Ac-SDKP (N-acetyl-seryl-aspartyl-lyso-proline): фибранция на органите, защита на тъканите и експериментални изследвания

Ac-SDKP (N-acetyl-seryl-aspartyl-lyso-proline) е ендогенен тетрапептид, получен от по-големия белтък тимозин бета-4. В резултат на ензимната обработка на тимозин бета-4 се образуват няколко фрагмента, включително Ac-SDKP [1]. Този съединение предизвиква интерес у учените поради противовъзпалителното си действие, наблюдавано при експериментални модели на увреждане на тъканите. Неговата биологична стабилност е ограничена от бързото разграждане чрез ензим конвертиращ ангиотензин (ACE). В проучвания е показано, че инхибиторите на ACE могат да увеличат концентрацията на циркулиращия Ac-SDKP дори пет пъти, което е важно за изследванията върху неговия ефект върху тъканите [1].

Първоначално изследванията се фокусираха върху способността на Ac-SDKP да поддържа стволови клетки за кръвообразуване в състояние на относително възстановяване. По-късно обхватът на изследванията беше разширен до възпалителни процеси, реконструкция на външната мембрана и регенерация на тъканите. В няколко предклинични модели на увреждане на органи учените наблюдаваха ограничаване на патологичното натрупване на компоненти на мембраната. Пептидът намаляваше, наред с другото, активността на сигналите, стимулиращи клетките да произвеждат излишно колаген – основния протеин на тъканта на пъпките, и ограничаваше превръщането на фибробластите в клетки, отговорни за образуването на пъпки.

В предклиничните проучвания върху бъбреците Ac-SDKP показа също така положителни промени в параметрите на функцията на органа и фиброзата. Наблюдава се ограничаване на прекомерния приток на имунни клетки и отслабване на възпалителните процеси, които могат да засилват уврежданията. Като цяло резултатите показват ролята на Ac-SDKP като ендогенен регулатор на веригите, свързани с фиброзата. Въпреки това наблюденията от клетъчни и животински изследвания не потвърждават клиничната ефективност или безопасността на приложението при хора.

Изследвания на сърдечно-съдовата система: фиброза на сърцето, възпаление и увреждане на кръвоносните съдове

Експерименталните сърдечно-съдови проучвания анализираха Ac-SDKP както при остри увреждания на сърдечния мускул, така и при хронична реконструкция на неговата структура. В миши модел на инфаркт Накагава и колеги прилагаха Ac-SDKP в доза 1,6 mg/kg/ден чрез малка подкожна помпа. Процентът на пукнатини в стената на сърцето намаля от 51,0% на 27,3%, а смъртността – от 56,9% на 31,8%. Изследователите свързаха тези резултати с по-малкото пристигане на прозапални макрофаги M1, без съответни промени в броя на макрофагите M2 или неутрофилите. Също така беше наблюдавано ограничаване на активността на металлопротеиназата MMP-9, ензим, участващ в разграждането на сърдечните тъкани след инфаркт, докато маркерът MPO остана непроменен. Това може да показва селективен ефект върху определени механизми на увреждане [2].

В проучванията за сърдечно уплътняване, причинено от продължително високо кръвно налягане, Пейн и колеги установиха, че Ac-SDKP може да намали вече съществуващата фиброзна тъкан, а не само да ограничава образуването ѝ. При плъхове с хронично високо кръвно налягане подкожното приложение на Ac-SDKP в дози от 400–800 µg/kg дневно в продължение на осем седмици намалява съдържанието на колаген в сърцето в зависимост от дозата. По-високата доза е била свързана с по-силен ефект. Налягането на артериите не е намалявало, а правилните реакции към ангиотензин I и бърдикин оставали запазени. Това означава, че наблюдаваните промени не могат да бъдат обяснени само с намаляване на кръвното налягане. Концентрацията на Ac-SDKP в кръвта се е увеличила от два до пет пъти, а нивата на TGF-β и CTGF, важни медиатори на уплътняването, са намалели [3].

След инфарктът възпалението и фиброзата могат да доведат до прогресираща дисфункция на органа. Yang и колеги изследваха Ac-SDKP както в ранната фаза, за да ограничат увреждането, така и в по-късния период, за да оценят възможността за обратна връзка на измененията. В двата случая общият състав на колагена в сърцето намаля. В профилактичната група например той спадна от около 24 до 15 µg/mg, а в групата, която изследваше обратната връзка на измененията, от около 23 до 14 µg/mg. Броят на макрофагите намаля с около една трета във двете групи, а броят на Т-клетките с TGF-β също спадна. Тези промени не доведе до понижаване на артериалното налягане и не намалиха размера на сърцето. В профилактичната група не беше наблюдавано ясно подобрение в силата на контракцията. Въпреки това ограничаването на фиброзата и възпалението показаха по-благоприятни структурни параметри на сърдечния мускул в изследвания модел [4].

Ac-SDKP може също да участва в допълнителни защитни реакции, наблюдавани при приложението на инхибитори на ангиотензин II. Rasoul и колеги сравнили модела на хипертонията, причинена от ангиотензин II, с групите, получаващи каптоприл или Ac-SDKP в дози от 400–800 µg/kg/ден. Пептидът многократно увеличаваше концентрацията си в кръвта и възпроизвеждаше много от ефектите, подобни на тези на инхибиторите на ангиотензин II: намаляваше прекомерната пролиферация на клетки в сърцето, намаляваше броя на макрофагите и мастните клетки, понижаваше нивата на TGF-β и CTGF и ограничаваше отлагането на колаген. Тези ефекти се наблюдават без понижаване на артериалното налягане или намаляване на изражението на сърдечния излишък, което предполага пряко влияние върху сърдечната мускулна тъкан [5].

Рахел и колеги изследваха Ac-SDKP в култури на сърдечни фибробласти при плъхове, като използват концентрации от 0,05 до 100 nmol/l. Те наблюдават два значими ефекта: ограничаване на пролиферацията на клетките, измерено чрез синтеза на ДНК, до стойности, близки до нормалните при около 1 nmol/l, и намаляване на производството на колаген, стимулирано от ендотелин-1, силен медиатор на фибрантогенезата. По-ниските концентрации показват по-голяма ефективност при ограничаване на синтеза на колаген, докато много високите са по-малко активни. Механизмът изглежда е свързан с нарушаване на сигнализацията на MAPK/ERK p44/42. Известният инхибитор на MAPK е предизвикал подобен ефект. Резултатите са в съответствие с ограничаване на пролиферацията на фибробластите и синтеза на матрикса чрез модулация на пътищата, регулиращи растежа на клетките [6].

В следващи изследвания е доказано, че Ac-SDKP може да намали увреждането на сърцето, причинено от галгетин-3. Liu и колеги даваха галгетин-3 на възрастни прасета в продължение на четири седмици. При животните бяха наблюдавани по-голям брой възпалителни клетки, удебеляване на стените на сърцето, усилено вътреклетъчно и междинно вътрешностъкловидно вътреклетъчно вътреклетъчно вътрешностъкло, повишаване на активността на TGF-β/Smad3 пътечката и увреждане на клапната функция при ехокардиографията. Добавянето на Ac-SDKP в доза 800 µg/kg/ден предотвратило повечето от тези промени. Броят на възпалителните клетки, удебеляването и удебеляването на стените на сърцето намаляваха, а параметрите на неговата функция бяха по-благоприятни. Резултатите показват участието на инхибиране на TGF-β/Smad3 пътечката и ограничаване на възпалението [7].

Рахел и колеги също оценяват Ac-SDKP при класическия плъх модел на артериовенозно-нервното налягане, известен като модел с две бъбреци и един клапан (2K1C). Пептидът се прилага интравенозно в доза от 400 µg/kg/ден. Въпреки продължаващото повишено артериално налягане и прекомерно свиване на сърцето, се наблюдава значително намаляване на броя на възпалителните клетки и клетките, които се размножават в сърдечния мускул. Участието на межкомпонентния колаген намаля от около 10,1% при плъховете с хипертония до около 5,4%, което е почти равно на нивото при животни, които са били оперативно лекувани (около 5,3%). Това означава, че регенерацията на тъканите е променена въпреки продължаващото повишено налягане, което подкрепя хипотезата за механизъм, независим от намаляването на налягането [8].

В изследването на Кавасин и колеги се обсъждат допълващите се свойства на тимозин β4 и неговия фрагмент Ac-SDKP. Тимозин β4 участва в миграцията и жизнения цикъл на клетките, докато Ac-SDKP демонстрира противовъзпалителна активност при модели на хипертония. В проучванията върху инфаркта пептидът намалява възпалението, намалява фиброзата и подпомага ангиогенезата, което се наблюдава както in vivo, така и ex vivo. В модели при мишки той също така намалява риска от разкъсване на сърдечния стълб. Съвместната работа на тези ефекти предполага, че Ac-SDKP може да отговаря за някои биологични действия, свързани с тимозин β4. Авторите обаче подчертават необходимостта от клинични изпитвания при хора [9].

Ac-SDKP също беше проучен за влиянието му върху ензимите, които разграждат компонентите на външната мембрана на клетките. В сърдечните фибробласти на възрастни плъхове Rhaleb и колеги от други изследователски екипи установиха, че интерлевкин 1β (IL-1β) значително увеличава експресията на металлопротеазни ензими MMP-2, MMP-9 и MMP-13. Тези ензими участват в разграждането на мембраната и могат да допринесат за неблагоприятната регенерация на тъканите. Ac-SDKP не променя основната експресия на MMP, но силно потиска растежа, предизвикан от IL-1β. В същото време той увеличава експресията на естествените инхибитори на металлопротеазни ензими TIMP-1 и TIMP-2, възстановявайки по-балансирана регулация на регенерацията на мембраната.

Пептидът също ограничава активацията на NF-κB и ERK/MAPK, два важни пътя, свързани с възпалението и пролиферацията. В интерес на истината, IL-1β не увеличава производството на колаген в този модел, а Ac-SDKP също не влияе върху неговия синтез. Това предполага избираема регулация на регенерацията на тъканите, а не общо потискане на синтеза на колаген. Резултатите показват възможната роля на Ac-SDKP в поддържането на баланса на процесите, свързани с външната мембрана [10].

Накагава и колеги изследваха Ac-SDKP при плъхов модел на Т-клеточно възпаление на сърдечния мускул. При имунизирани с пептид плъхове, Lewis, функцията на сърдечния контракционен и релаксационен механизъм беше запазена. Също така се ограничаваше увеличаването на размера на органа, появата на фиброзна тъкан и увреждането на структурата му. Хистологичният анализ показа по-малко натрупване на имунни клетки, включително макрофаги, дендритични клетки и Т-клетки.

