Ac-SDKP (N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolina): szervek kötése, szövetvédelem és kísérleti vizsgálatok

Az Ac-SDKP (N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolina) egy endogén tetrapeptid, amely a nagyobb β-4-timozinből képződik. A timozin β-4 enzimatikus feldolgozása során több fragment keletkezik, beleértve az Ac-SDKP-t [1]. Ez a vegyület érdeklődésre számot tart a kutatók számára, mivel a szövetkárosodásnak kitett kísérleti modellekben megfigyelt gyulladásgátló hatása van. A biológiai élettartama az angiotenzin konvertáló enzim (ACE) révén történő gyors lebomlás miatt korlátozott. Vizsgálatok szerint az ACE-gátlók akár ötszörösére is növelhetik a keringő Ac-SDKP koncentrációját, ami fontos az anyagok hatásának vizsgálatához [1].

Elsőként a Ac-SDKP képességére összpontosítottak, hogy képes legyen megőrizni a vérképző őssejteket relatív pihenő állapotban. Ezután a vizsgálat körét a gyulladásos folyamatokra, a külső membrán rekonstrukciójára és a szövet regenerációjára is kiterjesztették. A szervek károsodását okozó néhány előzetes klinikai modelben a kutatók a patológiás összecsomózás csökkentését figyelték meg. A peptid csökkentette többek között azokat a jeleket, amelyek azokat azokat az idegsejteket ösztönzik, hogy túlzott kollagéntermelést hozzanak létre, a sebek kialakulásáért felelős fő fehérje, valamint korlátozta a fibroblastok átalakulását a sebek kialakulásáért felelős sejtekké.

A vesére vonatkozó előzetes klinikai vizsgálatokban az Ac-SDKP kedvező változásokat mutatott a szervfunkciók és a kötőszöveti kötődés paramétereiben is. A túlzott immunsejtek beáramlásának korlátozását és a gyulladásos folyamatok gyengülését figyelték meg, amelyek fokozhatják a károsodást. Általánosságban a vizsgálati eredmények arra utalnak, hogy az Ac-SDKP az összenövedezéssel kapcsolatos szekvenciákkal kapcsolatos endogén szabályozóként játszik szerepet. Azonban a humán klinikai hatékonyságát és biztonságosságát illetően a laboratóriumi és állatkísérletekből származó megfigyelések nem igazolják.

Szív- és érrendszeri vizsgálatok: szívrost, gyulladás és érbetegségek

Az ideg-érrendszeri kísérletek az Ac-SDKP-t mind a szívizom súlyos károsodása esetén, mind pedig a szívszerkezet tartós regenerációjában elemezték. A szívinfarktus macska-modelljében Nakagawa és munkatársai 1,6 mg/kg/nap adagban adták be az Ac-SDKP-t egy kis subcutan pumpával. A szívburok repedések aránya 51,0% -ről 27,3%-re csökkent, a halálozás pedig 56,9% -ről 31,8%-ra. A kutatók ezeket az eredményeket a csökkent M1 proinflamaturos makrofágok beáramlásával, valamint a megfelelő M2 makrofágok vagy neutrofilok számának csökkenésével magyarázták. Emellett megfigyelték a MMP-9 metaloproteináz aktivitásának csökkenését, amely az infarktus után a szívizom szövetek lebontásában részt vevő enzim, ugyanakkor az MPO marker változatlan maradt. Ez arra utalhat, hogy a specifikus károsodási mechanizmusokra irányuló szelektív hatásról van szó [2].

A hosszú távú magas vérnyomás okozta szívrost kialakulásával kapcsolatos vizsgálatokban Peng és munkatársai megállapították, hogy az Ac-SDKP képes csökkenteni már létező szívrostot, és nem csak korlátozni annak kialakulását. A subcutan 400–800 µg/kg-os adagokban nyolc héten át adott Ac-SDKP a kutyáknál a vérnyomásban tapasztalt változást a dózissal arányosan csökkentette. A magasabb adag erősebb hatást eredményezett. A vérnyomás nem csökkent, és a angiotenzin I és bradykinin megfelelő reakciói megmaradtak. Ez azt jelenti, hogy a megfigyelt változásokat nem lehet kizárni kizárólag a vérnyomás csökkenéséből. A vérben lévő Ac-SDKP koncentrációja kétszeres vagy ötszörösére nőtt, miközben a TGF-β és a CTGF, amelyek fontos szívrostképző faktorok, szintje csökkent [3].

A szívinfarktus után fennálló gyulladás és kötés progresszív szervi elégtelenséghez vezethet. Yang és munkatársai az Ac-SDKP-t mind a korai szakaszban annak érdekében, hogy korlátozzák a károsodást, mind a későbbi időszakban annak érdekében, hogy értékeljék a változások visszaszorulásának lehetőségét. A mindkét esetben a szív kollagén teljes tartalma csökkent. A profilaktikus csoportban például körülbelül 24-ről 15 µg/mg-ra csökkent, a változások visszaszorítását vizsgáló csoportban pedig körülbelül 23-ról 14 µg/mg-ra. A makrofágok száma mindkét csoportban mintegy egyharmadára csökkent, a TGF-β-szint alapján pozitív sejtek száma pedig is csökkent. Ezek a változások nem voltak összefüggésben a vérnyomás csökkenésével vagy a szívméret csökkenésével. A profilaktikus csoportban nem mutattak egyértelmű javulást a görcsérő erősségében. Mindazonáltal a gyulladás és kötés csökkenése kedvezőbb szerkezeti paramétereket mutatta a vizsgált modelleknél [4].

Az Ac-SDKP részt vehet az ACE-gátlók alkalmazása során megfigyelt kiegészítő védőhatásokban is. Rasoul és munkatársai összehasonlították az angiotenzin II-vel kiváltott magas vérnyomás modelleit a kaptopril vagy az Ac-SDKP 400–800 µg/kg/nap adagokban kapott csoportokkal. A peptid többszörösére növelte a vérben lévő koncentrációját és számos ACE-gátlóhoz hasonló hatást produkált: korlátozta a szívsejtek túlzott proliferációját, csökkentette a makrofágok és a zsírszöveti sejtek számát, csökkentette a TGF-β és CTGF szintjét, valamint korlátozta a kollagén felhalmozódását. Ezek a hatások nem csökkentették a keringési nyomást vagy csökkentették a szívbővülést, ami arra utal, hogy közvetlenül a szívizom szövetre hatnak [5].

Rhaleb és munkatársai a Ac-SDKP-t kutyák szívfibroblastjaiban végzett kutatások során 0,05–100 nmol/l tartományban mérték. Két jelentős hatást észleltek: a DNS-szintézissel mért sejtképződés korlátozását körülbelül 1 nmol/l értékhez közelítő értékekre, valamint az endoteliin-1 által serkentett kollagéntermelés csökkenését, amely egy erős kötődésmediátor. A kisebb koncentrációk nagyobb hatékonyságot mutattak a kollagénszintézis korlátozásában, míg a nagyon magasak kevésbé voltak hatásosak. A mechanizmus a p44/42 MAPK/ERK-szabályozó útvonalok modulációjával volt összefüggőnek tűnik. A jól ismert MAPK-inhibitor hasonló hatást eredményezett. Az eredmények összhangban vannak a fibroblastok proliferációjának és a matrica szintézisének korlátozódásával a sejtek növekedését szabályozó útvonalok modulációjával [6].

Egy következő vizsgálat kimutatta, hogy az Ac-SDKP képes csökkenteni a galectin-3 által okozott szívkárosodást. Liu és munkatársai négy hétig adtak galectin-3-at, egy gyulladást és kötést elősegítő fehérjét felnőtt disznóknak. Az állatokon megfigyelték a gyulladásos sejtszám növekedését, a szív falának megvastagodását, a fokozott szív- és belsővér-szöveti kötést, a TGF-β/Smad3 útvonal aktivitásának növekedését és a kontrakturális funkció gyengülését az echokardiográfiai vizsgálatban. Az 800 µg/kg/nap adagban adott Ac-SDKP megelőzte ezeket a változásokat. A gyulladásos sejtszám, a kötés és a szív falának megvastagodása csökkent, valamint a működésének paraméterei kedvezőbbek voltak. A megfigyelések arra utalnak, hogy a TGF-β/Smad3 útvonal gátlásának és a gyulladás csökkentésének van szerepe [7].

Rhaleb és munkatársai a vascularis-nerózis klasszikus egereken végzett modelleiben, a két vesét és egy visszérkapcsoló (2K1C) rendszerű modellel is értékelték az Ac-SDKP-t. A peptidet subcutan adták 400 µg/kg/nap adagban. A fennmaradó magas vérnyomás és a szívgyulladás mellett jelentős csökkenést figyeltek meg a gyulladásos sejtek és a szívizom proliferáló sejtek számában. A középsejt kollagén mennyisége a magas vérnyomásban szenvedő patkányok esetében körülbelül 10,1% -ről körülbelül 5,4%-re csökkent, ami gyakorlatilag megegyezik a látszólag műtéten átesett állatok esetében mért szinttel (kb. 5,3%). Ez azt jelenti, hogy a szövetek regenerálódása megváltozott a nyomáscsökkenés ellenére, ami támogatja a nyomáscsökkentésen kívüli mechanizmus hipotézét [8].

A narratív áttekintésben Cavasin és munkatársai áttekintették a timozin β4 és az Ac-SDKP fragmentumának egymást kiegészítő tulajdonságait. A timozin β4 részt vesz a sejtek migrálásában és élettartama során történő áttelepülésében, míg az Ac-SDKP angiogén aktivitást mutat a magas vérnyomás modelleiben. A szívinfarktus vizsgálatokban a peptid a gyulladást csökkentette, csökkentette a kötőszövet kialakulását, valamint támogatta az angiogenezist, amit in vivo és ex vivo is megfigyeltek. A kutyákban a timozin csökkentette a szívburok repedésének kockázatát. A hatások részleges kölcsönhatása arra utal, hogy az Ac-SDKP szerepet játszhat a timozin β4 által okozott bizonyos biológiai hatásokban. A szerzők azonban hangsúlyozták, hogy klinikai vizsgálatokat kell végezni emberekben [9].

Az Ac-SDKP-t a külső membránban található összetevők lebontó enzimeire gyakorolt hatása is vizsgálat tárgyává tette. A Rhaleb és munkatársai felnőtt patkányok szívfibroblastjaiban kimutatták, hogy az interleukina 1β (IL-1β) jelentősen növeli a MMP-2, MMP-9 és MMP-13 enzimek expresszióját. Ezek az enzimek részt vesznek a membrán lebontásában, és hozzájárulhatnak a szövet károsodásához. Az Ac-SDKP nem változtatta meg az alapvető MMP-ek expresszióját, de erősen gátolta az IL-1β által kiváltott növekedést. Ugyanakkor növelte a természetes metaloproteináz inhibitorok, a TIMP-1 és TIMP-2 expresszióját, visszaállítva a membrán lebontásának kiegyensúlyozottabb szabályozását.

A peptid szintén korlátozta az NF-κB és ERK/MAPK aktivitását, amelyek a gyulladás és a proliferációhoz kapcsolódó fontos útvonalak. Emellett az IL-1β nem növelte a kollagén termelését ebben a modelben, és az Ac-SDKP szintén nem befolyásolta annak termelését. Ez arra utal, hogy a sejtek regenerációját szelektíven szabályozza az Ac-SDKP, és nem általános módon gátolja a kollagén termelését. A megfigyelések arra utalnak, hogy az Ac-SDKP szerepet játszhat az extracelluláris membránhoz kapcsolódó folyamatok egyensúlyának fenntartásában [10].

