Ac-SDKP (N-acetyl-seryl-aspartyl-lyso-proline): vävnadsvikning, vävnadsskydd och experimentella studier

Ac-SDKP (N-acetyl-seryl-aspartyl-lysoleucine-proline) är en endogen tetrapeptid som bildas av det större proteinet thymosin beta-4. Som resultat av enzymatisk bearbetning av thymosin beta-4 bildas flera fragment, däribland Ac-SDKP [1]. Detta ämne väcker intresse för forskare på grund av den antiangiogenetiska effekt som observeras i experimentella modeller av vävnadsskada. Dess biologiska hållbarhet begränsas av den snabba nedbrytningen genom enzymet angiotensin-konverterande enzym (ACE). I studier har det visats att ACE-hämmare kan öka koncentrationen av cirkulerande Ac-SDKP upp till fem gånger, vilket är av betydelse för studier av dess effekt på vävnader [1].

I början fokuserade studierna på Ac-SDKP:s förmåga att upprätthålla blodbildande stamceller i en relativ vila. Senare utvidgades undersökningen till inflammatoriska processer, rekonstruktion av extracellulär matrix och vävnadstillväxt. I flera prekliniska modeller av organsskador observerade forskarna en minskning av den patologiska ansamlingen av matrixkomponenter. Peptidet minskade bland annat aktiviteten hos signaler som uppmanar celler att överdriva produktionen av kollagen, det viktigaste proteinet i vävnaden efter en skada, samt minskade omvandlingen av fibroblastceller till celler som ansvarar för att bilda sår.

I prekliniska studier av njurarna visade Ac-SDKP också positiva förändringar i organfunktion och vävnadssammansättning. En minskning av överdriven flöden av immunceller och en försämring av inflammationsprocesser observerades, vilket kan förvärra skadorna. Generellt visar resultaten att Ac-SDKP spelar en roll som en endogen regulator av vävnadssammansättningsrelaterade flöden. Observerade effekter från cell- och djurstudier bekräftar dock inte klinisk effektivitet eller säkerhet för användning hos människor.

Studier av kardiovaskulär systemet: hjärtat blir rörligt, inflammation och skador på kärl

Experimentella hjärt-kärlsundersökningar analyserade Ac-SDKP både vid akut skada på hjärtmuskeln och vid kronisk rekonstruktion av dess struktur. I en musmodell av hjärtinfarkt gav Nakagawa och medarbetare Ac-SDKP i en dos på 1,6 mg/kg/dag med hjälp av en liten subkutan pump. Andelen av hjärtväggsproblem minskade från 51,0% till 27,3% och dödligheten från 56,9% till 31,8%. Forskarna kopplade dessa resultat till en minskad tillströmning av prozapaliga makrofager M1, utan motsvarande förändringar i antalet makrofager M2 eller neutrofiler. En begränsning av aktiviteten av MMP-9, ett enzym som deltar i nedbrytningen av hjärtvävnad efter en hjärtinfarkt, observerades också; mätvärdet för MPO var dock oförändrat. Detta kan tyda på en selektiv effekt på vissa skadningsmekanismer [2].

I studier av hjärttvärk orsakad av långvarig högt blodtryck visade Peng och medarbetare att Ac-SDKP kan minska redan existerande fibrösa vävnader och inte bara begränsa dess bildning. Hos råttor med kronisk högt blodtryck minskade subkutan administrering av Ac-SDKP i doser på 400–800 µg/kg per dag under åtta veckor innehållet av kollagen i hjärtat i proportion till dosen. Högre doser gav ett starkare resultat. Trycket i artärerna minskade inte och de normala reaktionerna på angiotensin I och bradykinin förblev intakta. Detta innebär att observerade förändringar inte kan förklaras enbart genom en minskning av blodtrycket. Koncentrationen av Ac-SDKP i blodet ökade från två till fem gånger, medan nivåerna av TGF-β och CTGF, viktiga mediatorer av fibrösa vävnader, minskade [3].

Efter hjärtinfarkt kan kvarvarande inflammation och vävnadssammansmältning leda till progressiv organinsufficiens. Yang och medarbetare studerade Ac-SDKP både i den tidiga fasen för att minska skadorna och i senare faser för att bedöma möjligheten att reversera förändringarna. I båda fallen minskade den totala kollagenhalten i hjärtat. I den kontrollgrupp som studerades minskade till exempel mängden från cirka 24 till 15 µg/mg, medan mängden i den grupp som studerade reverseringen av förändringarna minskade från cirka 23 till 14 µg/mg. Antalet makrofager minskade med ungefär en tredjedel i båda grupperna, och antalet celler med positiv TGF-beta-aktivitet minskade också. Dessa förändringar inträffade utan minskning av systoliskt blodtryck och utan minskning av hjärtstorlek. I den kontrollgrupp som studerades påvisades ingen tydlig förbättring av kontraktiliteten. Trots detta visade minskningen av inflammation och vävnadssammansmältning att muskelmassa i hjärtat var strukturellt bättre i den undersökta modellen [4].

Ac-SDKP kan också delta i ytterligare skyddsåtgärder som observeras vid användning av ACE-hämmare. Rasoul och medarbetare jämförde en modell av högt blodtryck orsakad av angiotensin II med grupper som fick kaptopril eller Ac-SDKP i doser på 400–800 µg/kg/dag. Peptidet ökade flera gånger sin koncentration i blodet och återskapt många effekter som liknar ACE-hämmare: det minskade överdriven proliferering av celler i hjärtat, minskade antalet makrofager och fettceller, sänkte nivåerna av TGF-β och CTGF och minskade kolagendannelsen. Dessa effekter förekom utan att blodtrycket sänktes eller hjärtmassan minskade, vilket tyder på en direkt effekt på hjärtmuskelvävnaden [5].

Rhaleb och hans kollegor studerade Ac-SDKP i dialysflaskor med hjärtfibroblastceller från råttor, med koncentrationer från 0,05 till 100 nmol/l. De observerade två signifikanta effekter: en minskning av cellproliferation, mätt genom DNA-syntes, till nära normalvärden vid omkring 1 nmol/l, samt en minskning av endotelin-1-inducerad kollagenproduktion, en stark vävnadssammansättningsmedierare. Lägre koncentrationer visade större effektivitet vid minskning av kollagenproduktion, medan mycket höga var mindre aktiva. Denna mekanism verkade vara kopplad till en försämring av signaleringen via MAPK/ERK-signaleringsvägen p44/42. En välkänd MAPK-hämmare gav liknande resultat. Resultaten är förenliga med en minskning av fibroblastproliferation och kollagenproduktion genom modulering av signaleringsvägar som reglerar celltillväxt [6].

I ytterligare studier visades att Ac-SDKP kan minska hjärtrubbningar orsakade av galectin-3. Liu och medarbetare gav galectin-3, ett protein som främjar inflammation och fibrösinvasion, till vuxna hundar i fyra veckor. Hos djuren observerades ett ökat antal inflammationsceller, en fördjupning av hjärtväggarna, en intensifierad vaskulär och intramuskulär fibrösinvasion samt en ökning av aktiviteten i TGF-β/Smad3-signalsekvensen och en försämring av kontraktiliteten vid ekokardiografisk undersökning. Med tillägget av Ac-SDKP i en dos på 800 µg/kg/dag förebyggdes de flesta av dessa förändringar. Antalet inflammationsceller, fibrösinvasion och hjärtväggsdjupsökning minskade, och hjärtats funktioner var bättre. Resultaten tyder på att TGF-β/Smad3-hämmande och inflammationsminskande mekanismer är involverade [7].

Rhaleb och medarbetare utvärderade Ac-SDKP också i en klassisk mössmodell av kärlhypertoni, kallad två njurar och ett stempel (2K1C). Peptidet gavs subkutant i en dos på 400 µg/kg/dag. Trots kvarvarande förhöjt blodtryck och hjärtförstoring observerades en signifikant minskning av antalet inflammatoriska celler och prolifererande celler i hjärtmuskeln. Andelen av subkutan kollagen minskade från cirka 10,1% hos högt blodtrycks-skadade möss till cirka 5,4%, vilket är en nivå nästan identisk med den hos artärer som opererats (cirka 5,3%). Detta innebär att vävnadens regenerering har förändrats trots fortsatt tryckförlust, vilket stöder hypotesen om en mekanism som är oberoende av tryckminskning [8].

I den narrativa översikten redogjorde Cavasin och medarbetarna för de kompletterande egenskaperna hos tymosin β4 och dess fragment Ac-SDKP. Tymosin β4 deltar i cellmigration och -överlevnad, medan Ac-SDKP visar antiangiogen aktivitet i modeller av högt blodtryck. I studier av hjärtinfarkt minskade peptidet inflammation, minskade fibrösen och främjade angiogenesen, vilket observerades både in vivo och ex vivo. I mössmodeller minskade peptidet också risken för hjärtklots. Den överlappande effekterna tyder på att Ac-SDKP kan vara ansvarig för vissa biologiska effekter som tillskrivs tymosin β4. Författarna betonade dock behovet av kliniska studier på människor [9].

Ac-SDKP undersöktes också med avseende på effekter på enzymerna som bryter ner extracellulära matrixkomponenter. Hos hjärtfibroblasterna från vuxna råttor Rhaleb och medarbetare visade det sig att interleukin 1β (IL-1β) signifikant ökade uttrycket av metalloproteinaserna MMP-2, MMP-9 och MMP-13. Dessa enzymer deltar i matrixnedbrytningen och kan bidra till den negativa regenereringen av vävnaderna. Ac-SDKP ändrade inte den grundläggande MMP-uttryckningen, men bromsade kraftigt tillväxten som orsakas av IL-1β. Samtidigt ökade det uttrycket av naturliga inhibitorer av metalloproteinaser, TIMP-1 och TIMP-2, vilket återställde en mer balanserad regulering av vävnadens regenerering.

Peptidet begränsade också aktiveringen av NF-κB och ERK/MAPK, två viktiga vägar relaterade till inflammation och proliferering. Värt att notera är att IL-1β inte ökade kollagenproduktionen i detta modell, och Ac-SDKP hade inte heller någon effekt på kollagenproduktionen. Detta tyder på en selektiv regulering av vävnadstillväxten och inte en generell hämmning av kollagenproduktionen. Resultaten tyder på att Ac-SDKP kan spela en roll i att upprätthålla balansen i processer som är involgerade i extracellulär matrix [10].