Също така намаляват и нивата на възпалителните медиатори, включително IL-1α, TNF-α, IL-2 и IL-17, химиокина CINC-1 и IP-10, адхезионните молекули ICAM-1 и L-селектина, както и металопротеазната активност. Ac-SDKP обаче не променя нивата на антимиозинните автоантитела или отговорните за антигенния специфичен Т-лимфоцити. Това предполага, че наблюдавания защитен ефект се дължи преди всичко на ограничаване на рекрутирането на имунните клетки и възпалителните медиатори, а не на промяна в производството на автоантитела или активация на Т-лимфоцитите [11].

González и колеги изследваха Ac-SDKP при плъхове, на които в продължение на три седмици се даваше ангиотензин II. Тестостеновият и сърдечният прекомерен размер оставаха повишени както при лечението на животни, така и при контролните животни. Ac-SDKP обаче предотвратяваше увеличаването на общата концентрация на колаген и не позволяваше на неговото свързване. Механизмът включваше инхибиране на експресията на mRNA на лизизазата (LOX) и на белтъка LOXL1, които са ензими, участващи в образуването на междинни връзки на колагена и в уплътняването на тъканта от влакнести влакна.

В допълнение, се намалява експресията на TGF-β, активацията на NF-κB и притока на Т-лимфоцити CD4⁺ и CD8⁺ и макрофаги CD68⁺ в сърдечния мускул. Притокът на Т-лимфоцити CD4⁺ корелира с експресията на LOXL1, което предполага механистична връзка между активността на имунните клетки и стягането на тъканта от влакнести структури. Резултатите показват противовъзпалително и противовъзпалително действие, независимо от промените в артериалното налягане [12].

Peng и колегите анализират влиянието на Ac-SDKP върху ранните и късните етапи на увреждане на сърцето след инфаркт при мишките C57BL/6J. Птиците получават 1,6 mg/kg/ден. През първия седмица се намалява честотата на смъртоносните пукнатини в стената на сърцето, експресията на ICAM-1, притокът на макрофаги, активността на ензимите, разрушаващи гелатина, нивото на p53 и смъртта на кардиомиоцитите. В същото време на ръба на увредената област се увеличава броят на малките кръвоносни съдове, което предполага усилване на ангиогенезата.

В петия седмица се наблюдава по-малко съдържание на межкомпонентен колаген, по-добра структура на сърцето, по-ниски нива на стресова ретикулация ендоплазматичен комплекс, включително CHOP, и поддържане на нивото на SERCA2, белтък важен за регулирането на калия в кардиомиоцитите. Общата функция на сърцето е била по-добра. Проучването показва промени както при ранното увреждане, така и при последващата регенерация на клетките [13].

Кастоли и колеги оцениха Ac-SDKP при плъхови модел на диабетна кардиомиопатия. Два месеца след началото на диабета се започна осемседмично приложение на пептид в доза 1 mg/kg/ден чрез мини-помпа. При плъховете с диабет се наблюдава хипергликемия, усилено фиброзно уплътняване на междинните и кръвоносни съдове и повишени нива на TGF-β1 и фосфорилираните протеини Smad2/3. Ac-SDKP намалява двата вида фиброзно уплътняване и ограничава сигнализацията на TGF-β/Smad, също при животни, получаващи рампирил, инхибитор на ACE.

Ехокардиографията показа нарушения на контракцията и разклащането на сърцето, свързани с диабета. Инсулинът и рампирилът възстановявали и двете функции, докато Ac-SDKP частично подобрявал контракцията. Резултатите показват противоракови ефекти, които са били съпроводени с умерено функционално подобрение в този модел [14].

Шарма и колеги изследваха защитата на коронарните артерии от увреждания, причинени от радиация. В мишка модел на радиационно облъчване на гръдния кош Ac-SDKP се прилагаше подкожно в продължение на 18 седмици. Радиацията намаляваше кръвообращението при покой на сърцето, води до смърт на сърдечните клетки, увеличаваше уплътняването на коронарните артерии и нарушаваше свързващите протеини, включително кладунин-1 и JAM-2.

Ac-SDKP възстановява кръвообращението в посоката на нормалните стойности, спомага за поддържането на фибробластите, намалява фиброзата и подобрява организацията на фиброзните връзки. Лабораторните изследвания показват, че пептидът прониква в фибробластите и ограничава образуването на реактивни форми на кислород след облъчване. При живи животни маркираният пептид се натрупва в фибробластите в рамките на няколко часа. Резултатите показват защита на кръвоносните съдове, по-малко оксидативни увреждания и по-доброто функциониране на микроциркулацията в този модел [15].

В изследванията върху човешки сърдечни фибробласти клетките са били подложени на предварителна експозиция на Ac-SDKP в концентрация от 10 nM и след това на действието на туникамицин (0,25 µg/ml), който предизвиква стрес в ендоплазматичния рибозом. Пептидът ограничава прекомерното производство на колаген в клетките, подложени на стрес. Този ефект се свързва с отслабване на стресовата реакция, намаляване на активността на CHOP и NF-κB и понижаване на нивата на IL-6.

След генетичното намаляване на експресията на CHOP Ac-SDKP, Ac-SDKP продължи да ограничава активността на NF-κB и експресията на тип I колаген както на нивото на протеина, така и на нивото на mRNA. Резултатите подкрепят хипотезата, че пептидът може да ограничава прекомерното производство на компоненти на фиброзната тъкан при условия на клетъчен стрес [16].

В клетките на венозния стълб при хора стимулацията на TNF-α води до значително повишаване на експресията на ICAM-1, адхезионната молекула, участваща в свързването на левкоцитите с повърхността на кръвоносните съдове. Предварителната експозиция на Ac-SDKP намалява нивото на ICAM-1 в зависимост от дозата. Механистична оценка показва, че това е резултат от инхибиране на веригата IKK → IκB → NF-κB, която играе централна роля в активацията на възпалителните гени. Другите два пътя, p38 MAPK и ERK, остават непроменени. Това предполага селективен ефект на Ac-SDKP върху NF-κB сигнализацията в клетките на венозния стълб. Това обаче са клетъчни резултати, а не потвърждение на клиничната защита на кръвоносните съдове [17].

В плътен модел на хипертония, причинена от ангиотензин II, Ac-SDKP ограничава отлагането на колаген в артерията и намалява експресията на mRNA на колаген тип I и III. Също така се наблюдава по-ниска активност на протеинкиназата C, по-малко оксидативно стрес, ограничаване на експресията на ICAM-1 и по-малко приток на макрофаги към стената на съда. Намалява се активността на TGF-β1 и Smad2, а нивата на Smad7, естествен инхибитор на този път, се повишават. Тестовото налягане и дебелината на артерията остават повишени, което показва, че наблюдаваните промени в стената на съда не са били причинени от понижаване на налягането [18].

В следващ плъх модел на облъчване на гръдната кухина, 18-седмичното приложение на Ac-SDKP спомага за поддържането на сърдечната функция, ограничава събирането на външна мембрана и фиброза, намалява притока на макрофаги и смъртта на сърдечните клетки. Също така спадат и нивата и освобождаването на Mac-2 (galectin-3), белтък на макрофагите, свързан с фиброзата. Ac-SDKP се наблюдава вътре в макрофагите, близо до ядрото на клетката, а неговото присъствие ограничава освобождаването на Mac-2, предизвикано от лъчението. Когато фибробластите нямат Mac-2, лъчението предизвиква много по-слаби сигнали, благоприятстващи фиброзата. Тези изследвания предоставят предклинични доказателства за ограничаване на възпалителната и фиброзна регенерация на тъканите след облъчване [19].

Изследвания на дихателната система: фиброза на белите дробове и възпалителни увреждания

Компетентни сравнителни изследвания на белите дробове анализираха разликите между Ac-SDKP и неговия предшественик, тимозин β4. В лабораторни експерименти върху човешки белодробни клетки от хора с идиопатичен фиброзен белодробен карцином (IPF), Ac-SDKP ограничаваше прекомерната пролиферация на клетките и намаляваше експресията на два маркера за фиброза, стимулирани от TGF-β: α-SMA и колаген.

В миши модел на увреждане на белите дробове, причинено от беламицин тумозин β4, намалява възпалението и ранното фиброзация на седмия ден, но не предотвратява фиброзацията в по-късните етапи, между 14-и и 21-ия ден. Резултатите показват, че Ac-SDKP може да потиска основните етапи на образуването на фиброзна тъкан в клетките и потенциално да показва по-траен противофиброзален ефект от своя прекурсор. Това предположение обаче се нуждае от по-нататъшно потвърждение [20].

В изследванията на кресима се анализира ролята на KIF3A и β-катенинния път. Нивата на KIF3A са понижени както в пробите на пациенти, така и в белите дробове на плъхове. Възстановяването на активността на KIF3A намалява сигнализацията на β-катенина и нейните допълнителни медиатори MRTF-A и SRF, ограничавайки преминаването на плакационните клетки в миофибробласти (EMyT), процес, свързан с фиброза.

Ac-SDKP повишава активността на KIF3A и намалява сигнализацията на β-catenin/MRTF-A/SRF. Когато експресията на KIF3A е естествено ограничена, благоприятните ефекти на Ac-SDKP изчезват. Това показва, че KIF3A е необходим компонент на изследвания механизъм за противовъзпалително действие [21].

В друго проучване комбинацията Ac-SDKP с вазоактивен колитен пептид (VIP) ограничаваше промените, наподобяващи хронична обструктивна белодробна болест (ХОББ) причинена от цигарен дим при мишки. Снижаваха се маркерите за оксидативни увреждания, включително MDA, съдържанието на колагенови свързани с хидроксипролин и нивото на TGF-β. В същото време намаляваха концентрациите на възпалителни цитокини TNF-α, IL-1β и IL-6, а активността на десмутазната протеазна система (SOD) се повишаваше. Хистологичното изследване показало по-малко възпаление и по-слаба структурна регенерация на белите дробове. Следователно комбинацията демонстрира антиоксидантни, противовъзпалителни и противовломни ефекти при модели на увреждане, причинено от цигарен дим [22, 23].

Ac-SDKP също така демонстрира активност както в ранния, така и в последния етап на възпалението на белите дробове, причинено от беламицин. При мишките CD-1, приложението на 0,6 mg/kg интравенозно, започнато на ден 0 или 7, подобряваше преживяемостта и намаляваше загубата на телесна маса, свързана с беламицин. В белите дробове се наблюдаваше по-малко подуване, по-малко възпалителни клетки на имунната система, по-добра запазена структура на тъканите и по-слабо възпаление на белите дробове. Снижаваше се и количеството колаген и разтворимият колаген. Също така намаляваха нивата на IL-17, TGF-β и α-SMA, което показваше по-малко миофибробласти. Ефектите се наблюдават както при ранно, така и при забавено начало на приложението [24].

