Ac-SDKP (N-acetil-seril-aspartil-lisil-prolina): fibrose de órgãos, proteção de tecidos e estudos experimentais

Ac-SDKP (N-acetil-seril-aspartil-lisil-prolina) é um tetrapeptido endógeno formado a partir da maior proteína, a timozina beta-4. Como resultado da transformação enzimática da timozina β4, vários fragmentos são produzidos, incluindo Ac-SDKP [1]. Este composto despertou o interesse dos cientistas devido ao efeito antiangiogênico observado em modelos experimentais de lesão tissular. Sua persistência biológica é limitada pelo rápido metabolismo através do enzima convertor da angiotensina (ACE). Em estudos, foi demonstrado que os inibidores do ACE podem aumentar o nível de Ac-SDKP circulante até cinco vezes, o que é importante para estudos sobre seu efeito sobre as células [1].

Inicialmente, os estudos concentraram-se na capacidade do Ac-SDKP de manter células progenitoras hematopoéticas em estado de repouso relativo. Posteriormente, o escopo dos estudos foi ampliado para incluir processos inflamatórios, remodelação da matriz extracelular e regeneração de tecidos. Em vários modelos pré-clínicos de lesões nos órgãos, os pesquisadores observaram uma redução na acumulação patológica de componentes da matriz. O peptídeo reduziu, entre outras coisas, a atividade de sinais que estimulam as células a produzir excessivamente colágeno, a principal proteína da pele cicatricial, e restringiu a transformação de fibroblastos em células responsáveis pela formação de cicatrizes.

Em estudos pré-clínicos sobre os rins, o Ac-SDKP também mostrou mudanças positivas nos parâmetros funcionais e na fibrose do órgão. Observou-se uma redução no fluxo excessivo de células imunitárias e uma diminuição nos processos inflamatórios que podem intensificar as lesões. Em geral, os resultados indicam a função do Ac-SDKP como um regulador endógeno de vias relacionadas com a fibrose. No entanto, as observações provenientes de estudos celulares e animais não confirmam a eficácia clínica ou a segurança do uso em humanos.

Estudos do sistema cardiovascular: fibrose cardíaca, inflamação e danos nos vasos sanguíneos

Os estudos cardiovasculars experimentais analisaram o Ac-SDKP tanto em lesões agudas do miocárdio quanto em reconstrução crônica de sua estrutura. Em um modelo de infarto de coração de rato, Nakagawa e colaboradores administraram o Ac-SDKP em uma dose de 1,6 mg/kg/dia por meio de uma pequena bomba subcutânea. A percentagem de rupturas da parede do coração diminuiu de 51,0% para 27,3% e a mortalidade de 56,9% para 31,8%. Os pesquisadores associaram esses resultados a um menor fluxo de macrofagos pró-inflamatórios M1, sem alterações correspondentes na quantidade de macrofagos M2 ou neutrófilos. Também foi observado um aumento na atividade da MMP-9, uma enzima envolvida no processo de degradação das células cardíacas após um infarto, enquanto o marcador MPO permaneceu inalterado. Isso pode indicar uma ação específica sobre mecanismos específicos de dano [2].

Em estudos sobre a fibrose cardíaca causada pela hipertensão crônica, Peng e colaboradores demonstraram que o Ac-SDKP pode reduzir a própria massa fibrosa existente, e não apenas limitar sua formação. Em ratos com hipertensão crônica, a administração subcutânea de Ac-SDKP em doses de 400–800 µg/kg por oito semanas reduziu a concentração de colágeno no coração de forma dependente da dose. Uma dose mais elevada apresentou um efeito mais intenso. A pressão arterial não diminuiu, e as respostas adequadas à angiotensina I e à bradikinina permaneceram intactas. Isso significa que as alterações observadas não podem ser explicadas exclusivamente pela redução da pressão arterial. A concentração de Ac-SDKP no sangue aumentou de duas a cinco vezes, enquanto os níveis de TGF-β e CTGF, mediadores importantes da fibrose, diminuíram [3].