Nakagawa och hans medarbetare studerade Ac-SDKP i en mössmodell av lymfocyttätad hjärtinflammation. Hos immuniserade möss som fick peptidet behölls både hjärtats kontraktila och relaxativa funktioner. Förstoringen av organet, bildningen av fibröst vävnad och skadorna på dess struktur begränsades också. Histologisk analys visade minskad infiltration av immunceller, inklusive makrofager, dendritceller och T-celler.

Nivåerna av inflammatoriska mediatorer, inklusive IL-1α, TNF-α, IL-2 och IL-17, kemokinerna CINC-1 och IP-10, adhesionsmolekylerna ICAM-1 och L-selektin samt metaloproteinazerna, minskade också. Ac-SDKP förändrade dock inte nivåerna av antikroppar mot miozin eller antikropparna som är specifika för antigenet. Detta tyder på att den observerade skyddande effekten främst berodde på en minskning av rekryteringen av immunförsvarsceller och inflammatoriska mediatorer, och inte på en förändrad produktion av antikroppar eller aktivering av T-celler [11].

González och hans kollegor undersökte Ac-SDKP hos råttor, som under tre veckor fick angiotensin II. Den arteriella trycket och hjärtats överflöd fortsatte att vara högre hos både behandlade och kontrollgrupperna. Ac-SDKP förhindrade dock inte ökningen av den totala kolagengalvan och dess sammanfogning. Mekanismen omfattade hämning av mRNA-uttryck för oxidas-lyzid (LOX)-enzymer och proteinet LOXL1, vilket är enzymer som deltar i bildningen av tvärbindningar mellan kollagen och i att strama upp vävnadsmassan.

Dessutom minskade TGF-β-ekspressionen, NF-κB-aktiveringen och flödet av CD4⁺- och CD8⁺-T-celler samt CD68⁺-makrofager till hjärtmuskeln. Flödet av CD4⁺-celler korrelerade med LOXL1-ekspression, vilket tyder på en mekanistisk koppling mellan immunfunktion och fibrösa vävnadens stelhet. Resultaten visar på antiinflammatorisk och fibrösinhiberande effekt som är oberoende av förändringar i blodtrycket [12].

Peng och hans medarbetare analyserade effekten av Ac-SDKP på de tidiga och senare stadierna av hjärtsskador efter hjärtinfarkt hos möss av arten C57BL/6J. Djuren fick 1,6 mg/kg/dag. Under den första veckan minskade frekvensen av dödliga hjärtskador, ICAM-1-ekspressionen, flödet av makrofager, aktiviteten hos enzymen som bryter ner gelatin, nivån av p53 och döden av hjärtmuskelceller. Samtidigt ökade antalet små blodkärl vid den skadade ytan, vilket tyder på en intensifiering av angiogenesen.

Under den femte veckan observerades en lägre koncentration av interstitiellt kollagen, en bättre bevarad struktur för hjärtat, lägre halter av stressrelaterad retikulum endoplasmatiskt retikulum (CHOP), samt bibehållen nivå av SERCA2, ett protein som är viktigt för regleringen av kalcium i hjärtmuskelcellerna. Den totala hjärtfunktionen var bättre. Studien visar på förändringar både i tidig skada och senare regenerering av celler [13].

Castoldi och hans medarbetare utvärderade Ac-SDKP i en mössmodell av diabeteskardiomyopati. Två månader efter att diabetes hade uppkommit började de att ge peptidet i en dos på 1 mg/kg/dag med minipumpar i åtta veckor. Hos möss med diabetes förekom hyperglykemi, förvärrad vävnadsinfiltrering i vävnaderna och i kärlvägarna samt förhöjda nivåer av TGF-β1 och fosforylerade proteiner Smad2/3. Ac-SDKP minskade båda typerna av vävnadsinfiltrering och minskade signaleringen av TGF-β/Smad, även hos djur som fick ramipril, en ACE-hämmare.

En ekokardiografisk undersökning visade hjärtrytmissjukdomar relaterade till diabetes. Insulin och ramipril återställde båda funktionerna, medan Ac-SDKP delvis förbättrade kontraktiliteten. Resultaten tyder på en anti-fibrotisk effekt som åtföljdes av en måttlig förbättring av funktionaliteten i detta mönster [14].

Sharma och hans medarbetare undersökte skyddet av kranskärl mot skador orsakade av strålning. I en mössmodell av bröstcancer som genomfördes med Ac-SDKP gavs strålning subkutant under 18 veckor. Strålningen minskade den vilodrabbade blodflödet genom hjärtat, ledde till död av endothelialceller, ökade kranskärlarnas fibrillering och försvagade bindvävets proteiner, inklusive klaudin-1 och JAM-2.

Ac-SDKP återställde blodflödet i riktning mot normalvärdena, främjade behållningen av endotelceller, minskade fibrillering och förbättrade sammanhållningen av intima väggarna. Laboratorieundersökningar visade att peptidet trängde in i endotelcellerna och minskade bildningen av reaktiva syrgasformer efter bestrålning. Hos levande djur samlades den markerade peptiden i endotelcellerna inom några timmar. Resultaten indikerar skydd av kärlen, mindre oxidativa skador och bättre mikrocirkulation i detta mönster [15].

I studier på humana hjärtfibroblaster utsattes cellerna för en initial exponering för Ac-SDKP i en koncentration av 10 nM och sedan för aktiviteten av tunicamycin (0,25 µg/ml), vilket inducerar stress i det endoplasmatiska retikulumet. Peptidet begränsade den överdrivna kollagenproduktionen i stressade celler. Effekten var förknippad med en försämring av stressresponsen, minskad aktivitet av CHOP och NF-κB samt en minskning av IL-6-nivåerna.

Efter en genetisk minskning av CHOP-ekspressionen minskade Ac-SDKP fortfarande aktiviteten av NF-κB och expresion av typ I-kolagen både på protein- och mRNA-nivå. Resultaten stöder hypotesen att peptidet kan minska överdriven produktion av fibrösa vävnadskomponenter under cellstressförhållanden [16].

I mänskliga koronarartärers endotelceller ledde stimulering av TNF-α till en tydlig ökning av ICAM-1-ekspressionen, en adhesionsmolekyl som är involverad i leukocyternas anslutning till kärlväggarna. Inledande exponering för Ac-SDKP minskade ICAM-1-nivån i proportion till dos. Mekanistisk analys visade att Ac-SDKP hämmar en kaskad av IKK → IκB → NF-κB som spelar en central roll i aktiveringen av inflammatoriska gener. Det andra två vägen, p38 MAPK och ERK, förblev oförändrade. Detta tyder på att Ac-SDKP selektivt påverkar NF-κB-signaleringen i endotelcellerna. Dessa resultat är dock cellbaserade och inte bekräftande av klinisk skydd för kärl [17].

I en mössmodell av högt blodtryck orsakad av angiotensin II Ac-SDKP minskade lagringen av kollagen i aorta och minskade uttrycket av mRNA för typ I- och typ III-kolagen. Det observerades också lägre aktivitet av proteinkinasen C, minskad oxidativ stress, minskad uttryck av ICAM-1 och minskad tillströmning av makrofager till kärlväggen. Aktiviteten av TGF-β1 och Smad2 minskade, medan nivån av Smad7, en naturlig inhibitor av denna signalväg, ökade. Den arteriella trycket och aortaens tjocklek förblev höga, vilket indikerar att de observerade förändringarna i kärlväggen inte berodde på minskad tryck [18].

I en annan musmodell av bröstskalning efter 18 veckors exponering för Ac-SDKP, bidrog den till att bibehålla hjärtfunktion, minskade ansamling av extracellulär matrix och fibrillering, minskade mängden makrofager och dödlighet hos hjärtceller. Nivåerna och utsöndringen av Mac-2 (galectin-3), ett makrofagprotein som är kopplat till fibrillering, minskade också. Ac-SDKP observerades inom makrofagerna nära cellkärnan och dess närvaro begränsade strålningsinducerad utsöndring av Mac-2. När fibroblaster inte innehöll Mac-2, förde strålning till en betydligt svagare signal som främjade fibrillering. Dessa studier ger prekliniska bevis på att inflammation och fibrösa vävnadsskador efter strålning kan minskas [19].

Studier av andningssystemet: lungfibros och inflammatoriska skador

Sammanfattningsstudier av lungorna analyserade skillnaderna mellan Ac-SDKP och dess föregångare, tymozin β4. I laboratorieexperiment på humana lungceller från personer med idiopatisk lungfibros (IPF) minskade Ac-SDKP överdriven celldelning och minskade uttrycket av två TGF-β-stimulerade fibroliknande markörer: α-SMA och kollagen.

I en musmodell av lungskador orsakade av bleomycin minskade tymozin β4 inflammation och tidig fibrillering på dag 7, men förhindrade inte fibrillering på senare stadier, mellan dag 14 och 21. Resultaten tyder på att Ac-SDKP kan hämma de grundläggande stadierna av fibrösa vävnadsskador i celler och potentiellt utvisa en mer långvarig anti-fibrilleringseffekt än dess föregångare. Denna hypotes kräver dock ytterligare bekräftelse [20].

I studierna av kiselanalyserades rollen för KIF3A och β-catenin-signaleringsvägen. Nivåerna av KIF3A var låga både i patientprover och i lungorna hos råttor. Återställandet av KIF3A-aktivitet minskade signaleringen av β-catenin och dess ytterligare mediatorer MRTF-A och SRF, vilket begränsade övergången av epitelceller till miofibroblast (EMyT), en process som är kopplad till fibrillering.

Ac-SDKP ökade aktiviteten hos KIF3A och minskade signaleringen av β-catenin/MRTF-A/SRF. När KIF3A-ekspressionen konstgjort begränsades, försvann de positiva effekterna av Ac-SDKP. Detta indikerar att KIF3A är en nödvändig komponent i den undersökta mekanismen för att motverka fibrösa formationer [21].

I en annan studie minskade kombinationen av Ac-SDKP med endotelaktivt peptidhämning (VIP) förändringar som liknar kronisk obstruktiv lungsjukdom (COPD) orsakad av rökning hos möss. Markörerna för oxidativ skada, inklusive MDA, kolagenrelaterad hydroxiprolinhalt och TGF-β-nivåerna minskade. Samtidigt minskade koncentrationerna av inflammatoriska cytokiner TNF-α, IL-1β och IL-6 och dysmutasaktiviteten (SOD) ökade. Histologisk undersökning visade mindre inflammation och svagare strukturell återställning av lungorna. Kombinationen visade därför antioksidant-, antiinflammatoriskt och antiangiogeniskt effekt i en rökskademodell [22, 23].