В плътен модел Ac-SDKP ограничава фиброзата чрез влияние върху пътя P-HSP27/SNAI1. Ac-SDKP повишава нивата на P-HSP27, SNAI1, α-SMA и тип I и III колаген в белодробната тъкан. Прилагането на Ac-SDKP преди експозицията или след началото на заболяването намалява всички тези маркери, както и броя на клетките, които са положителни за P-HSP27 и α-SMA. При здрави контролни животни пептидът не променя експресията на тези протеини, което предполага зависимост на наблюдаваните ефекти от състоянието на заболяването на тъканите [25].

Метаанализът, обхващащ 18 рандомизирани проучвания при животни, проведени в периода 2008–2021 г., включва общо 428 животни. В сравнение с нелекуваните модели Ac-SDKP намалява няколко показатели на фиброзата: α-SMA (стандартна средна разлика [SMD] −2,44), тип I колаген (SMD −5,36), тип III колаген (SMD −3,07), TGF-β (SMD −2,88) и повърхностния слой на белодробните възли (SMD −1,80). За всички тези параметри е посочено p < 0,001.

Значително беше и изменението на хидроксипролина, маркер на съдържанието на колаген (SMD 7,62; 95% CI 4,90–10,33; p < 0,001), което показа влиянието върху метаболизма на колагена. Общите резултати от изпитванията при животни подкрепят наличието на анти-склеротичен сигнал в анализираните модели, но са ограничени от методологичните ограничения, характерни за метаанализите при предклинични изследвания [26].

В друго проучване плъхове бяха изложени на кремний за да се предизвика фиброза, след което се прилага Ac-SDKP в профилактичен режим или след развитие на измененията, с доза от 800 µg/kg/ден. В сравнение с контролните групи с кремний, нивата на протеините TGF-β1 и CTGF в белите дробове бяха значително по-ниски и съответно около 0,244 ± 0,016 и 0,241 ± 0,017. Също така намаляха нивата на mRNA, особено на CTGF (p < 0,05). В профилактичната група както протеинът, така и mRNA TGF-β1 бяха значително по-ниски отколкото в осемседмичния кремниев модел. Хистологичните изследвания потвърдиха по-малко фиброза [27].

В следващия модел Ac-SDKP ограничава събирането на колаген и подобрява структурата на белите дробове. Пейпептид се дава на котките след увреждане или 48 часа преди експозиция на кремния. В терапевтичните групи, в сравнение с моделите с кремик, повърхността на кистите намаля до 84,28% и 67,93%, нивото на хидроксипролина до 70,89% и 58,18%, на тип I колаген до 71,08% и 58,13%, а на тип III колаген до 80,13% и 70,70% спрямо контролните стойности в отделните времеви точки.

В профилактичните групи, в сравнение с осемседмичния модел с кремик, повърхността на туморите спадна до 61,13%, хидроксипролина до 60,27%, а колаген тип I и III съответно до 40,13% и 65,77%. Хистологичното оцветяване с HE и VG показа по-леко уплътняване на тъканите. Резултатите потвърждават ограничаването както на съдържанието на колаген, така и на видимите фиброзни промени в изследвания модел [28].

Изследванията върху експозицията към кремний включваха също така белите дробове и костите. В модели на плъхове и клетъчни модели кремнийът активира TLR4 и RANKL, засилвайки възпалението на белите дробове и образуването на остеокласти, отговорни за резорбцията на костите. Ac-SDKP потискаше сигнализацията на TLR4 и RANKL, спомагаше за поддържането на еластичността на белите дробове, ограничаваше възпалението и активацията на макрофагите. В костната тъкан той потискаше разливането на остеокластите и помагаше за поддържане на плътността и микроархитектурата на костите. Резултатите показват едновременно защитни промени в белите дробове и костната тъкан при експериментални модели на увреждания, свързани с кремний [29].

Ac-SDKP също беше изследван за влиянието му върху различаването на фибробластите в миофибробластите. TGF-β1 стимулира белодробните фибробласти към тази трансформация и увеличава производството на колаген. Когато Ac-SDKP се прилагаше преди експозиция на TGF-β1, нивата на α-SMA и колаген намаляваха, както и нивата на TGF-β1 и неговия рецептор.

При плъхове с увреждане на белите дробове, причинено от кремний, приложението на пептид преди или след експозицията намалява нивата на TGF-β1, сигнализацията на RAS и активността на SRF и намалява броя на миофибробластните клетки с положителни резултати за α-SMA в белодробните възли. Това е съпроводено с по-малко отделяне на колаген [30, 31].

В проучванията върху клетките на плаката на белодробните кухини се анализира преходът от плакатно-мезенхимнилен тип. При влиянието на кремния и TGF-β1 нивата на плаканови маркери като E-cadherin и SP-A намаляваха, докато нивата на мезенхимнични маркери и фиброза се повишаваха, включително виментин, α-SMA и колаген тип I и III.

Ac-SDKP ограничава тези промени. Клетките запазват по-голяма степен на бластни свойства, нивата на фиброзни маркери спадат, а активността на TGF-β1/ROCK1 се намалява. Това предполага по-добра структура на мембраната на белодробните кухини при условия на експериментално увреждане [32].

Ac-SDKP също така влияе върху стреса на ендоплазматичния рибосом и смъртта на клетките на мембраната на белодробните кухини. Експозицията към кремний увеличава нивата на GRP78, фосфорилирания PERK и eIF2α, CHOP и каспаза-12, което е съпроводено с интензивно унищожаване на клетките. При наличието на Ac-SDKP, подобно на при прилагането на инхибитора на стреса на рибосом 4-PBA, тези маркери намаляват. Също така се ограничава смъртността на клетките в лабораторни експерименти и при плъхове, както и съдържанието на колаген в белите дробове. Резултатите показват, че увреждането на пътя PERK/eIF2α/CHOP и активността на каспаза-12 може да участват в защитата на мембраната и ограничаването на фиброзата [33].

Проучвания на бъбреците: филтрация и филтърно действие

Nakagawa и колеги (2017) установиха в модел на мишки NZBWF1, предразполагащи към оток, че Ac-SDKP намалява увреждането на бъбреците и остеосклерозата на бъбречните връзки, без да намалява артериалното налягане при застойната форма. Тежките хипертонии, албуминурията и преждевременната смърт се появяват по-късно при лекуваните животни, но тези разлики не достигат статистически значимост [34].

Worou и колеги (2015) изследваха дробовете на хамстери, чувствителни към солта, които получаваха Ac-SDKP в продължение на шест седмици в дози от 800 или 1600 µg/kg/ден. Диета богата на сол продължаваше да повишава артериалното налягане, но в бъбреците се наблюдаваше по-малко възпаление, по-малко увреждане на тъканите и по-добро запазване на филтрите. Само по-високата доза предотвратила албуминурията при дробовете на чувствителни към солта хамстери. В по-устойчива линия SS13BN и двете дози предотвратяваха загубата на албумин и структурните увреждания. Резултатите предполагат, че поне част от бъбречните ефекти са независими от понижаването на кръвното налягане [35].

Liao и колеги (2015) изследваха Ac-SDKP при мишки, предразположени към цироза, в продължение на 20 седмици. При животни, получаващи пептид, се наблюдава по-добра функция на бъбреците, въпреки че нивата на автоантитела, свързани с цирозата, не се променят. В бъбреците се наблюдава по-малко експресирани макрофаги и Т-лимфоцити. Намаляват се нивата на цитокини и химиокини, а активацията на компонентите на C5–9 и медиаторите RANTES, MCP-5 и ICAM-1 е ограничена. Това е съпроводено с по-добра филтърна функция и по-малко микроскопични увреждания [36].

В изследване на надлявното налягане, причинено от DOCA и солта Rhaleb и колеги (2011), учените даваха на мишките Ac-SDKP в доза от 800 µg/kg/ден в продължение на 12 седмици. Въпреки продължаващото надлявно налягане, намаляваше фиброзата на бъбреците, отлагането на матката в жлебовете и притокът на моноцити и макрофаги. Албуминурията намаляваше от 41 ± 5 µg на 10 g телесно тегло на ден до стойности, близки до контролните. Временно се възстановява и нивото на нефриновата киселина, важен протеин на филтърната мембрана. Резултатите показват защита на филтърната мембрана и ограничаване на фиброзата независимо от артериалното налягане [37].

Shibuya и колеги (2005) анализираха Ac-SDKP при мишки с диабет тип 2. Осемседмичното приложение чрез минипомпа увеличаваше концентрацията на пептида в кръвта около три пъти, без да се променя гликемията. Увеличаването на размера на костурите, прекомерното отлагане на мезанхиалната мембрана и външните съединителни вещества бяха ограничени. Концентрацията на креатин в кръвта се приближаваше до нормалните стойности. Албуминурията също намаляваше, но разликата не беше статистически значима. Механистично Ac-SDKP потискаше преместването на Smad3 към клетъчното ядро, ограничавайки сигнализацията на TGF-β/Smad, свързана с фиброза [38].

Castoldi и колеги (2013) изследваха плъхове с диабет, на които се прилагаха Ac-SDKP в доза от 1 mg/kg/ден, рамиприл в доза от 3 mg/kg/ден, и двете вещества заедно или контролно лечение. При нелекуваните животни се наблюдава хипергликемия, повишена албуминурия, фиброза на бъбреците и намалено количество нефрин в бъбречните жлебове. Само Ac-SDKP намалява фиброзата, но не подобрява албуминурията. Рамиприл намалява както албуминурията, така и фиброзата и възстановява нивата на нефрин. Комбинацията Ac-SDKP с рамиприл по-силно ограничава фиброзата, отколкото самата рамиприл, но не води до допълнително подобрение на албуминурията. Резултатите показват допълнителен противофиброзален ефект в изследвания модел, без допълнително подобрение на екскрецията на албумин [39].

Zhang и колеги (2022) разработиха хидрогел с двойна мрежа, вдъхновен от биологичните решения, съставен от желатин и комплекс от куркумин и цинк, покрит с DOPA и функционализиран с фиксиран Ac-SDKP. Системата е проектирана така, че да намали проблемите, свързани с разтворимостта, абсорбцията и стабилността на свободните вещества. След приложение ин витро в бъбреците на плъхове след частична нефректомия хидрогелът намалява локалното фиброза, подпомага ангиогенезата и стимулира образуването на нови бъбречни канали. Материалните изследвания потвърдиха подходящата порестост, механичната устойчивост и биосъвместимостта, което подкрепя по-нататъшни изследвания върху това решение [40].