Nakagawa és munkatársai az Ac-SDKP-t egy T-limfociták által vezérelt szívizomgyulladás patkánymodelljében tanulmányozták. A Lewis-szal immunizált patkányokban a peptid hatására megmaradt a szív összehúzódási és lazítási funkciója. A szerv megnagyodódását, a kötőszövet kialakulását és a szerkezetei sérülését is korlátozták. A histológiai elemzés azt mutatta, hogy kevesebb az immunsejtek, köztük a makrofágok, dendritikus sejtek és T-limfociták elszaporodása.

A gyulladássejtjeinek szintjei is csökkentek, beleértve az IL-1α, TNF-α, IL-2 és IL-17, a CINC-1 és IP-10 adhéziós molekulákat, valamint az ICAM-1 és L-selektin kötőanyag-molekulákat és a metaloproteinázokat. Az Ac-SDKP azonban nem változtatta meg a miozin-ellenes autoimmun antitestek szintjét vagy az antigént specifikus T-limfociták válaszát. Ez arra utal, hogy a megfigyelt védőhatás elsősorban az immunsejtek és a gyulladássejtjeinek bejutásának korlátozódásából, és nem az autoimmun antitestek termelésének változásából vagy a T-limfociták aktiválásából eredt [11].

González és munkatársai ac-SDKP-t tanulmányoztak patkányokban, amelyeket három héten át angiotenzin II-t adtak be. A vérnyomás és a szívbőség mind a kezelt, mind a kontroll állatokban emelkedett. Az ac-SDKP azonban megakadályozta a kollagén teljes tartalmának növekedését és a kollagén keresztkapcsolatainak kialakulásában és a rostos szövetek megkötésében részt vevő enzimek, a lizináz-oxidáz (LOX) és a LOXL1 fehérjék expressziójának gátlását.

Emellett csökkent a TGF-β-expresszió, a NF-κB aktiválódása, valamint a CD4⁺ és CD8⁺ T-limfociták és a CD68⁺ makrofágok beáramlása a szívizomba. A CD4⁺ limfociták beáramlása korrelált az LOXL1 expresszióval, ami sugallja az ellenanyag-sejtek aktivitásának mechanisztikus összefüggését a kötőszöveti merevséggel. A megfigyelések gyulladáscsökkentő és kötőszöveti merevséggel szembeni hatást mutatnak az artériás nyomás változása nélkül [12].

Peng és munkatársai megvizsgálták az Ac-SDKP hatását a szívkárosodás korai és késői szakaszain a C57BL/6J egereken. Az állatokat napi 1,6 mg/kg adagban adták be. Az első héten csökkent a halálos kimenetelű szívburok-részrendellenességek gyakorisága, az ICAM-1 expresszió, a makrofágok beáramlása, a zselatin lebontó enzimek aktivitása, a p53 szint és a cardiomyocyta halála. Ugyanakkor a károsodott terület szélén nőtt a finomartériák száma, ami sugallja az angiogenezis fokozódását.

A 5. héten kisebb mértékű középizomzat-kolagén-tartalom, jobban megőrzött szívstruktúra, alacsonyabb CHOP-értékek és a SERCA2 szint fenntartása figyelhető meg, amely fontos fehérje a kalcium szabályozásában a cardiomyocytaikban. A teljes szívfunkció kedvezőbb volt. A vizsgálat jelezte a korai károsodás és a későbbi sejtregeneráció során bekövetkező változásokat [13].

Castoldi és munkatársai az Ac-SDKP-t cukorbetegség okozta cardiomyopathia patkánymodelljén értékelték. A cukorbetegség kialakulását követő két hónapon belül 1 mg/kg/nap adagban minipumpokkal nyolchetagos adagolást végeztek a peptiddal. A cukorbeteg kutyáknál hiperglikémia, fokozott interstitialis és intravaszkuláris fibrózis és emelkedett TGF-β1 és Smad2/3 foszforilált fehérjék szintje jelentkezett. Az Ac-SDKP csökkentette mindkét típusú fibrózist és korlátozta a TGF-β/Smad jelátvitelt, a ramipril (ACE-gátló) hatóanyagot is kapó állatoknál is.

Az echokardiográfiai vizsgálat cukorbetegséghez kapcsolódó szívrytmuszavarokat mutatott. Az inzulin és a ramipril helyreállította mindkét funkciót, míg az Ac-SDKP részben javította a ritmust. Az eredmények antialbigén hatást mutattak, amelyet egyfajta mérsékelt funkcionális javulás kísért [14].

Sharma és munkatársai a koszorúér-érdekű erek védelmét tanulmányozták a sugárzás okozta károsodásokkal szemben. Ac-SDKP nevű patkányban végzett sugárkezelési modellben 18 héten át subcutan adták be a gyógyszert. A sugárzás csökkentette a szív véráramlását a kimerítő állapotban, a szívizomsejtek elhalását okozta, növelte a koszorúér-érdekű erek kötődését, és megzavarta a szűkítő fehérjéket, beleértve a klauudin-1 és a JAM-2-t.

Az Ac-SDKP helyreállította a véráramlást a normál értékekhez, elősegítette a endotelium sejtek fenntartását, csökkentette a kötést és javította a szűkös kötődések szerkezetét. A laboratóriumi vizsgálatok szerint a peptid behatolt az endoteliumsejtekbe és korlátozta a reakciós oxigénformák képződését a sugárkezelés során. Az élő állatokban a jelölt peptid néhány órán belül összegyűlt az endoteliumsejtekben. Az eredmények védelmet mutatnak az erekben, kisebb oxidatív károsodást és jobb mikrokeringést jelentenek ebben a modellben [15].

Az emberi szív fibroblastokban végzett vizsgálatokban a sejteket először 10 nM-es koncentrációban expozírozták az Ac-SDKP-re, majd pedig egy retikulum endoplazmatikus membrán-stresszt kiváltó tunicamycin (0,25 µg/ml) hatására. A peptid csökkentette a stressznek kitett sejtekben fellépő kollagén-termelést. Ez a hatás stresszre adott válasz gyengülésével, a CHOP és NF-κB aktivitásának csökkenésével és az IL-6 szintjének csökkenésével volt összefüggésben.

A CHOP génexpressziójának genetikai csökkenése ellenére az Ac-SDKP továbbra is korlátozta az NF-κB aktivitását és az I-es típusú kollagén expresszióját mind fehérje-, mind pedig mRNA szinten. Az eredmények alátámasztják azt a hipotéziset, hogy a peptid korlátozhatja a szöveti rostanyag túlzott termelését a sejtstressz körülményei között [16].

Az emberi koszorúér sejtekben a TNF-α stimulációja jelentős növekedést okozott az ICAM-1 expressziójában, amely az leukocyták érbetekhez való kötődésében részt vevő adhéziós molekula. Az Ac-SDKP előzetes expozíciója csökkentette az ICAM-1 szintjét dózisfüggően. Mechanikai analízis kimutatta, hogy az IKK → IκB → NF-κB-kaskád gátlása, amely központi szerepet játszik a gyulladásos gének aktiválásában, befolyásolja a működését. A p38 MAPK és az ERK másik két útvonal nem változott. Ez arra utal, hogy az Ac-SDKP szelektíven hat a NF-κB-jelezésre a koszorúér sejtekben. Ezek azonban csak celluláris eredmények, és nem igazolják a klinikai vérellátás védelmet [17].

A angiotenzin II-vel okozott magas vérnyomású patkánymodellben az Ac-SDKP csökkentette a kollagén lerakódását a nyálkahártyában, valamint csökkentette az I. és III. típusú kollagén-mRNS-expressziót. Emellett csökkent a C-proteinkináz aktivitása, csökkent az oxidatív stressz, csökkent az ICAM-1-expresszió és csökkent a makrofágok a vérerye falába történő bejutása. Csökkent a TGF-β1 és Smad2 aktivitása, miközben a Smad7 szintje, amely e szakas természetes gátlója, nőtt. A keringési nyomás és az aortatömeg továbbra is magas maradt, ami arra utal, hogy a vérerye falában észlelt változások nem a nyomás csökkenéséből eredtek [18].

Egy következő, mellkas-röntgenvizsgálatú patkánymodellben a 18 hetes Ac-SDKP adása előnyös volt a szívfunkciók fenntartása szempontjából, korlátozta a külső membrán-szövet felhalmozódását és a kötőszövet kialakulását, csökkentette a makrofágok bejutását és a szívsejtek halálát. A Mac-2 (galektyn-3) szintje és felszabadulása is csökkent, valamint a Mac-2-k kötőszövethez kapcsolódó felszabadulása a sugárzás hatására csökkent. Az Ac-SDKP a makrofágok belsejében, a sejtmag közelében volt jelen, és a hatása korlátozta a Mac-2 sugárzás okozta felszabadulását. Amikor a fibroblasztok nem tartalmazták a Mac-2-t, a sugárzás erősebb jeleket eredményezett, amelyek kedvezőek voltak a kötőszövet kialakulásának. Ezek a vizsgálatok előzetes klinikai bizonyítékot szolgáltattak a sugárkezelt szövetek gyulladásos és kötőszöveti újjáépítésének korlátozására [19].

Az légúti rendszer vizsgálata: tüdőfibrózis és gyulladásos sérülések

A tüdővel kapcsolatos összehasonlító vizsgálatok az Ac-SDKP és annak előfutárát, a β4-timozin között megfigyeltek különbségeket. Az idiopátiás tüdőgyulladásban (IPF) szenvedő emberek tüdősejtjein végzett laboratóriumi kísérletek során az Ac-SDKP korlátozta a sejtek túlzott proliferációját, és csökkentette a TGF-β által serkentett két fibrózisjelző, az α-SMA és a kollagén expresszióját.

A bleomycin által kiváltott tüdőkárosodású egérmodellben a tymozin β4 a gyulladást és a korai fibrózist a hetedik napon csökkentette, de a későbbi szakaszokban nem akadályozta meg a fibrózist, 14–21. nap között. A megfigyelések arra utalnak, hogy az Ac-SDKP képes lehet gátolni a fibrózis alapvető szakaszait a sejtekben, és potenciálisan tartósabb fibrózisellenes hatást mutathat, mint elődeje. Ez az elmélet azonban további megerősítésre szorul [20].

A krizolit vizsgálata során elemezték a KIF3A szerepét és a β-katenin útvonalat. A KIF3A szintje mind a beteg mintákban, mind a patkányok tüdőében csökkent. A KIF3A aktivitásának helyreállítása csökkentette a β-katenin és annak további mediátorai, az MRTF-A és az SRF aktivitását, korlátozva a nyálkahártya sejtek myofibroblasztokká (EMyT) történő átalakulását, amely a kötéses folyamattal kapcsolatos.

Az Ac-SDKP növelte a KIF3A aktivitását és csökkentette a β-catenin/MRTF-A/SRF jelzést. Amikor a KIF3A expresszióját mesterségesen korlátozták, az Ac-SDKP kedvező hatásai megszűntek. Ez arra utal, hogy a KIF3A elengedhetetlen eleme a vizsgált gyulladásgátló mechanizmusnak [21].

Egy másik vizsgálatban az Ac-SDKP és a vazoaktív bélpeptid (VIP) kombinációja csökkentette a dohányfüst által kiváltott krónikus obstruktív tüdőbetegséget (COPD) a patkányokban. Csökkentek a oxidatív károsodás markerei, mint például az MDA, a kollagénnel kapcsolódó hidroxiprolin-tartalom és a TGF-β szintje. Ugyanakkor csökkentek a gyulladásos cytokinok, a TNF-α, IL-1β és IL-6 szintjei, és nőtt a dismutáz enzim aktivitása (SOD). A histológiai vizsgálat szerint kevésbé volt gyulladásos és gyengébb volt a tüdő strukturális regenerációja a kombináció hatására [22, 23].