Ac-SDKP visade också aktivitet både i det tidiga och senare skedet av lungfibros som orsakas av bleomycin. Vid CD-1-mus förbättrade subkutan administrering av 0,6 mg/kg från och med dag 0 eller 7 överlevnaden och minskade den kroppsviktrelaterade förlusten av bleomycin. Mindre svullnad i lungorna, färre klumpliga immunceller, bättre bevarad vävnadstruktur och svagare fibros observerades. Färdigheten att färga kollagen och mängden löslig kollagen minskade. Nivåerna av IL-17, TGF-β och α-SMA minskade också, vilket indikerade färre miofibroblastceller. Effekterna förekom både vid tidig och senare administrering [24].

I en mössmodell minskade akrylamid genom att blockera P-HSP27/SNAI1-signalen. Akrylamid ökade nivåerna av P-HSP27, SNAI1, α-SMA och typ I och III kollagen i lungvävnaden. Vid administrering av Ac-SDKP före exponering eller efter sjukdomsdebut minskade alla dessa markörer samt antalet celler samtidigt positiva för P-HSP27 och α-SMA. Hos friska kontrolldjur förändrades inte peptiden i sin expressionsnivåer för dessa proteiner, vilket tyder på att observerade effekter är beroende av den patologiska statusen i vävnaderna [25].

En metaanalys som omfattade 18 randomiserade djurstudier som genomfördes mellan 2008 och 2021 inkluderade totalt 428 djur. Jämfört med obehandlade modeller minskade Ac-SDKP flera fibrilleringstrender: α-SMA (standardiserad medelvärdesskillnad [SMD] −2,44), typ I-kollagen (SMD −5,36), typ III-kollagen (SMD −3,07), TGF-β (SMD −2,88) och lungtumörsvikt (SMD −1,80). För alla dessa parametrar angavs p < 0,001.

En betydande förändring av hydroxyprolin, en markör för kollagenhalt (SMD 7,62; 95% KI 4,90–10,33; p < 0,001), var också betydande, vilket indikerade en påverkan på kollagenmetabolismen. De sammanlagda resultaten från djurstudierna stöder förekomsten av en anti-fibrotisk signal i de analyserade modellerna, men är föremål för de metodologiska begränsningar som är karakteristiska för metaanalyser av preklinisk forskning [26].

I ett annat försök exponerades råttor för silikagel för att framkalla fibrillering, och sedan användes Ac-SDKP i en profylaktisk dosering eller efter att förändringarna hade utvecklats, med en dos på 800 µg/kg/dag. Jämfört med kontrollgrupperna var nivåerna av TGF-β1- och CTGF-proteiner i lungorna signifikant lägre och uppgick till omkring 0,244 ± 0,016 respektive 0,241 ± 0,017. Nivåerna av mRNA, särskilt CTGF (p < 0,05), minskade också. I den profylaktiska gruppen var både TGF-β1- och mRNA-nivåerna signifikant lägre än i en otredjedelsperiod med silikagel. Histologiska undersökningar bekräftade minskad fibrillering [27].

I nästa modell minskade akrylamid-SDKP-koncentrationen av kollagen och förbättrade lungstrukturen hos hundar. Peptidet gavs till hundarna efter skador eller 48 timmar innan exponeringen för akrylamid. I behandlingsgrupperna minskade ytan av knölar till 84,28% respektive 67,93%, nivån av hydroxyprolin till 70,89% respektive 58,18%, kollagen av typ I till 71,08% respektive 58,13% och kollagen av typ III till 80,13% respektive 70,70% jämfört med kontrollvärden vid olika tidpunkter.

I profylaktiska grupper, jämfört med en otteveckorsmodell av keramis, minskade ytan av knölen till 61,13%, hydroksyprolin till 60,27% och typ I- och III-kolagen till 40,13% respektive 65,77%. Histologiska färgningsmetoder med HE och VG visade lindrigare fibrillering. Resultaten bekräftar en minskning av både kollagenhalten och de synliga fibrilleringarna i den undersökta modellen [28].

Studier av exponering för silikagel omfattade även lungor och ben. I mössmodeller och cellmodeller aktiverade silikagel TLR4 och RANKL och förvärrade lunginflammationen samt bildningen av osteoklastceller som ansvarar för benresorption. Ac-SDKP hämde signalering av TLR4 och RANKL, främjade upprätthållandet av lungelastin, minskade inflammation och makrofagaktivitet. I benvävnad hämmedes osteoklastdifferentiering och man upprätthöll benets tjocklek och mikroritektur. Resultaten tyder på samtidiga skyddande förändringar i lungvävnad och benvävnad vid experimentella modeller av krismaterialrelaterade skador [29].

Ac-SDKP undersöktes också för dess effekt på differensiering av fibroblaster till miofibroblaster. TGF-β1 stimulerar lungfibroblaster till denna förändring och ökar produktionen av kollagen. När Ac-SDKP användes före exponering för TGF-β1 minskade nivåerna av α-SMA och kollagen, liksom nivåerna av TGF-β1 och dess receptor.

Hos möss med lungskador orsakade av kvarts minskade administrering av peptidet före eller efter exponeringen nivåerna av TGF-β1, RAS-signaler och SRF-aktivitet samt minskade antalet miofibroblastceller med alfa-SMA-positivt utseende i lungorna. Detta åtföljdes av minskad kollagenuppbyggnad [30, 31].

I studier av lungblåshuvudceller analyserades den transblåshuvud-mesenchymala övergången. Vid exponering för kisel och TGF-β1 minskade nivåerna av blödningsmarkörer såsom E-kadherin och SP-A, medan nivåerna av mesenchymala markörer och fibrillering ökade, inklusive wimentin, α-SMA och kollagen typ I och III.

Ac-SDKP begränsade dessa förändringar. Cellerna behöll i större utsträckning membrankarakteristika, nivåerna av fibrilleringstiksläggningsmarkörer minskade och aktiviteten hos TGF-β1/ROCK1-signalsekvensen minskade. Detta tyder på bättre struktur för lungblåshuvudens membran under experimentella skador [32].

Ac-SDKP påverkade också retikulum endoplasmatiskt retikulum och dödlighet hos lungblåshuvudceller. Exposition mot silikon ökade nivåerna av GRP78, fosylerade PERK och eIF2α, CHOP och caspase-12, vilket åtföljdes av kraftig dödlighet hos cellerna. I närvaro av Ac-SDKP, liksom vid användning av 4-PBA-stressinhibitorn, minskade dessa markörer. Dödlighet hos celler minskades också i laboratorieexperiment och hos råttor, samt kollagenhalten i lungorna. Resultaten tyder på att försämringen av PERK/eIF2α/CHOP- och caspase-12-signalen och aktiviteten hos caspase-12 kan vara involverade i skyddet av lungväggen och minskningen av fibrillering [33].

Nierstudier: vävnadssammansättning och filtreringsfunktion

Nakagawa och medarbetare (2017) visade i en modell av NZBWF1-mus som är predisponerade för njursvikt att Ac-SDKP minskade skadorna på njurarna och njurartärsatrofi utan att sänka det systoliska blodtrycket. Allvarligt högt blodtryck, albuminuri och för tidig död uppträdde senare hos de behandlade djuren, men dessa skillnader var inte statistiskt signifikanta [34].

Worou och medarbetare (2015) undersökte saltkänsliga Dahl-mus som fick Ac-SDKP i sex veckor i doser på 800 eller 1600 µg/kg/dag. En kost rik på salt ökade fortfarande blodtrycket, men mindre inflammation observerades i njurarna, mindre fibrösinformation och bättre bevarade nyrer. Endast den högre dosen minskade albuminuri hos saltkänsliga möss. I den mer resistenta linjen SS13BN förhindrade båda doserna albuminutbyte och strukturell skada. Resultaten tyder på att åtminstone en del av de njurrelaterade effekterna var oberoende av blodtryckssänkningen [35].

Liao och medarbetare (2015) studerade Ac-SDKP hos möss som var predisponerade för cystisk fibros under 20 veckor. Hos djur som fick peptidet observerades bättre njurfunktion, även om nivåerna av autoantikroppar kopplade till cystisk fibros inte förändrades. Det fanns färre övergående makrofager och T-celler i njurarna. Nivåerna av cytokiner och kemokin minskade, och aktiveringen av komplementkomponenter C5–9 och mediatorerna RANTES, MCP-5 och ICAM-1 var begränsad. Detta åtföljdes av en förbättrad filtreringsfunktion och minskade mikroskopiska skador [36].

I en studie av övertryck orsakad av DOCA och salt (2011) gav Ac-SDKP till möss i en dos på 800 µg/kg/dag i 12 veckor. Trots kvarvarande övertryck minskade fibrosen i njurarna, lagringen av matris i klumporna och flödet av monocyter och makrofager. Albuminuriin minskade från 41 ± 5 µg till 13 ± 3 µg per 10 g kroppsvikt per dag, vilket gav värden nära kontrollerna. Nivån av nefrin, ett viktigt protein i filtreringsöppningen, återställdes också delvis. Resultaten tyder på skydd av filtreringsbarriären och minskning av fibrosen oberoende av blodtrycket [37].

Shibuya och medarbetare (2005) analyserade Ac-SDKP hos möss med typ 2-diabetes. En otteveckors administrering med en minipump ökade peptidhaltet i plasma cirka tre gånger utan att ändra glykemin. Förstoringen av klumporna, överdriven lagring av mezangialmembranet och extracellulära komponenter minskades. Kreatininnivån i plasma närmade sig normalvärdena. Albuminuri minskade också, men skillnaden var inte statistiskt signifikant. Mekanistiskt hämde Ac-SDKP förflyttningen av Smad3 till cellkärnan, vilket begränsade TGF-β/Smad-signalen kopplad till fibrösen [38].

Castoldi och medarbetare (2013) undersökte möss med diabetes, som fick Ac-SDKP i en dos på 1 mg/kg/dag, ramipril i en dos på 3 mg/kg/dag, båda substanserna tillsammans eller kontrollbehandling. Hos icke-behandlade djur förekom hyperglykemi, ökad albuminuri, njurfibros och minskad nefryninivå i njurblåsorna. Ac-SDKP i sig själv minskade fibrosen, men inte albuminuri. Ramipril minskade både albuminuri och fibros och återställde nefryninivån. Kombinationen av Ac-SDKP med ramipril minskade fibrosen starkare än ramipril i sig själv, men gav ingen ytterligare förbättring av albuminuri. Resultaten tyder på en ytterligare anti-fibrotisk effekt i den undersökta modellen, utan ytterligare förbättring av albuminutskiljningen [39].