Zuo и колеги (2013) сравнили Ac-SDKP, тимозину β4 и тимозину β4 в комбинация с протеин инхибитор на олигопептидазата пролин (POP) при модели на едностранно запушване на пикочния канал при диви мишки без PAI-1. Ac-SDKP последователно намаляваше фиброзата и при двата генотипа. Наблюдаваше се по-малко колаген и фибробластни протеини, по-малко активирани миофибробласти и макрофаги и по-слаба сигнализация, благоприятстваща фиброзата. Сравнителните проучвания показват също така различни ефекти на тимозину β4 в зависимост от етапа на заболяването [41].

Wang и колеги (2010) установиха, че Ac-SDKP намалява възпалението и фиброзата на бъбреците, причинени от непроходимост. При плъхове с едностранна непроходимост на пикочния канал, 14-дневната доза пептид намалява фиброзата на пикочо-мезентериалната мембрана и възпалителните промени, наблюдавани при хистологичното изследване. Наблюдава се по-малко приток на ED-1 макрофаги и по-ниски нива на MCP-1, NF-κB, α-SMA и TGF-β1 в клетките на пикочните пътища и мезентериума. Също така намалява експресията на MCP-1 и TGF-β1 гени, което показва ограничаване както на навлизането на възпалителни клетки, така и на активацията на външната мембрана [42].

Liao и колеги (2010) даваха Ac-SDKP в доза 800 µg/kg/ден на прасета след отстраняване на 5/6 от обема на бъбреците, като започват приложението преди или след повредата. Въпреки че продължаваше да има високо кръвно налягане и увеличаване на левата камера на сърцето, пептидът намаляваше албуминурията, ограничаваше притока на макрофаги и намаляваше съдържанието на колаген в бъбреците и при двете групи. Отслабването на филтърната бариера в бъбреците също беше частично ограничено или обърнато. Резултатите показват подобрение на целостта на филтърната бариера както във ранната, така и в по-напредналата фаза на увреждането, главно чрез противовъзпалителни и противовъзпалителни ефекти, а не чрез контрол на налягането [43].

Пенг и колеги (2001) изследваха плъхове след отстраняване на една бъбречна част, на които в продължение на шест седмици се прилагаше алдостерон и сол. Интервенцията повишава артериалното налягане, води до увеличаване на сърцето и бъбреците и увеличава съдържанието на колаген и маркера на клетъчното размножаване PCNA. Ac-SDKP, особено при по-висока доза от 800 µg/kg/ден, значително намалява съдържанието на колаген и PCNA в зависимост от дозата. Артериалното налягане и увеличаването на органите остават непроменени, а по-ниската доза от 400 µg/kg/ден води до частични резултати [44].

Омата и колеги (2006) изследваха плъхове с възпаление на бъбречната мембрана, причинено от антитела срещу основната мембрана на бъбреците (anti-GBM). Прилагането на Ac-SDKP в доза 1 mg/kg/ден започна 14 дни след появата на заболяването и продължи в продължение на четири седмици. В сравнение с нелекуваните животни се наблюдава по-малко отделяне на протеин в урината, по-ниски нива на креатин и креатинфосфат в кръвта и по-добър клирънс на креатин. Проучванията на тъканите показват по-малко уплътняване на бъбречните мембрани и фиброза на междинния слой. Намаляват нивата на фибробластна киназа, колаген и TGF-β1, а сигнализацията Smad2 се увеличава, докато Smad7 намалява. Също така се ограничава натрупването на макрофаги в бъбречната тъкан [45].

Нагаи и колеги (2014) установиха в моделите на диабет, че Ac-SDKP може да ограничава фиброзата на бъбреците чрез блокиране на прехода от мезенхимничен към склеротичен слой (EndMT), т.е. превръщането на клетките на склеротичната мембрана в клетки с свойства, благоприятни за фиброзата. Пептидът възстановява активността на естествените защитни пътища, включително микроРНК-тата let-7 и FGF рецепторната сигнализация, които са били увредени от диабета. Комбинацията Ac-SDKP с инхибитор на ACE осигурява по-добра защита на бъбреците в сравнение със самата инхибиция на ACE в анализирания модел [46].

Сриваста и колеги (2020) сравнили ACE инхибитори, ангиотензиновите рецепторни блокери (ARB), Ac-SDKP и комбинацията от тях при мишки с диабет тип 2. Изследователите също блокираха естественото образуване на Ac-SDKP с помощта на олигопептидаза инхибитор на пролин (POPi). Резултатите показаха, че Ac-SDKP участва в благоприятните ефекти на ACE инхибиторите чрез промяна на метаболизма на бъбреците. Намалява се нивото на SIRT3, подобрява се митохондриалната оксидация на мастните киселини, а неправилното използване на глюкоза се намалява.

Ограничаването на естественото образуване на Ac-SDKP намалява концентрацията му, ускорява фибранцията и нарушава метаболитната баланс. Инхибиторите на ACE, за разлика от ARB, частично възстановяват нивото на пептида и намаляват фибранцията. Както ACE инхибиторите, така и Ac-SDKP ограничават мезенхимни преходи и намаляват съдържанието на тип I колаген и фибректон в бъбреците при диабет [47].

В клинични проучвания също така се анализира аналогът на Ac-SDKP като потенциален агент за защита на кръвните клетки по време на химиотерапия. Carde и колеги (1992) оценяват Seraspenide в проучване фаза I–II с двойносляп дизайн и редуващ се режим, включващ 53 пациенти, които получават цитаребин или ифосфамид. В сравнение с контролните групи при пациентите, получаващи Seraspenide, се наблюдава по-добра защита на броя на кръвообразуващите клетки при токсични условия на химиотерапията. Лекарството е добре понасяно и не се съобщават нежелани реакции. Резултатите насърчават допълнителни изследвания върху защитата на кръвообразувателната система, но не потвърждават рутинната клинична ефективност [48].

В отделно проучване не е показана защита срещу хематологичната токсичност на химиотерапията. Cappelaere и колеги (1995) са проследили 84 пациенти с напреднали плоскоклетъчни тумори, които са получавали карбоплатин и непрекъснат инфузионен прием на 5-флуороурацил, както и плацебо или Goralatide (Ac-SDKP) в дози 12,5 или 62,5 µg/kg/ден. В 221 цикъла на химиотерапия не са установени разлики между групите по най-ниските стойности на броя на белите кръвни клетки, гранулоцитите, тромбоцитите и хемоглобина. Временното запазване на токсичността също не се е променило. Въпреки че лекарството като цяло е определено като толерантно, то не предотвратява цитопениите, свързани с химиотерапията и е свързано с по-често срещана анемия и лимфопения [49].

Nitta и колеги (2016) изследваха Ac-SDKP при модели на диабет тип 1 и тип 2. Кошките CD-1 с диабет, причинен от стрептококстеротоксин, и котките db/db получаваха перорален Ac-SDKP, имидаприл, инхибитор на ACE или и двете вещества. Самото Ac-SDKP и комбинираното лечение намаляваше остеоартрозата и фиброзата на сухожилията. Концентрацията на цистатин C в кръвта, повишена при увреждане на бъбреците, се приближаваше до нормалните стойности.

Всички интервенции възстановиха нивата на анти-плацентарните микроРНК miR-29 и let-7, като най-голямата подобрение беше наблюдавано в групата на комбинираното лечение. Концентрацията на пептида в урината беше най-висока в същата група, което показва по-голяма системна експозиция [50].

Tan и колеги (2012) даваха Ac-SDKP на мишки с чернодробна тубулопатия MRL/lpr в доза 1,0 mg/kg/ден в продължение на осем седмици. В сравнение с нелекуваните мишки, мишките, получаващи пептид, имаха по-ниска креатининова урина и по-добра бъдова функция. В бъбречната тъкан имаше по-малко Т-клетки и макрофаги с възпалително действие. Активността на NF-κB и производството на TNF-α намаляха, както и нивата на маркерите за фиброза TGF-β1, α-SMA и фибробластна кинина. Установено беше намаляване на фосфорилирането на Smad2/3, а нивото на Smad7 се увеличи.

Въпреки това, не се промениха нито количеството на имунологичните комплекси, нито нивото на анти-dsDNA антителата. Това предполага, че ефектите са били резултат от ограничаването на последващите етапи на възпалението и склерозата, а не от промяна в образуването на антителата [51].

Махешвари и колеги (2018) изследваха плъхове Zucker с нормално тегло (ZL) и с затлъстяване (ZO), хранени в продължение на осем седмици с диета с нормално съдържание на сол (0,4%) или с високо съдържание на сол (4%). Една от подгрупите на плъховете със затлъстяване получава Ac-SDKP в доза 1,6 mg/kg/ден.

Диета богата на сол засилва възпалението и фиброзата на бъбреците и при двете групи, като при кучетата с наднормено тегло количеството на макрофагите е било най-голямо: 87,8 ± 10,8 спрямо 19,14 ± 1,5 клетки/mm² при кучетата с нормално тегло. Прилагането на Ac-SDKP намалява при кучетата с наднормено тегло притока на макрофаги до 32,18 ± 2,4 клетки/mm² (p < 0,05) и намалява остеосклерозата на жлезите и фиброзата на междинните тъкани в кората и струпката на бъбреците (p < 0,05).

Коронарното артериално налягане при плъхове с наднормено тегло, получаващи диета с високо съдържание на сол, намаля от 164 ± 6,9 до 144,05 ± 14,1 mmHg (p = 0,004). Албуминуриумът е по-висок при животни с наднормено тегло, отколкото при плъхове с нормално тегло, но не се променя значително под влиянието на диетата или Ac-SDKP [52].

Неврологични изследвания: модели на увреждания на мозъка и гръбначния стълб

Модели на клетки и плъхови заболявания на Паркинсон

Kamarehei и Zahednasab (2025) изследваха Ac-SDKP в модели на Паркинсонова болест. В клетъчни експерименти предварителната експозиция на невроните SH-SY5Y на 20 nM пептид ограничава уврежданията, причинени от 6-OHDA, токсин, често използван за моделиране на паркинсоновите промени.

В проучвания при плъхове, ежедневната доза от 800 µg/kg след причиняване на мозъчни увреждания с 6-OHDA, допринася за запазването на по-голям брой допаминергични неврони и намалява смъртността на клетките чрез ограничаване на активността на каспази-3 и каспази-12.

Животните, които получаваха пептид, също демонстрираха по-добра двигателна координация, подобрение на пространствената памет и по-малко поведение, наподобяващо тревожност и депресия.

Механично, промените са свързани с намаляване на оксидативния стрес, стреса на ендоплазматичния ретикулум и възпалителната сигнализация в мозъка. Въпреки това, резултатите са от предклинични модели и не потвърждават ефективността на Ac-SDKP при пациенти с Паркинсонова болест [53].

Регенерация след увреждане на гръбначния стълб

Хашемизадех и колеги (2022) даваха на мишки Wistar Ac-SDKP подкожно в доза 0,8 mg/kg дневно в продължение на седем дни, започвайки две или шест часа след травма на гръбначния стълб, причинена от падане с тежък предмет.

