Ac-SDKP (N-Acetyl-Seryl-Aspartyl-Lysyl-Prolin): Gewebefibrillierung, Gewebeschutz und experimentelle Untersuchungen

Ac-SDKP (N-Acetyl-seryl-aspartyl-lysinyl-prolin) ist ein endogenes Tetrapeptid, das aus dem größeren Protein Thymosin beta-4 entsteht. Im Zuge einer enzymatischen Umwandlung von Thymosin beta-4 entstehen mehrere Fragmente, darunter Ac-SDKP [1]. Dieses Verbindungsmittel weckt die Interesse von Wissenschaftlern aufgrund der entzündungshemmenden Wirkung, die in experimentellen Modellen von Gewebeschäden beobachtet wird. Seine biologische Halbwertszeit ist durch die schnelle Abspaltung durch den Angiotensin-Converting-Enzyme (ACE)-Rezeptor begrenzt. In Studien wurde gezeigt, dass ACE-Hemmer den Gehalt an im Blutflusse befindlichem Ac-SDKP um das Fünffache erhöhen können, was für Studien zur Untersuchung seiner Auswirkungen auf Gewebe von Bedeutung ist [1].

Ursprünglich konzentrierten sich die Studien auf die Fähigkeit von Ac-SDKP, fungsierende Stammzellkörper im relativen Ruhezustand zu halten. Später wurden die Untersuchungen um inflammatorische Prozesse, die Umwandlung der Zellmembran und die Geweberegeneration erweitert. In mehreren präklinischen Modellen von Organverletzungen beobachteten die Wissenschaftler eine Reduzierung der pathologischen Ablagerung von Komponenten der Zellmembran. Der Peptid senkte unter anderem die Aktivität von Signalen, die die Zellen dazu anregen, übermäßige Kollagenproduktion zu produzieren, das Hauptprotein der Narbengewebe, und verringerte die Umwandlung von Fibroblasten in Zellen, die für die Bildung von Narben verantwortlich sind.

In präklinischen Studien zu Nieren hat Ac-SDKP auch positive Veränderungen in den Funktionsparametern des Organs und der Verknüpfung beobachtet. Eine Einschränkung des übermäßigen Einflusses von Immunzellen wurde beobachtet und die Entzündungsprozesse wurden abgeschwächt, was die Schäden verstärken könnte. Insgesamt deuten die Ergebnisse auf die Rolle von Ac-SDKP als endogenes Regulator von Verknüpfungshilfen hin. Beobachtungen aus zellulären und tierischen Studien bestätigen jedoch weder klinische Wirksamkeit noch Sicherheit bei Menschen.

Studien zum kardiovaskulären System: Herzverkalkung, Entzündung und Gefäßschäden

Experimentelle kardiologische Studien untersuchten Ac-SDKP sowohl bei akuten Herzmuskelverletzungen als auch bei chronischer Umstrukturierung seiner Struktur. In einem Mäusemodell eines Herzinfarkts lieferten Nakagawa und seine Kollegen Ac-SDKP in einer Dosis von 1,6 mg/kg/Tag über eine kleine subkutanen Pumpe. Der Anteil an Herzwandbrüchen sank von 51,0% auf 27,3% und die Mortalität von 56,9% auf 31,8%. Die Forscher verbanden diese Ergebnisse mit einem geringeren Fluss von prozählichen Makrophagen M1, ohne dass entsprechende Veränderungen bei der Anzahl der Makrophagen M2 oder Neutrophilen auftraten. Es wurde außerdem eine Reduzierung der Aktivität der Metalloproteinase MMP-9 beobachtet, einer Enzymart, die an der Zerstörung von Herzgewebe nach einem Herzinfarkt beteiligt ist; der Marker MPO blieb jedoch unverändert. Dies könnte auf eine selektive Wirkung auf bestimmte Schädigungsmekanismen hindeuten [2].

In Studien zur Herzverkalkung durch anhaltendes Überdruck zeigten Peng und seine Kollegen, dass Ac-SDKP zwar die bereits vorhandene fibröse Gewebekultur reduzieren kann, aber nicht nur ihre Bildung hemmen kann. Bei Ratten mit anhaltendem Überdruck führte die subkutanen Verabreichung von Ac-SDKP in Dosen von 400–800 µg/kg pro Tag über acht Wochen zu einer reduzierten Kollagenkonzentration im Herz in Abhängigkeit von der Dosis. Eine höhere Dosis führte zu einem stärkeren Effekt. Der systolische Blutdruck sank nicht, während die normalen Reaktionen auf Angiotensin I und Bradykinin erhalten blieben. Dies deutet darauf hin, dass die beobachteten Veränderungen nicht allein durch eine Senkung des Blutdrucks erklärt werden können. Die Konzentration von Ac-SDKP im Blut stieg von zwei auf fünf Mal, während die Konzentrationen von TGF-β und CTGF, wichtigen Fibroblasten-Wachstumsfaktoren, abnahmen [3].

Nach einem Herzinfarkt können sich bei anhaltendem Entzündungs- und Verklebungen sowohl Schäden an der Organsystemfunktion als auch fortschreitende Nierenschädigung entwickeln. Yang und seine Kollegen untersuchten Ac-SDKP sowohl in der Frühphase, um Schäden zu begrenzen, als auch in späteren Phasen, um die Möglichkeit einer Rückbildung der Veränderungen zu bewerten. In beiden Fällen nahm die Gesamtkolagenkonzentration im Herzen ab. In der Kontrollgruppe sank sie beispielsweise von etwa 24 auf 15 µg/mg, in der Gruppe, die die Rückbildung der Veränderungen untersuchte, von etwa 23 auf 14 µg/mg. Die Anzahl der Makrophagen sank in beiden Gruppen um etwa ein Drittel, und die Zahl der TGF-β-positiven Zellen fiel ebenfalls. Diese Veränderungen traten ohne Verringerung des systolischen Blutdrucks und ohne Verkleinerung der Herzmasse auf. In der Kontrollgruppe wurde keine deutliche Verbesserung der Kräftigkeit der Kontraktion festgestellt. Dennoch deuteten die Einschränkung des Entzündungs- und Verklebungsrisikos auf günstigere strukturelle Parameter des Herzmuskels im untersuchten Modell [4].

Ac-SDKP kann auch an zusätzlichen Schutzmaßnahmen teilnehmen, die bei der Anwendung von ACE-Hemmern beobachtet werden. Rasoul und seine Kollegen verglich ein Angiotensin-II-induziertes Bluthochdruckmodell mit Gruppen, die Kaptopril oder Ac-SDKP in einer Dosis von 400–800 µg/kg/Tag erhielten. Der Peptid hat sein Blutspiegel mehrfach erhöht und hat viele Wirkungen nachgeliefert, die den ACE-Hemmern ähneln: er verringerte die übermäßige Zellproliferation im Herzen, reduzierte die Anzahl von Makrophagen und Fettzellen, senkte die TGF-β- und CTGF-Spiegel und verringerte die Ablagerung von Kollagen. Diese Effekte traten ohne eine Senkung des Blutdrucks oder eine Verringerung des Herzvolumens auf, was auf eine direkte Wirkung auf die Herzmuskelgewebe hinweist [5].

Rhaleb und seine Kollegen untersuchten Ac-SDKP in Stammzellenkulturen von Herzfibroblasten von Ratten und beobachteten zwei wesentliche Effekte: eine Reduzierung der Zellproliferation, gemessen an der DNA-Synthese, auf Werte nahe der Norm bei etwa 1 nmol/l, sowie eine Verringerung der durch Endothelin-1, einen starken Verknöcherungsmittel, angeregten Kollagenproduktion. Niedrige Konzentrationen zeigten eine höhere Wirksamkeit bei der Reduzierung der Kollagenproduktion, während sehr hohe Werte weniger aktiv waren. Der Mechanismus schien auf eine Störung der MAPK/ERK-Signalgebung p44/42 zu beruhen. Ein bekannter MAPK-Inhibitor führte zu einem ähnlichen Effekt. Die Ergebnisse stimmen mit einer Reduzierung der Fibroblastenproliferation und der Kollagenproduktion durch Modulation der Wachstumsregulator-Signalisierung zusammen [6].

In weiteren Studien wurde gezeigt, dass Ac-SDKP die durch Galectin-3 verursachten Herzschäden bei Ratten verringern kann. Liu und seine Kollegen gaben erwachsenen Ratten Galectin-3, ein Protein, das Entzündung und Verknöcherung begünstigt, für vier Wochen zu. Bei den Tieren wurden eine erhöhte Anzahl an entzündlichen Zellen, eine Verengung der Herzwand, verstärkte zerebrovenöse und zerebroventrikuläre Verknöcherung, eine Erhöhung der Aktivität des TGF-β/Smad3-Signalwegs sowie eine Beeinträchtigung der kontraktilen Funktion im echokardiografischen Test beobachtet. Die Zugabe von Ac-SDKP in einer Dosis von 800 µg/kg/Tag verhinderte die meisten dieser Veränderungen. Die Anzahl der entzündlichen Zellen, die Verengung und die Vergrößerung der Herzwand sowie die Funktionsparameter waren in der Echokardiographie günstiger. Die Ergebnisse deuten auf eine Hemmung des TGF-β/Smad3-Signalsystems und eine Verringerung der Entzündung hin [7].