Zhang och medarbetare (2022) utvecklade ett biologiskt inspirerat hydrogel med dubbel nätverk, bestående av gelatin och kurkumin-zinkkomplex, belagt med DOPA och funktionaliserat med den immobiliserade Ac-SDKP. Systemet konstruerades för att minska problem relaterade till löslighet, absorption och stabilitet hos fria substanser. Efter in vivo användning i råttor efter partiell nefrectomi minskade hydrogelet lokalt fibrösinformation, främjade angiogenesen och stimulerade bildningen av nya njurkanaler. Materialstudier bekräftade lämplig porösitet, mekanisk hållfasthet och biokompatibilitet, vilket stödjer vidare forskning kring detta system [40].

Zuo och medarbetare (2013) jämförde Ac-SDKP, tymozin β4 och tymozin β4 i kombination med en oligopeptidasinhibitor (POP) i modeller av unilateral urethral stricture hos vilda mus och mus utan PAI-1. Ac-SDKP minskade konsekvent fibrösen i båda genotyperna. Man observerade mindre kollagen och fibronektyner, färre aktiverade miofibroblast och makrofager samt svagare signalering som främjar fibrösen. Sammanfattningsvis tyder även jämförande studier på olika och stadiumberoende effekter av tymozin β4 [41].

Wang och medarbetare (2010) visade att Ac-SDKP minskade inflammation och njurfibros orsakad av obstruktion. Hos råttor med unilateral njurledsblockage minskade en 14-dagars dosering av peptidet fibrosen i den interstitiella vävnaden och de inflammatoriska förändringarna som observerades vid histologisk undersökning. Mindre mängder av ED-1 makrofager observerades samt lägre nivåer av MCP-1, NF-κB, α-SMA och TGF-β1 i cellerna i kärlväggen och interstitiella vävnaden. Även MCP-1 och TGF-β1-genernas expressionsnivåer minskade, vilket indikerade en minskning av både rekruteringen av inflammatoriska celler och aktiveringen av det extracellulära nätverket [42].

Liao och medarbetare (2010) gav Ac-SDKP i en dos på 800 µg/kg/dag till nötkreatur efter avlägsnande av 5/6 av njurmassan, och började administreringen innan eller efter skadan. Trots fortsatt högt blodtryck och överutvidgning av vänster kammare minskade peptiden albuminuri, begränsade tillströmningen av makrofager och minskade kollagenhalten i njurarna i båda grupperna. Förlusten av nefrin i klumporna begränsades också delvis eller återställdes. Resultaten tyder på en förbättring av barriären för filtreringsväggen både i den tidiga och den mer avancerade fasen av skadan, främst genom antiinflammatorisk och antiangiogen aktivitet, och inte genom att kontrollera blodtrycket [43].

Peng och medarbetare (2001) undersökte möss efter avlägsnande av en njure, där de under sex veckor fick aldosteron och salt. Interaktionen ökade blodtrycket, ökade hjärt- och njurvolym och ökade kolagengruppen och markören för cellproliferation PCNA. Ac-SDKP minskade särskilt kraftigt kolagengruppen och PCNA-halten i proportion till dosen. Blodtrycket och hjärtvolymen förblev dock oförändrade, och en lägre dos på 400 µg/kg/dag gav partiella effekter [44].

Omata och medarbetare (2006) undersökte möss med njursjukdom orsakad av antikroppar mot grundmembranet av njurblåsorna (anti-GBM). Tillförsel av Ac-SDKP i en dos på 1 mg/kg/dag inleddes 14 dagar efter sjukdomsdebut och pågick i fyra veckor. Jämfört med icke-behandlade djur observerades lägre utsöndring av protein i urinen, lägre koncentrationer av urea och kreatinin i plasma samt bättre kreatininkoncentrationer. Studien av vävnader visade mindre svullnad av njurblåsorna och vävnadsinflammation. Nivåerna av fibronektyna, kollagen och TGF-β1 minskade samt Smad2-signaler ökade medan Smad7 ökade. Samtidigt minskade mängden makrofager i njurtumören [45].

Nagai och medarbetare (2014) visade i diabetesmodeller att Ac-SDKP kan minska njurfibros genom att hämma övergången från endotel till mesenchym, vilket innebär en omvandling av endotelceller till celler med egenskaper som främjar fibros. Peptidet återställer aktiviteten hos naturliga skyddslinjer, inklusive let-7-mikroRNA och FGF-receptor-signalisering, som var försvagade av diabetes. Kombinationen av Ac-SDKP med en ACE-hämmare gav större njurskydd än ACE-hämmaren i den analyserade modellen [46].

Srivastava och medarbetare (2020) jämförde ACE-hämmare, angiotensinvägledare (ARB), Ac-SDKP samt kombinationerna av dessa hos möss med diabetes. Forskarna blockerade också den naturliga produktionen av Ac-SDKP med oligopeptidasenzyma-inhibitoren prolin oligopeptidase (POPi). Resultaten tyder på att Ac-SDKP deltar i de positiva effekterna av ACE-hämmare genom att förändra njurmetabolismen. Nivån av SIRT3 återställdes, den mitokondriella oxideringen av fettsyror förbättrades och den onormala användningen av glukos minskade.

Hämning av den naturliga bildningen av Ac-SDKP minskade dess koncentration, påskyndade fibrillering och störd den metaboliska balansen. ACE-hämmare återställde delvis peptidhaltet och minskade fibrillering i motsats till ARB. Både ACE-hämmare och Ac-SDKP minskade mezenteriella övergångar och minskade kolesterolnivåerna i diabeteskärl [47].

I kliniska studier analyserades även analogen Ac-SDKP som ett potentiellt medel för att skydda blodkroppar under kemoterapi. Carde och medarbetare (1992) utvärderade Seraspenide i en fas I–II-studie med dubbelblinda kontroller och en alternativ metod, där 53 patienter som fick cytarabin eller ifosfamid deltog. Jämfört med kontrollerna observerades bättre bevarande av antalet perifera blodkroppar hos de som fick Seraspenide. Läkemedlet var väl tolererat och ingen biverkning rapporterades. Resultaten gav upphov till fortsatt forskning om skydd av blodbildningssystemet, men de bekräftade inte rutinmässig klinisk effektivitet [48].

I en separat studie påvisades ingen skydd mot hematologisk toxicitet vid kemoterapi. Cappelaere och medarbetare (1995) undersökte 84 patienter med avancerade plattskärmslöppskador som fick karboplatin och kontinuerlig infusion av 5-fluorouracil samt placebo eller Goralatide (Ac-SDKP) i doser på 12,5 respektive 62,5 µg/kg/dag. Under 221 kemoterapicykler konstaterades inga skillnader mellan grupperna vad gäller lägsta leukocyttal, granulocyter, blodplättar eller hemoglobin. Tidsperioden för kvarstående toxicitet förändrades inte heller. Nedsatt hematopoiesis och lymfopeni förekom dock oftare i Goralatide-grupperna. Även om preparatet i allmänhet bedömdes vara tolererat, förhindrade det inte cytopenier relaterade till kemoterapi och förknippades med vanligare nedsatt hematopoiesis och lymfopeni [49].

Nitta och medarbetare (2016) studerade Ac-SDKP i modeller av typ 1 och 2 diabetes. CD-1-mus med streptozotocin-inducerad diabetes och db/db-mus fick oralt Ac-SDKP, imidapryl, en ACE-hämmare eller båda substanserna. Både Ac-SDKP och kombinationsbehandlingen minskade benstörning och vävnadssvullnad. Koncentrationen av cystatin C i plasma, som ökade vid njurskador, närmade sig normalvärdena.

Alla interventioner återställde nivåerna av anti-fibrotiska mikroRNA miR-29 och let-7, där den största förbättringen observerades i den kombinerade behandlingsgruppen. Peptidkoncentrationen i urin var högast i samma grupp, vilket indikerade större systemisk exponering [50].

Tan och medarbetare (2012) gav Ac-SDKP till möss med tumör i MRL/lpr med en dos på 1,0 mg/kg/dag under åtta veckor. Jämfört med icke-behandlade djur hade muserna som fick peptidet mindre proteinuri och bättre njurfunktion. Det fanns färre inflammatoriska T-celler och makrofager i njurvävnaden. Aktiveringen av NF-κB och produktionen av TNF-α minskade samt nivåerna av markörerna för fibrösa vävnader TGF-β1, α-SMA och fibronektyner. Fosforyleringen av Smad2/3 minskade och Smad7-nivån ökade.

Det förändrades dock inte i lagringen av immunkomplexer eller i nivåerna av anti-dsDNA-antikroppar. Detta tyder på att effekterna berodde på att ytterligare faser av inflammation och fibrösinvasion begränsades, inte på en förändring i antistoffbildningen [51].

Maheshwari och medarbetare (2018) undersökte Zucker-mus med normal vikt (ZL) och fetma (ZO), som matades med en diet med normal saltinnehåll (0,4%) eller högt saltinnehåll (4%) i åtta veckor. En av undergrupperna av ZO-musen fick Ac-SDKP i en dos på 1,6 mg/kg/dag.

En saltrik diet förvärrade inflammation och njurfibros hos båda grupperna, där makrofagflödet var störst hos möss med fetma: 87,8 ± 10,8 mot 19,14 ± 1,5 celler/mm² hos magra möss. Injektion av Ac-SDKP minskade makrofagflödet hos möss med fetma till 32,18 ± 2,4 celler/mm² (p < 0,05) och minskade benvävnadssvullnaden och vävnadssvullnaden i kärlväggen i njurbenen (p < 0,05).

Det kontraktila arteriella trycket hos möss med fetma som fick en kost rik på salt minskade från 164 ± 6,9 till 144,05 ± 14,1 mmHg (p = 0,004). Albuminuri var högre hos djur med fetma än hos muskött, men förändrades inte signifikant av dieten eller Ac-SDKP [52].

Neurologiska studier: modeller för hjärnskador och ryggraden

Cellmodeller och råttor med Parkinsons sjukdom

Kamarehei och Zahednasab (2025) studerade Ac-SDKP i modeller för Parkinsons sjukdom. I cellkulturexperiment minskade den preliminära exponeringen av nervceller SH-SY5Y för 20 nM peptid skadorna orsakade av 6-OHDA, en toxin som ofta används för att modellera parkinsonsjukdom.

I studier på råttor gav daglig administrering av 800 µg/kg efter induktion av hjärnskador med 6-OHDA en ökning av antalet dopaminergiska neuroner och minskade dödlighet genom att bromsa aktiviteten hos kaspas-3 och kaspas-12.

Djur som fick peptidet visade också bättre rörelsekontroll, förbättrad rumslig minne och färre beteenden som liknade rädsla och depression.