В сравнение с нелекуваните животни, плъховете, които получаваха пептид, възстановиха по-добра способност за ходене, загубиха по-малко двигателни неврони и показаха по-ниски нива на TNF-α и каспаза-3.

В същото време се увеличаваше експресията на mRNA CD206, маркер на макрофагите M2, участващи в процесите на възстановяване. Проучванията на тъканите показаха по-малко засегнати области.

Като цяло е наблюдавано изместване на имунната реакция от активност, свързана с макрофагите M1, към реакция тип M2, което е съпроводено с по-добри функционални и структурни резултати [54].

Защита след травматично мозъчно увреждане (ТБИ)

Zhang и колеги (2017) причиняваха контролирано увреждане на кората на мозъка при плъхове и след това прилагаха Ac-SDKP в доза 0,8 mg/kg/ден чрез минипомпа в продължение на три дни, започвайки час след нараняването.

От 7 до 35-ия ден резултатите от сенсомоторните тестове бяха по-добри, а между 33-и и 35-ия ден също беше наблюдавано подобрение в пространственото обучение в сравнение с контролната група (p < 0,05).

В края на изследването областта на увреждане на кората и загубата на хипокампни неврони бяха по-малки. В същото време се увеличи ангиогенезата, образуването на нови неврони и плътността на дендричните конуси.

Ранното прилагане също така ограничава отлагането на фибрин и активацията на имунните клетки. Механистичните изследвания показаха, че значителна част от противовъзпалителния ефект може да бъде обяснена чрез инхибиране на сигнализацията TGF-β1/NF-κB [55].

Експериментално автоимунологично възпаление на мозъка и гръбначния стълб (модел, наподобяващ множествена склероза)

Pejman и колеги (2020) изследваха мишки C57BL/6 с експериментален автоимунен възпалителен процес в мозъка и гръбначния стълб (EAE), използван като модел за процеси, наподобяващи множествена склероза.

В EAE бяха наблюдавани повишени нива на маркерите на стреса на ендоплазматичния ретикулум, включително каспази-12, CHOP и PDI, както и засилен оксидативен стрес и приток на имунни клетки към хипокампата.

С прилагането на Ac-SDKP се намаляват нивата на каспаза-12 и CHOP в олигодендроцитите, както и активацията на каспаза-3. Също намаляват нивата на реактивни форми на кислород и липидна оксидация, подобрява се антиоксидантната способност, а нивата на IL-6 и IL-1β са по-ниски.

Анализът на мозъчната тъкан показа по-малко увреждане на хипокампата и по-малко натрупване на имунните клетки, което отговаря на по-бавното прогресиране на болестните промени в този модел [56].

Допълнителни неврологични изследвания, посочени в източника на информацията

В библиографията на източния материал е включено и изследване на инсулт при плъхове, в което се анализира Ac-SDKP в комбинация с плазминогенен активатор на тъканите [57], както и изследване на фрагмент на тимозин β4 относно неврогенезата на хипокампа и пространствената памет [58].

В предоставената статия не са представени методите или резултатите от тези два изследвания, поради което не може да се направят допълнителни заключения относно резултатите от тях въз основа на тази статия.

Изследвания на черния дроб: експериментално фиброза

Ограничаване на фиброзата на черния дроб, причинена от химични вещества

Wei и колеги (2022) изследваха плъхове с увредена чернодробна функция, причинени от въглероден диоксид (CCl₄). След прилагането на Ac-SDKP се наблюдава по-малко смъртност на звездните клетки, главните клетки, участващи в образуването на фиброзна тъкан в черния дроб, и по-малко фиброза.

Механистичните изследвания показаха, че пептидът намалява нивото на WTAP, белтъкът, участващ в добавянето на модификации m⁶A към РНК. Този промени стабилизира РНК Ptch1 и влияе върху активността на Hedgehog пътя, важен регулатор на процесите, свързани с фибранцията.

Резултатите показват противоостъртозен механизъм, свързан с протеинната верига WTAP/m⁶A/Ptch1 и регулацията на хигелоновия сигнал [59].

Защита чрез модел на фиброза, причинена от непроходимост на жлъчните пътища

Zhang и колеги (2012) използват модел на свързване на жлъчния канал при плъхове и след това в продължение на две седмици им дават Ac-SDKP.

В сравнение с нелекуваните животни се наблюдава намаляване на сигнализацията на TGF-β1 и по-ниски нива на маркерите на активирани звездовидни клетки, включително α-SMA и FSP-1.

Също така намаляваше и експресията на гени, свързани с колаген тип I и III, както и на ензими, участващи в ремоделирането на матката, като MMP-2, TIMP-1 и TIMP-2.

Характеристиките на кръвта, свързани с функцията на черния дроб, се подобряваха: АLT, АСАТ, билирубинът и времето на протромбиновото време се приближаваха до нормалните стойности. Хистологичните изследвания показаха по-малко мастни клетки, по-малко отлагане на колаген и по-слабо уплътняване и възпаление [60].

Поддържане на естествените защитни и възстановителни механизми

Chen и колеги (2010) установиха, че при продължителна експозиция на CCl₄ естествените нива на Ac-SDKP постепенно намаляваха.

Вливането на пептид в доза от 800 µg/kg/ден в продължение на осем седмици помагаше да се поддържа основният му нива и да се ограничат уврежданията на черния дроб, възпалението и фиброзата.

Падаха активността на чернодробните ензими в кръвта, броят на възпалителните клетки CD45⁺ и количеството на колагена и остатъците α-SMA. Също така намаляваха нивата на TGF-β1 и фосфорилирания Smad2/3, а нарастваше активността на сигналите, свързани с регенерацията на тъканите, като BMP-7 и фосфорилирания Smad1/5/8.

В клетъчни експерименти Ac-SDKP директно потиска активирането на звездовидните клетки, което потвърждава противоостровите свойства на ниво клетка [61].

Регенерация на кожата, модели на зарастване на рани и други експериментални резултати

Хидрогел с Ac-SDKP и възстановяване на белезите

Разработен е специален тъканен лепител на базата на целулоза, Dopa-OCMC-PAA, сравним с OCMC-PAA, предназначен за транспортиране и освобождаване на Ac-SDKP.

И двете версии демонстрираха подходящи свойства на разкъсване и деградация, добра механична устойчивост и съвместимост с клетките, но Dopa-OCMC-PAA постигна по-добри резултати.

При мишки с кръвоизлив от черния дроб този лепител по-бързо спря кръвоизливането. В тестовете с фибробластите той повишава нивата на ензимите, участващи в възстановяването на тъканите, MMP-1 и MMP-3, като същевременно намалява активността на гените, свързани с колагена.

При мишки с прекомерни белези по ушите, комбинацията Dopa-OCMC-PAA с Ac-SDKP намаляваше интензитета на белезите, намаляваше броя на клетките и подобряваше организацията на колагена. Повтарящо се наблюдаваше увеличаване на MMP-1 и MMP-3 и по-ниска активност на колагеновите гени. Резултатите показват по-благоприятно зарастване на раните и по-малко белези при изследваните модели [62].

Местно приложение и оцеляемостта на кожата и възстановителните процеси

При лабораторни модели на хирургично отстраняване на кожните плаки на гърба, корема и гърба, приложението на Ac-SDKP под формата на инжекции в доза от 5 µg/kg два пъти дневно в продължение на три дни увеличава повърхността на живата кожа.

В гръдните плаки участието на жива тъкан се увеличи от 50,9 ± 19,3% до 66,4 ± 7,5%, а в гръбначните плаки от 53,4 ± 4,2% до 74,7 ± 6,6%.

В кожна тъкан, повредена от UVB лъчение, локалното приложение на пептида подобрява преживяемостта на клетките. Подкожното приложение също така ускорява образуването на нов епидермис, повишава нивото на кератин-14, маркер на клетките, участващи в възстановяването на кожата, и фибректонина. Резултатите показват участието в процесите на ангиогенеза и регенерация на тъканите при експериментални условия [63].

Защита на кръвообразуването по време на химиотерапия

В проучване при мишки, които получават доксорубицин – химиотерапевтично лекарство, приложението на Ac-SDKP в количество 2,4 µg/ден, непрекъснато или в разделени дози, започнато 48 часа преди лечението, намалява смъртността и предпазва кръвосъсирващите стволови клетки.

Защитата беше наблюдавана при измерванията на LTRC, CFU-S, HPP-CFC и CFU-GM. Добавянето на G-CSF допълнително увеличаваше възстановяването на CFU-GM.

Моментът на започване на приложението беше от решаващо значение. Стартирането преди химиотерапията беше необходимо, за да се ограничи както краткотрайното увреждане на костния мозък, така и дългосрочната загуба на стволови клетки в този модел [64].

По-силно противоартритно действие на модифицираните аналози и комбинациите с инхибитори на ACE

В експериментите с белодробни фибробласти форма Ac-SDKP, устойчива на разграждане от ACE, по-силно ограничава сигнализацията на TGF-β/Smad3 и отделянето на колаген, отколкото естествената молекула.

Кратък фрагмент от Ac-DKP показал само слаби резултати и бавно се разграждал от ACE.

Комбинацията на пептида с ACE инхибитори намалява по-силно нивото на хидроксипролин, маркер за съдържанието на колаген, отколкото самият пептид. Резултатите предполагат възможност за по-нататъшни изследвания върху модифицираните аналози и техните взаимодействия.

В границите на концентрации от 10⁻⁶ до 10⁻¹⁷ M както тимозин β4, така и Ac-SDKP намаляват пролиферацията на мастните клетки, като най-силен ефект се наблюдава при 10⁻¹⁴ M. Те също така причиняват необичайни промени в ядрото на клетката, свързани с спирането на клетъчния цикъл.

При концентрация от 10⁻⁸ M и двата пептида също предизвикват дегранулация на мастните клетки. Ac-SDKP показал по-силен ефект от около 89%, отколкото тимозина β4, около 57%. Другите фрагменти на тимозина β4 не показвали активност, което предполага зависимост на тези реакции от изследваните непокътнати пептиди, а не от другите анализирани фрагменти [65, 66].

Експерименталните дози на Ac-SDKP в публикуваните проучвания – не са препоръчителни за хора

Ниските стойности описват протоколите, използвани при цитираните експерименти върху животни и клетки. Те не представляват установени дози за хора.

В анализираните предклинични проучвания Ac-SDKP често се прилагаше подкожно чрез минипомпа в доза около 0,8 mg/kg/ден за оценка на фиброзата и възпалението в сърцето, кръвоносните съдове и бъбреците. В мишките при моделите на инфаркт на сърцето понякога се прилагаше доза от 1,6 mg/kg/ден при проучвания за ранна защита на тъканите.