Az Ac-SDKP a bleomicin okozta tüdőfibrózis korai és késői szakaszában is kimutatta aktivitást. A CD-1-es egerekben a 0. vagy a 7. napon intravénásan adott 0,6 mg/kg adag javította a túlélési arányt és csökkentette a bleomicinnel összefüggő testsúlyvesztést. A tüdőkben kisebb ödéma, kevésbb nyálkahártya-sejtes elszíneződés, jobban megőrzött szövetstruktúra és gyengébb fibrózis figyelhető meg. Csökkent a kollagén- és a oldódható kollagén-szint. Az IL-17, TGF-β és α-SMA szintje is csökkent, ami azt mutatja, hogy kevesebb miofibroblast van jelen. Ezek a hatások mind a korai, mind a késői adagolás esetén jelentkeztek [24].

A küküllő Ac-SDKP modelben a P-HSP27/SNAI1 útvonalra gyakorolt hatás révén korlátozta a szálasodást. A küküllő növelte a P-HSP27, SNAI1, α-SMA és I. és III. típusú kollagén szintjét a tüdőben. Az Ac-SDKP adása a megfertőződés előtt vagy a betegség kezdete után csökkentette ezeket a markereket, valamint a P-HSP27 és α-SMA szempontjából pozitívnak minősülő sejtszámot. A kontroll egészséges állatokban a peptid nem változtatta meg ezeknek a fehérjéknek a expresszióját, ami arra utal, hogy a megfigyelt hatások a szöveti betegség állapotától függnek [25].

Egy 2008–2021 között végzett, 18 randomizált állatkísérletből álló metaanalízis összesen 428 állatot vizsgált. Az Ac-SDKP-vel nem kezelt kontrollokhoz képest a különböző kötéstényezők – α-SMA (szabványosított átlagos különbség [SMD] −2,44), I-es típusú kollagén (SMD −5,36), III-as típusú kollagén (SMD −3,07), TGF-β (SMD −2,88) és tüdőgyulladásos csomók felületének (SMD −1,80) – számos változója csökkent. Mindezek a paraméterek esetén a p < 0,001 volt.

Fontos volt a hydroxyprolin, a kollagén-tartalom mutatójának változása is (SMD 7,62; 95% CI 4,90–10,33; p < 0,001), ami arra utalt, hogy hatással van a kollagén metabolizmusára. Az állatkísérletek összesített eredményei támogatják a vizsgálatban szereplő modellekben a fibrózist gátló jelző jelenlétét, de a preklinikai metaanalízishez kapcsolódó módszertani korlátozások érvényesek rájuk [26].

Egy másik vizsgálatban a patkányokat a gipsz expozíciójával kezelték, majd profilaktikus kezelésként vagy a változások kialakulása után 800 µg/kg/nap adagban Ac-SDKP-t alkalmaztak. A gipsz kontrollcsoportokkal összehasonlítva a tüdőben a TGF-β1 és CTGF fehérje szintje jelentősen alacsonyabb volt, és 0,244 ± 0,016 és 0,241 ± 0,017 volt, illetve ezek aránya körülbelül 0,244 ± 0,016 és 0,241 ± 0,017 volt. A TGF-β1 és CTGF mRNA szintje is csökkent, különösen a CTGF (p < 0,05). A profilaktikus csoportban mind a fehérje, mind a TGF-β1 mRNA szintje lényegesen alacsonyabb volt, mint a 8 hétig tartó gipsz kezelési modellben. A histológiai vizsgálatok igazolták a kisebb szinérgiát [27].

A következő Ac-SDKP krémmodellben a kollagén felhalmozódását csökkentették és a tüdő struktúráját javították. A kísérlet során a krémet a sérülés után vagy a krémnek való expozíció előtt 48 órával adták a patkányoknak. A terápiás csoportokban, szemben a krémcsaládokkal, a csomók felülete 84,28% és 67,93%-ra csökkent, a hidroksiprolin szintje 70,89% és 58,18%-ra, az I. típusú kollagén 71,08% és 58,13%-ra, a III. típusú kollagén pedig 80,13% és 70,70% -re csökkent az egyes időpontokban a kontrollértékekhez viszonyítva.

A profilaktikus csoportokban, szemben a nyolchetagú krémicium modelllel, a csomók felületének mérete 61,13%-ra csökkent, a hidroksiprolin 60,27%-re, az I. és III. típusú kollagén pedig 40,13% és 65,77%-re. A histológiai HE és VG festés enyhített fibrillációt mutatott. A vizsgálat eredményei megerősítik a kollagén- és fibrillációs változások csökkenését a vizsgált modellben [28].

A kénkő-expozícióra vonatkozó vizsgálatok a tüdőt és a csontokat is érintették. Az egerek és a sejtkultúrákban a kénkő aktiválta a TLR4 és a RANKL molekulákat, erősítve a tüdőgyulladást és a csontszekrécióért felelős osteoklastok képződését. Az Ac-SDKP gátolta a TLR4 és a RANKL signalizációját, elősegítette a tüdő elasztin sejtek megőrzését, csökkentette a gyulladást és a makrofágok aktiválódását. A csontszövetben gátolta az osteoklastok differenciálódását és segített megőrizni a csontsűrűséget és a mikrokémiai struktúrát. Az eredmények arra utalnak, hogy a kénkővel kapcsolatos sérülésekkel járó kísérleti modellekben egyidejűen történő védő változások jelentkeznek a tüdőben és a csontszövetben [29].

Az Ac-SDKP-t a fibroblasztok myofibroblasztokká történő differenciálódására gyakorolt hatása is vizsgálva. A TGF-β1 serkentette a tüdő fibroblasztjait ezen átalakuláshoz, és növelte a kollagén termelését. Amikor az Ac-SDKP-t a TGF-β1-expozíció előtt alkalmazták, az α-SMA és a kollagén szintje csökkent, hasonlóan a TGF-β1 és receptorának szintjeihez.

A porok okozta tüdőkárosodásban szenvedő patkányok esetében a peptiddal történő beoltás az expozíció előtt vagy utána csökkentette a TGF-β1, a RAS jelzőanyag és az SRF aktivitás szintjét, valamint csökkentette a α-SMA pozitív miófibroblastok számát a tüdőgyűrűkben. Ehhez társult volt a kollagén kevesebb felhalmozódása [30, 31].

A tüdőmirigyek epitheliumjei vizsgálata során elemezték a mezendokta-epiteliális átmenetet. A küküllő és TGF-β1 hatására az E-kadherin és SP-A típusú epiteliális markerek szintje csökkent, míg a mezendokta és kötőszöveti markerek, köztük a wimentin, az α-SMA és az I. és III. típusú kollagén szintje nőtt.

Az Ac-SDKP korlátozta ezeket a változásokat. A sejtek nagyobb mértékben megtartották a membrános tulajdonságokat, a kötésjelzők szintje csökkent, és a TGF-β1/ROCK1 szekvencia aktivitása csökkent. Ez azt sugallja, hogy a tüdőpufok membránjának szerkezete jobban megmaradt a kísérleti sérülés körülményei között [32].

Az Ac-SDKP befolyásolta a retikulum endoplazmatikus stresszét és a tüdőpuffersejtek epitheliumi halálát is. A kénkészítmények expozíciója növelte a GRP78, a foszforilált PERK és az eIF2α, a CHOP és a caspase-12 szintjét, amelyhez fokozott sejthalál társult. Az Ac-SDKP jelenlétében, hasonlóan a 4-PBA stressz-gátlóval végzett vizsgálatban, ezek a markerek csökkentek. A laboratóriumi és patkányvizsgálatokban a sejthalál és a tüdőben lévő kollagén tartalom is korlátozott volt. A megfigyelések arra utalnak, hogy a PERK/eIF2α/CHOP útvonal és a caspase-12 aktivitása gyengülése hozzájárulhat a nyálkahártya védelméhez és a fibrózis csökkentéséhez [33].

Vesevizsgálatok: szűkület és szűrési funkció

Nakagawa és munkatársai (2017) az NZBWF1 génmutációval rendelkező, veseelégtelenségre hajlamos egereken végzett vizsgálatukban megállapították, hogy az Ac-SDKP csökkenti a vesekárosodást és a vesék szűkületeit anélkül, hogy csökkentené a keringési nyomást. A kezelés hatására jelentkező súlyos magas vérnyomás, albuminuria és korai halál később jelentkezett a megfigyelt állatokon, de ezek a különbségek nem értek el statisztikailag szignifikáns határig [34].

Worou és munkatársai (2015) sóérzékeny Dahl-májú patkányokat vizsgáltak, akik Ac-SDKP-t 800 vagy 1600 µg/kg/nap adagban kaptak hat hétig. A sóban gazdag étrend továbbra is emelte a keringési nyomást, de a vesében kevesebb gyulladás, kisebb kötőszöveti elváltozások és jobban megőrzött csomók voltak megfigyelhetők. Csak a magasabb adag csökkentette a sóérzékeny patkányok albuminuriáját. A SS13BN-típusban működő erősebb sorozatban mindkét adag megelőzte az albuminuriás károsodást és a strukturális károsodást. A megfigyelések arra utalnak, hogy legalább egy rész a veseműködést befolyásoló hatás a nyomáscsökkentő hatás függvénye volt [35].

Liao és munkatársai (2015) 20 hétig Ac-SDKP-t tanulmányoztak a tüdőgyulladásra hajlamos kutyáknál. A peptidet kapó állatoknál javult a veseműködés, bár a tüdőgyulladással kapcsolatos autoantitestek szintje nem változott. A vesében kevesebb autoimmunitású makrofág és T-sejt volt jelen. A cytokinok és a chemokinok szintje csökkent, valamint a C5–9-komplexet és az RANTES, MCP-5 és ICAM-1 molekulákat aktiváló mediatorok aktivitása korlátozott volt. Ehhez társult a szűrési funkció javulása és a mikroszkópos sérülések csökkenése [36].

A DOCA és a só Rhaleb okozta magas vérnyomású modellel (2011) Ac-SDKP-t adtak a egereknek 800 µg/kg/nap adagban 12 hétig. A fennálló magas vérnyomás ellenére csökkent a vesék kötőszövetének elszaporodása, a kötőszövetek lerakódása a mirigyekben, valamint a monocyták és makrofágok beáramlása. Az albuminuria 41 ± 5 µg/10 g testtömeg/nap értékből napi 13 ± 3 µg-ra csökkent, közelítő értékekhez jutva. A nefrin szint is részben helyreállt, amely fontos szűrőbetéti fehérje. A vizsgálati eredmények a szűrőbetét védelmét és a kötőszövet korlátozódását mutatják, a vérnyomás függvényében [37].

Shibuya és munkatársai (2005) 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő, db/db génkonverziós programot alkalmazó egereken elemezték az Ac-SDKP-t. A héthetes, minipumpos adagolás körülbelül háromszor növelte a plazmapeptid koncentrációját anélkül, hogy megváltozott volna a glikémiás értékek. A csomók növekedését, a mezangium és a külső membrán összetevőinek túlzott felhalmozódását korlátozták. A plazma kreatininszintje a normálértékhez közelít. Az albuminuria szintén csökkent, de a különbség statisztikailag nem volt jelentős. Mechanikailag az Ac-SDKP gátolta a Smad3 sejtkörnök szálcsoportjának a sejtkörnökbe való eljutását, korlátozva a TGF-β/Smad kapcsolódó fibrózishoz kapcsolódó jelölést [38].

Castoldi és munkatársai (2013) cukorbetegségben szenvedő patkányokat vizsgáltak, akiknek napi 1 mg/kg-os adagban Ac-SDKP-t, napi 3 mg/kg-os adagban ramiplritet, mindkét vegyületet együtt vagy kontroll kezelést adtak. A nem kezelt állatokban hiperglikémia, emelkedett albuminuria, vesekárosodás és csökkent nefrin-szint jelentkezett a mirigyekben. Az Ac-SDKP önmagában csökkentette a vesekárosodást, de nem javította az albuminuria-t. A ramiplrit mind az albuminuria, mind a vesekárosodást csökkentette, és helyreállította a nefrin szintet. Az Ac-SDKP és a ramiplrit kombinációja erősebben korlátozta a vesekárosodást, mint a ramiplrit önmagában, de nem jelentett további albuminuria-javulást. Az eredmények arra utalnak, hogy a vizsgált modelben további gyulladásgátló hatás van, anélkül, hogy további albuminuria javulást eredményezne [39].