Mechanistiskt sett kopplades förändringarna till en minskning av oxidativ stress, retikulum endoplasmatiskt stress och inflammatorisk signalering i hjärnan. Resultaten gäller dock prekliniska modeller och bekräftar inte effektiviteten av Ac-SDKP hos patienter med Parkinsons sjukdom [53].

Återhämtning efter skada i ryggraden

Hashemizadeh och medarbetare (2022) gav Wistar-skämtar Ac-SDKP subkutant i en dos av 0,8 mg/kg en gång dagligen i sju dagar, med början två eller sex timmar efter en ryggmärgsskada orsakad av en fallolycka med tung last.

Jämfört med icke-behandlade djur återfick råttorna som fick peptidet bättre gångförmåga, förlorade färre rönhårddjur och visade lägre nivåer av TNF-α och caspase-3.

Samtidigt ökade uttrycket av mRNA för CD206, en markör för M2-makrofager som deltar i reparationsprocesser. Studien av vävnaderna visade mindre skador.

Generellt har man observerat en övergång i immunsvaret från en aktivitet kopplad till makrofager M1 mot en M2-respons, vilket åtföljdes av bättre funktionella och strukturella resultat [54].

Skydd efter traumatisk hjärnskada (TBI)

Zhang och medarbetare (2017) orsakat kontrollerad skada i hjärnbarken hos råttor och gav sedan Ac-SDKP i en dos på 0,8 mg/kg/dag med hjälp av en minipumpe under tre dagar, med början en timme efter skadan.

Från dag 7 till dag 35 var resultaten av sensoriska motoriska tester bättre, och mellan dag 33 och dag 35 observerades också en förbättring av den rumsliga inlärningen jämfört med kontrollgruppen (p < 0,05).

Vid slutet av studien var skadorna på hjärnans cortex och förlusten av hypokampneuroner mindre. Samtidigt ökade angiogenesen, bildandet av nya neuroner och tätheten av dendritiska noder.

Tidig administrering minskade också fibrinlagringen och aktiveringen av immunceller. Mekanistiska studier visade att en stor del av den antiinflammatoriska effekten kan förklaras genom att TGF-β1/NF-κB-signaleringssystemet hämmas [55].

Experimentell autoimmunitet i hjärnan och ryggraden (en modell som liknar multipel skleros)

Pejman och medarbetare (2020) undersökte möss C57BL/6 med experimentell autoimmunitet i hjärnan och ryggraden (EAE), som används som modell för processer som liknar multipel skleros.

I EAE observerades ökade nivåer av markerade stressmarkörer från det endoplasmatiska retikulumet, inklusive caspase-12, CHOP och PDI, samt en försvårad oxidativ stress och en ökning av immunceller till hippocampus.

Efter administrering av Ac-SDKP minskade nivåerna av caspase-12 och CHOP i oligodendrocyter samt aktiveringen av caspase-3. Nivåerna av reaktiva syrgas- och lipidperoksidbildningar minskade också, den antioxidativa förmågan förbättrades och koncentrationerna av IL-6 och IL-1β var lägre.

Analys av hjärnvävnad visade mindre skador i hippocampus och färre svullna immunceller, vilket motsvarade en långsammare progression av sjukdomsförändringar i detta modellsystem [56].

Ytterligare neurologiska undersökningar som nämns i källmaterialet

I bibliografin över den källmaterial som använts har även en studie av hjärnskador hos råttor beaktats, där Ac-SDKP analyserades i kombination med ett vävnadaktivatör av plazminogen [57], samt en studie av timosin-fragmentet β4 avseende neurogenesen i hippocampus och det rumsliga minnet [58].

I den levererade artikeln presenteras inte metoderna eller resultaten från dessa två studier, varför man inte kan utgå från dem för att dra ytterligare slutsatser om resultaten.

Leverundersökning: experimentell fibrerning

Att minska leverförsvällning orsakad av kemiska substanser

Wei och medarbetare (2022) undersökte möss med leverskada orsakad av kolkväve (CCl₄). Efter användning av Ac-SDKP observerades färre döda stjärnceller, de viktigaste cellerna som deltar i bildandet av vävnad i levern, samt minskad fibrillering.

Mechanistiska studier visade att peptidet minskade nivån av WTAP, ett protein som deltar i tilläggningen av modifikationer m⁶A till RNA. Denna förändring stabiliserade RNA Ptch1 och påverkade aktiviteten hos Hedgehog-signalsekvensen, en viktig regulator av fibrilleringsprocesser.

Resultaten tyder på en anti-angiogenetisk mekanism kopplad till WTAP/m⁶A/Ptch1-signaleringsvägen och reguleringen av Hedgehog-signaler [59].

Skydd i en modell av fibrillering som orsakas av obstruktion i gallgångarna

Zhang och hans medarbetare (2012) använde en mössmodell av biliary duct ligation (BDL), och sedan gav de Ac-SDKP under två veckor.

I jämförelse med icke-behandlade djur observerades en minskning av signaleringen av TGF-β1 och lägre nivåer av markörer för aktiverade stjärnceller, inklusive α-SMA och FSP-1.

Uttrycket av gener som är kopplade till typ I- och III-kolagen samt av enzymer som är involverade i reparation av materien, såsom MMP-2, TIMP-1 och TIMP-2, minskade också.

Blodparametrar relaterade till leverfunktionen förbättrades: ALT-, AST, bilirubin och protrombintiden närmade sig normalvärdena. Histologiska undersökningar visade färre fettceller, mindre kollagenuppbyggnad och minskad fibrerbildning och inflammation [60].

Bevarande av naturliga skyddsmekanismer och reparationsmekanismer

Chen och medarbetare (2010) visade att under långvarig exponering för CCl₄ minskade de naturliga koncentrationerna av Ac-SDKP gradvis.

Att ge peptidet som en infusion med en dos på 800 µg/kg/dag under åtta veckor hjälpte till att upprätthålla dess grundläggande nivå och minskade skadorna på levern, inflammationen och fibrosen.

Aktivitetsnivåerna för leverenzymer i blodet sjönk, antalet inflammatoriska CD45⁺-celler och mängden kollagen och α-SMA-avlagringar minskade. Även nivåerna av TGF-β1 och fosforylerade Smad2/3 minskade, medan aktiviteten hos signalmolekyler som är kopplade till vävnadssanering, såsom BMP-7 och fosforylerade Smad1/5/8, ökade.

I cellexperimenter hämmat Ac-SDKP direkt aktiveringen av stjärnformade celler, vilket bekräftade den anti-angiogenetiska effekten på cellnivå [61].

Hudregenerering, modeller för sårheling och andra experimentella resultat

Hydrogel innehållande Ac-SDKP och rekonstruktion av ärr

En speciell vävnadskleemassa på basis av cellulosa, Dopa-OCMC-PAA, har utvecklats och jämförs med OCMC-PAA för transport och utsöndring av Ac-SDKP.

Båda versionerna visade lämpliga egenskaper för sprickbildning och nedbrytning, god mekanisk hållfasthet och överensstämmelse med celler, men Dopa-OCMC-PAA uppnådde bättre resultat.

Hos möss med leverblödning bromsade detta lim snabbare blödningen. I test med fibroblastceller ökade det nivåerna av enzymer som är involverade i vävnadstillväxten, MMP-1 och MMP-3, samtidigt som det minskade aktiviteten hos gener som är kopplade till kollagen.

Hos kaniner med överdriven svullnad i öronen minskade kombinationen av Dopa-OCMC-PAA med Ac-SDKP svullnaden och antalet celler samt förbättrade kollagenets struktur. MMP-1 och MMP-3 ökade återigen och kollagengenernas aktivitet minskade. Resultaten indikerade en bättre sårheling och minskad svullnad i de studerade modellerna [62].

Lokalt tillämpat läkemedel och hudens överlevnad och reparationsprocesser

I råttmodeller med kirurgiska ingrepp på hudflikor, buken och ryggen ökade administrering av Ac-SDKP som injektioner i en dos på 5 µg/kg två gånger dagligen under tre dagar ytan av levande hud.

I bröstfickorna ökade andelen levande vävnad från 50,9 ± 19,3% till 66,4 ± 7,5%, och i ryggfickorna från 53,4 ± 4,2% till 74,7 ± 6,6%.

I hudvävnad som skadats av UVB-strålning förbättrade lokal användning av peptidet överlevnaden av celler. Ytlig administrering påskyndade också bildningen av nytt hudskikt, ökade nivån av keratinkomplexet 14, ett markörprotein för celler som deltar i hudens återuppbyggnad, samt fibronektyna. Resultaten tyder på delaktighet i angiogenesen och vävnadstillväxten under experimentella förhållanden [63].

Skydd av benmärgsproduktionen under kemoterapi

I en studie på möss som fick doksorubicin, ett kemoterapeutiskt läkemedel, minskade administrering av Ac-SDKP i en mängd av 2,4 µg/dag, kontinuerligt eller i delade doser, som inleddes 48 timmar före behandlingen, dödligheten och skyddade stamceller som bildar blod.

Skyddet observerades i mätningarna av LTRC, CFU-S, HPP-CFC och CFU-GM. Tillförsel av G-CSF ökade ytterligare återhämtningen av CFU-GM.

Det ögonblicket då administreringen påbörjades var avgörande. Påbörjandet före kemoterapi var nödvändigt för att begränsa både kortvarig skada på benmärgarna och långvarig förlust av stamceller i detta modellsystem [64].

Större antiangiogenetisk effekt hos modifierade analoger och kombinationer med ACE-hämmare

I experimenter på lungfibroblaster minskade Ac-SDKP-formen som var resistent mot nedbrytning av ACE starkare TGF-β/Smad3-signaler och kollagenavlagring än den naturliga substansen.

En kortare del av Ac-DKP visade endast svaga effekter och sönderdelades långsamt av ACE.

Sammanförandet av peptidet med ACE-hämmare minskade hydroxiprolinhalten, en markör för kollagenhalten, starkare än själva peptidet. Resultaten tyder på möjlighet till ytterligare studier av modifierade analoger och deras interaktioner.

Vid koncentrationer från 10⁻⁶ till 10⁻¹⁷ M minskade både tymozin β4 och Ac-SDKP proliferationen av fettceller, med den starkaste effekten observerad vid 10⁻¹⁴ M. De förorsakade också onormala förändringar i cellkärnorna i samband med att cellcykeln stannade upp.

Vid en koncentration på 10⁻⁸ M framkallade båda peptiderna också degranulering av fettceller. Ac-SDKP visade en starkare effekt, omkring 89%, än tymosin β4, omkring 57%. De andra fragmenten av tymosin β4 visade ingen aktivitet, vilket tyder på att dessa svar är beroende av de undersökta oförändrade peptiderna och inte av andra analyserade fragment [65, 66].