Rhaleb und seine Kollegen untersuchten auch Ac-SDKP in einem klassischen Mausmodell für arteriovenöse Hypertonie, das als „2K1C“-Modell bezeichnet wird. Der Peptid wurde subkutan mit einer Dosis von 400 µg/kg/Tag verabreicht. Trotz anhaltender erhöhtem Blutdruck und Herzhypertrophie wurde eine signifikante Reduzierung der Anzahl entzündlicher Zellen und proliferierender Zellen im Herzmuskel beobachtet. Der Anteil des interstitiellen Kollagens verringerte sich von etwa 10,1% bei Druckhochdruck-Schafen auf etwa 5,4%, was einem Niveau nahezu identisch mit dem bei operierten Tieren (etwa 5,3%) entspricht. Dies bedeutet, dass die Geweberegeneration verändert wurde, trotz des anhaltenden Druckübelns, was die Hypothese eines mechanismus unabhängig vom Druckabfall unterstützt [8].

In ihrer narrativen Übersicht diskutierten Cavasin und ihre Kollegen die ergänzenden Eigenschaften von Thymosin β4 und dessen Fragment Ac-SDKP. Thymosin β4 ist an der Migration und dem Überleben von Zellen beteiligt, während Ac-SDKP in Bluthochdruckmodellen eine antioxidative Aktivität aufweist. In Studien zur Herzerkrankung reduzierte der Peptid die Entzündung, verringerte das Verkalkungsrisiko und unterstützte die Angiogenese, was sowohl in vivo als auch ex vivo beobachtet wurde. In Mäusen reduzierte er außerdem das Risiko für eine Herzklappenerkrankung. Die Überlagerung der Effekte deutet darauf hin, dass Ac-SDKP für einige biologische Wirkungen verantwortlich sein könnte, die mit Thymosin β4 in Verbindung gebracht werden. Die Autoren betonten jedoch die Notwendigkeit klinischer Studien an Menschen [9].

Ac-SDKP wurde auch hinsichtlich seiner Auswirkungen auf die Enzyme untersucht, die die Komponenten der Zellmembran abbauen. In Herzfibroblasten von erwachsenen Ratten zeigten Rhaleb und seine Kollegen, dass Interleukin-1β (IL-1β) die Expression der Metalloproteinasen MMP-2, MMP-9 und MMP-13 signifikant erhöht. Diese Enzyme sind an der Abbauprozesse der Zellmembranen beteiligt und können zu einer negativen Geweberegeneration führen. Ac-SDKP veränderte die grundlegende MMP-Expression nicht, sondern hemmede stark das durch IL-1β verursachte Wachstum. Gleichzeitig erhöhte es die Expression natürlicher Metalloproteinaseinhibitoren, TIMP-1 und TIMP-2, wodurch die regulierte Abbauprozesse der Zellmembran wieder ausgewogener wurden.

Der Peptid auch die Aktivierung von NF-κB und ERK/MAPK, zwei wichtigen Pfade, die mit Entzündung und Proliferation in Verbindung stehen, verringerte. Was wesentlich ist, IL-1β erhöhte die Kollagenproduktion nicht in diesem Modell, und Ac-SDKP hatte ebenfalls keinen Einfluss auf ihre Synthese. Dies deutet auf eine selektive Regulierung des Gewebereparaturprozesses hin, und nicht auf eine allgemeine Hemmung der Kollagenproduktion. Die Ergebnisse deuten auf eine mögliche Rolle von Ac-SDKP bei der Aufrechterhaltung der Balance der Prozesse im intravaskulären Matrixsystem hin [10].

Nakagawa und seine Kollegen untersuchten Ac-SDKP in einem Mausmodell für lymphozytisch induzierten Herzinfarkt. Bei immunisierten Mäusen, die Lewis-Peptide erhielten, blieb sowohl die systolische als auch die diastolische Funktion des Herzens erhalten. Ebenso wurde die Vergrößerung des Organs, die Bildung von Knochengewebe und die Schädigung seiner Struktur eingeschränkt. Eine histologische Analyse ergab einen geringeren Ausbund an Immunzellen, einschließlich Makrophagen, dendritischen Zellen und T-Lymphozyten.

Auch die Konzentrationen von entzündlichen Mitteln, einschließlich IL-1α, TNF-α, IL-2 und IL-17, der Chemokin CINC-1 und IP-10, der adhäsionsmoleküle ICAM-1 und L-selektin sowie der Metalloproteinasen, sanken. Ac-SDKP veränderte jedoch weder die Konzentrationen der Autoantikörper gegen Myosin noch die Antwort der T-Zellen auf das Antigen. Dies deutet darauf hin, dass der beobachtete Schutzeffekt vor allem auf die Einschränkung der Rekrutierung von Immunzellen und entzündlichen Mitteln zurückging und nicht auf eine Veränderung der Autoantikörperproduktion oder die Aktivierung der T-Zellen [11].

González und seine Kollegen untersuchten Ac-SDKP bei Ratten, denen über drei Wochen lang Angiotensin II verabreicht wurde. Die systolische und diastolische Blutdruckwerte blieben bei den behandelten und kontrollierten Tieren erhöht. Ac-SDKP verhinderte jedoch die Zunahme der Gesamtkolagen-Konzentration und deren Verfestigung. Der Mechanismus umfasste die Hemmung der mRNA-Expression der Oxydase-Lyzolase (LOX) sowie des Proteins LOXL1, die Enzyme, die an der Bildung von Kollagen-Querverbindungen und der Festigung der fibrösen Gewebe beteiligt sind.

Darüber hinaus verringerte sich die Expression von TGF-β, die Aktivierung von NF-κB sowie der Eintrag von CD4⁺- und CD8⁺-T-Zellen sowie CD68⁺-Makrophagen in die Herzmuskulatur. Der Eintrag von CD4⁺-Zellen korrelierte mit der Expression von LOXL1, was einen mechanistischen Zusammenhang zwischen der Aktivität der Immunzellen und der Verklebung der fibrösen Gewebeschicht nahelegt. Die Ergebnisse deuten auf eine entzündungshemmende und fibronektierende Wirkung hin, die unabhängig von Veränderungen des Blutdrucks ist [12].

Peng und seine Kollegen untersuchten den Einfluss von Ac-SDKP auf die frühen und späten Stadien der Herzschädigung nach einem Herzinfarkt bei Mäusen der Spezies C57BL/6J. Die Tiere erhielten 1,6 mg/kg/Tag. In der ersten Woche sanken die Häufigkeit tödlicher Herzwandbrüche, die Expression von ICAM-1, der Einzug von Makrophagen, die Aktivität von Enzymen zur Abbau von Gelatine, der P53-Gehalt und der Tod von Herzmuskelzellen. Gleichzeitig nahm die Zahl der feinen Blutgefäße am Rand des beschädigten Bereichs zu, was auf eine Verstärkung der Angiogenese hindeutete.

In der fünften Woche wurde eine geringere Konzentration an interstitiellen Kollagen, eine besser erhaltene Struktur des Herzens, niedrigere Werte des Resterstroms des Endoplasmatischen Retikulum einschließlich CHOP sowie die Erhaltung des SERCA2-Wertes, eines Proteins, das für die Calciumregulierung in den Kardiomyozyten wichtig ist, beobachtet. Die allgemeine Herzfunktion war besser. Die Studie zeigt Veränderungen sowohl bei frühzeitiger Schädigung als auch bei der späteren Regeneration der Zellen [13].

Castoldi und seine Kollegen untersuchten Ac-SDKP in einem Mausmodell der diabetischen Kardiomyopathie. Zwei Monate nach der Entstehung der Diabetes-Krankheit wurde eine achtwöchige Gabe des Peptids in einer Dosis von 1 mg/kg/Tag mit einer Minipumpe begonnen. Bei Mäusen mit Diabetes traten Hyperglykämie, verstärkte fibronektogenese im Myokard und Gefäßen sowie erhöhte TGF-β1- und fosforilyierte Smad-2/3-Proteinwerte auf. Ac-SDKP reduzierte beide Arten der Fibronektogenese und verringerte die TGF-β/Smad-Signalierung auch bei Mäusen, die Ramipril, einen ACE-Hemmer, erhielten.

