66. Leeanansaksiri, W., DeSimone, S. K., Huff, T., Hannappel, E., & Huff, T. F. (2004). Thymosin beta 4 ja sen N-päättyneen tetrapeptidin AcSDKP estävät proliferoinnin ja aiheuttavat dysplastisia, ei-apoptotisia ytimiä sekä mastosyyttien degranulaatiota. Kemia ja biologinen monimuotoisuus, 1(7), 1091–1100. https://doi.org/10.1002/cbdv.200490081 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17191900/