Zhang és munkatársai (2022) biológiai megoldások ihlette kétrétegű hidrogélből álló, DOPA-val és ac-SDKP-val funkcionált, kurkumin- és cinkkomplexből álló, hidrolizált zselatinból készült megoldást fejlesztettek ki. A rendszert úgy alakították ki, hogy csökkentse a oldhatóságot, a felszívódást és a szabad anyagok stabilitását. Az in vivo patkányokban végzett vizsgálatok során a hidrogél csökkentette a helyi kötést, elősegítette az angiogenezist és serkentette az új vesék kialakulását. Az anyagvizsgálatok igazolták a megfelelő porózitást, a mechanikai szilárdságot és a biokompatibilitást, ami további kutatást támogatja e megoldás kapcsán [40].

Zuo és munkatársai (2013) Ac-SDKP-t, a timozin β4-et és a timozin β4-et a PAI-1-mentes vad és PAI-1-telenek közötti vaddisznó típusú húgycső-blokk egyoldali elzáródásának modelleiben hasonlították össze. Az Ac-SDKP következetesen csökkentette a kötést mindkét genotípusban. Kevesebb kollagén és fibronektyin, kevesebb aktivált miofibroblaszt és makrofág és gyengébb kötést elősegítő jelzés figyelhető meg. A összehasonlító vizsgálatok azt is mutatják, hogy a timozin β4-nek különálló és a betegség stádiumától függő hatása van [41].

Wang és munkatársai (2010) megállapították, hogy az Ac-SDKP csökkentette a szűkület okozta vesebetegséget és a kötőszöveti elváltozásokat. Egyoldali húgycső-szűkületű patkányoknál a peptiddal végzett 14 napos kezelés csökkentette a kötőszöveti elváltozásokat és a histológiai vizsgálatban kimutatható gyulladásos változásokat. Kevesebb ED-1 makrofágok beáramlását és alacsonyabb MCP-1, NF-κB, α-SMA és TGF-β1 szintet figyelték meg a sejt- és a kötőszövetben. A MCP-1 és TGF-β1 gének expressziója is csökkent, ami arra utal, hogy mind a gyulladásos sejtek beáramlása, mind a külső membrán aktiválódása csökkent. [42].

Liao és munkatársai (2010) 800 µg/kg/nap adagban Ac-SDKP-t adtak diszminálódás előtt vagy azt követően a vese tömegének 5/6 részét eltávolítva a diszminálódásban szenvedő patkányoknak. A peptiddal fennálló tartós magas vérnyomás és a bal kamrai hypertrofia ellenére az albuminuriát csökkentette, a makrofágok bejutását korlátozta és a vese kollagéntartalmát csökkentette mindkét csoportban. A hártyák nefriin-vesztése is részben korlátozott vagy visszament. A megfigyelések javítást mutatnak a szűrési kapu integritásán mind a korai, mind a fejlettebb fázisban bekövetkező károsodás során, elsősorban gyulladásgátló és gyulladásgátló hatás révén, és nem pedig a vérnyomás szabályozásán keresztül [43].

Peng és munkatársai (2001) egy egy vesét eltávolító patkánynak adják az aldosteront és sót hat hétig. Az intervenció növeli a keringési nyomást, megnagyobbítja a szívet és a vesét, valamint növeli a kollagén és a proliferációs marker PCNA szintjét. Az Ac-SDKP, különösen a 800 µg/kg/nap magasabb adagban jelentősen csökkenti a kollagén és a PCNA szintjét a dózissal arányosan. A keringési nyomás és a szervek megnagyobbodása azonban változatlan maradt, a 400 µg/kg/nap alacsonyabb adag pedig részleges hatást eredményezett [44].

Omata és munkatársai (2006) vesekárosodást okozó antitestekkel (anti-GBM) okozott vesebetegségben szenvedő patkányokat vizsgáltak. Az Ac-SDKP adását 1 mg/kg/nap adagban a betegség kialakulásától számított 14 napon belül kezdték el, és négy hétig folytatták. Az ellenőrzött állatokhoz képest kisebb mennyiségű vizeletben lévő fehérje ürülést, alacsonyabb vizelet- és veseanyagcsereterméket és jobb kreatininszintet figyeltek meg, valamint jobb kreatininszintet mutattak a szövetekben. A szövetvizsgálatok szerint kisebb mértékű csökkent a csomópontok és a szívburok szívódása. A fibronektyin-, kollagén- és TGF-β1-szintek és a Smad2 jelzőanyag csökkent, míg a Smad7 szintje nőtt. A makrofágok összegyűjtése a vesefalban is csökkent [45].

Nagai és munkatársai (2014) cukorbetegség modelleikben megállapították, hogy az Ac-SDKP képes korlátozni a vesék szűréseit az EndMT (endoteliális-mesenchimalis átmenet) gátlásával, ami azt jelenti, hogy a endoteliális sejtek a kötődés elősegítő tulajdonságokkal rendelkező sejtekké alakulnak át. A peptid helyreállította a természetes védőrendszer működését, beleértve a let-7 mikro-RNA-t és a FGF-receptor-jeleket, amelyek a cukorbetegség hatására gyengültek. Az Ac-SDKP és az ACE inhibitor kombinációja nagyobb védelmet biztosított a veséknek, mint a cukorbetegségben szenvedő modelleken végzett vizsgálatban lévő ACE inhibitor egyedileg alkalmazva [46].

Srivastava és munkatársai (2020) cukorbetegségben szenvedő egereken összehasonlították az ACE-gátlókat, az angiotenzinreceptorblokkolókat (ARB-kat), az Ac-SDKP-t és azok kombinációit. A kutatók az oligopeptidáz-prolin-inhibitor (POPi) segítségével gátolták a természetes Ac-SDKP képződést is. Az eredmények arra utalnak, hogy az Ac-SDKP részt vesz az ACE-gátlók kedvező hatásában a veseműködés megváltoztatásán keresztül. A SIRT3 szintje helyreállt, a zsírsavak mitokondriális oxidációja javult, és a glükóz rendellenes felhasználása csökkent.

A természetes Ac-SDKP képződését gátló gyógyszerek csökkentették annak koncentrációját, felgyorsították a szálasodást és megzavarították a metabolikus egyensúlyt. Az ACE-gátlók, ellentétben az ARB-kkel, részben helyreállították a peptid szintjét és csökkentették a szálasodást. Mind az ACE-gátlók, mind az Ac-SDKP korlátozták a mezencefaliai átjutást és csökkentették az I-es típusú kollagén és a fibronektyin tartalmát a cukorbetegségben szenvedő vesékben [47].

A klinikai vizsgálatok során Ac-SDKP analógját is elemezték, mint lehetséges védőanyagot a kemoterápia során a vérsejtek számára. Carde és munkatársai (1992) I–II. fázisú, kettős-vak, egymást váltó vizsgálatban értékelték a Seraspenide-et 53 olyan betegnél, akik citarabinot vagy ifosfamidot kaptak. A kontrollokhoz képest a Seraspenide-t kapó betegeknél a perifériás vérsejtszám jobb javulását figyelték meg a toxikus kemoterápia hatása mellett. A készítmény jól tolerálható volt, és nem jelentettek mellékhatásokat. Az eredmények ösztönözték a hematopoetikus rendszer védelmére irányuló további vizsgálatok elvégzését, de nem igazolták a rutinszerű klinikai hatékonyságot [48].

Egy külön vizsgálat nem mutatott hematológiai toxicitás elleni védelmet a kemoterápia előtt. Cappelaere és munkatársai (1995) 84, előrehaladott nyálkahártya-sejtes daganatban szenvedő beteget vizsgáltak, akiket karboplatint és folyamatos 5-fluorouracil-infúziót kaptak, valamint placebót vagy Goralatide-et (Ac-SDKP) 12,5 vagy 62,5 µg/kg/nap adagban. A 221 kemoterápiás ciklusban nem észlelték a csoportok közötti különbségeket a leukocyták, granulocytaok, vérlemezkék és hemoglobin számának legalacsonyabb értékében. A toxicitás fennmaradásának ideje szintén nem változott. A vérszegénység és a limfopenia azonban gyakoribb volt a Goralatide csoportban. Bár a készítményt általában tolerálhatónak minősítették, nem akadályozta a kemoterápiával kapcsolatos cytopeniákat, és gyakrabban fordult elő a vérszegénység és a limfopenia [49].

Nitta és munkatársai (2016) az Ac-SDKP-t 1. és 2. típusú cukorbetegség modelleiben tanulmányozták. A streptozotocin által okozott cukorbetegségben szenvedő CD-1 fajta kutyákat és db/db fajta kutyákat adtak orális Ac-SDKP-t, imidaprylt, ACE-gátlót vagy mindkettőt. Az Ac-SDKP önmagában és a kombinált kezelés csökkentette a csomók és a közép- és hátsóízületi kötőszöveti elszíneződést. A vesekárosodás mellett emelkedett a cystatin C szérumkoncentrációja, amely a normálértékhez közelít.

Minden beavatkozás visszanyerte a miR-29 és a let-7 nevű mikroRNA-k szintjét, a legnagyobb javulást azonban a kombinált kezelésben részesülő csoportban figyelték meg. A vizeletben lévő peptid koncentrációja a csoportban a legmagasabb volt, ami nagyobb általános expozíciót jelentett [50].

Tan és munkatársai (2012) Ac-SDKP-t adtak MRL/lpr-es egereknek 1,0 mg/kg/nap adagban nyolc héten keresztül. Azonnal kezelésben részesülő kontrollhoz képest az Ac-SDKP-t kapó egereknél kisebb volt a vizeletben lévő fehérjék mennyisége és jobb volt a veseműködésük. A vesefunkcióban kevesebb T-sejtes és makrofágos limfocitát észleltünk. Csökkent a NF-κB aktiváltsága és a TNF-α termelés, valamint a TGF-β1, α-SMA és fibronekton markerok szintje. A Smad2/3 foszforilációja csökkent, a Smad7 szintje pedig nőtt.

A komplex immunológiai készítmények alkalmazása és az anti-dsDNA antitestek szintje azonban nem változott. Ez arra utal, hogy a hatások a gyulladás és a kötés további szakaszainak korlátozódásából eredtek, és nem pedig az antitestek képződésének változásából [51].

Maheshwari és munkatársai (2018) Zucker patkányokat vizsgáltak, amelyeknek a testtömege (ZL) normális volt, és amelyek elhízottak voltak (ZO). A patkányokat nyolc héten át egy normál sótartalommal (0,4%) vagy magas sótartalommal (4%) rendelkező étrenddel etették. Az elhízott ZO-csoport egy részében Ac-SDKP-t 1,6 mg/kg/nap adagban adtak.

A sóban gazdag diéta súlyosbította a vesekárosodást és a vesekárosodást mindkét csoportban, ahol az elhízott egerekben a makrofágok beáramlása a legnagyobb volt: 87,8 ± 10,8 szem/mm² szemben a sovány egerek 19,14 ± 1,5 szem/mm²-ével. Az Ac-SDKP adása csökkentette a makrofágok beáramlását az elhízott egerekben 32,18 ± 2,4 szem/mm²-re (p < 0,05), valamint korlátozta a csomógyűrűk megvastagodását és a vesék belső falának és a gerincének szívódásos elszíneződését (p < 0,05).

Az elhízott patkányoknál a sóban gazdag étrenddel kezelt csoportban a keringési nyomás csökkent 164 ± 6,9-ről 144,05 ± 14,1 mmHg-re (p = 0,004). Az albuminuria magasabb volt az elhízott állatoknál, mint a sovány állatoknál, de az Ac-SDKP hatására (52) ez nem változott jelentősen.