Eine Echokardiographie zeigte Herzrhythmusstörungen im Zusammenhang mit Diabetes. Insulin und Ramipril stellten beide Funktionen wieder her, während Ac-SDKP den Herzrhythmus teilweise verbesserte. Die Ergebnisse deuten auf eine antizelluläre Wirkung hin, die von einer mäßigen funktionalen Verbesserung in diesem Modell begleitet wurde [14].

Sharma und seine Kollegen untersuchten die Schutzfunktion der Herzkranzgefäße vor Strahlenverletzungen. In einem Rattenmodell der Herzschmerztherapie wurde Ac-SDKP subkutan über 18 Wochen lang verabreicht. Das Strahlen führte zu einer Verringerung des Ruheblutflusses durch das Herz, zu einer Zerstörung der Myokardzellen, zu einer Vergrößerung der Gefäßverkalkung und zu einer Beeinträchtigung der Bindegewebeproteine, einschließlich Klaudenin-1 und JAM-2.

Ac-SDKP brachte den Blutfluss in Richtung des normalen Wertes wiederher, förderte die Erhaltung der Endothelzellen, verringerte die Verengung und verbesserte die Organisation der engen Verbindungen. Laboruntersuchungen zeigten, dass der Peptid in die Endothelzellen eindringt und die Bildung reaktiver Sauerstoffformen nach der Bestrahlung reduziert. Bei lebenden Tieren sammelte sich der markierte Peptid in den Endothelzellen innerhalb weniger Stunden. Die Ergebnisse deuten auf eine Schutzfunktion der Gefäße hin, geringere oxidative Schäden und eine bessere Mikrokreislauffunktion in diesem Modell [15].

In Studien an menschlichen Herzfibroblasten wurden die Zellen einer vorangegangenen Exposition gegenüber Ac-SDKP in einer Konzentration von 10 nM und anschließend einer Wirkung von Tunnicamyna (0,25 µg/ml), die den Retikulum-Endoplasmatischen Reticulum (RE) belastet, ausgesetzt. Der Peptid verringerte die übermäßige Kollagenproduktion in den belasteten Zellen. Dieser Effekt war mit einer Abnahme der Stressantwort, einer Verringerung der CHOP- und NF-κB-Aktivität sowie einer Senkung des IL-6-Wertes verbunden.

Nach einer genetischen Reduktion der CHOP-Expression verringerte Ac-SDKP weiterhin die Aktivität von NF-κB und die Expression von Kollagen Typ I sowohl auf proteinem als auch auf mRNA-Niveau. Die Ergebnisse stützen die Hypothese, dass der Peptid eine Überproduktion von Komponenten der fibrösen Gewebekörper bei Bedingungen des zellulären Stress begrenzen kann [16].

In menschlichen Aorta-Endothelzellen führte die TNF-α-Stimulation durch die Stimulation von ICAM-1 zu einem deutlichen Anstieg der Expression von ICAM-1, einer Adhäsionsmoleküle, die bei der Bindung von Leukocyten an die Gefäßoberfläche beteiligt ist. Eine vorläufige Exposition gegenüber Ac-SDKP verringerte den ICAM-1-Gehalt dosisabhängig. Mechanistische Analysen deuteten auf eine Hemmung der IKK- → IκB- → NF-κB-Kaskade hin, die eine zentrale Rolle bei der Aktivierung entzündlicher Gene spielt. Die beiden anderen Wege, p38 MAPK und ERK, blieben unverändert. Dies deutet auf eine selektive Wirkung von Ac-SDKP auf die NF-κB-Signalgebung in den Aorta-Endothelzellen hin. Dies sind jedoch Zellanalysen und nicht eine klinische Bestätigung der Gefäßschutzwirkung [17].

In einem Mäusemodell von Angiotensin II-induziertem Bluthochdruck verringerte Ac-SDKP die Ablagerung von Kollagen im Aorta-Arterienkarosel und verringerte die mRNA-Expression von Kollagen Typ I und III. Es wurde außerdem eine geringere Aktivität der Proteinkinasen C beobachtet, ein geringerer oxidativer Stress, eine Reduzierung der Expression von ICAM-1 und ein geringerer Einlauf von Makrophagen in die Gefäßwand. Die Aktivität von TGF-β1 und Smad2 sank, während der Grad von Smad7, einem natürlichen Inhibitor dieses Signalwegs, anstieg. Das systolische Blutdruck und die Dicke der Aorta blieben erhöht, was darauf hindeutet, dass die beobachteten Veränderungen in der Gefäßwand nicht auf eine Senkung des Blutdrucks zurückzuführen waren [18].

In einem weiteren Mäusemodell der Brustkrebs-Bildgebung führte die 18-wöchige Gabe von Ac-SDKP bei der Herzfunktion zu einer Verbesserung, verringerte die Ansammlung von Zytoplasma und Verklebung, verringerte den Einfall von Makrophagen und den Tod der Herzzellen. Ebenso sanken die Werte und die Freisetzung von Mac-2 (Galectin-3), eines Makrophagenproteins, das mit der Verklebung verbunden ist. Ac-SDKP wurde innerhalb der Makrophagen, in der Nähe des Zellkerns, beobachtet und seine Anwesenheit verringerte die Strahlungsinduzierte Freisetzung von Mac-2. Wenn die Fibroblasten Mac-2 nicht enthielten, führte die Strahlung zu deutlich schwächeren Anzeichen für Verklebung. Diese Studien liefern präklinische Hinweise auf eine Reduzierung der entzündlichen und verklebenden Geweberegeneration nach der Bestrahlung [19].

Studien zum Atemwege-System: Lungenverkalkung und entzündliche Schäden

Vergleichende Studien zu Lungen untersuchten die Unterschiede zwischen Ac-SDKP und seinem Vorläufer, Thymosin β4. In Laborexperimenten mit menschlichen Lungenzellen von Personen mit idiopädischer Lungenerkrankung (IPF) verringerte Ac-SDKP die übermäßige Zellproliferation und verringerte die Expression zweier durch TGF-β angeregter Verknöcherungssignalisatoren: α-SMA und Kollagen.

In einem Mäusemodell für pulmonale Schädigung durch Bemycin-Thymozin β4 verringerte sich das Entzündungs- und frühe Vernetzungsverhalten am siebten Tag, behandelte jedoch nicht das Vernetzungsverhalten in späteren Stadien zwischen dem 14. und 21. Tag. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass Ac-SDKP grundlegende Stadien der Knochengeweberegeneration in Zellen hemmen und möglicherweise eine länger anhaltende antizelluläre Wirkung aufweisen als sein Vorläufer. Diese Hypothese erfordert jedoch weitere Bestätigung [20].

In Studien zu Kreosot wurden die Rolle von KIF3A und dem β-Katein-Signalweg analysiert. Die KIF3A-Spiegel waren sowohl in Proben von Patienten als auch in Lungen von Ratten gesenkt. Die Wiederherstellung der KIF3A-Aktivität verringerte die Signalung von β-Katein und seinen weiteren Mitteln MRTF-A und SRF und verhinderte den Übergang von Epithelzellen in Myofibroblasten (EMyT), einen Prozess, der mit der Verknüpfung verbunden ist.

Ac-SDKP erhöhte die Aktivität von KIF3A und verringerte die Signalierung von β-catenin/MRTF-A/SRF. Wenn die Expression von KIF3A künstlich eingeschränkt wurde, verschwanden die positiven Effekte von Ac-SDKP. Dies deutet darauf hin, dass KIF3A ein essentieller Bestandteil des untersuchten zellulären Entzündungsmechanismus ist [21].

In einer weiteren Studie verringerte die Kombination von Ac-SDKP mit dem intestinalen aktivierenden Peptid (VIP) die Veränderungen, die bei Mäusen durch Zigarettenrauch verursachte chronische obstruktive Lungenerkrankung (COPD) ähnelten. Die Marker oxidativer Schäden, einschließlich MDA, die mit Kollagen verbundenen Hydroxylprolin-Spiegel sowie der TGF-β-Gehalt sanken. Gleichzeitig sanken die Konzentrationen der entzündlichen Zytokine TNF-α, IL-1β und IL-6 und die Aktivität der peroxydative Dystromase (SOD) stieg. Eine histologische Untersuchung zeigte weniger Entzündung und eine schwächere strukturelle Rekonstitution der Lunge. Die Kombination zeigte daher antioxidative, entzündungshemmende und zellwandhemmende Wirkungen im Rauch-bedingten Schadenmodell [22, 23].