В експериментите върху мозъка и нервната система, късите цикли, започващи в рамките на няколко часа след нараняването, обикновено включваха около 0,8 mg/kg/ден в продължение на три до седем дни. В клетъчните проучвания често се използва предварителна експозиция на около 10 nM пептид.

При моделите на хронично увреждане на черния дроб противовъзпалителните протоколи често включваха доза от около 0,8 mg/kg/ден. При модела на белодробно фиброза, причинена от блемицина, се прилагаше доза от 0,6 mg/kg интравенозно, с повторни инфузии, започващи на ден 0 или 7.

В проучванията за зарастване на кожата и раните локалните схеми включваха 5 µg/kg на инжектиране два пъти дневно в продължение на три дни или хидрогелове, съдържащи пептид и освобождаващи го локално.

В хематологичните и за защита на костния мозък проучвания се използват много малки количества, например 2,4 µg/ден при мишки преди химиотерапия, както и кратки цикли в рамките на µg/kg/ден при ранните клинични проучвания.

Тълкуване на резултатите и ограничения на наличните доказателства

Най-голямата част от представената литература обхваща клетъчни експерименти и животински модели. Промените в отделянето на колаген, възпалителните медиатори, структурата на тъканите и експерименталните функционални параметри не представляват сами по себе си доказателство за терапевтичен ефект при хора.

Изложените ранни клинични проучвания се отнасяха главно до хематологичните параметри по време на химиотерапията и далиха неясни резултати, включително отрицателни резултати от рандомизирано изпитване [48, 49].

Експерименталните пътища на приложение, количествата на веществата и периодите на експозиция трябва да се считат за елементи на методологията на изследванията, а не за препоръки за индивидуално приложение.

Редакционен коментар: Този статия има само образователна и научна цел. Тя представя резултатите от изследванията върху Ac-SDKP, молекулярните механизми и ограниченията на наличните доказателства. Тя не представлява медицински съвет, не препоръчва употребата на Ac-SDKP и не определя дозировки, начини на приложение или лечение. Резултатите от лабораторните изследвания и опитите с животни не потвърждават безопасността или ефективността на Ac-SDKP при хора.