Neurológiai vizsgálatok: agyi és gerincvelői sérülések modellezése

Mobilsejtes és patkányi Parkinson-kór modellek

Kamarehei és Zahednasab (2025) a Parkinsoniás betegséggel összefüggő modelleken tanulmányozták az Ac-SDKP-t. A celluláris sejtek előzetes expozíciója a SH-SY5Y sejtekben a 20 nM-os peptidnek a Parkinsonius változások modellezésében gyakran alkalmazott 6-OHDA-toxintól eredő károsodásokat korlátozta.

A denevérekkel végzett vizsgálatokban a napi 800 µg/kg adag 6-OHDA-val végzett alkalmazása elősegítette a nagyobb számú dopaminerg neuron megőrzését és csökkentette a sejthalálát a kaspáz-3 és a kaspáz-12 aktivitásának csökkentése révén.

A peptideket kapó állatok jobb mozgáskoordinációt, javított térbeli memóriát és kevesebb félelemre emlékeztető viselkedést és depressziót is mutatottak.

Mechanisztikusan a változások az oxidatív stressz, a retikulum endoplazmatikus stressz és az agyi gyulladásra adott reakció csökkentésével függtek össze. A megállapítások azonban előzetes klinikai modelleken alapulnak és nem igazolják az Ac-SDKP hatékonyságát a Parkinson-kórban szenvedő betegeknél [53].

A gerinckárosodás utáni regeneráció

Hashemizadeh és munkatársai (2022) Wistar Ac-SDKP nevű állatokat subcutan adagoltak 0,8 mg/kg-os adagban naponta egyszer hét napon át, a gerincvelő sérüléseinek két vagy hat órával azután, hogy a sérülést a súlyos sérülést okozó elesés okozta.

Azokat az állatokat összehasonlítva, akik nem kaptak kezelést, a peptidet kapó patkányok jobban tudtak járni, kevesebb mozgó ideget vesztettek el, és alacsonyabb TNF-α és caspase-3 szintet mutattak.

Ugyanakkor nőtt a CD206-ra, az M2-makrofágokkal kapcsolatos markerra vonatkozó mRNA-k expressziója, amelyek részt vesznek a helyreállítási folyamatokban. A szövetvizsgálatok szerint kisebb sérülési területek jelentek meg.

Általánosságban megfigyelhető volt az immunválasz válaszintézkedésének eltolódása az M1 makrofágokkal kapcsolatos aktivitás irányából az M2 típusú válasz irányába, ami jobb funkcionális és struktúrális eredményekkel párosult [54].

Védelem traumás agysérülés (TBI) után

Zhang és munkatársai (2017) kontrollált agykárosodást okoztak a patkányokban, majd 0,8 mg/kg/nap adagban Ac-SDKP-t adtak be minipumpával három napon keresztül, a sérülés egy órával azután kezdődő alkalmazása mellett.

A 7. és a 35. nap között a szenzomotoros tesztek eredményei jobbak voltak, és a 33. és a 35. nap között a térbeli tanulás is javult a kontrollcsoporthoz képest (p < 0,05).

A vizsgálat végén a gerincvelő károsodott területe kisebb volt, valamint a hipokampusz neuronjainak elvesztése is kisebb volt. Ugyanakkor nőtt az angiogenezis, az új neuronok képződése és a dendritikus csapok sűrűsége.

A korai adagolás csökkentette a fibrinnak való kötődését és az immunsejtek aktiválódását is. Mechanikai vizsgálatok szerint a gyulladáscsökkentő hatás nagy részét a TGF-β1/NF-κB jelátvitelének gátlásával lehet megmagyarázni [55].

Kísérleti autoimmun betegség a agyban és a gerincvelőben (a sclerosis multiplex jellegű betegséget idéző modell)

Pejman és munkatársai (2020) C57BL/6 egereket tanulmányoztak, akiknél kísérleti autoimmun agyi és gerincvelő-gyulladás (EAE) lépett fel, amelyet a rohamos sclerosisz hasonló folyamatait ábrázoló modellként használtak.

Az EAE-ben megnövekedett volt a retikulum endoplazmatikus stresszjelzőinek szintje, beleértve a caspase-12-et, a CHOP-ot és a PDI-t, valamint fokozódott volt az oxidatív stressz és az immunsejtek beáramlása az hipokampuszba.

Az Ac-SDKP beadása csökkentette a kaspáz-12 és CHOP szintjét az oligodendrocitákban, valamint csökkentette a kaspáz-3 aktivációt. Csökkentek a reaktív oxigén és lipidperoxidáció szintjei is, javult az antioxidáns képesség, és alacsonyabbak voltak az IL-6 és IL-1β koncentrációk.

Az agyi szövetelemzés kisebb károsodást mutatott a hipokampusban és kevesebb nyomódó immunsejtet, ami az e modellben tapasztalt betegségbeli változások lassabb progressziójával egyezett [56].

A forrásanyagban megadott további neurológiai vizsgálatok

A forrásanyag bibliográfiájában szerepel a denevérek agyi stroke-jével kapcsolatos vizsgálat is, amelyben Ac-SDKP-t a plazminogén-aktiváló szövetanyaggal kombinálva elemezték [57], valamint a β4-timozin-fragment neurogenezisével kapcsolatos tanulmány [58].

A benyújtott cikkben nem szerepeltek e két vizsgálat módszerei vagy eredményei, ezért nem lehet az alapján további következtetéseket levonni az eredményeikről.

Májvizsgálatok: kísérleti szálaképzés

A kémiai anyagok által okozott májműködés romlásának csökkentése

Wei és munkatársai (2022) kutyákat tanulmányoztak, akiket a szén-monoxid (CCl₄) okozta májkárosodás érintett. Az Ac-SDKP alkalmazása után kevesebb csillagsejtes halálesetet és kisebb fibrózist figyeltettek meg.

A mechanikai vizsgálatok azt mutatták, hogy a peptid csökkentette a WTAP szintjét, amely a m⁶A módosítások RNA-ba történő hozzáadásában részt vevő fehérje. Ez a változás stabilizálta a Ptch1 RNS-t és befolyásolta a Hedgehog útvonal működését, amely fontos szabályozója a szálasodással kapcsolatos folyamatoknak.

A vizsgálati eredmények a WTAP/m⁶A/Ptch1 útvonalhoz és a Hedgehog jelátvitel szabályozásához kapcsolódó gyulladásgátló mechanizmust mutatják [59].

Védelem a nyákrendszeri elzáródás okozta kötődés modellében

Zhang és munkatársai (2012) egy egereken végzett vizsgálatot végeztek a bélnyílás-nyílás megakadályozására szolgáló módszerrel (BDL), majd két hétig Ac-SDKP-t adtak be az állatoknak.

A nem kezelt állatokhoz képest a TGF-β1 jelzés gyengült, valamint az α-SMA és az FSP-1 jelzőanyagok szintje is alacsonyabb volt.

A I. és III. típusú kollagénnel kapcsolatos gének és a matrac regenerációjában részt vevő enzimek, mint például az MMP-2, a TIMP-1 és a TIMP-2 szintje is csökkent.

A májfunkcióhoz kapcsolódó vérparaméterek javultak: az ALT-szint, az AST, a bilirubinszint és a protrombinidő a normálértékekhez közelítettek. A histológiai vizsgálatok kevésbé gazdag veseanyagot, kisebb kollagén-elfolyást és gyengébb kötést és gyulladást mutattak [60].

A természetes védelmi és helyreállító mechanizmusok fenntartása

Chen és munkatársai (2010) megállapították, hogy a CCl₄-re való hosszú távú expozíció során az Ac-SDKP természetes koncentrációja fokozatosan csökkent.

A 800 µg/kg/nap adagban nyolc héten át adott injekciós peptiddal segített fenntartani az alapvető szintjét, valamint csökkentette a májkárosodást, a gyulladást és a kötésesedést.

Csökkent a májenzimek aktivitása a vérben, csökkent a CD45⁺ gyulladásos sejtek száma, valamint a kollagén és α-SMA maradványanyagok mennyisége. Csökkent a TGF-β1 és a foszforilált Smad2/3 szintje is, míg nőtt a szöveti regenerálással kapcsolatos jelek aktivitása, mint például a BMP-7 és a foszforilált Smad1/5/8.

A mobilsejtes kísérletekben az Ac-SDKP közvetlenül gátolta a csillagsejtek aktivációját, ami a mobilsejtes szinten jelentkező gyulladáscsökkentő hatást alátámasztja [61].

A bőr regenerálódása, a sebek gyógyulási folyamatának modellezése és egyéb kísérleti eredmények

Hidrogél Ac-SDKP-et tartalmazó és a hegek újjáépítését szolgáló összetevővel

Egy cellulóz alapú speciális szövetgyűjtő ragasztót fejlesztettek ki, a Dopa-OCMC-PAA-t, amely az OCMC-PAA-val összehasonlítható, és amely az Ac-SDKP szállítására és felszabadítására szolgál.

Mindkét változat megfelelő tömörödési és degradációs tulajdonságokat, jó mechanikai szilárdságot és sejtkompatibilitást mutatott, de a Dopa-OCMC-PAA jobb eredményeket ért el.

A májvérzéses egerek esetében ez a ragasztó gyorsabban gátolta a vérzést. A fibroblastok vizsgálatában növelte a szövetek újjáépítésében részt vevő enzimek (MMP-1 és MMP-3) szintjét, ugyanakkor csökkentette a kollagénnel kapcsolatos gének aktivitását.

A koponyáján túlzsúfolt cicákban a Dopa-OCMC-PAA és az Ac-SDKP kombinációja csökkentette a hegek súlyosságát, csökkentette a sejtszámot és javította a kollagén szerkezetét. Újra megfigyelték az MMP-1 és MMP-3 növekedését, valamint a kollagén gének aktivitásának csökkenését. Az eredmények kedvezőbb sebek gyógyulását és kisebb hegek képződését mutatták a vizsgált modellekben [62].

A helyi alkalmazás és a bőr túlélhetősége és a helyreállító folyamatok

Szarvasmodellben végzett bőr-, has- és gerincfalacskákra vonatkozó sebészeti vizsgálatokban az Ac-SDKP napi kétszeri 5 µg/kg adagban történő injekciózása három napon át növelte a élő bőrfelületet.

A hasi területeken a élő szövetek aránya 50,9 ± 19,3% -ról 66,4 ± 7,5%-re nőtt, a gerinc területeken pedig 53,4 ± 4,2% -ről 74,7 ± 6,6%-ra.

Az UVB-sugarak által károsodott bőrrostban a peptiddin helyi alkalmazása javította a sejtek túlélését. A felszíni adagolás pedig felgyorsította az új bőrfelület képződését, növelte a keratint-14 nevű, a bőr helyreállításában részt vevő sejtek markerejét, valamint a fibronektyint. A vizsgálati eredmények arra utalnak, hogy az angiogenezis és a szöveti regeneráció folyamatokban is szerepet játszanak a kísérleti körülmények között [63].

A véralvadás védelme a kemoterápia alatt

A doksorubicinnal kezelt egerekben, egy kemoterápiás gyógyszerként alkalmazott Ac-SDKP adása, 2,4 µg/nap adagban, folyamatosan vagy részlegesen osztott adagokban, a kezelés előtt 48 órával kezdve, csökkentette a halandóságot és védte a vérképzősejtjeit.

A megfigyeléseket LTRC, CFU-S, HPP-CFC és CFU-GM mérésekkel végezték. A G-CSF-hozzávezetés tovább erősítette a CFU-GM-k újraszületését.

A beadás kezdete kulcsfontosságú volt. A kemoterápia előtt történő beadás elengedhetetlen volt a csontvelő rövid távú károsodásának és a hosszú távú anyatejjeljesítő sejtek elvesztésének korlátozása érdekében ebben a modelben [64].