Ac-SDKP zeigte auch Aktivität sowohl in der frühen als auch in der späteren Phase der bläschenartigen Entzündung der Lunge, die durch Pleomycin ausgelöst wurde. Bei Mäusen mit CD-1 führte die intramuskuläre Gabe von 0,6 mg/kg am Tag 0 oder 7 zur Verbesserung der Überlebensrate und zur Verringerung des mit Pleomycin verbundenen Gewichtsverlusts. In den Lungen wurden weniger Schwellungen beobachtet, weniger zystische Immunzellen, eine besser erhaltene Gewebestruktur und weniger Blasenbildung beobachtet. Die Collagenfärbung und die Menge des löslichen Kollagens sanken. Ebenso sanken die Werte für IL-17, TGF-β und α-SMA, was auf eine geringere Anzahl von miofibroblasten hindeutet. Die Effekte traten sowohl bei der frühen als auch bei der verzögerten Gabe auf [24].

In einem Mäusemodell verringerte Ac-SDKP die Verklebung durch die Beeinflussung des P-HSP27/SNAI1-Weges. Ac-SDKP erhöhte die Konzentrationen von P-HSP27, SNAI1, α-SMA und Kollagen Typ I und III in der Lungengewebe. Die Gabe von Ac-SDKP vor der Exposition oder nach Beginn der Erkrankung verringerte alle diese Marker sowie die Anzahl gleichzeitig positiv bewerteter Zellen hinsichtlich P-HSP27 und α-SMA. Bei gesunden Kontrolltieren änderte der Peptid nicht die Expression dieser Proteine, was auf eine Abhängigkeit der beobachteten Effekte vom Krankheitszustand der Gewebe hinweist [25].

Die Metaanalyse, die 18 randomisierte Tierstudien aus den Jahren 2008–2021 umfasste, umfasste insgesamt 428 Tiere. Im Vergleich zu unbehandelten Modellen verringerte Ac-SDKP mehrere Verknüpfungswerte: α-SMA (standardisierte mittlere Differenz [SMD] −2,44), Typ-I-Kollagen (SMD −5,36), Typ-III-Kollagen (SMD −3,07), TGF-β (SMD −2,88) sowie die Oberfläche der Lungenknoten (SMD −1,80). Für alle diese Parameter wurde p < 0,001 angegeben.

Auch die Änderung der Hydroxyprolin, einem Marker für die Kollagen-Konzentration (SMD 7,62; 95%-Konfidenzintervall 4,90–10,33; p < 0,001), war von Bedeutung und deutete auf eine Beeinflussung des Kollagenstoffwechsels hin. Die Gesamtergebnisse der Tierstudien bestätigen die Anwesenheit eines anti-fibrotischen Signals in den untersuchten Modellen, unterliegen jedoch den methodologischen Einschränkungen, die für präklinische Metaanalysen gelten [26].

In einer anderen Studie wurden Mäuse mit einer Exposition gegenüber Siliziumdioxid ausgesetzt, um eine Verknappung zu verursachen, und anschließend wurde Ac-SDKP in einer prophylaktischen Dosis von 800 µg/kg/Tag verabreicht. Im Vergleich zu Kontrollgruppen mit Silizium war die Konzentration der TGF-β1- und CTGF-Proteine in den Lungen signifikant niedriger und betrug etwa 0,244 ± 0,016 bzw. 0,241 ± 0,017. Ebenso niedrig waren die mRNA-Spiegel, insbesondere CTGF (p < 0,05). In der prophylaktischen Gruppe waren sowohl das TGF-β1- als auch das mRNA-Level signifikant niedriger als in einem achttwöchigen Siliziummodell. Histologische Untersuchungen bestätigten eine geringere Verknappung [27].

Im nächsten Modell verringerte Ac-SDKP die Ablagerung von Kollagen und verbesserte die Struktur der Lungen. Den Hunden wurde das Peptid nach der Schädigung oder 48 Stunden vor der Exposition gegenüber Ac-SDKP verabreicht. In den Therapiegruppen verringerte sich die Fläche der Knötchen im Vergleich zu den Modellkrämen auf 84,28% und 67,93%, das Niveau von Hydroxyprolin auf 70,89% und 58,18%, das von Typ I-Kollagen auf 71,08% und 58,13% und das von Typ III auf 80,13% und 70,70%, entsprechend den Kontrollwerten an einzelnen Zeitpunkten.

In den prophylaktischen Gruppen sanken die Fläche der Knötchen im Vergleich zum achttägigen Kremsier-Modell auf 61,13%, die Hydroxyprolin-Konzentration auf 60,27% und die Kollagentypen I und III auf 40,13% und 65,77%. Die histologischen Färbungen HE und VG zeigten eine mildere Verknüpfung. Die Ergebnisse bestätigen die Reduzierung sowohl der Kollagen- als auch der sichtbaren fibrösen Veränderungen im untersuchten Modell [28].

Die Untersuchungen zur Exposition gegenüber Siliziumdioxyd umfassten auch die Lunge und die Knochen. In Ratten- und Zellmodellen aktivierte Siliziumdioxyd TLR4 und RANKL und verschärfte die Lungenentzündung sowie die Bildung von Osteoklasten, die für die Resorption von Knochen verantwortlich sind. Ac-SDKP hemmed die Signalierung von TLR4 und RANKL, förderte die Elastinbildung in der Lunge, verringerte die Entzündung und die Aktivierung von Makrophagen. In der Knochengewebehemmte Ac-SDKP die Differenzierung von Osteoklasten und half, die Knochendichte und die Mikrostruktur zu erhalten. Die Ergebnisse weisen auf gleichzeitige schützende Veränderungen in der Lunge und der Knochengewebe bei experimentellen Modellen von Knochenverletzungen hin [29].

Ac-SDKP wurde auch hinsichtlich seiner Auswirkungen auf die Differenzierung von Fibroblasten in Myofibroblasten untersucht. TGF-β1 stimuliert die Lungenfibroblasten zu dieser Transformation und erhöht die Kollagenproduktion. Wenn Ac-SDKP vor der Exposition gegenüber TGF-β1 eingesetzt wurde, sanken die Werte für α-SMA und Kollagen ebenso wie die Werte für TGF-β1 und dessen Rezeptor.

Bei Ratten mit einer durch Kreide verursachten Lungenschädigung senkte die Gabe des Peptids vor oder nach der Exposition die TGF-β1-Spiegel, die RAS-Signalgebung und die SRF-Aktivität und verringerte die Anzahl der α-SMA-positiven Myofibroblasten in den Lungenknoten. Dies war mit einer geringeren Kollagenabscheidung verbunden [30, 31].

In Studien an Zellen der Plazentenvlieszellen wurde der transplacentale Übergang analysiert. Unter der Wirkung von Silizium und TGF-β1 sanken die Konzentrationen von plazentaren Markern wie E-cadherin und SP-A ab, während die Konzentrationen von mesenchymalen und Verwachungsmarkern, einschließlich Wimentin, α-SMA und Kollagen Typ I und III, stiegen an.

Das Ac-SDKP begrenzte diese Veränderungen. Die Zellen behielten in größerem Maße nabellose Eigenschaften bei, die Stufen der Verknüpfungsparameter sanken und die Aktivität des TGF-β1/ROCK1-Rezeptors schwächte ab. Dies deutet auf eine bessere Struktur des Nabels des Lungenblutgefäßes bei Bedingungen experimenteller Schädigung hin [32].

Ac-SDKP hatte auch Auswirkungen auf den Endoplasmatischen Retikulumstress und den Tod der Zellen der Plazentapulpe. Exposition gegenüber Siliziumdioxid erhöhte die Konzentrationen von GRP78, phosphorylierten PERK und eIF2α, CHOP und Caspase-12, was eine starke Zerstörung der Zellen mit sich brachte. In Gegenwart von Ac-SDKP, ähnlich wie bei der Anwendung eines Resistenz-Inhibitors des Retikulum 4-PBA, verringerten sich diese Marker. Auch die Zerstörung der Zellen in Labortests und bei Ratten wurde reduziert, sowie die Kollagenkonzentrationen in den Lungen. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Störung des PERK/eIF2α/CHOP- und Caspase-12-Signalwegs sowie die Aktivität der Caspase-12-Enzyme eine Rolle bei der Schutzfunktion der Plazentapulpe und der Verringerung der Verknüpfung spielen könnten [33].

Nierentests: Verklebung und Filtrationsfunktion

Nakagawa und seine Mitarbeiter (2017) zeigten in einem Modell mit NZBWF1-Zellen, die anfällig für Zerebralhirnaneurysmen sind, dass Ac-SDKP die Schäden an den Nieren und die Nephrektrophie ohne Beeinträchtigung des systolischen Blutdrucks verringerte. Schwere Bluthochdruck, Albuminurie und vorzeitige Sterblichkeit traten bei den behandelten Tieren später auf, aber diese Unterschiede waren nicht statistisch signifikant [34].