Препратки

1. Wang, W., Jia, W., & Zhang, C. (2022). Ролята на оси Tβ4-POP-Ac-SDKP при органичната фиброза. International journal of molecular sciences, 23(21), 13282. https://doi.org/10.3390/ijms232113282
2. Nakagawa, P., Romero, C. A., Jiang, X., D’Ambrosio, M., Bordcoch, G., Peterson, E. L., Harding, P., Yang, X. P., & Carretero, O. A. (2018). Ac-SDKP намалява смъртността и сърдечния разрив след остър миокарден инфаркт. PLoS One, 13(1), e0190300. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0190300 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29364896/
3. Peng, H., Carretero, O. A., Brigstock, D. R., Oja-Tebbe, N., & Rhaleb, N. E. (2003). Ac-SDKP обръща кардиофиброзата при плъхове с реновискуларна хипертония. Високо кръвно налягане, 42(6), 1164–1170. https://doi.org/10.1161/01.HYP.0000100423.24330.96 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14581293/
4. Yang, F., Yang, X. P., Liu, Y. H., Xu, J., Cingolani, O., Rhaleb, N. E., & Carretero, O. A. (2004). Ac-SDKP обръща процеса на възпаление и фиброза при плъхове с сърдечна недостатъчност след миокарден инфаркт. Високо кръвно налягане, 43(2), 229–236. https://doi.org/10.1161/01.HYP.0000107777.91185.89 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14691195/
5. Rasoul, S., Carretero, O. A., Peng, H., Cavasin, M. A., Zhuo, J., Sanchez-Mendoza, A., Brigstock, D. R., & Rhaleb, N. E. (2004). Антифибротичен ефект на Ac-SDKP и инхибиране на ангиотензин-конвертиращия ензим при хипертония. Journal of Hypertension, 22(3), 593–603. https://doi.org/10.1097/00004872-200403000-00023 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15076166/
6. Rhaleb, N. E., Peng, H., Harding, P., Tayeh, M., LaPointe, M. C., & Carretero, O. A. (2001). Ефектът на N-ацетил-серил-аспаратилов-лизин-пролин върху синтеза на ДНК и колаген при сърдечни фибробласти от плъхове. Високо кръвно налягане, 37(3), 827–832. https://doi.org/10.1161/01.hyp.37.3.827 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11244003/
7. Liu, Y.-H., D’Ambrosio, M., Liao, T.-D., Peng, H., Rhaleb, N.-E., Sharma, U., André, S., Gabius, H.-J., & Carretero, O. A. (2009). N-acetyl-seryl-aspartyl-lyzyl-prolin предотвратява кардиомиопатията и дисфункцията, причинени от галцетин-3, лектин, регулиращ адхезията и растежа при бозайници. Американски журнал по физиология – Сърдечно-съдовата физиология, 296(2), H404–H412. https://doi.org/10.1152/ajpheart.00747.2008 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19098114/
8. Rhaleb, N. E., Peng, H., Yang, X. P., Liu, Y. H., Mehta, D., Ezan, E., & Carretero, O. A. (2001). Дългосрочен ефект на N-ацетил-серил-аспаратилов-лизол-пролин върху образуването на колаген в лявата камера на сърцето при плъхове с хипертония с диагноза 2-уретарова хипертония и 1-клип. Циркулация, 103(25), 3136–3141. https://doi.org/10.1161/01.cir.103.25.3136 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11425781/
9. Cavasin M. A. (2006). Тerapeutският потенциал на тимозин-бета4 и неговия производно N-ацетил-серил-аспаратилов-лизин-пролин (Ac-SDKP) при възстановяване на сърдечната функция след инфаркт. Американско списание за сърдечносъдови лекарства : лекарства, устройства и други интервенции, 6(5), 305–311. https://doi.org/10.2165/00129784-200606050-00003 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17083265/
10. Rhaleb, N. E., Pokharel, S., Sharma, U. C., Peng, H., Peterson, E., Harding, P., Yang, X. P., & Carretero, O. A. (2013). N-acetyl-Ser-Asp-Lys-Pro инхибира активацията на матрично-металлопротеазната система чрез интерлевкин-1β в сърдечните фибробласти. Архивът на Флъгерс – European Journal of Physiology, 465(10), 1487-1495. https://doi.org/10.1007/s00424-013-1262-8 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23652767/
11. Nakagawa, P., Liu, Y., Liao, T. D., Chen, X., González, G. E., Bobbitt, K. R., Smolarek, D., Peterson, E. L., Kedl, R., Yang, X. P., Rhaleb, N. E., & Carretero, O. A. (2012). Лечението с N-ацетил-серил-аспаратилов-лизилов-пролин предотвратява експерименталния автоимунен миокардит при плъхове. Американски вестник по физиология – Сърдечно-съдова физиология, 303(9), H1114–H1127. https://doi.org/10.1152/ajpheart.00300.2011 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22923621/
12. González, G. E., Rhaleb, N. E., Nakagawa, P., Liao, T. D., Liu, Y., Leung, P., Dai, X., Yang, X. P., & Carretero, O. A. (2014). N-acetyl-seril-aspartil-lizin-prolin намалява кръвосъсирването и възпалението в сърдечните клетки при хипертонични плъхове, индуцирани от ангиотензин II. Клинична наука, 126(1), 85–94. https://doi.org/10.1042/CS20120619 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23834332/
13. Peng, H., Xu, J., Yang, X. P., Kassem, K. M., Rhaleb, I. A., Peterson, E., & Rhaleb, N. E. (2019). Лечението с N-ацетил-серил-аспаратилов-лизин-пролин предпазва сърцето от прекомерни увреждания на миокарда и сърдечна недостатъчност при мишки. Канадски журнал по физиология и фармакология, 97(8), 753–765. https://doi.org/10.1139/cjpp-2019-0047 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30998852/
14. Castoldi, G., di Gioia, C. R. T., Bombardi, C., Perego, C., Perego, L., Mancini, M., Leopizzi, M., Corradi, B., Perlini, S., Zerbini, G., & Stella, A. (2009). Превенция на миокардната фиброза чрез N-ацетил-серил-аспаратилов-лизин-пролин при диабетни плъхове. Клинична наука, 118(3), 211–220. https://doi.org/10.1042/cs20090234 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20310083/
15. Sharma, U. C., Sonkawade, S. D., Baird, A., Chen, M., Xu, S., Sexton, S., Singh, A. K., Groman, A., Turowski, S. G., Spernyak, J. A., Mahajan, S. D., & Pokharel, S. (2018). Ефекти на нов пептид Ac-SDKP при радиационно индуцирана увреждане на коронарната ендотелия и остатъчния кръвен поток в миокарда. Кардиоонкология, 4, 8. https://doi.org/10.1186/s40959-018-0034-1 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31057947/
16. Сухайл, Х., Пънг, Х., Матруги, К., и Ралеб, Н. Е. (2024). Ac-SDKP намалява производството на колаген, стимулиран от стрес в ER, при сърдечните фибробласти чрез инхибиране на експресията на NF-κB, медииран от CHOP. Граници на фармакологията, 15, https://doi.org/10.3389/fphar.2024.1352222 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38495093/
17. Zhu, L., Yang, X. P., Janic, B., Rhaleb, N. E., Harding, P., Nakagawa, P., Peterson, E. L., & Carretero, O. A. (2016). Ac-SDKP потиска експресията на ICAM-1, индуцирана от TNF-α, в ендотелните клетки чрез инхибиране на IκB киназата и активацията на NF-κB. Американски журнал по физиология – сърдечно-съдова физиология, 310(9), H1176–H1183. https://doi.org/10.1152/ajpheart.00252.2015 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26945075/
18. Lin, C. X., Rhaleb, N. E., Yang, X. P., Liao, T. D., D’Ambrosio, M. A., & Carretero, O. A. (2008). Предотвратяване на аортна фиброза чрез N-ацетил-серил-аспаратилов-лизин-пролин при хипертония, предизвикана от ангиотензин II. Американски журнал по физиология – Сърдечно-съдовата физиология, 295(3), H1253–H1261. https://doi.org/10.1152/ajpheart.00481.2008 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18641275/
19. Sharma, U. C., Sonkawade, S. D., Spernyak, J. A., Sexton, S., Nguyen, J., Dahal, S., Attwood, K. M., Singh, A. K., van Berlo, J. H., & Pokharel, S. (2018). Малък пептид Ac-SDKP инхибира радиотерапевтичното кардиомиопатично увреждане. Circulation: Сърдечна недостатъчност, 11(8), e004867. https://doi.org/10.1161/CIRCHEARTFAILURE.117.004867 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30354563/
20. Конте, Е., Иеммоло, М., Фручано, М., Фагоне, Е., Гили, Е., Дженовезе, Т., Еспозито, Е., Куцокреа, С. & Ванчери, С. (2015). Ефектите на тимозин β4 и неговия N-терминален фрагмент Ac-SDKP върху човешки белодробни фибробласти, третирани с TGF-β, и в миши модел на белодробна фиброза, предизвикана от блемоксин. Становище на експерт по биологична терапия, 15(Suppl 1), S211–S221. https://doi.org/10.1517/14712598.2015.1026804 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26098610/
21. Liu, S., Jin, R., Zheng, G., Wang, Y., Li, Q., Jin, F., Li, Y., Li, T., Mao, N., Wei, Z., Li, G., Fan, Y., Xu, H., Li, S. & Yang, F. (2023). Ac-SDKP насърчава потискането на β-катенина чрез механизъм на цилиарните клетки чрез активиране на KIF3A, което ограничава индуцирания от силициев прах преход между епителните и миофибробластните клетки. Биомедицина и фармакотерапия, 166, https://doi.org/10.1016/j.biopha.2023.115411 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37651800/
22. Cai, J., Chen, Q., Mehrabi Nasab, E., & Athari, S. S. (2022). Иммуномодулиращ ефект на N-ацетил-серил-аспаратил-пролин и вазоактивен чревен пептид върху патофизиологията на хроничната обструктивна белодробна болест. Фундаментална и клинична фармакология, 36(6), 1005–1010. https://doi.org/10.1111/fcp.12811 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35763864/
23. Wang, J., Qian, Y., Gao, X., Mao, N., Geng, Y., Lin, G., Zhang, G., Li, H., Yang, F., & Xu, H. (2020). Синтезиране и идентификация на нов пептид Ac-SDK (биотин) пролин, който може да предизвика антифиброзни ефекти при плъхове, страдащи от силикоза. Проектиране, разработване и терапия на лекарствени средства, 14, 4315–4326. https://doi.org/10.2147/DDDT.S262716 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33116418/
24. Конте, Е., Фагоне, Е., Гили, Е., Фручачио, М., Иемоло, М., Писторио, М. П., Импелиццери, Д., Кордаро, М., Куцокреа, С. & Ванчери, С. (2016). Превантивни и терапевтични ефекти на N-терминалния фрагмент на тимозин β4 Ac-SDKP при модела на беломиоза на белите дробове с блеомицин. Oncotarget, 7(23), 33841–33854. https://doi.org/10.18632/oncotarget.8409 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27029074/
25. Cao, W., Yao, S. S., Gong, H. B., Zhu, L. Y., Miao, Z. Y., & Deng, H. J. (2022). Регулаторният ефект на Ac-SDKP върху пътеката на фосфорилирания протеин за топлинен шок 27/SNAI1 при силициотични плъхове. Цунхуа Лаодун Уей Шенг Жи Е Бинг За Жи, 40(2), 90–96. https://doi.org/10.3760/cma.j.cn121094-20201218-00702 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35255573/
26. Gong, H. B., Zhang, C. M., Tang, X. Y., Gong, R. B., Miao, Z. Y., & Deng, H. J. (2023). Метаанализ на инхибирането на Ac-SDKP при белодробна фиброза при животински модели. Цунхуа Лаодун Уей Шенг Жи Е Бинг За Жи, 41(4), 262-270. https://doi.org/10.3760/cma.j.cn121094-20211115-00565 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37248179/
27. Ли, К., Янг, Ф., Чжан, Л.-Д., Янь, Ж.-Б., Чен, П., Ли, Д.-Д. и Уо, К.-Ф. (2009). [Антифибротични ефекти на N-ацетил-серил-аспаратилов-лизол-пролин, медиирани от регулацията на експресията на трансформиращия растежен фактор бета и растежния фактор на съединителната тъкан при плъхове със силикоза]. Цунхуа Лаодун Уей Шенг Жи Е Бинг За Жи, 27(7), 390–394. PMID: 20039536 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20039536/
28. Ян, Й.-Б., Чжан, Л.-Дж., и Ли, К. (2008). [Анти-фибротичен ефект на N-ацетил-серил-аспаратилов-лизин-пролин в белия дроб на плъх с силикоза]. Цунхуа Лаодун Уей Шенг Жи Е Бинг За Жи, 26(7), 401–405. PMID: 19080377 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19080377/
29. Jin, F., Geng, F., Xu, D., Li, Y., Li, T., Yang, X., Liu, S., Zhang, H., Wei, Z., Li, S., Gao, X., Cai, W., Mao, N., Yi, X., Liu, H., Sun, Y., Yang, F., & Xu, H. (2021). Ac-SDKP намалява активацията на белодробните макрофаги и костните остеокласти при плъхове, изложени на силициев прах чрез инхибиране на сигнализационните пътища на TLR4 и RANKL. Journal of Inflammation Research, 14, 1647-1660. https://doi.org/10.2147/JIR.S306883 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33948088/
30. Xu, H., Yang, F., Sun, Y., Yuan, Y., Cheng, H., Wei, Z., Li, S., Cheng, T., Brann, D., & Wang, R. (2012). Нов антифибротогенен целеви протеин на Ac-SDKP: инхибиране на диференциацията на миофибробластите в белодробната тъкан на плъхове с силикоза. PLoS One, 7(7), e40301. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0040301 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22802960/
31. Wang, X., Liu, Y., Xu, H., Zhang, X., Li, S., Xu, D., Gao, X., Zhang, L., Zhang, B., Wei, Z., Wang, R., Brann, D. & Yang, F. (2016). Ацетилираният α-тубулин, регулиран от N-ацетил-серил-аспаратилов-лизин-пролин (Ac-SDKP), оказва анти-фибротичен ефект при белодробна фиброза при плъхове, индуцирана от силициев прах. Scientific Reports, 6, 32257. https://doi.org/10.1038/srep32257 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27577858/
32. Денг, Х., Шу, Х., Чжан, Х., Сун, Й., Уанг, Р., Бранн, Д. & Янг, Ф. (2016). Защитеният ефект на Ac-SDKP върху алвеоларните епителни клетки чрез инхибиране на EMT чрез пътя TGF-β1/ROCK1 при силикоза при плъхове. Токсикология и приложна фармакология, 294, 1–10. https://doi.org/10.1016/j.taap.2016.01.010 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26785300/
33. Zhang, L., Xu, D., Li, Q., Yang, Y., Xu, H., Wei, Z., Wang, R., Zhang, W., Liu, Y., Geng, Y., Li, S., Gao, X., & Yang, F. (2018). N-acetyl-seril-aspartil-lizin-prolin (Ac-SDKP) намалява силициотичната фиброза чрез потискане на апоптозата на епителни клетки тип II в белите дробове чрез медиация на стреса в ендоплазмата. Токсикология и приложна фармакология, 350, 1–10. https://doi.org/10.1016/j.taap.2018.04.025 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29684394/