A módosított analógok és az ACE-gátlókhoz kötődő gyógyszerek gyulladáscsökkentő hatása erősebb

A tüdőfibroblastákon végzett kísérletekben az Ac-SDKP formája, amely ellenálló a ACE által kiváltott lebomlásra, erősebben korlátozta a TGF-β/Smad3 jelátvitelt és a kollagén felhalmozódását, mint a természetes formája.

Az Ac-DKP rövidített fragmentja csak gyenge hatásokat mutatott, és az ACE által lassan lebomlott.

A peptide kötése az ACE-gátlókkal erősebben csökkentette a hidroksiprolin, a kollagén-tartalom jelzőszintjét, mint a peptid önmagában. A megfigyelések arra engednek következtetni, hogy további vizsgálatokat kell végezni a módosított analógok és azok kölcsönhatásai kapcsán.

10⁻⁶ és 10⁻¹⁷ M tartományban mind a tymozin β4, mind az Ac-SDKP csökkentette a zsírsejtek proliferációját, a legerősebb hatást azonban a 10⁻¹⁴ M-nél figyelték meg. Ezek mellett a kromoszóma-struktúrában tapasztalt szokatlan változások is szerepet játszottak a sejtciklus megállásával kapcsolatban.

10⁻⁸ M koncentrációban mindkét peptid a tüdőmirigyei sejtek degranulációját is kiváltotta. Az Ac-SDKP erősebb hatást mutatott, körülbelül 89%-szer erősebbet, mint a timozin β4, körülbelül 57%-szer erősebbet. A β4 timozin egyéb részei nem mutatnak aktivitást, ami arra utal, hogy ezek a válaszok a vizsgált sérthez nem kapcsolódó peptidekre, és nem a más elemzett részekre irányulnak [65, 66].

A publikált vizsgálatokban alkalmazott Ac-SDKP-nek kísérleti adagjai – nem javasoltak az emberek számára

Az alábbi értékek a megcímezett állatkísérletekben és sejtkísérletekben alkalmazott protokollokat írják le. Ezek nem az emberekre vonatkozó meghatározott adagok.

A vizsgált preklinikai vizsgálatokban az Ac-SDKP-t gyakran subcutan, minipumpokkal körülbelül 0,8 mg/kg/nap adagban adták be a szív, a keringési rendszerek és a vesék fibrózisának és gyulladásának értékelésére. A szívinfarktus macska-modelljeiben néha 1,6 mg/kg/nap adagokat alkalmaztak a szövetek korai védelmére irányuló vizsgálatokban.

A rövid ideig tartó idegrendszeri és agyi kísérletekben az sérülés után néhány órán belül elindított rövid ciklusok általában körülbelül 0,8 mg/kg/nap mennyiségű adagot jelentettek három-hét napig. A molekula előzetes expozíciójának gyakran körülbelül 10 nM-es mennyiségét használták fel a laboratóriumi vizsgálatokban.

A krónikus májkárosodásos modellekben a fibrinolitikus protokollok gyakran körülbelül 0,8 mg/kg/nap mennyiséget tartalmaztak. A bleomycin által kiváltott tüdőfibrózis modelleiben 0,6 mg/kg intravénásan alkalmaztak, a 0. vagy a 7. napon kezdődő ismételt adagolásokat.

A bőr gyógyulásának és a sebek kezelésének vizsgálataiban a helyi adagolási rendek napi kétszeri, 5 µg/kg-os adagolást jelentettek három napra, vagy pedig olyan hidrogéleket alkalmaztak, amelyek peptidet tartalmaznak és helyileg felszabadítják azt.

A hematológiai és a csontvelő-védelmet érintő vizsgálatokban nagyon kis mennyiségeket használtak, például 2,4 µg/nap kutyáknál a kemoterápia előtt, valamint rövid ciklusokat µg/kg/nap mértékben korai klinikai vizsgálatokban.

A eredmények értelmezése és a rendelkezésre álló bizonyítékok korlátai

A bemutatott irodalom legnagyobb részét a sejtkémiai kísérletek és az állatkísérletek jelentik. A kollagén-elhelyezkedésben, a gyulladásmediátorokban, a szövetek felépítésében és a funkcionális paraméterekben bekövetkezett változások önmagukban nem jelentik a terápiás hatás bizonyítékát az emberekben.

A közölt korai klinikai vizsgálatok elsősorban a kemoterápia során jelentkező hematológiai paraméterekre vonatkoztak, és nem egyértelmű eredményeket hoztak, beleértve a randomizált vizsgálat negatív eredményeit is [48, 49].

A kísérleti adagolási módszereket, a hatóanyagok mennyiségét és az expozíciós időszakokat nem egyéni alkalmazási javaslatként kell kezelni, hanem a vizsgálati módszertan részeként.

Rendezői megjegyzés: Ez a cikk kizárólag oktatási és tudományos jellegű. A tanulmány az Ac-SDKP vizsgálatának eredményeit, a molekuláris mechanizmusokat és a rendelkezésre álló bizonyítékok korlátait mutatja be. Nem jelent orvosi tanácsot, nem javasolja az Ac-SDKP alkalmazását, és nem határozza meg a dózisok, a beadás vagy a kezelés módozatait. A laboratóriumi vizsgálatok és állatkísérletek eredményei nem igazolják az Ac-SDKP biztonságát vagy hatékonyságát az emberekben.