Worou und seine Kollegen (2015) untersuchten Dahl-Schäfer-Ratten, die auf Salz empfindlich waren und Ac-SDKP über sechs Wochen in Dosen von 800 oder 1600 µg/kg/Tag erhielten. Eine salzreiche Ernährung erhöhte weiterhin den Blutdruck, aber es wurden weniger Entzündungen in den Nieren beobachtet, weniger Knochenschwund und besser erhaltene Knochenstrukturen. Nur die höhere Dosis verringerte die Albuminurie bei den Salzempfindlichen Ratten. In einer resistenteren Linie SS13BN führten beide Dosen zu einer Verringerung des Albuminverlusts und struktureller Schäden. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass zumindest ein Teil der Nierenergebnisse unabhängig von der Senkung des Blutdrucks war [35].

Liao und seine Kollegen (2015) untersuchten Ac-SDKP bei Mäusen, die für die Entzündung neugierig waren, über 20 Wochen hinweg. Bei Tieren, die das Peptid erhielten, wurde eine bessere Nierenfunktion beobachtet, obwohl die Autoantikörperwerte im Zusammenhang mit der Entzündung nicht verändert wurden. In den Nieren wurden weniger entzündungsfördernde Makrophagen und T-Lymphozyten beobachtet. Die Konzentrationen von Zytokinen und Chemokinen sanken, und die Aktivierung der Komponente C5–9 sowie der Mediator RANTES, MCP-5 und ICAM-1 war begrenzt. Dies war mit einer verbesserten Filtrationsfunktion und geringeren mikroskopischen Schäden verbunden [36].

In einem Modell der Hypertonie, ausgelöst durch DOCA und Salze, gaben Welsch und seine Kollegen (2011) Mäusen Ac-SDKP in einer Dosis von 800 µg/kg/Tag über 12 Wochen zu. Trotz anhaltenden Hypertonies verringerte sich die Knochenwasserretention, die Ablagerung von Matrix in den Knochenschichten sowie der Eintrag von Monocyten und Makrophagen. Die Albuminurie sank von 41 ± 5 µg auf 13 ± 3 µg pro 10 g Körpergewicht pro Tag, wobei die Werte nahe den Kontrollwerten lagen. Ebenso wurde auch der Nfachrinspiegel, ein wichtiges Protein der Filtermembran, wiederhergestellt. Die Ergebnisse weisen auf eine Schutzfunktion der Filtermembran hin und eine Reduzierung der Knochenwasserretention unabhängig vom arteriellen Druck hin [37].

Shibuya und Kollegen (2005) untersuchten Ac-SDKP bei Mäusen mit Typ-2-Diabetes db/db. Die intravenöse Verabreichung über eine Mini-Pumpe über eine Zehnwochen-Periode erhöhte die Plasmakonzentration des Peptids etwa dreimal, ohne dass die Glykämie verändert wurde. Die Vergrößerung der Knochenmarkschichten, die übermäßige Ablagerung der Mesangelasche und der zytoplasmatischen Komponenten wurden vermindert. Die Kreatininkonzentration im Plasma näherte sich den normalen Werten. Auch die Albuminurie nahm ab, aber der Unterschied war statistisch nicht signifikant. Mechanistisch hämmerte Ac-SDKP die Migration von Smad3 in die Zellmembran und begrenzte die TGF-β/Smad-Signalierung, die mit der Verknüpfung von Fibroblasten verbunden ist [38].

Castoldi und seine Kollegen (2013) untersuchten Mäuse mit Diabetes, denen Ac-SDKP in einer Dosis von 1 mg/kg/Tag, Ramipril in einer Dosis von 3 mg/kg/Tag, beide Verbindungen zusammen oder als Kontrollbehandlung verabreicht wurde. Bei nicht behandelten Tieren wurde eine Hyperglykämie, eine erhöhte Albuminurie, eine Knochenwasserveränderung und eine verringerte Nefrynin-Konzentration in den Knochenblasen beobachtet. Ac-SDKP selbst führte zu einer Verringerung der Knochenwasserveränderung, aber nicht zu einer Verbesserung der Albuminurie. Ramipril verringerte sowohl die Albuminurie als auch die Knochenwasserveränderung und brachte den Nefryin-Gehalt in den Knochenblasen wieder in den normalen Bereich. Die Kombination von Ac-SDKP mit Ramipril führte zu einer stärkeren Knochenwasserverringerung als bei Ramipril allein, führte jedoch nicht zu einer zusätzlichen Verbesserung der Albuminurie. Die Ergebnisse deuten auf einen zusätzlichen antizellulären Effekt in dem untersuchten Modell hin, ohne dass eine zusätzliche Verbesserung der Albuminverstoffwechselung erzielt wurde [39].

Zhang und seine Mitarbeiter (2022) entwickelten ein biologisch inspiriertes Hydrogel mit einer doppelten Netzwerkstruktur aus Gelatine und einem Kurkumin-Zinkkomplex, das mit DOPA beschichtet und mit einem immobilisierten Ac-SDKP funktionalisiert wurde. Das System wurde so konzipiert, um Probleme in Bezug auf Löslichkeit, Aufnahme und Stabilität der freien Substanzen zu reduzieren. Nach In-vivo-Anwendung in Nieren von Ratten bei teilweiser Nephrektomie verringerte das Hydrogel die lokale Verklebung, unterstützte die Angiogenese und förderte die Bildung neuer Nierenkanäle. Materialanalysen bestätigten die entsprechende Porosität, mechanische Festigkeit und Biokompatibilität, was weitere Untersuchungen dieses Ansatzes unterstützt [40].

Zuo und seine Kollegen (2013) verglichen Ac-SDKP, Thymosin β4 und Thymosin β4 in Kombination mit einem oligopeptidasen-inhibitor (POP) bei wildtyp-Mäusen ohne PAI-1, die an einer unilateralen Harnwegssanktion waren. Ac-SDKP verringerte konsequent das Verknöchern in beiden Genotypen. Es wurde weniger Kollagen und Fibronektyne, weniger aktivierte Myofibroblasten und Makrophagen beobachtet und es gab eine schwächere Signalgebung, die das Verknöchern begünstigte. Vergleichsarbeiten weisen auch auf unterschiedliche und stufenabhängige Wirkungen von Thymosin β4 hin [41].

Wang und seine Kollegen (2010) zeigten, dass Ac-SDKP die Entzündung und die Knochenschädigung der Nieren, die durch eine Verschlusskrankheit verursacht werden, verringerte. Bei Ratten mit unilateraler Harnleiterverschluss verringerte sich die Knochenschädigung durch die Gabe des Peptids innerhalb von 14 Tagen; dies zeigte sich in einer reduzierten Entzündung der Zilien und der interstitiellen Gewebe sowie in reduzierten Veränderungen im histologischen Bild. Es wurde beobachtet, dass die Anzahl der ED-1 Makrophagen und die Konzentration von MCP-1, NF-κB, α-SMA und TGF-β1 in den Zilien und im interstitiellen Gewebe reduziert wurden. Ebenso sank die Expression der Gene MCP-1 und TGF-β1, was auf eine Reduzierung sowohl der Zytokammer-Rekrutierung als auch der Aktivierung der extrazellulären Matrix hindeutet [42].

Liao und seine Kollegen (2010) gaben Ac-SDKP in einer Dosis von 800 µg/kg/Tag an Schweinen nach Entfernung von 5/6 der Nierenmasse an, beginnend mit der Gabe vor oder nach der Schädigung. Obwohl der anhaltende Bluthochdruck und das Überangebot der linken Herzkammer den Peptidgehalt senkten, verringerten sie die Albuminurie, hemmen die Anflutung von Makrophagen und senkten die Kollagenkonzentration in den Nieren in beiden Gruppen. Die Verlust der Nefrin im Knochenmark wurde ebenfalls teilweise verringert oder umgekehrt. Die Ergebnisse deuten auf eine Verbesserung der Integrität der Filtrationsbarriere sowohl in der frühen als auch in der fortgeschrittenen Phase der Schädigung hin, hauptsächlich durch entzündungshemmende und zellwandbildende Wirkungen und nicht durch Druckkontrolle [43].

Peng und seine Mitarbeiter (2001) untersuchten Ratten, denen während sechs Wochen Aldosteron und Salz verabreicht wurde, nachdem eine Niere entfernt worden war. Die Intervention erhöhte den arteriellen Druck, führte zu einer Vergrößerung der Herzkammer und der Nieren sowie zu einer Erhöhung des Kollagen- und des PCNA-Markers der Zellproliferation. Ac-SDKP verringerte insbesondere bei einer höheren Dosis von 800 µg/kg/Tag das Kollagen- und PCNA-Gehalt in Abhängigkeit von der Dosis signifikant. Der arterielle Druck und die Organvergrößerung blieben jedoch unverändert, und eine niedrigere Dosis von 400 µg/kg/Tag brachte nur partielle Ergebnisse [44].