Experimentella doser av Ac-SDKP i publicerade studier – inte rekommenderade för människor

Nedan beskrivna värden beskriver protokoll som används i de citerade djur- och cellexperimenten. De är inte fastställda doser för människor.

I de granskade prekliniska studierna gavs Ac-SDKP ofta subkutant med hjälp av minipumpar i en mängd av omkring 0,8 mg/kg/dag för att utvärdera fibrösen och inflammationen i hjärtat, kärlsystemet och njurarna. I mössmodeller av hjärtinfarkt användes ibland 1,6 mg/kg/dag i studier av tidig vävnadsskydd.

I experimenter som omfattade hjärnan och nervsystemet omfattade korta cykler som inleddes inom några timmar efter skadan vanligtvis cirka 0,8 mg/kg/dag under tre till sju dagar. I cellbaserade studier användes ofta en initial exponering på cirka 10 nM av peptidet.

I modeller av kronisk leverskada omfattade protokollen mot fibros ofta cirka 0,8 mg/kg/dag. I modellen av lungfibros orsakad av bleomycin användes 0,6 mg/kg intravenöst, med upprepade doser som inleddes på dag 0 eller 7.

I studier av hudåterhämning och sår omfattade de lokala schemorna 5 µg/kg per injektion två gånger dagligen under tre dagar eller hydrogeler som innehöll ett peptid och som frigjordes lokalt.

I hematologiska och benmärgsskyddsforskningar användes mycket små mängder, till exempel 2,4 µg/dag hos möss före kemoterapi och korta cykler på upp till µg/kg/dag i tidiga kliniska studier.

Tolkningsmetoder för resultat och begränsningar i tillgängliga bevis

Den största delen av den presenterade litteraturen omfattar cellbaserade experiment och djurmodeller. Förändringar i kollagenupplagring, inflammatoriska mediatorer, vävnadsbildning och experimentella funktionella parametrar utgör inte i sig ett bevis på terapeutisk effekt hos människor.

De tidiga kliniska studierna som nämns gällde främst hematologiska parametrar under kemoterapi och gav oklarade resultat, inklusive negativa resultat från en randomiserad studie [48, 49].

Experimentella administreringsvägar, doser och exponeringsperioder bör ses som delar av testmetodiken och inte som rekommendationer för individuell användning.

Redaktionell anmärkning: Denna artikel är enbart av pedagogisk och vetenskaplig karaktär. Den presenterar resultaten av studier av Ac-SDKP, molekylära mekanismer och begränsningarna i tillgängliga bevis. Den utgör inte medicinsk rådgivning, rekommenderar inte användning av Ac-SDKP eller fastställer doserings-, administrerings- eller behandlingsprotokoll. Resultaten från laboratorieundersökningar och djurstudier bekräftar inte säkerheten eller effekten av Ac-SDKP hos människor.