Hivatkozások

1. Wang, W., Jia, W., & Zhang, C. (2022). A Tβ4-POP-Ac-SDKP tengely szerepe a szervfibrozisban. A molekuláris tudományok nemzetközi folyóirata, 23(21), 13282. https://doi.org/10.3390/ijms232113282
2. Nakagawa, P., Romero, C. A., Jiang, X., D’Ambrosio, M., Bordcoch, G., Peterson, E. L., Harding, P., Yang, X. P., & Carretero, O. A. (2018). Az Ac-SDKP csökkenti a mortalitást és a szívruptúrát az akut myocardialis infarctus után. PLoS One, 13(1), e0190300. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0190300 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29364896/
3. Peng, H., Carretero, O. A., Brigstock, D. R., Oja-Tebbe, N., & Rhaleb, N. E. (2003). Az ac-SDKP megfordítja a szív fibrózisát a renovascularis hipertóniaban szenvedő patkányokban. Hipertónia, 42(6), 1164–1170. https://doi.org/10.1161/01.HYP.0000100423.24330.96 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14581293/
4. Yang, F., Yang, X. P., Liu, Y. H., Xu, J., Cingolani, O., Rhaleb, N. E., & Carretero, O. A. (2004). Az ac-SDKP visszafordítja a gyulladást és a fibrózist a szívelégtelenségben szenvedő patkányokban a myocardialis infarctus után. Hipertónia, 43(2), 229–236. https://doi.org/10.1161/01.HYP.0000107777.91185.89 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14691195/
5. Rasoul, S., Carretero, O. A., Peng, H., Cavasin, M. A., Zhuo, J., Sanchez-Mendoza, A., Brigstock, D. R., & Rhaleb, N. E. (2004). Az Ac-SDKP és az angiotenzin-konvertáló enzim gátlásának antifibrotikus hatása a magas vérnyomás esetén. Journal of Hypertension, 22(3), 593–603. https://doi.org/10.1097/00004872-200403000-00023 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15076166/
6. Rhaleb, N. E., Peng, H., Harding, P., Tayeh, M., LaPointe, M. C., & Carretero, O. A. (2001). N-acetil-seryl-aspartil-lizin-prolin hatása a DNS és a kollagén szintézisére patkány szívfibroblaszta sejteken. Hipertónia, 37(3), 827–832. https://doi.org/10.1161/01.hyp.37.3.827 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11244003/
7. Liu, Y.-H., D’Ambrosio, M., Liao, T.-D., Peng, H., Rhaleb, N.-E., Sharma, U., André, S., Gabius, H.-J., & Carretero, O. A. (2009). Az N-acetil-seryl-aspartil-lizin-prolin megakadályozza a galectin-3 által kiváltott szív-remodálódást és diszfunkciót, amely egy emlős adhéziós/növekedési szabályozó lektin. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology, 296(2), H404–H412. https://doi.org/10.1152/ajpheart.00747.2008 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19098114/
8. Rhaleb, N. E., Peng, H., Yang, X. P., Liu, Y. H., Mehta, D., Ezan, E., & Carretero, O. A. (2001). A N-acetil-szeryl-aspartil-lizin-prolin hosszú távú hatása a bal kamrai kollagén-kristályok képződésére 2-vesszővese- és 1-clip hipertóniás patkányokban. Forgalom, 103(25), 3136–3141. https://doi.org/10.1161/01.cir.103.25.3136 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11425781/
9. Cavasin M. A. (2006). A timozin-beta4 és annak származékának, az N-acetil-seril-aspartil-lizin-prolinnak (Ac-SDKP) a terápiás potenciuma a szívinfarktus utáni gyógyulásban. American journal of cardiovascular drugs : gyógyszerek, eszközök és egyéb beavatkozások, 6(5), 305–311. https://doi.org/10.2165/00129784-200606050-00003 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17083265/
10. Rhaleb, N. E., Pokharel, S., Sharma, U. C., Peng, H., Peterson, E., Harding, P., Yang, X. P., & Carretero, O. A. (2013). Az N-acetil-Ser-Asp-Lys-Pro gátja az interleukin-1β által közvetített matrikisztatikus metaloproteináz aktiválódást a szív fibroblasztokban. Pflüger Archívum – European Journal of Physiology, 465(10), 1487-1495. https://doi.org/10.1007/s00424-013-1262-8 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23652767/
11. Nakagawa, P., Liu, Y., Liao, T. D., Chen, X., González, G. E., Bobbitt, K. R., Smolarek, D., Peterson, E. L., Kedl, R., Yang, X. P., Rhaleb, N. E., & Carretero, O. A. (2012). Az N-acetil-seril-aspartil-lizin-prolinnal végzett kezelés meggátolja a kísérleti autoimmun myocarditiset patkányokban. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology, 303(9), H1114–H1127. https://doi.org/10.1152/ajpheart.00300.2011 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22923621/
12. González, G. E., Rhaleb, N. E., Nakagawa, P., Liao, T. D., Liu, Y., Leung, P., Dai, X., Yang, X. P., & Carretero, O. A. (2014). Az N-acetil-seryl-aspartil-lizin-prolin csökkenti a szív kollagéni kötést és a renin-angiotenzin-II-indukált hipertóniás patkányok gyulladását. Klinikai Tudomány, 126(1), 85–94. https://doi.org/10.1042/CS20120619 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23834332/
13. Peng, H., Xu, J., Yang, X. P., Kassem, K. M., Rhaleb, I. A., Peterson, E., & Rhaleb, N. E. (2019). Az N-acetil-seril-aspartil-lizin-prolin kezelés megvédi a szívet a túlzott myocardialis sérüléstől és a szívelégtelenségtől egerekben. Kanadai Physiológiai és Farmakológiai Lap, 97(8), 753–765. https://doi.org/10.1139/cjpp-2019-0047 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30998852/
14. Castoldi, G., di Gioia, C. R. T., Bombardi, C., Perego, C., Perego, L., Mancini, M., Leopizzi, M., Corradi, B., Perlini, S., Zerbini, G., & Stella, A. (2009). A myocardialis fibrózis megelőzése N-acetil-seryl-aspartil-lizin-prolin révén diabéteszes patkányokban. Klinikai tudomány, 118(3), 211–220. https://doi.org/10.1042/cs20090234 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20310083/
15. Sharma, U. C., Sonkawade, S. D., Baird, A., Chen, M., Xu, S., Sexton, S., Singh, A. K., Groman, A., Turowski, S. G., Spernyak, J. A., Mahajan, S. D., & Pokharel, S. (2018). A sugárzás által okozott koszorúér-endotheliális károsodás és a pihenő myocardialis véráramlás új peptid, az Ac-SDKP hatásai. Kardio-onkológia, 4, 8. https://doi.org/10.1186/s40959-018-0034-1 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31057947/
16. Suhail, H., Peng, H., Matrougui, K., & Rhaleb, N. E. (2024). Az Ac-SDKP csökkenti az ER stressz hatására serkentett kollagéntermelést a szív fibróblastáiban, gátolva a CHOP által közvetített NF-κB expressziót. Frontiers in Pharmacology, 15, https://doi.org/10.3389/fphar.2024.1352222 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38495093/
17. Zhu, L., Yang, X. P., Janic, B., Rhaleb, N. E., Harding, P., Nakagawa, P., Peterson, E. L., & Carretero, O. A. (2016). Az ac-SDKP gátolja a TNF-α által kiváltott ICAM-1 expressziót az endothelsejtekben az IκB kináz és a NF-κB aktiváció gátlásával. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology, 310(9), H1176–H1183. https://doi.org/10.1152/ajpheart.00252.2015 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26945075/
18. Lin, C. X., Rhaleb, N. E., Yang, X. P., Liao, T. D., D’Ambrosio, M. A., & Carretero, O. A. (2008). Az aorta fibrózisának megelőzése az angiotenzin II-indukált hipertónia során N-acetil-seril-aspartil-lizin-prolin révén. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology, 295(3), H1253–H1261. https://doi.org/10.1152/ajpheart.00481.2008 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18641275/
19. Sharma, U. C., Sonkawade, S. D., Spernyak, J. A., Sexton, S., Nguyen, J., Dahal, S., Attwood, K. M., Singh, A. K., van Berlo, J. H., & Pokharel, S. (2018). Egy kis peptid, az Ac-SDKP, gátolja a sugárzás által kiváltott kardiomiopatiát. Circulation: Szívelégtelenség, 11(8), e004867. https://doi.org/10.1161/CIRCHEARTFAILURE.117.004867 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30354563/
20. Conte, E., Iemmolo, M., Fruciano, M., Fagone, E., Gili, E., Genovese, T., Esposito, E., Cuzzocrea, S., & Vancheri, C. (2015). A timozin β4 és annak N-terminális fragmentuma Ac-SDKP hatása a TGF-β-kezelésben részesített humán tüdőfibroblasztokon és a bleomycin-indukált tüdőfibrozis modellezett állatmodellben. A biológiai terápiáról szóló szakértői vélemény, 15.(Suppl 1), S211–S221. https://doi.org/10.1517/14712598.2015.1026804 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26098610/
21. Liu, S., Jin, R., Zheng, G., Wang, Y., Li, Q., Jin, F., Li, Y., Li, T., Mao, N., Wei, Z., Li, G., Fan, Y., Xu, H., Li, S., & Yang, F. (2023). Az Ac-SDKP a ciliary mechanizmuson keresztül elősegíti a KIF3A által közvetített β-catenin-gátlást, hogy ezzel korlátozza a szilikagátakkal kiváltott epitélium-myofibróblaszt transzformációt. Biomedicine & Pharmacotherapy, 166, https://doi.org/10.1016/j.biopha.2023.115411 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37651800/
22. Cai, J., Chen, Q., Mehrabi Nasab, E., & Athari, S. S. (2022). Az N-acetil-szeryl-aspartil-prolin és a vasoaktív bélpeptid immunmoduláló hatása a krónikus obstruktív tüdőbetegség patofiziológiáján. Alapvető és klinikai farmakológia, 36(6), 1005–1010. https://doi.org/10.1111/fcp.12811 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35763864/
23. Wang, J., Qian, Y., Gao, X., Mao, N., Geng, Y., Lin, G., Zhang, G., Li, H., Yang, F., & Xu, H. (2020). Egy új peptid, az Ac-SDK (biotin) prolin szintézisének és azonosításának bemutatása, amely antifibrosis hatást fejthet ki a silicózisban szenvedő patkányokon. Kémiai tervezés, fejlesztés és terápiák, 14, 4315–4326. https://doi.org/10.2147/DDDT.S262716 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33116418/
24. Conte, E., Fagone, E., Gili, E., Fruciano, M., Iemmolo, M., Pistorio, M. P., Impellizzeri, D., Cordaro, M., Cuzzocrea, S., & Vancheri, C. (2016). A timozin β4 N-terminális fragmentum Ac-SDKP megelőző és terápiás hatásai a bleomycin-modellű tüdőfibrózisban. Oncotarget, 7(23), 33841–33854. https://doi.org/10.18632/oncotarget.8409 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27029074/
25. Cao, W., Yao, S. S., Gong, H. B., Zhu, L. Y., Miao, Z. Y., & Deng, H. J. (2022). Az Ac-SDKP szabályozó hatása a foszforilált hőshock protein 27/SNAI1 útvonalra a silicózisban szenvedő patkányokban. Zhonghua Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi, 40(2), 90–96. https://doi.org/10.3760/cma.j.cn121094-20201218-00702 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35255573/
26. Gong, H. B., Zhang, C. M., Tang, X. Y., Gong, R. B., Miao, Z. Y., & Deng, H. J. (2023). Az ac-SDKP pulmonalis fibrózis gátlásának meta-analízise állatkísérletekben. Zhonghua Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi, 41(4), 262-270. https://doi.org/10.3760/cma.j.cn121094-20211115-00565 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37248179/
27. Li, Q., Yang, F., Zhang, L.-J., Yan, J.-B., Chen, P., Li, D.-D., & Wu, K.-F. (2009). [Az N-acetil-szeryl-aspartil-lizin-prolin által közvetített antifibrotikus hatások a transzformáló növekedési faktor béta és a kötőszövet-növekedési faktor expressziójának szabályozásával a szilikózisban szenvedő patkányokon]. Zhonghua Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi, 27(7), 390–394. PMID: 20039536 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20039536/
28. Yan, J.-B., Zhang, L.-J., & Li, Q. (2008). [Az N-acetil-szeryl-aspartil-lizin-prolin antitünetes hatása a szilikózisban szenvedő patkány tüdőjén]. Zhonghua Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi, 26(7), 401–405. PMID: 19080377 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19080377/
29. Jin, F., Geng, F., Xu, D., Li, Y., Li, T., Yang, X., Liu, S., Zhang, H., Wei, Z., Li, S., Gao, X., Cai, W., Mao, N., Yi, X., Liu, H., Sun, Y., Yang, F. és Xu, H. (2021). Az Ac-SDKP enyhíti a tüdő makrofágok és a csontos koponyakultak aktivációját a szilíciumnak kitett patkányokban, TLR4 és RANKL jelátviteli útvonalok gátlásával. Journal of Inflammation Research, 14, 1647-1660. https://doi.org/10.2147/JIR.S306883 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33948088/
30. Xu, H., Yang, F., Sun, Y., Yuan, Y., Cheng, H., Wei, Z., Li, S., Cheng, T., Brann, D., & Wang, R. (2012). Az Ac-SDKP új antifibrotikus célja: a szilikózisban szenvedő patkány tüdőében a myofibroblast-differenciáció gátlása. PLoS One, 7(7), e40301. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0040301 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22802960/
31. Wang, X., Liu, Y., Xu, H., Zhang, X., Li, S., Xu, D., Gao, X., Zhang, L., Zhang, B., Wei, Z., Wang, R., Brann, D. & Yang, F. (2016). Az N-acetil-szeryl-aspartil-lizin-prolin (Ac-SDKP) által szabályozott acetilált α-tubulin antitüneti hatást fejt ki a szilikagát képződés által kiváltott patkány tüdőfibrózisban. Scientific Reports, 6, 32257. https://doi.org/10.1038/srep32257 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27577858/
32. Deng, H., Xu, H., Zhang, X., Sun, Y., Wang, R., Brann, D., & Yang, F. (2016). Az Ac-SDKP védő hatása az alveoláris epitéliumsejtekre a TGF-β1/ROCK1 útvonalon keresztül végzett EMT gátlásával a sertés silicózisában. Toksikológia és Alkalmazott Farmakológia, 294, 1–10. https://doi.org/10.1016/j.taap.2016.01.010 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26785300/
33. Zhang, L., Xu, D., Li, Q., Yang, Y., Xu, H., Wei, Z., Wang, R., Zhang, W., Liu, Y., Geng, Y., Li, S., Gao, X., & Yang, F. (2018). Az N-acetil-seryl-aspartil-lizin-prolin (Ac-SDKP) csökkenti a silicotikus fibrosis-t az alveolaris II-es epitélium sejtek apoptózisának gátlásával, endoplazmatikus retikulum-stressz közvetítésével. Toksikológia és Alkalmazott Farmakológia, 350, 1–10. https://doi.org/10.1016/j.taap.2018.04.025 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29684394/