Omata und seine Mitarbeiter (2006) untersuchten Mäuse mit einer glomerulären Blutgefäßentzündung, die durch Antikörper gegen die Grundmembran der Nieren verursacht wurde. Die Gabe von Ac-SDKP in einer Dosis von 1 mg/kg/Tag wurde 14 Tage nach Auftreten der Erkrankung begonnen und für vier Wochen fortgesetzt. Im Vergleich zu nicht behandelten Tieren wurde eine geringere Ausscheidung von Protein im Urin, niedrigere Harnstoff- und Kreatinintwerte im Plasma sowie ein besserer Kreatininkreislauf beobachtet. Die Gewebeproben zeigten weniger Zerebraldegeneration und interstitielle Vernetzung. Die Fibronektynin-, Kollagen- und TGF-β1-Spiegel sowie die Smad2-Signalierung sanken, während Smad7 stieg. Auch das Anhaften von Makrophagen an der Nierengewebe wurde eingeschränkt [45].

Nagai und seine Mitarbeiter (2014) haben in Diabetesmodellen gezeigt, dass Ac-SDKP das Knochenwasser der Nieren verringern kann, indem es den Endothel-Mezenchymaltransfer (EndMT) hemmt, d. h. die Umwandlung von endothelialen Zellen in Zellen mit verdickten Eigenschaften. Der Peptidrest stellt die Aktivität natürlicher Schutzwege wieder her, darunter let-7-MikroRNA und FGF-Rezeptor-Signalgebung, die durch Diabetes geschwächt waren. Die Kombination von Ac-SDKP mit einem ACE-Hemmer bietet eine höhere Nierenschutzwirkung als die ACE-Hemmung allein in dem untersuchten Modell [46].

Srivastava und seine Kollegen (2020) untersuchten bei Mäusen mit Diabetes Typ 2 ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Rezeptorblocker (ARB), Ac-SDKP und ihre Kombinationen. Die Forscher blockierten auch die natürliche Bildung von Ac-SDKP mithilfe eines Oligopeptidase-Oligomerase-Inhibitors (POPi). Die Ergebnisse deuteten darauf hin, dass Ac-SDKP bei den Vorteilen von ACE-Hemmern eine Rolle spielt, indem sie den Stoffwechsel der Nieren verändert. Der SIRT3-Gehalt wurde wiederhergestellt, die mitochondriale Fettsäureoxidation verbesserte sich und die unnatürliche Glucoseverwendung wurde reduziert.

Die Hemmung der natürlichen Bildung von Ac-SDKP senkte dessen Konzentration, beschleunigte das Verknöchern und störte die metabolische Balance. ACE-Hemmer, im Gegensatz zu ARB, rückten den Peptidspiegel teilweise wieder herauf und verringerten das Verknöchern. Sowohl ACE-Hemmer als auch Ac-SDKP begrenzten die mesenchymale Durchdringung und senkten die Konzentration von Typ-I-Collagen und Fibronektyne in Nieren mit Diabetes [47].

In klinischen Studien wurde auch das analoge Ac-SDKP als potenzielle Schutzmittel für die Blutkörperchen während der Chemotherapie untersucht. Carde und seine Kollegen (1992) bewerteten Seraspenide in einer Phase-I-II-Studie mit doppelblinden und alternierenden Gruppen, in der 53 Patienten mit Cytarabin oder Ifosfamid behandelt wurden. Im Vergleich zu Kontrollgruppen beobachteten die Patienten, die Seraspenide erhielten, eine bessere Anzahl an peripheren Blutkörperchen bei toxischen Wirkungen der Chemotherapie. Das Präparat wurde gut vertragen und es wurden keine unerwünschten Wirkungen gemeldet. Die Ergebnisse ermutigten zu weiteren Studien zur Schutzwirkung des Blutbildsystems, bestätigten jedoch nicht die routinemäßige klinische Wirksamkeit [48].

In einer separaten Studie wurde eine Schutzwirkung gegen die hematologische Toxizität der Chemotherapie nicht nachgewiesen. Cappelaere und seine Mitarbeiter (1995) untersuchten 84 Patienten mit fortgeschrittenen epithelialen Tumoren, die Carboplatin und kontinuierlichen Infusionen von 5-Fluorouracil sowie Placebo oder Goralatide (Ac-SDKP) in Dosen von 12,5 oder 62,5 µg/kg/Tag erhielten. In 221 Chemotherapiezyklen wurden keine Unterschiede zwischen den Gruppen bei den niedrigsten Werten der Leukozytenzahl, Granulozytenzahl, Blutplättchenzahl oder Hämoglobin festgestellt. Die Dauer der Toxizität blieb ebenfalls unverändert. Allerdings traten bei den Goralatide-Patienten häufiger Leukopenien mit Chemotherapie ein und sie führten zu häufigerer Anämie und Lymphozytopenie [49].

Nitta und seine Kollegen (2016) untersuchten Ac-SDKP in Modellen von Typ-1- und Typ-2-Diabetes. CD-1-Mäuse mit Streptozotocin-induzierter Diabetes sowie db/db-Mäuse erhielten oralen Ac-SDKP, Imidapryl, ein ACE-Hemmer oder beide Verbindungen. Ac-SDKP allein und die kombinierte Behandlung senkten die Knochenmarkdegeneration und die zerebrospinalen Faser-und-Weichgewebsbildung. Der Serum-Cystatin-C-Spiegel, der bei Nierenbeschädigung erhöht war, kam dem normalen Wert nahe.

Alle Interaktionen stellten die anti-angiogenischen MikroRNA-Stoffe miR-29 und let-7 wieder her, wobei die größte Verbesserung in der kombinierten Behandlungsgruppe beobachtet wurde. Die Konzentration des Peptids im Urin war in derselben Gruppe am höchsten, was auf eine höhere systemische Exposition [50] hindeutet.

Tan und seine Kollegen (2012) gaben Ac-SDKP an MRL-/lpr-Mäusen in einer Dosis von 1,0 mg/kg/Tag über acht Wochen. Im Vergleich zu unbehandelten Tieren hatten die Mäuse, die das Peptid erhielten, einen geringeren Harnstoffspiegel und eine bessere Nierenfunktion. In der Nierengewebe wurden weniger entzündliche T-Zellen und Makrophagen gefunden. Die Aktivierung von NF-κB und die Produktion von TNF-α sowie die Marker für die Fibrinogenese TGF-β1, α-SMA und Fibrinogen wurden reduziert. Die Phosphorylierung von Smad2/3 wurde gehemmt, während der Smad7-Spiegel stieg.

Es änderte sich jedoch nicht die Ablagerung von Immunkomplexen oder der Antikörper-Spiegel gegen dsDNA. Dies deutet darauf hin, dass die Effekte auf die weitere Phase des Entzündungsprozesses und die Verknüpfung zurückzuführen waren und nicht auf eine Veränderung der Antikörperbildung [51].

Maheshwari und seine Kollegen (2018) untersuchten Zucker-Ratten mit normaler Körpermasse (ZL) und Fettleibigkeit (ZO), die über einen Zeitraum von acht Wochen mit einer Diät mit normaler Salzgehalt (0,4%) oder hoher Salzgehalt (4%) ernährt wurden. Eine der Untergruppen der ZO-Ratten erhielt Ac-SDKP in einer Dosis von 1,6 mg/kg/Tag.

Eine salzreiche Ernährung verschlimmerte die Entzündung und das Knochengewebebildung in beiden Gruppen; bei den adipösen Ratten war der Anteil der Makrophagen am größten: 87,8 ± 10,8 gegenüber 19,14 ± 1,5 Zellen/mm² bei den mageren Ratten. Die Gabe von Ac-SDKP verringerte den Anteil der Makrophagen bei den adipösen Ratten auf 32,18 ± 2,4 Zellen/mm² (p < 0,05) und verringerte die Knochenmarkverkalkung und das Knochengewebe in der Nierenrinde und im Nierenkern (p < 0,05).

Das systolische arterielles Druckniveau bei Ratten mit Fettleibigkeit, die eine salzreiche Ernährung erhielten, sank von 164 ± 6,9 auf 144,05 ± 14,1 mmHg (p = 0,004). Die Albuminurie war bei den Fettleibigkeits-Tieren höher als bei den schlanken Tieren, veränderte sich jedoch nicht signifikant durch die Ernährung oder Ac-SDKP [52].

Neurologische Untersuchungen: Modelle von Hirn- und Wirbelsäulenschäden

Zellmodelle und Ratten bei der Parkinson-Krankheit

Kamarehei und Zahednasab (2025) untersuchten Ac-SDKP in Modellen, die mit der Parkinson-Krankheit in Zusammenhang stehen. In zellulären Experimenten führte eine vorläufige Exposition der Nervenzellen SH-SY5Y mit 20 nM Peptid zu einer Verringerung der Schäden, die durch 6-OHDA verursacht werden, eine Substanz, die häufig zur Modellierung von Parkinson-Veränderungen eingesetzt wird.