Referenser

1. Wang, W., Jia, W., & Zhang, C. (2022). Rollen av Tβ4-POP-Ac-SDKP-axeln i organfibros. Internationell tidskrift för molekylära vetenskaper, 23(21), 13282. https://doi.org/10.3390/ijms232113282
2. Nakagawa, P., Romero, C. A., Jiang, X., D’Ambrosio, M., Bordcoch, G., Peterson, E. L., Harding, P., Yang, X. P., & Carretero, O. A. (2018). Ac-SDKP minskar dödlighet och hjärtruptur efter akut hjärtinfarkt. PLoS One, 13(1), e0190300. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0190300 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29364896/
3. Peng, H., Carretero, O. A., Brigstock, D. R., Oja-Tebbe, N., & Rhaleb, N. E. (2003). Ac-SDKP reverserar hjärtfibros hos råttor med renovaskulär hypertoni. Högt blodtryck, 42(6), 1164–1170. https://doi.org/10.1161/01.HYP.0000100423.24330.96 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14581293/
4. Yang, F., Yang, X. P., Liu, Y. H., Xu, J., Cingolani, O., Rhaleb, N. E., & Carretero, O. A. (2004). Ac-SDKP reverserar inflammation och fibros hos råttor med hjärtinsufficiens efter hjärtinfarkt. Högt blodtryck, 43(2), 229–236. https://doi.org/10.1161/01.HYP.0000107777.91185.89 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14691195/
5. Rasoul, S., Carretero, O. A., Peng, H., Cavasin, M. A., Zhuo, J., Sanchez-Mendoza, A., Brigstock, D. R., & Rhaleb, N. E. (2004). Antifibrotisk effekt av Ac-SDKP och angiotensin-konverterande enzymhämning vid hypertoni. Tidskrift för hypertoni, 22(3), 593–603. https://doi.org/10.1097/00004872-200403000-00023 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15076166/
6. Rhaleb, N. E., Peng, H., Harding, P., Tayeh, M., LaPointe, M. C., & Carretero, O. A. (2001). Effekt av N-acetyl-seryl-aspartyl-lysil-prolin på DNA- och kollagensyntesen i hjärtfibroblaster från råtta. Högt blodtryck, 37(3), 827–832. https://doi.org/10.1161/01.hyp.37.3.827 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11244003/
7. Liu, Y.-H., D’Ambrosio, M., Liao, T.-D., Peng, H., Rhaleb, N.-E., Sharma, U., André, S., Gabius, H.-J., & Carretero, O. A. (2009). N-acetyl-seryl-aspartyl-lysil-prolin förebygger hjärtkärlsmodning och dysfunktion som orsakas av galectin-3, en adhesions-/växtreglerande lectin hos däggdjur. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology, 296(2), H404–H412. https://doi.org/10.1152/ajpheart.00747.2008 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19098114/
8. Rhaleb, N. E., Peng, H., Yang, X. P., Liu, Y. H., Mehta, D., Ezan, E., & Carretero, O. A. (2001). Långsiktig effekt av N-acetyl-seryl-aspartyl-lysil-prolin på kollagenavlagring i vänster kammare hos råttor med 2-kidney och 1-clip-hypertensivitet. Circulation, 103(25), 3136–3141. https://doi.org/10.1161/01.cir.103.25.3136 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11425781/
9. Cavasin M. A. (2006). Terapeutisk potential hos thymosin-beta4 och dess derivat N-acetyl-seryl-aspartyl-lysil-prolin (Ac-SDKP) vid hjärtåterbildning efter infarkt. American journal of cardiovascular drugs : läkemedel, utrustning och andra interventioner, 6(5), 305–311. https://doi.org/10.2165/00129784-200606050-00003 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17083265/
10. Rhaleb, N. E., Pokharel, S., Sharma, U. C., Peng, H., Peterson, E., Harding, P., Yang, X. P., & Carretero, O. A. (2013). N-acetyl-Ser-Asp-Lys-Pro hämmar interleukin-1β-medierad aktivering av matrixmetalloproteinaser i hjärtfibroblaster. Pflügers arkiv – European Journal of Physiology, 465(10), 1487-1495. https://doi.org/10.1007/s00424-013-1262-8 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23652767/
11. Nakagawa, P., Liu, Y., Liao, T. D., Chen, X., González, G. E., Bobbitt, K. R., Smolarek, D., Peterson, E. L., Kedl, R., Yang, X. P., Rhaleb, N. E., & Carretero, O. A. (2012). Behandling med N-acetyl-seryl-aspartyl-lysil-prolin förebygger experimentell autoimmunität i hjärtmuskeln hos råttor. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology, 303(9), H1114–H1127. https://doi.org/10.1152/ajpheart.00300.2011 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22923621/
12. González, G. E., Rhaleb, N. E., Nakagawa, P., Liao, T. D., Liu, Y., Leung, P., Dai, X., Yang, X. P., & Carretero, O. A. (2014). N-acetyl-seryl-aspartyl-lysil-prolin minskar hjärtats kollagenkrossning och inflammation hos angiotensin II-inducerade hypertoniska råttor. Klinisk vetenskap, 126(1), 85–94. https://doi.org/10.1042/CS20120619 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23834332/
13. Peng, H., Xu, J., Yang, X. P., Kassem, K. M., Rhaleb, I. A., Peterson, E., & Rhaleb, N. E. (2019). Behandling med N-acetyl-seryl-aspartyl-lysil-prolin skyddar hjärtat mot överdriven skada i hjärtat och hjärtinfarkt hos möss. Canadian Journal of Physiology and Pharmacology, 97(8), 753–765. https://doi.org/10.1139/cjpp-2019-0047 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30998852/
14. Castoldi, G., di Gioia, C. R. T., Bombardi, C., Perego, C., Perego, L., Mancini, M., Leopizzi, M., Corradi, B., Perlini, S., Zerbini, G., & Stella, A. (2009). Prevention of myocardial fibrosis by N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline in diabetic rats. Klinisk vetenskap, 118(3), 211–220. https://doi.org/10.1042/cs20090234 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20310083/
15. Sharma, U. C., Sonkawade, S. D., Baird, A., Chen, M., Xu, S., Sexton, S., Singh, A. K., Groman, A., Turowski, S. G., Spernyak, J. A., Mahajan, S. D., & Pokharel, S. (2018). Effekter av ett nytt peptid Ac-SDKP på strålningspåverkad skada i hjärtat och vilaflödet av blod i hjärtmuskeln. Kardio-Onkologi, 4, 8. https://doi.org/10.1186/s40959-018-0034-1 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31057947/
16. Suhail, H., Peng, H., Matrougui, K., & Rhaleb, N. E. (2024). Ac-SDKP minskar kollagenproduktionen som stimulerats av ER-stress hos hjärtfibroblaster genom att hämma CHOP-medierad NF-κB-uttryck. Frontiers in Pharmacology, 15, https://doi.org/10.3389/fphar.2024.1352222 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38495093/
17. Zhu, L., Yang, X. P., Janic, B., Rhaleb, N. E., Harding, P., Nakagawa, P., Peterson, E. L., & Carretero, O. A. (2016). Ac-SDKP hämmar TNF-α-inducerad ICAM-1-ekspression i endotelceller genom att hämma IκB-kinas och NF-κB-aktivitet. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology, 310(9), H1176–H1183. https://doi.org/10.1152/ajpheart.00252.2015 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26945075/
18. Lin, C. X., Rhaleb, N. E., Yang, X. P., Liao, T. D., D’Ambrosio, M. A., & Carretero, O. A. (2008). Förhindrande av aortafibros hos patienter med angiotensin II-inducerad hypertoni genom N-acetyl-seryl-aspartyl-lyssyl-prolin. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology, 295(3), H1253–H1261. https://doi.org/10.1152/ajpheart.00481.2008 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18641275/
19. Sharma, U. C., Sonkawade, S. D., Spernyak, J. A., Sexton, S., Nguyen, J., Dahal, S., Attwood, K. M., Singh, A. K., van Berlo, J. H., & Pokharel, S. (2018). En liten peptid Ac-SDKP hämmar strålningspåverkad kardiomyopati. Cirkulation: Hjärtsvikt, 11(8), e004867. https://doi.org/10.1161/CIRCHEARTFAILURE.117.004867 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30354563/
20. Conte, E., Iemmolo, M., Fruciano, M., Fagone, E., Gili, E., Genovese, T., Esposito, E., Cuzzocrea, S. & Vancheri, C. (2015). Effekter av thymosin β4 och dess N-terminala fragment Ac-SDKP på TGF-β-behandlade humana lungfibroblaster och i musemodell av bleomycin-inducerad lungfibros. Expertråd om biologisk terapi, 15(Suppl 1), S211–S221. https://doi.org/10.1517/14712598.2015.1026804 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26098610/
21. Liu, S., Jin, R., Zheng, G., Wang, Y., Li, Q., Jin, F., Li, Y., Li, T., Mao, N., Wei, Z., Li, G., Fan, Y., Xu, H., Li, S., & Yang, F. (2023). Ac-SDKP främjar KIF3A-medierad β-catenin-suppression genom en ciliär mekanism för att begränsa silikabunden epitel-myofibroblast-övergång. Biomedicin och farmakoterapi, 166, https://doi.org/10.1016/j.biopha.2023.115411 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37651800/
22. Cai, J., Chen, Q., Mehrabi Nasab, E., & Athari, S. S. (2022). Immunomodulerande effekt av N-acetyl-seryl-aspartyl-prolin och vasoaktiva tarmpeptider på patofysiologin av kronisk obstruktiv lungsjukdom. Grundläggande och klinisk farmakologi, 36(6), 1005–1010. https://doi.org/10.1111/fcp.12811 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35763864/
23. Wang, J., Qian, Y., Gao, X., Mao, N., Geng, Y., Lin, G., Zhang, G., Li, H., Yang, F., & Xu, H. (2020). Syntes och identifiering av ett nytt peptid, Ac-SDK (biotin) prolin, som kan utlösa anti-fibros effekter hos råttor som lider av silikosis. Second design, utveckling och terapi, 14, 4315–4326. https://doi.org/10.2147/DDDT.S262716 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33116418/
24. Conte, E., Fagone, E., Gili, E., Fruciano, M., Iemmolo, M., Pistorio, M. P., Impellizzeri, D., Cordaro, M., Cuzzocrea, S., & Vancheri, C. (2016). Preventiv och terapeutisk effekt av thymosin β4 N-terminal fragment Ac-SDKP i bleomycinmodell av lungfibros. Oncotarget, 7(23), 33841–33854. https://doi.org/10.18632/oncotarget.8409 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27029074/
25. Cao, W., Yao, S. S., Gong, H. B., Zhu, L. Y., Miao, Z. Y., & Deng, H. J. (2022). Reglerande effekt av Ac-SDKP på fosforylerad värmesjukhållsprotein 27/SNAI1-vägen hos silikotiska råttor. Zhonghua Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi, 40(2), 90–96. https://doi.org/10.3760/cma.j.cn121094-20201218-00702 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35255573/
26. Gong, H. B., Zhang, C. M., Tang, X. Y., Gong, R. B., Miao, Z. Y., & Deng, H. J. (2023). Metaanalys av Ac-SDKP:s inhibering av lungfibros hos djurmodeller. Zhonghua Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi, 41(4), 262-270. https://doi.org/10.3760/cma.j.cn121094-20211115-00565 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37248179/
27. Li, Q., Yang, F., Zhang, L.-J., Yan, J.-B., Chen, P., Li, D.-D., & Wu, K.-F. (2009). [Antifibrotiska effekter av N-acetyl-seryl-aspartyl-lysil-prolin, förmedlat av reglering av uttrycket för transformatorisk tillväxtfaktor beta och bindvävstillväxtfaktor, på råttor med silicosis]. Zhonghua Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi, 27(7), 390–394. PMID: 20039536 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20039536/
28. Yan, J.-B., Zhang, L.-J., & Li, Q. (2008). [Anti-fibrotiskt effekt av N-acetyl-seryl-aspartyl-lysil-prolin i lungan hos råtta med silicosis]. Zhonghua Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi, 26(7), 401–405. PMID: 19080377 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19080377/
29. Jin, F., Geng, F., Xu, D., Li, Y., Li, T., Yang, X., Liu, S., Zhang, H., Wei, Z., Li, S., Gao, X., Cai, W., Mao, N., Yi, X., Liu, H., Sun, Y., Yang, F. och Xu, H. (2021). Ac-SDKP minskar aktiveringen av lungmakrofager och benosteoklaster hos råttor som utsätts för silika genom att hämma signalvägarna för TLR4 och RANKL. Journal of Inflammation Research, 14, 1647-1660. https://doi.org/10.2147/JIR.S306883 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33948088/
30. Xu, H., Yang, F., Sun, Y., Yuan, Y., Cheng, H., Wei, Z., Li, S., Cheng, T., Brann, D., & Wang, R. (2012). Ett nytt antifibrotiskt mål för Ac-SDKP: inhibering av myofibroblastdifferentiering i råtta-lunge med silicosis. PLoS One, 7(7), e40301. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0040301 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22802960/
31. Wang, X., Liu, Y., Xu, H., Zhang, X., Li, S., Xu, D., Gao, X., Zhang, L., Zhang, B., Wei, Z., Wang, R., Brann, D. & Yang, F. (2016). Acetylerad α-tubulin regleras av N-acetyl-seryl-aspartyl-lysil-prolin (Ac-SDKP) och utövar den anti-fibrotiska effekten vid ratlungfibros inducerad av silica. Scientific Reports, 6, 32257. https://doi.org/10.1038/srep32257 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27577858/
32. Deng, H., Xu, H., Zhang, X., Sun, Y., Wang, R., Brann, D., & Yang, F. (2016). Skyddande effekt av Ac-SDKP på alveolära epitelceller genom inhibering av EMT via TGF-β1/ROCK1-vägen vid silicosis hos råttor. Toksikologi och tillämpad farmakologi, 294, 1–10. https://doi.org/10.1016/j.taap.2016.01.010 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26785300/
33. Zhang, L., Xu, D., Li, Q., Yang, Y., Xu, H., Wei, Z., Wang, R., Zhang, W., Liu, Y., Geng, Y., Li, S., Gao, X., & Yang, F. (2018). N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline (Ac-SDKP) minskar silicotisk fibros genom att hämma apoptos hos alveolart typ II-epitheliala celler via mediering av stress i det endoplasmatiska retikulumet. Toksikologi och tillämpad farmakologi, 350, 1–10. https://doi.org/10.1016/j.taap.2018.04.025 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29684394/