34. Nakagawa, P., Masjoan-Juncos, J. X., Basha, H., Janic, B., Worou, M. E., Liao, T. D., Romero, C. A., Peterson, E. L., & Carretero, O. A. (2017). Az N-acetil-seril-asparil-lizin-prolin hatása a vérnyomásra, a vesekárosodásra és a mortalitásra a szisztémás lupus erythematosusben. Fizikai jelentések, 5(2), e13084. https://doi.org/10.14814/phy2.13084 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28126732/
35. Worou, M. E., Liao, T. D., D’Ambrosio, M., Nakagawa, P., Janic, B., Peterson, E. L., Rhaleb, N. E., & Carretero, O. A. (2015). A N-acetil-szeryl-aspartil-lizin-prolin a Dahl sóval érzékeny patkányokban gyakorolt veseműködést védő hatása. Hipertónia, 66(4), 816–822. https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.115.05970 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26324505/
36. Liao, T. D., Nakagawa, P., Janic, B., D’Ambrosio, M., Worou, M. E., Peterson, E. L., Rhaleb, N. E., Yang, X. P., & Carretero, O. A. (2015). N-acetil-seril-aspartil-lizin-prolin: a vesék védelmének mechanizmusa a szisztémás lupus erythematosus egérmodellében. American Journal of Physiology-Renal Physiology, 308(10), F1146–F1154. https://doi.org/10.1152/ajprenal.00039.2015 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25740596/
37. Rhaleb, N. E., Pokharel, S., Sharma, U., & Carretero, O. A. (2011). A N-acetil-Ser-Asp-Lys-Pro hatóanyag vesei védő hatása a deoksykortikosteron-acetát-sóval kezelteknél hipertóniás egerekben. Journal of Hypertension, 29(2), 330–338. https://doi.org/10.1097/HJH.0b013e32834103ee https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21052020/
38. Shibuya, K., Kanasaki, K., Isono, M., Sato, H., Omata, M., Sugimoto, T., Araki, S., Isshiki, K., Kashiwagi, A., Haneda, M. & Koya, D. (2005). N-acetil-szeryl-aspartil-lizin-prolin megakadályozza a vesekárosodást és a mezangialis mátrix bővülését a diabéteszes db/db egerekben. Cukorbetegség, 54(3), 838–845. https://doi.org/10.2337/diabetes.54.3.838 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15734863/
39. Castoldi, G., di Gioia, C. R. T., Bombardi, C., Preziuso, C., Leopizzi, M., Maestroni, S., Corradi, B., Zerbini, G., & Stella, A. (2013). A N-acetil-szeryl-aspartil-lizin-prolin vesei antifibrotikus hatása a cukorbeteg patkányokban. American Journal of Nephrology, 37(1), 65–73. https://doi.org/10.1159/000346116 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23327833/
40. Zhang, R., Hu, Z., Wang, Y., Qiu, R., Wang, G., Wang, L., & Hu, B. (2022). A biomimetic dupla hálózatú hidrogél javítja a vesefibrózist és elősegíti a veseműködés regenerációját. Journal of Materials Chemistry B, 10(45), 9424-9437. https://doi.org/10.1039/d2tb01939f https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36378134/
41. Zuo, Y., Chun, B., Potthoff, S. A., Kazi, N., Brolin, T. J., Orhan, D., Yang, H.-C., Ma, L.-J., Kon, V., Myöhänen, T., Rhaleb, N.-E., Carretero, O. A., & Fogo, A. B. (2013). A timozin β4 és a lebomlási terméke, az Ac-SDKP, új regeneratív tényezők a vesefibrózisban. Kidney International, 84(6), 1166–1175. https://doi.org/10.1038/ki.2013.209 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23739235/
42. Wang, M., Liu, R., Jia, X., Mu, S., & Xie, R. (2010). Az N-acetil-seril-aspartil-lizin-prolin gátolja a veseműködést és a tubulointersticiális fibrózist patkányokban. International Journal of Molecular Medicine, 26(6), 795-801. https://doi.org/10.3892/ijmm_00000527 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21042772/
43. Liao, T.-D., Yang, X.-P., D’Ambrosio, M., Zhang, Y., Rhaleb, N.-E., & Carretero, O. A. (2010). Az N-acetil-seryl-aspartil-lizin-prolin gátolja a vese károsodását és diszfunkcióját a magas vérnyomásban szenvedő, csökkent vesemasszissal rendelkező patkányoknál: A magas vérnyomású betegségek kutatási tanácsának jelentése. Hipertónia, 55(2), 459–467. https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.109.144568 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20026760/
44. Peng, H., Carretero, O. A., Raij, L., Yang, F., Kapke, A., & Rhaleb, N. E. (2001). Az N-acetil-szeryl-aspartil-lizin-prolin antitrombózis hatása a szív és a vesében az aldosteron-sóval hipertóniás patkányok esetén. Hipertónia, 37(2 Pt 2), 794–800. https://doi.org/10.1161/01.hyp.37.2.794 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11230375/
45. Omata, M., Taniguchi, H., Koya, D., Kanasaki, K., Sho, R., Kato, Y., Kojima, R., Haneda, M., & Inomata, N. (2006). Az N-acetil-seryl-aspartil-lizin-prolin javítja a veseműködési zavarok és a fibrózis progresszióját WKY patkányokban, akiknek már meglévő glomeruláris aljzatmembrán nephritis-je van. The American Society of Nephrology Journal, 17.(3), 674–685. https://doi.org/10.1681/ASN.2005040385 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16452498/
46. Nagai, T., Kanasaki, M., Srivastava, S. P., Nakamura, Y., Ishigaki, Y., Kitada, M., Shi, S., Kanasaki, K., & Koya, D. (2014). Az N-acetil-seril-aspartil-lizin-prolin gátolja a cukorbetegséghez társuló vesefibrozist és az endotel-mesenchymal transzformációt. BioMed Research International, 2014, 696475. https://doi.org/10.1155/2014/696475 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24783220/
47. Srivastava, S. P., Goodwin, J. E., Kanasaki, K., & Koya, D. (2020). Az N-acetil-szeryl-aspartil-lizin-prolin metabolikus programozása megvédi a diabéteszes vesebetegséget. British Journal of Pharmacology, 177(16), 3691-3711. https://doi.org/10.1111/bph.15087 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32352559/
48. Carde, P., Chastang, C., Goncalves, E., Mathieu-Tubiana, N., Vuillemin, E., Delwail, V., Corbion, O., Vekhoff, A., Isnard, F., Ferrero, J. M., et al. (1992). [Seraspenide (acetylSDKP): az hematopoézis gátló szer I–II. fázisú klinikai vizsgálata védi a aracytine és ifosfamid monokématerápiák toxicitását]. C R Acad Sci III klinikai vizsgálat, 315.(13), 545–550. PMID: 1300237 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1300237/
49. Cappelaere, P., Hecquet, B., Rolland, F., Meeus, L., Domenge, C., Krakowski, I., De Gislain, C., Chauvergne, J., Dufour-Esquerré, F., Carde, P. (1995). [A goralatiddel végzett, randomizált placebokontrollos vizsgálat a myeloprotekcióról a felső légúti és emésztőrendszeri vagy nyelőcsői plakkos sejtes rákban szenvedő betegeknél, akik karboplatin-fluorouracil kombinációval kezeltek]. Bull Cancer, 82(9), 732–737. PMID: 8535033 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8535033/
50. Nitta, K., Shi, S., Nagai, T., Kanasaki, M., Kitada, M., Srivastava, S. P., Haneda, M., Kanasaki, K. & Koya, D. (2016). Az N-acetil-seryl-aspartil-lizin-prolin oral adagolása javítja a vesebetegséget mind az 1-es, mind a 2-es típusú diabéteszes egereknél egy terápiás kezelési rendben. BioMed Research International, 2016, 9172157. https://doi.org/10.1155/2016/9172157 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27088094/
51. Tan, H., Zhao, J., Wang, S., Zhang, L., Wang, H., Huang, B., Liang, Y., Yu, X., & Yang, N. (2012). Az Ac-SDKP enyhíti a lupus nephritis progresszióját MRL/lpr egerekben. Nemzetközi immunológia, 14.(4), 401–409. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2012.07.023https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22922317/
52. Maheshwari, M., Romero, C. A., Monu, S. R., Kumar, N., Liao, T. D., Peterson, E. L., & Carretero, O. A. (2018). Az N-acetil-szeryl-aspartil-lizin-prolin (Ac-SDKP) hatása a vesére a túlsúlyos patkányoknál magas sótartalmú étrend mellett. American Journal of Hypertension, 31(8), 902-909. https://doi.org/10.1093/ajh/hpy052 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29722788/
53. Kamarehei, M., & Zahednasab, H. (2025). Az Ac-SDKP peptide neuroprotektív hatása a SH-SY5Y sejtekben és a patkányban előforduló Parkinson-kór modellel szemben a 6-OHDA által kiváltott oxidatív stressz és ER stressz ellen. Neuropeptidek, 112, https://doi.org/10.1016/j.npep.2025.102534 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40544680/
54. Hashemizadeh, S., Pourkhodadad, S., Hosseindoost, S., Pejman, S., Kamarehei, M., Badripour, A., Omidi, A., Pestehei, S. K., Seifalian, A. M., & Hadjighassem, M. (2022). Az ac-SDKP peptid javítja a gerincvelő sérülést követő funkcionális helyreállítást egy preklinikai modelben. Neuropeptidek, 92, https://doi.org/10.1016/j.npep.2022.102228 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35101843/
55. Zhang, Y., Zhang, Z. G., Chopp, M., Meng, Y., Zhang, L., Mahmood, A., & Xiong, Y. (2017). A traumatikus agyi sérülés kezelése N-acetil-szeryl-aspartil-lizin-prolinnal szenvedő patkányokban. Növedeti Orvostudományi Lap, 126(3), 782-795. https://doi.org/10.3171/2016.3.JNS152699 http://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28245754/
56. Pejman, S., Kamarehei, M., Riazi, G., Pooyan, S., & Balalaie, S. (2020). Az Ac-SDKP csökkenti a kísérleti autoimmun encephalomyelitis progresszióját az ER stressz és az oxidatív stressz gátlásával a C57BL/6 egerek hippokampuszában. Brain Research Bulletin, 154, 21–31. https://doi.org/10.1016/j.brainresbull.2019.09.014 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31589901/
57. Zhang, L., Chopp, M., Teng, H., Ding, G., Jiang, Q., Yang, X. P., Rhaleb, N. E., & Zhang, Z. G. (2014). N-acetil-seril-aspartil-lizin-prolin és a szövet-plasminogén aktivátor kombinált kezelése erős neuroprotektív hatást eredményez patkányoknál a stroke után. Szélütés, 45(4), 1108–1114. https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.113.004399 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24549864/
58. Kim, D. H., Moon, E.-Y., Yi, J. H., Lee, H. E., Park, S. J., Ryu, Y.-K., Kim, H.-C., Lee, S., & Ryu, J. H. (2015). A timozin β4 peptide fragmentja növekedést okoz a hippokampusz neurogénisében és elősegíti a térbeli memóriát. Növelhető az intelligencia az agy egészséges működésének javításával?, 51–62. https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2015.09.017 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26363149/
59. Wei, A., Zhao, F., Hao, A., Liu, B., & Liu, Z. (2022). Az N-acetil-seryl-aspartil-lizin-prolin (AcSDKP) csökkenti a máj fibrosisát a WTAP/m6A/Ptch1-axis révén a Hedgehog útvonalon keresztül. Gene, 813, 146125. https://doi.org/10.1016/j.gene.2021.146125 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34921949/
60. Zhang, L., Xu, L. M., Chen, Y. W., Ni, Q. W., Zhou, M., Qu, C. Y., & Zhang, Y. (2012). Az N-acetil-seril-aspartil-lizin-prolin antifibrotikus hatása a bélcső-ligation-indukált májfibrózisra patkányokban. World Journal of Gastroenterology, 18(37), 5283–5288. https://doi.org/10.3748/wjg.v18.i37.5283 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23066324/
61. Chen, Y. W., Liu, B. W., Zhang, Y. J., Chen, Y. W., Dong, G. F., Ding, X. D., Xu, L. M., Pat, B., Fan, J. G., & Li, D. G. (2010). A bazális AcSDKP megőrzése csökkenti a karbontetraklorid által kiváltott fibrózist a patkány májában. Journal of Hepatology, 53(3), 528-536. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2010.03.027 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20646773/
62. Ameri, Z., Shahabi, A., Farsinejad, A., Sattarzadeh Bardsiri, M., Javedani, H., Bagher, Z., Saraee, A., & Brouki Milan, P. (2025). N-acetil-seril-aspartil-lizin-prolin peptidet tartalmazó cellulóz alapú bőrvédő hidrogél, a sebek gyógyulásának és a hegek megelőzésének fokozása érdekében egy nyúl sebeket elfedő fülmodellben in vivo. International Journal of Biological Macromolecules, 322(Pt 1), 144981. https://doi.org/10.1016/j.ijbiomac.2025.144981 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40480579/
63. Fromes, Y., Liu, J. M., Kovacevic, M., Bignon, J., & Wdzieczak-Bakala, J. (2006). A tetrapeptid acetil-serin-aszpartil-lizin-prolin javítja a bőrlapok túlélését és felgyorsítja a sebek gyógyulását. Sebészeti beavatkozások és regeneráció, 14(3), 306–312. https://doi.org/10.1111/j.1743-6109.2006.00125.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16808809/
64. Massé, A., Ramirez, L. H., Bindoula, G., Grillon, C., Wdzieczak-Bakala, J., Raddassi, K., Deschamps de Paillette, E., Mencia-Huerta, J. M., Koscielny, S., Potier, P., Sainteny, F., & Carde, P. (1998). A tetrapeptid acetil-N-Ser-Asp-Lys-Pro (Goralatid) véd a doxorubicin által kiváltott toxicitástól: javulás a egerek túlélésében és a csontvelő ős- és progenitorsejtek védelmében. Vér, 91(2), 441-449. PMID: 9427696 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9427696/
65. Ramasamy, V., Ntsekhe, M., & Sturrock, E. (2021). Az N-acetil-seril-aspartil-lizin-prolin szekvenciájú peptidjeinek antifibrotikus potenciáljának vizsgálata. Klinikai és kísérleti farmakológia és élettan, 48(11), 1558–1565. https://doi.org/10.1111/1440-1681.13565 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34347311/
66. Leeanansaksiri, W., DeSimone, S. K., Huff, T., Hannappel, E., & Huff, T. F. (2004). A timozin beta 4 és annak N-terminális tetrapeptidje, az AcSDKP gátolja a proliferációt, és diszpláziás, nem apoptotikus sejtmagokat és mastoklórsejt-degranulációt idéz elő. Kémia és biodiverzitás, 1(7), 1091–1100. https://doi.org/10.1002/cbdv.200490081 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17191900/