In Studien an Ratten führte die tägliche Gabe von 800 µg/kg nach der Erzeugung von Gehirnverletzungen mit 6-OHDA zu einer größeren Anzahl von dopaminergen Neuronen und verringerte den Zelltod durch eine Reduzierung der Aktivität der Caspase-3 und Caspase-12.

Die Tiere, die Peptid erhielten, zeigten außerdem eine bessere Bewegungskoordination, eine Verbesserung der räumlichen Erinnerung und weniger Angst- und Depressionsverhalten.

Mechanistisch wurden die Veränderungen mit einer Reduzierung des oxidativen Stress, des Endoplasmatischer Retikulum-Stres und der entzündlichen Signalgebung im Gehirn in Verbindung gebracht. Die Ergebnisse beziehen sich jedoch auf präklinische Modelle und bestätigen nicht die Wirksamkeit von Ac-SDKP bei Patienten mit Parkinson-Krankheit [53].

Erholung nach einer Verletzung des Rückenmarks

Hashemizadeh und seine Kollegen (2022) gaben Wistar-Ameisen Ac-SDKP subkutan, in einer Dosis von 0,8 mg/kg pro Tag über sieben Tage, beginnend zwei oder sechs Stunden nach dem spinalen Trauma durch einen Sturz mit Schwerlastfahrzeug.

Im Vergleich zu nicht behandelten Tieren erlangten die Mäuse, die das Peptid erhielten, eine bessere Gehfähigkeit, verliessen weniger motorische Neuronen und zeigten niedrigere Werte von TNF-α und Caspase-3.

Gleichzeitig erhöhte sich die mRNA-Expression von CD206, einem Marker, der mit den M2-Makrophagen verbunden ist und an Reparaturprozessen beteiligt ist. Die Gewebeproben zeigten kleinere Schädigungsbereiche.

Insgesamt wurde ein Verschieben der immunologischen Reaktion von der Aktivität der Makrophagen M1 in Richtung einer M2-Reaktion beobachtet, was sich durch bessere funktionelle und strukturelle Ergebnisse einstellte [54].

Schutz nach traumatischen Hirnverletzungen (TBI)

Zhang und seine Kollegen (2017) führten bei Ratten kontrollierte Schäden an der Gehirnrinde aus und gaben anschließend Ac-SDKP in einer Dosis von 0,8 mg/kg/Tag mit einer Minipumpe über drei Tage an, beginnend eine Stunde nach dem Unfall.

Von dem 7. bis zum 35. Tag waren die Ergebnisse der sensoromotorischen Tests besser, und zwischen dem 33. und 35. Tag wurde auch eine Verbesserung des räumlichen Lernens im Vergleich zur Kontrollgruppe beobachtet (p < 0,05).

Am Ende der Studie waren die Schädigungsfläche der Korien und der Verlust von Hippocampus-Neuronen geringer. Gleichzeitig erhöhte sich die Angiogenese, die Bildung neuer Neuronen und die Dichte der dendritischen Zapfen.

Die frühe Gabe reduzierte auch die Ablagerung von fibrone und die Aktivierung der Immunzellen. Mechanistische Studien zeigten, dass einen großen Teil des entzündungshemmenden Effekts man durch die Hemmung der TGF-β1/NF-κB-Signalierung erklären kann [55].

Experimentelles autoimmunologisches Hirn- und Rückenmarkenerkrankung (ein Modell, das an die Multiple Sklerose erinnert)

Pejman und seine Kollegen (2020) untersuchten Mäuse C57BL/6 mit experimentellem autoimmunologischem Hirn- und Spinalmenen-Syndrom (EAE), das als Modell für Erkrankungen verwendet wird, die an die Multiple Sklerose erinnern.

In der EAE wurden erhöhte Werte der Marker für den endoplasmatischen Retikulum-Stress beobachtet, darunter Caspase-12, CHOP und PDI, sowie verstärkter oxidativer Stress und den Anstieg von Immunzellen in das Hippocampus.

Nach der Gabe von Ac-SDKP sanken die Konzentrationen von Caspase-12 und CHOP in den Oligodendrozyten sowie die Aktivierung von Caspase-3. Ebenso sanken die Konzentrationen reaktiver Sauerstoff- und Lipidperoxidasen, die antioxidative Fähigkeit verbesserte sich und die Konzentrationen von IL-6 und IL-1β waren niedriger.

Die Analyse der Gehirnmasse zeigte geringere Schäden am Hippocampus und weniger zystische Immunzellen, was einem langsameren Fortschreiten der Krankheitsveränderungen in diesem Modell entsprach [56].

Weitere neurologische Untersuchungen, die im Quellenmaterial erwähnt werden

In der Bibliografie der Quellenmaterialien wurde auch eine Studie über einen Schlaganfall bei Ratten berücksichtigt, in der Ac-SDKP in Kombination mit einem tk-aktiven Plasmogenin analysiert wurde [57], sowie eine Studie über das Thymosin-Fragment β4 zur neurogenen Hypocampus- und Speicherentwicklung [58].

In dem bereitgestellten Artikel werden weder die Methoden noch die Ergebnisse dieser beiden Studien dargelegt, weshalb man auf deren Grundlage keine weiteren Schlussfolgerungen bezüglich ihrer Ergebnisse ableiten kann.

Leberuntersuchung: experimentelles Verkleben

Die Verringerung der Leberverkrustung durch Chemikalien

Wei und seine Kollegen (2022) untersuchten Mäuse mit einer Lebererkrankung durch Kohlenmonoxid (CCl₄). Nach Anwendung von Ac-SDKP wurde weniger Astrocyten-Zellen, die die wichtigsten Zellen sind, die an der Bildung der fibrösen Gewebe in der Leber beteiligt sind, beobachtet und es wurde weniger Fibrillation beobachtet.

Mechanistische Studien zeigten, dass der Peptidpeptid den WTAP-Gehalt senkte, einem Protein, das an der Modifikation von m⁶A in RNA beteiligt ist. Diese Veränderung stabilisierte das RNA-Molekül Ptch1 und beeinflusste die Aktivität des Hedgehog-Signalwegs, eines wichtigen Regulators von fibrillierenden Prozessen.

Die Ergebnisse weisen auf einen antizellulären Mechanismus hin, der mit dem WTAP/m⁶A/Ptch1-Signalweg und der Hedgehog-Signalisierung zusammenhängt [59].

Schutz im Modell der Verknappung der Gallenwege durch Verstopfung

Zhang und seine Kollegen (2012) verwendeten ein Modell von Schweinen, bei dem die Gallengängeverschlussklappe (BDL) vernäht wurde, und gaben anschließend zwei Wochen lang Ac-SDKP zu.

Im Vergleich zu nicht behandelten Tieren wurde eine Abnahme der TGF-β1-Signalierung und niedrigere Werte der Marker für aktivierte Sternzellen beobachtet, darunter α-SMA und FSP-1.

Die Expression der Gene, die mit Kollagen Typ I und III zusammenhängen, sowie der Enzyme, die an der Reparatur der Matrix beteiligt sind, wie MMP-2, TIMP-1 und TIMP-2, nahm ebenfalls ab.

Die Blutparameter im Zusammenhang mit der Leberfunktion verbesserten sich: ALT-, AST-, Bilirubin- und Prothrombinzeit-Werte nahmen an der Norm heran. Histologische Untersuchungen zeigten weniger Fettzellen, geringere Kollagenablagerungen sowie schwächere Verklebung und Entzündung [60].

Bewahrung natürlicher Schutz- und Reparaturmechanismen

Chen und seine Kollegen (2010) zeigten, dass sich die natürlichen Konzentrationen von Ac-SDKP im Laufe einer längeren Exposition gegenüber CCl₄ allmählich verringerten.

Die intravenöse Gabe von Peptyd in einer Dosis von 800 µg/kg/Tag über acht Wochen half, den Grundwert zu halten und Schäden an der Leber, Entzündungen und Verknöcherungen zu reduzieren.

Die Aktivität der Leberenzyme im Blut sank, die Anzahl der entzündlichen CD45⁺-Zellen sowie die Menge an Kollagen und α-SMA-Abfällen nahm ab. Ebenso sanken die Werte für TGF-β1 und phosphorylierte Smad2/3, während die Aktivität von Gewebereparatur-Signalen wie BMP-7 und phosphorylierte Smad1/5/8 stieg.

In Zellexperimenten hemmed Ac-SDKP die Aktivierung von Astrosomen direkt, was die zelluläre Antitumorwirkung bestätigte [61].