34. Nakagawa, P., Masjoan-Juncos, J. X., Basha, H., Janic, B., Worou, M. E., Liao, T. D., Romero, C. A., Peterson, E. L., & Carretero, O. A. (2017). Effekter av N-acetyl-seryl-asparyl-lyssyl-prolin på blodtryck, njurskador och mortalitet vid systemisk lupus erythematosus. Fysiologiska rapporter, 5(2), e13084. https://doi.org/10.14814/phy2.13084 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28126732/
35. Worou, M. E., Liao, T. D., D’Ambrosio, M., Nakagawa, P., Janic, B., Peterson, E. L., Rhaleb, N. E., & Carretero, O. A. (2015). N-acetyl-seryl-aspartyl-lysil-prolinens njurskyddande effekt hos Dahl-saltkänsliga råttor. Högt blodtryck, 66(4), 816–822. https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.115.05970 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26324505/
36. Liao, T. D., Nakagawa, P., Janic, B., D’Ambrosio, M., Worou, M. E., Peterson, E. L., Rhaleb, N. E., Yang, X. P., & Carretero, O. A. (2015). N-acetyl-serin-aspartyl-lysil-prolin: mekanismer för njurskydd i en musmodell av systemiskt lupus erythematosus. American Journal of Physiology-Renal Physiology, 308(10), F1146–F1154. https://doi.org/10.1152/ajprenal.00039.2015 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25740596/
37. Rhaleb, N. E., Pokharel, S., Sharma, U., & Carretero, O. A. (2011). Renala skyddande effekter av N-acetyl-Ser-Asp-Lys-Pro i deoxykortikosteronacetat-salt hos hypertoniska möss. Tidskrift för hypertoni, 29(2), 330–338. https://doi.org/10.1097/HJH.0b013e32834103ee https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21052020/
38. Shibuya, K., Kanasaki, K., Isono, M., Sato, H., Omata, M., Sugimoto, T., Araki, S., Isshiki, K., Kashiwagi, A., Haneda, M. & Koya, D. (2005). N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline förebygger njurinsufficiens och expansion av mesangial matrix hos diabetiska db/db-mus. Diabetes, 54(3), 838–845. https://doi.org/10.2337/diabetes.54.3.838 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15734863/
39. Castoldi, G., di Gioia, C. R. T., Bombardi, C., Preziuso, C., Leopizzi, M., Maestroni, S., Corradi, B., Zerbini, G., & Stella, A. (2013). N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-prolinens renala antifibrotiska effekt hos diabetiska råttor. American Journal of Nephrology, 37(1), 65–73. https://doi.org/10.1159/000346116 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23327833/
40. Zhang, R., Hu, Z., Wang, Y., Qiu, R., Wang, G., Wang, L., & Hu, B. (2022). En biomimetisk dubbelnätverkshydrogel förbättrar njurfibros och främjar njurregenerering. Journal of Materials Chemistry B, 10(45), 9424-9437. https://doi.org/10.1039/d2tb01939f https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36378134/
41. Zuo, Y., Chun, B., Potthoff, S. A., Kazi, N., Brolin, T. J., Orhan, D., Yang, H.-C., Ma, L.-J., Kon, V., Myöhänen, T., Rhaleb, N.-E., Carretero, O. A., & Fogo, A. B. (2013). Thymosin β4 och dess nedbrytningsprodukt, Ac-SDKP, är nya reparativa faktorer vid njurfibros. Kidney International, 84(6), 1166–1175. https://doi.org/10.1038/ki.2013.209 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23739235/
42. Wang, M., Liu, R., Jia, X., Mu, S., & Xie, R. (2010). N-acetyl-seryl-aspartyl-lysil-prolin minskar njurinflammation och tubulointerstitiell fibros hos råttor. International Journal of Molecular Medicine, 26(6), 795-801. https://doi.org/10.3892/ijmm_00000527 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21042772/
43. Liao, T.-D., Yang, X.-P., D’Ambrosio, M., Zhang, Y., Rhaleb, N.-E., & Carretero, O. A. (2010). N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline minskar renal skada och dysfunktion hos hypertoniska råttor med minskad renal massa: Council for High Blood Pressure Research. Högt blodtryck, 55(2), 459–467. https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.109.144568 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20026760/
44. Peng, H., Carretero, O. A., Raij, L., Yang, F., Kapke, A., & Rhaleb, N. E. (2001). Antifibrotiska effekter av N-acetyl-seryl-aspartyl-lysil-prolin på hjärtat och njurarna hos aldosteron-salt-hypertensive råttor. Högt blodtryck, 37(2 Pt 2), 794–800. https://doi.org/10.1161/01.hyp.37.2.794 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11230375/
45. Omata, M., Taniguchi, H., Koya, D., Kanasaki, K., Sho, R., Kato, Y., Kojima, R., Haneda, M., & Inomata, N. (2006). N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline lindrar progressionen av njurdysfunktion och fibros hos WKY-råttor med etablerad anti-glomerulär basmembrannefrit. Journal of the American Society of Nephrology, 17(3), 674–685. https://doi.org/10.1681/ASN.2005040385 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16452498/
46. Nagai, T., Kanasaki, M., Srivastava, S. P., Nakamura, Y., Ishigaki, Y., Kitada, M., Shi, S., Kanasaki, K., & Koya, D. (2014). N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline hämmar diabetesrelaterad njurfibros och endotel-mesenchymal övergång. BioMed Research International, 2014, 696475. https://doi.org/10.1155/2014/696475 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24783220/
47. Srivastava, S. P., Goodwin, J. E., Kanasaki, K., & Koya, D. (2020). Metaboliskt omprogrammering genom N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-prolin skyddar mot diabetisk njursjukdom. British Journal of Pharmacology, 177(16), 3691-3711. https://doi.org/10.1111/bph.15087 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32352559/
48. Carde, P., Chastang, C., Goncalves, E., Mathieu-Tubiana, N., Vuillemin, E., Delwail, V., Corbion, O., Vekhoff, A., Isnard, F., Ferrero, J. M., et al. (1992). [Seraspenide (acetylSDKP): fas I–II-studie av en hemopoiesis-hämmare som skyddar mot toxiciteten hos aracytine och ifosfamidmonokemoterapi]. Klinisk prövning C R Acad Sci III, 315(13), 545–550. PMID: 1300237 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1300237/
49. Cappelaere, P., Hecquet, B., Rolland, F., Meeus, L., Domenge, C., Krakowski, I., De Gislain, C., Chauvergne, J., Dufour-Esquerré, F., Carde, P. (1995). [Randomiserat placebo-studie om myelprotektion med goralatid hos patienter med plattcellscancer i övre luftvägarna och matstrupen eller matsmältningskanalen, behandlade med en kombination av karboplatin och fluorouracil]. Bull Cancer, 82(9), 732–737. PMID: 8535033 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8535033/
50. Nitta, K., Shi, S., Nagai, T., Kanasaki, M., Kitada, M., Srivastava, S. P., Haneda, M., Kanasaki, K. och Koya, D. (2016). Oral administrering av N-acetyl-seryl-aspartyl-lysil-prolin förbättrar njursjukdom hos både typ 1- och typ 2-diabetiska möss via en terapeutisk regim. BioMed Research International, 2016, 9172157. https://doi.org/10.1155/2016/9172157 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27088094/
51. Tan, H., Zhao, J., Wang, S., Zhang, L., Wang, H., Huang, B., Liang, Y., Yu, X., & Yang, N. (2012). Ac-SDKP lindrar progressionen av lupusnefrit hos MRL/lpr-mus. Internationell immunofarmakologi, 14(4), 401–409. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2012.07.023https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22922317/
52. Maheshwari, M., Romero, C. A., Monu, S. R., Kumar, N., Liao, T. D., Peterson, E. L., & Carretero, O. A. (2018). N-acetyl-seryl-aspartyl-lysil-prolin (Ac-SDKP) ger njurskyddande effekter hos överviktiga råttor som får en kost med högt saltinnehåll. American Journal of Hypertension, 31(8), 902-909. https://doi.org/10.1093/ajh/hpy052 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29722788/
53. Kamarehei, M., & Zahednasab, H. (2025). Neuroskyddande effekt av Ac-SDKP-peptidet i SH-SY5Y-celler och en modell av parkinson sjukdom hos råtta mot 6-OHDA-inducerad oxidativ stress och ER-stress. Neuropeptider, 112, https://doi.org/10.1016/j.npep.2025.102534 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40544680/
54. Hashemizadeh, S., Pourkhodadad, S., Hosseindoost, S., Pejman, S., Kamarehei, M., Badripour, A., Omidi, A., Pestehei, S. K., Seifalian, A. M., & Hadjighassem, M. (2022). Ac-SDKP-peptidet förbättrar den funktionella återhämtningen efter ryggmärgsskada i en preklinisk modell. Neuropeptider, 92, https://doi.org/10.1016/j.npep.2022.102228 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35101843/
55. Zhang, Y., Zhang, Z. G., Chopp, M., Meng, Y., Zhang, L., Mahmood, A., & Xiong, Y. (2017). Behandling av traumatisk hjärnskada hos råttor med N-acetyl-seryl-aspartyl-lysil-prolin. Journal of Neurosurgery, 126(3), 782-795. https://doi.org/10.3171/2016.3.JNS152699 http://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28245754/
56. Pejman, S., Kamarehei, M., Riazi, G., Pooyan, S., & Balalaie, S. (2020). Ac-SDKP lindrar progressionen av experimentell autoimmuna encefalomyelit genom att hämma ER-stress och oxidativ stress i hippocampus hos C57BL/6-mus. Brain Research Bulletin, 154, 21–31. https://doi.org/10.1016/j.brainresbull.2019.09.014 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31589901/
57. Zhang, L., Chopp, M., Teng, H., Ding, G., Jiang, Q., Yang, X. P., Rhaleb, N. E., & Zhang, Z. G. (2014). Kombinationsbehandling med N-acetyl-seryl-aspartyl-lysil-prolin och vävnadsprolaminogenaktivator ger kraftig neurobeskyttning hos råttor efter stroke. Kollaps, 45(4), 1108–1114. https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.113.004399 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24549864/
58. Kim, D. H., Moon, E.-Y., Yi, J. H., Lee, H. E., Park, S. J., Ryu, Y.-K., Kim, H.-C., Lee, S., & Ryu, J. H. (2015). Peptidfragment av thymosin β4 ökar hippocampala neurogenesen och underlättar rumslig minne. Neurovetenskap, 310, 51–62. https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2015.09.017 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26363149/
59. Wei, A., Zhao, F., Hao, A., Liu, B., & Liu, Z. (2022). N-acetyl-seryl-aspartyl-lysil-prolin (AcSDKP) minimerar leverfibros genom axeln WTAP/m6A/Ptch1 via Hedgehog-vägen. Gene, 813, 146125. https://doi.org/10.1016/j.gene.2021.146125 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34921949/
60. Zhang, L., Xu, L. M., Chen, Y. W., Ni, Q. W., Zhou, M., Qu, C. Y., & Zhang, Y. (2012). Antifibrotisk effekt av N-acetyl-seryl-aspartyl-lysil-prolin på leverfibros inducerad av gallegångsoperation hos råttor. World Journal of Gastroenterology, 18(37), 5283–5288. https://doi.org/10.3748/wjg.v18.i37.5283 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23066324/
61. Chen, Y. W., Liu, B. W., Zhang, Y. J., Chen, Y. W., Dong, G. F., Ding, X. D., Xu, L. M., Pat, B., Fan, J. G., & Li, D. G. (2010). Bevarande av basalt AcSDKP minskar koltetrakloridinducerad fibros i råttans lever. Journal of Hepatology, 53(3), 528-536. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2010.03.027 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20646773/
62. Ameri, Z., Shahabi, A., Farsinejad, A., Sattarzadeh Bardsiri, M., Javedani, H., Bagher, Z., Saraee, A., & Brouki Milan, P. (2025). En cellulosa-baserad hudlim med hydrogel som innehåller N-acetyl-seryl-aspartyl-lyssyl-prolinpeptid för förbättrad sårheling och förebyggande av ärr i en kaninmodell med sår i örat in vivo. International Journal of Biological Macromolecules, 322(Pt 1), 144981. https://doi.org/10.1016/j.ijbiomac.2025.144981 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40480579/
63. Fromes, Y., Liu, J. M., Kovacevic, M., Bignon, J., & Wdzieczak-Bakala, J. (2006). Tetrapeptidet acetyl-serin-aspartyl-lysin-prolin förbättrar överlevnaden av hudflik och påskyndar sårläkning. Sårreparation och återanpassning, 14(3), 306–312. https://doi.org/10.1111/j.1743-6109.2006.00125.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16808809/
64. Massé, A., Ramirez, L. H., Bindoula, G., Grillon, C., Wdzieczak-Bakala, J., Raddassi, K., Deschamps de Paillette, E., Mencia-Huerta, J. M., Koscielny, S., Potier, P., Sainteny, F. & Carde, P. (1998). Tetrapeptidet acetyl-N-Ser-Asp-Lys-Pro (Goralatid) skyddar mot doxorubicin-inducerad toxicitet: förbättring av mössens överlevnad och skydd av benmärgstamceller och progenitorceller. Blod, 91(2), 441-449. PMID: 9427696 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9427696/
65. Ramasamy, V., Ntsekhe, M. & Sturrock, E. (2021). Utforska den antifibrotiska potentialen hos N-acetylseryl-aspartyl-lysil-prolin-sekvenspeptider. Klinisk och experimentell farmakologi och fysiologi, 48(11), 1558–1565. https://doi.org/10.1111/1440-1681.13565 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34347311/
66. Leeanansaksiri, W., DeSimone, S. K., Huff, T., Hannappel, E., & Huff, T. F. (2004). Thymosin beta 4 och dess N-terminala tetrapeptid, AcSDKP, hämmar proliferation och inducerar dysplastiska, icke-apoptotiska cellkärnor och degranulering av mastceller. Kemi & biologisk mångfald, 1(7), 1091–1100. https://doi.org/10.1002/cbdv.200490081 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17191900/