34. Nakagawa, P., Masjoan-Juncos, J. X., Basha, H., Janic, B., Worou, M. E., Liao, T. D., Romero, C. A., Peterson, E. L., & Carretero, O. A. (2017). Ефекти на N-ацетил-серил-аспараил-лизин-пролин върху кръвното налягане, бъбречното увреждане и смъртността при системен лупус еритематодес. Физиологични доклади, 5(2), e13084. https://doi.org/10.14814/phy2.13084 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28126732/
35. Worou, M. E., Liao, T. D., D’Ambrosio, M., Nakagawa, P., Janic, B., Peterson, E. L., Rhaleb, N. E., & Carretero, O. A. (2015). Реналният защитен ефект на N-ацетил-серил-аспаратилов-лизин-пролин при плъхове чувствителни към солена храна. Високо кръвно налягане, 66(4), 816–822. https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.115.05970 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26324505/
36. Liao, T. D., Nakagawa, P., Janic, B., D’Ambrosio, M., Worou, M. E., Peterson, E. L., Rhaleb, N. E., Yang, X. P., & Carretero, O. A. (2015). N-Acetyl-Seryl-Aspartyl-Lysyl-Proline: механизми на бъбречната защита при миши модел на системен лупус еритематодес. Американски журнал по физиология на бъбреците, 308(10), F1146–F1154. https://doi.org/10.1152/ajprenal.00039.2015 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25740596/
37. Рахел, Н. Е., Покхарел, С., Шарма, У., & Каретеро, О. А. (2011). Реналните защитни ефекти на N-ацетил-Ser-Asp-Lys-Pro при хипертоните мишки с дезоксикортикостерон ацетат-солта. Journal of Hypertension, 29(2), 330–338. https://doi.org/10.1097/HJH.0b013e32834103ee https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21052020/
38. Shibuya, K., Kanasaki, K., Isono, M., Sato, H., Omata, M., Sugimoto, T., Araki, S., Isshiki, K., Kashiwagi, A., Haneda, M. & Koya, D. (2005). N-ацетил-серил-аспаратилов-лизилов-пролин предотвратява бъбречна недостатъчност и разширяване на мезангиалната матрица при диабетни мишки db/db. Диабет, 54(3), 838–845. https://doi.org/10.2337/diabetes.54.3.838 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15734863/
39. Castoldi, G., di Gioia, C. R. T., Bombardi, C., Preziuso, C., Leopizzi, M., Maestroni, S., Corradi, B., Zerbini, G., & Stella, A. (2013). Реналният антифибробтичен ефект на N-ацетил-серил-аспаратилов-лизин-пролин при диабетни плъхове. American Journal of Nephrology, 37(1), 65–73. https://doi.org/10.1159/000346116 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23327833/
40. Zhang, R., Hu, Z., Wang, Y., Qiu, R., Wang, G., Wang, L., & Hu, B. (2022). Биомиметичната двойна хидрогелева мрежа облекчава бъбречната фиброза и насърчава регенерацията на бъбреците. Journal of Materials Chemistry B, 10(45), 9424-9437. https://doi.org/10.1039/d2tb01939f https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36378134/
41. Zuo, Y., Chun, B., Potthoff, S. A., Kazi, N., Brolin, T. J., Orhan, D., Yang, H.-C., Ma, L.-J., Kon, V., Myöhänen, T., Rhaleb, N.-E., Carretero, O. A., & Fogo, A. B. (2013). Thymosin β4 и неговият деградационен продукт Ac-SDKP са нови репаративни фактори при бъбречна фиброза. Kidney International, 84(6), 1166–1175. https://doi.org/10.1038/ki.2013.209 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23739235/
42. Wang, M., Liu, R., Jia, X., Mu, S., & Xie, R. (2010). N-ацетил-серил-аспаратилов-лизин-пролин намалява бъбречния възпалителен процес и тубуло-интерстициалната фиброза при плъхове. Международен вестник по молекулярна медицина, 26(6), 795-801. https://doi.org/10.3892/ijmm_00000527 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21042772/
43. Liao, T.-D., Yang, X.-P., D’Ambrosio, M., Zhang, Y., Rhaleb, N.-E., & Carretero, O. A. (2010). N-ацетил-серил-аспаратилов-лизол-пролин намалява бъбречните увреждания и дисфункция при хипертонични плъхове с намалена бъбречна маса: Съвет за изследвания на високо кръвно налягане. Високо кръвно налягане, 55(2), 459–467. https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.109.144568 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20026760/
44. Peng, H., Carretero, O. A., Raij, L., Yang, F., Kapke, A., & Rhaleb, N. E. (2001). Антифибротични ефекти на N-ацетил-серил-аспаратилов-лизил-пролин върху сърцето и бъбреците при алдостерон-солена хипертония при плъхове. Високо кръвно налягане, 37(2 Петр 2), 794–800. https://doi.org/10.1161/01.hyp.37.2.794 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11230375/
45. Omata, M., Taniguchi, H., Koya, D., Kanasaki, K., Sho, R., Kato, Y., Kojima, R., Haneda, M., & Inomata, N. (2006). N-ацетил-серил-аспаратилов-лизил-пролин подобрява прогресията на бъбречната дисфункция и фиброза при плъхове WKY с установена антигломерулна базална мембранна нефритна болест. Журнал на Американското дружество по нефрология, 17(3), 674–685. https://doi.org/10.1681/ASN.2005040385 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16452498/
46. Nagai, T., Kanasaki, M., Srivastava, S. P., Nakamura, Y., Ishigaki, Y., Kitada, M., Shi, S., Kanasaki, K. & Koya, D. (2014). N-ацетил-серил-аспаратилов-лизол-пролин инхибира диабетно-придружената бъбречна фиброза и ендотелно-мезенхимничен преход. BioMed Research International, 2014 г., 696475. https://doi.org/10.1155/2014/696475 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24783220/
47. Сривастава, С. П., Гудуин, Дж. Е., Канасаки, К., и Коя, Д. (2020). Метаболитната репрограмиране чрез N-ацетил-серил-аспаратилов-лизин-пролин предпазва от диабетна бъбречна болест. British Journal of Pharmacology, 177(16), 3691-3711. https://doi.org/10.1111/bph.15087 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32352559/
48. Carde, P., Chastang, C., Goncalves, E., Mathieu-Tubiana, N., Vuillemin, E., Delwail, V., Corbion, O., Vekhoff, A., Isnard, F., Ferrero, J. M., et al. (1992). [Seraspenide (acetylSDKP): фаза I–II клинично проучване на инхибитор на хематопоезата предпазва от токсичността на монохимиотерапията с арацитин и ифосфамид]. Клинично изпитване C R Acad Sci III, 315(13), 545–550. PMID: 1300237 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1300237/
49. Cappelaere, P., Hecquet, B., Rolland, F., Meeus, L., Domenge, C., Krakowski, I., De Gislain, C., Chauvergne, J., Dufour-Esquerré, F., Carde, P. (1995). [Randomiziran плацебо-проучване за защита на костната тъкан с горгалатид при пациенти с плоскоклетъчен карцином на горните дихателни пътища и храносмилателната система или хранопровода, лекувани с комбинация от карбоплатин и флуороурацил]. Бул Коран, 82(9), 732–737. PMID: 8535033 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8535033/
50. Nitta, K., Shi, S., Nagai, T., Kanasaki, M., Kitada, M., Srivastava, S. P., Haneda, M., Kanasaki, K., & Koya, D. (2016). Оралното приложение на N-ацетил-серил-аспаратилов-лизол-пролин подобрява бъбречното заболяване както при тип 1, така и при тип 2 диабетични мишки чрез терапевтичен режим. BioMed Research International, 2016, 9172157. https://doi.org/10.1155/2016/9172157 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27088094/
51. Tan, H., Zhao, J., Wang, S., Zhang, L., Wang, H., Huang, B., Liang, Y., Yu, X., & Yang, N. (2012). Ac-SDKP облекчава прогресията на лупусния нефрит при мишки MRL/lpr. Международна имунофармакология, 14(4), 401–409. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2012.07.023https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22922317/
52. Maheshwari, M., Romero, C. A., Monu, S. R., Kumar, N., Liao, T. D., Peterson, E. L., & Carretero, O. A. (2018). Рениалните защитни ефекти на N-ацетил-серил-аспаратилов-лизин-пролин (Ac-SDKP) при затлъстели плъхове при високоетажна диета с високо съдържание на сол. Американско списание за хипертония, 31(8), 902-909. https://doi.org/10.1093/ajh/hpy052 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29722788/
53. Камарехай, М., & Захеднасаб, Х. (2025). Невропротективен ефект на пептида Ac-SDKP върху клетките SH-SY5Y и при мишки в модел на Паркинсон срещу оксидативния стрес и стреса на ER, предизвикани от 6-OHDA. Неуропептиди, 112, https://doi.org/10.1016/j.npep.2025.102534 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40544680/
54. Hashemizadeh, S., Pourkhodadad, S., Hosseindoost, S., Pejman, S., Kamarehei, M., Badripour, A., Omidi, A., Pestehei, S. K., Seifalian, A. M., & Hadjighassem, M. (2022). Пептидът Ac-SDKP подобрява функционалното възстановяване след травма на гръбначния мозък в преклинична модел. Неуропептиди, 92, https://doi.org/10.1016/j.npep.2022.102228 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35101843/
55. Zhang, Y., Zhang, Z. G., Chopp, M., Meng, Y., Zhang, L., Mahmood, A., & Xiong, Y. (2017). Лечение на травматична мозъчна травма при плъхове с N-ацетил-серил-аспаратилов-лизилов-пролин. Журнал по неврохирургия, 126(3), 782-795. https://doi.org/10.3171/2016.3.JNS152699 http://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28245754/
56. Pejman, S., Kamarehei, M., Riazi, G., Pooyan, S., & Balalaie, S. (2020). Ac-SDKP облекчава прогресията на експерименталната автоимунна енцефаломиелит чрез инхибиране на стреса на ендогенния рибозид и оксидативния стрес в хипокампуса на мишки C57BL/6. Бюлетин за изследване на мозъка, 154, 21–31. https://doi.org/10.1016/j.brainresbull.2019.09.014 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31589901/
57. Zhang, L., Chopp, M., Teng, H., Ding, G., Jiang, Q., Yang, X. P., Rhaleb, N. E., & Zhang, Z. G. (2014). Комбинираното лечение с N-ацетил-серил-аспаратилов-лизин-пролин и активатор на тъканния плазминоген осигурява мощна неврозащита при плъхове след инсулт. Инсулт, 45(4), 1108–1114. https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.113.004399 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24549864/
58. Kim, D. H., Moon, E.-Y., Yi, J. H., Lee, H. E., Park, S. J., Ryu, Y.-K., Kim, H.-C., Lee, S., & Ryu, J. H. (2015). Пептидният фрагмент на тимозин β4 увеличава неврогенезата в хипокампуса и улеснява пространствената памет. Невронаука, 310, 51–62. https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2015.09.017 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26363149/
59. Wei, A., Zhao, F., Hao, A., Liu, B., & Liu, Z. (2022). N-ацетил-серил-аспаратилов-лизил-пролин (AcSDKP) намалява чернодробната фиброза чрез осигуряване на активност на WTAP/m6A/Ptch1 през Hedgehog пътеката. Джин, 813, 146125. https://doi.org/10.1016/j.gene.2021.146125 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34921949/
60. Zhang, L., Xu, L. M., Chen, Y. W., Ni, Q. W., Zhou, M., Qu, C. Y., & Zhang, Y. (2012). Антифибротичен ефект на N-ацетил-серил-аспаратилов-лизол-пролин върху чернодробната фиброза, предизвикана от лигиране на жлъчните пътища при плъхове. World Journal of Gastroenterology, 18(37), 5283–5288. https://doi.org/10.3748/wjg.v18.i37.5283 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23066324/
61. Chen, Y. W., Liu, B. W., Zhang, Y. J., Chen, Y. W., Dong, G. F., Ding, X. D., Xu, L. M., Pat, B., Fan, J. G., & Li, D. G. (2010). Запазването на базалната форма на AcSDKP намалява увреждането на черния дроб при мишки, причинено от въглероден тетрахлорид. Journal of Hepatology, 53(3), 528-536. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2010.03.027 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20646773/
62. Амери, З., Шахаби, А., Фарсинеджад, А., Саттарзаде Бардсири, М., Джаведани, Х., Багер, З., Сарее, А. и Бруки Милане, П. (2025). Хидрогел от целулозна основа за кожна лепила, съдържащ N-ацетил-серил-аспаратилов-лизин-пролин пептид за ускорено зарастване на рани и предотвратяване на образуването на белези при животни, изследвани в vivo върху ухото след рана. Международен журнал за биологични макромолекули, 322(Pt 1), 144981. https://doi.org/10.1016/j.ijbiomac.2025.144981 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40480579/
63. Fromes, Y., Liu, J. M., Kovacevic, M., Bignon, J., & Wdzieczak-Bakala, J. (2006). Тетрапептидът ацетил-серин-аспартал-лизин-пролин подобрява оцеляването на кожата след флектомия и ускорява зарастването на рани. Лекуване и възстановяване на рани, 14(3), 306–312. https://doi.org/10.1111/j.1743-6109.2006.00125.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16808809/
64. Масе, А., Рамирес, Л. Х., Бидулоа, Г., Грийон, С., Вдячкак-Бакала, Й., Радасси, К., Дешамп де Палет, Е., Менчия-Хуерта, Ж. М., Коскелни, С., Потиер, П., Саинтену, Ф. & Карде, П. (1998). Тетрапептидът ацетил-N-Сер-Асп-Лис-Про (Горалатид) предпазва от токсичността, причинена от доксорубицин: подобрение в преживяемостта на мишките и защита на стволовите клетки и предвестниците на костния мозък. Кръв, 91(2), 441-449. PMID: 9427696 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9427696/
65. Рамасами, В., Нтешек, М. & Стъруок, Е. (2021). Изследване на антифибротичното потенциал на пептиди с последователност N-ацетил-серил-аспаратилов-лизилов-пролин. Клинична и експериментална фармакология и физиология, 48(11), 1558–1565. https://doi.org/10.1111/1440-1681.13565 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34347311/
66. Leeanansaksiri, W., DeSimone, S. K., Huff, T., Hannappel, E., & Huff, T. F. (2004). Тимозин бета 4 и неговият N-терминален тетрапептид AcSDKP инхибират пролиферацията и индуцират диспластични, неапоптотични ядра и дегранулация на мастоцитите. Химия и биоразнообразие, 1(7), 1091–1100. https://doi.org/10.1002/cbdv.200490081 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17191900/