Hautregeneration, Modelle für die Wundheilung und andere experimentelle Ergebnisse

Hydrogel mit Ac-SDKP und Rekonstruktion von Narben

Ein spezieller Zellklebrigemisch auf Basis von Cellulose, Dopa-OCMC-PAA, wurde entwickelt und vergleicht mit OCMC-PAA zur Transportschicht und Freisetzung von Ac-SDKP.

Beide Varianten zeigten entsprechende Schrumpf- und Abbauverhalten, eine gute mechanische Festigkeit und eine Konformität mit den Zellen, aber Dopa-OCMC-PAA erzielte bessere Ergebnisse.

Bei Mäusen mit Leberblutungen hielt dieser Kleber das Blutvergießen schneller auf. In Tests mit Fibroblasten erhöhte er die Enzyme, die an der Gewebereparatur beteiligt sind, MMP-1 und MMP-3, und gleichzeitig reduzierte er die Aktivität der Gene, die mit Kollagen verbunden sind.

Bei Kaninchen mit überproportionalen Narben an den Ohren verringerte die Kombination von Dopa-OCMC-PAA mit Ac-SDKP die Intensität der Narbenbildung, verringerte die Anzahl der Zellen und verbesserte die Kollagenanordnung. Wieder wurde ein Anstieg der MMP-1- und MMP-3-Enzyme beobachtet sowie eine geringere Aktivität der Kollagengene. Die Ergebnisse zeigten eine bessere Wundheilung und weniger Narbenbildung in den untersuchten Modellen [62].

Lokales Anwenden und Überlebensfähigkeit der Haut und Reparaturprozesse

In künstlichen chirurgischen Modellen der Hautfalten, der Bauchfalten und der Rückenfalten erhöhte die Gabe von Ac-SDKP als Injektionen in einer Dosis von 5 µg/kg zweimal täglich über drei Tage die Oberfläche der lebenden Haut.

Im Bauchfell stieg der Anteil lebender Gewebe von 50,9 ± 19,3% auf 66,4 ± 7,5%, im Rückenfell von 53,4 ± 4,2% auf 74,7 ± 6,6%.

In einer UVB-belasteten Hautgewebe wurde die lokale Anwendung des Peptids die Überlebensrate der Zellen verbessert. Eine oberflächliche Applikation beschleunigte ebenfalls die Neubildung der Epidermis, erhöhte den Gehalt an Keratin-14, einem Marker für Zellen, die an der Hautreparatur beteiligt sind, sowie an Fibronektynin. Die Ergebnisse deuten auf eine Beteiligung an den angiogenetischen und reparativen Prozessen in experimentellen Bedingungen hin [63].

Schutz der Knochenmarkbildung während der Chemotherapie

In einer Studie an Mäusen, die Doksorubicin, ein chemotherapeutisches Medikament, erhielten, verringerte die kontinuierliche oder geteilte Verabreichung von Ac-SDKP in einer Dosis von 2,4 µg/Tag 48 Stunden vor der Behandlung die Mortalität und schützte die Blutstammzellen.

Die Zunahme der CFU-GM wurde bei den Messungen von LTRC, CFU-S, HPP-CFC und CFU-GM beobachtet. Die Zugabe von G-CSF erhöhte die Wiederherstellung der CFU-GM zusätzlich.

Der Zeitpunkt des Beginns der Infusion war von entscheidender Bedeutung. Der Beginn vor der Chemotherapie war notwendig, um sowohl die kurzfristige Schädigung des Knochenmarks als auch den langfristigen Verlust von Stammzellen in diesem Modell zu begrenzen [64].

Stärkeres antiangiogenetisches Wirken von modifizierten Analogen und Kombinationen mit ACE-Hemmern

In Experimenten mit Lungenfibroblasten verringerte die Ac-SDKP-Form, die resistent gegen die Abbau durch ACE ist, die Signalübertragung von TGF-β/Smad3 und die Kollagenanlagerung stärker als die natürliche Form.

Der verkürzte Fragment von Ac-DKP zeigte nur geringe Effekte und wurde langsam durch ACE abgebaut.

Die Kombination des Peptids mit ACE-Hemmern führte zu einer stärkeren Reduzierung des Hydroxyprolin-Gehalts, einem Marker für die Kollagen-Konzentration, als die Aktivität des Peptids allein. Die Ergebnisse deuten auf die Möglichkeit weiterer Studien zu modifizierten Analoga und deren Interaktionen hin.

In den Konzentrationen von 10⁻⁶ bis 10⁻¹⁷ M verringerten sowohl Thymosin β4 als auch Ac-SDKP die Proliferation der Fettzellen, wobei der stärkste Effekt bei 10⁻¹⁴ M beobachtet wurde. Sie führten außerdem zu atypischen Veränderungen in den Zellkernen, die mit dem Verbleiben des Zellzyklus zusammenhängen.

Bei einem Konzentrationen von 10⁻⁸ M führten beide Peptide ebenfalls zur Degranulation von Fettzellen. Ac-SDKP zeigte einen stärkeren Effekt von etwa 89% als Thymosin β4, etwa 57%. Die anderen Fragmenttypen von Thymosin β4 zeigten keine Aktivität, was darauf hindeutet, dass diese Reaktionen von den untersuchten unveränderten Peptiden und nicht von anderen analysierten Fragmenten abhängen [65, 66].

Experimentelle Dosen von Ac-SDKP in veröffentlichten Studien – keine Empfehlung für Menschen

Die folgenden Werte beschreiben die Protokolle, die bei den zitierten Tier- und Zellexperimenten angewendet wurden. Sie stellen keine festgelegten Dosen für Menschen dar.

In den untersuchten präklinischen Studien wurde Ac-SDKP häufig subkutan mit Minipumpen in einer Dosis von etwa 0,8 mg/kg/Tag verabreicht, um die Verknappung und das Entzündungsrisiko im Herzen, den Gefäßen und den Nieren zu bewerten. In Mäusen wurden bei Herzinfarkmentwürfen gelegentlich Dosen von 1,6 mg/kg/Tag eingesetzt, um die Frühschutzwirkung der Zellen zu untersuchen.

In Experimenten zur Untersuchung des Gehirns und des Nervensystems umfassten kurze Zyklen, die innerhalb weniger Stunden nach dem Trauma begonnen wurden, in der Regel etwa 0,8 mg/kg/Tag über drei bis sieben Tage. In Zellstudien wurde häufig eine vorläufige Exposition von etwa 10 nM des Peptids verwendet.

Bei Modellen mit anhaltender Leberschädigung umfassten protokolle zur Verhinderung von Zysten oft eine Dosis von etwa 0,8 mg/kg/Tag. Bei einem Modul für die Knochenzellwandbildung durch Bleomycin wurde eine intravenöse Dosis von 0,6 mg/kg angewendet, mit wiederholten Injektionen, die am 0. oder 7. Tag begannen.

In Studien zur Wundheilung und Wundheilung von Wunden umfassten die lokalen Dosierungsformen 5 µg/kg pro Injektion zweimal täglich über drei Tage oder Hydrogele, die Peptid enthielten und lokal freigesetzt wurden.

In hematologischen und Knochenmarkschutzstudien wurden sehr kleine Mengen verwendet, beispielsweise 2,4 µg/Tag bei Mäusen vor der Chemotherapie und kurze Zyklen in der Größenordnung von µg/kg/Tag in frühen klinischen Studien.

Interpretation der Ergebnisse und Einschränkungen der verfügbaren Beweise

Der größte Teil der vorgestellten Literatur umfasst Zellexperimente und Tiermodelle. Veränderungen in der Kollagen-Speicherung, entzündlichen Mitteln, der Gewebestruktur und experimentellen funktionalen Parametern stellen selbst nicht den Beweis für eine therapeutische Wirkung bei Menschen dar.

Die oben genannten frühen klinischen Studien bezogen sich hauptsächlich auf die hematologischen Parameter während der Chemotherapie und lieferten unklare Ergebnisse, darunter negative Ergebnisse einer randomisierten Studie [48, 49].

Experimentelle Dosierungswege, Dosierungsmengen und Expositionstermine sollten als Bestandteile der Forschungsmethodik betrachtet werden und keine Empfehlungen für die individuelle Anwendung darstellen.

Redaktionelles Anmerkung: Dieser Artikel ist ausschließlich pädagogisch und wissenschaftlich ausgerichtet. Er stellt die Ergebnisse der Studien zu Ac-SDKP, molekulare Mechanismen und die Einschränkungen der verfügbaren Evidenz dar. Er stellt keine medizinische Beratung dar, empfiehlt nicht die Anwendung von Ac-SDKP und legt keine Dosierungs-, Verabreichungs- oder Behandlungsprotokolle fest. Die Ergebnisse der Laboruntersuchungen und der Tierversuche bestätigen weder die Sicherheit noch die Wirksamkeit von Ac-SDKP bei Menschen.

Referenzen

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