Após um infarto cardíaco, a persistência de inflamação e fibrose pode levar à progressiva insuficiência do órgão. Yang e colegas analisaram o Ac-SDKP tanto na fase inicial para limitar os danos quanto no período subsequente para avaliar a possibilidade de reversão das alterações. Em ambos os casos, a concentração total de colágeno no coração diminuiu. Na fase profilática, por exemplo, ela caiu de cerca de 24 para 15 µg/mg, e na fase que investigava a reversão das alterações, de cerca de 23 para 14 µg/mg. A quantidade de macrófagos diminuiu aproximadamente um terço em ambas as faixas, e a quantidade de células positivas em termos de TGF-β também diminuiu. Essas alterações ocorreram sem redução da pressão arterial e sem diminuição do tamanho do coração. Na fase profilática, não houve melhora significativa na força de contração. No entanto, a redução da inflamação e da fibrose indicou parâmetros estruturais mais favoráveis no modelo estudado [4].

O Ac-SDKP também pode participar em ações de proteção adicionais observadas durante o uso de inibidores da enzima ACE. Rasoul e colaboradores compararam o modelo de hipertensão induzida pela angiotensina II com grupos que receberam captopril ou Ac-SDKP em doses de 400–800 µg/kg/dia. O peptídeo aumentou várias vezes seu nível sanguíneo e reproduziu muitos efeitos semelhantes aos dos inibidores da enzima ACE: limitou a proliferação excessiva de células no coração, reduziu a quantidade de macrófagos e células adiposas, reduziu os níveis de TGF-β e CTGF e limitou a deposição de colágeno. Esses efeitos ocorreram sem redução da pressão arterial ou diminuição do sobrecrescimento cardíaco, o que sugere um efeito direto na massa muscular cardíaca [5].

Rhaleb e colaboradores estudaram o Ac-SDKP em culturas de fibroblastos cardíacos de ratos, aplicando concentrações de 0,05 a 100 nmol/l. Observaram dois efeitos importantes: uma redução na proliferação celular, medida pela síntese de DNA, para valores próximos aos normais a cerca de 1 nmol/l, e uma diminuição na produção de colágeno estimulada pela endotelina-1, um potente mediador da fibrose. Os níveis mais baixos apresentaram maior eficácia na redução da síntese de colágeno, enquanto os muito elevados apresentaram uma atividade muito mais baixa. O mecanismo parecia estar relacionado com a inibição da sinalização MAPK/ERK p44/42. Um inibidor MAPK conhecido causou um efeito semelhante. Os resultados são consistentes com a redução da proliferação de fibroblastos e da síntese de matriz através da modulação dos canais reguladores do crescimento celular [6].

Em estudos subsequentes, foi demonstrado que o Ac-SDKP pode limitar os danos cardíacos causados pela galectina-3. Liu e colaboradores administraram galectina-3, uma proteína que favorece a inflamação e a fibrose, a ratos adultos durante quatro semanas. Foram observados um maior número de células inflamatórias, um endurecimento das paredes do coração, um aumento da fibrose vascular interna e extracardíaca e um aumento da atividade do caminho TGF-β/Smad3, além de uma diminuição da função contrátil no ecocardiograma. A adição de Ac-SDKP em uma dose de 800 µg/kg/dia preveniu a maioria dessas alterações. A quantidade de células inflamatórias, o endurecimento e o aumento das paredes do coração foram reduzidos, e os parâmetros de seu funcionamento foram mais favoráveis. Os resultados sugerem a participação do bloqueio do caminho TGF-β/Smad3 e da redução da inflamação [7].

Rhaleb e colaboradores também avaliaram o Ac-SDKP em um modelo clássico de hipertensão venosa-nervosa em camundongos, conhecido como modelo de duas veias e um vaso (2K1C). O peptídeo foi administrado por via subcutânea em uma dose de 400 µg/kg/dia. Apesar da persistência da pressão arterial elevada e do aumento do volume cardíaco, foi observado uma redução significativa na quantidade de células inflamatórias e proliferativas no músculo cardíaco. A proporção de colágeno intercelular diminuiu de cerca de 10,1% em ratos com hipertensão para cerca de 5,4%, ou seja, um nível quase idêntico ao observado em animais aparentemente operados (cerca de 5,3%). Isso significa que a remodelação tissular sofreu alterações apesar da persistente sobrecarga de pressão arterial, o que apóia a hipótese de um mecanismo independente da redução da pressão arterial [8].

No estudo narrativo de Cavasin e colaboradores, foram discutidas as propriedades complementares da timozina β4 e do seu fragmento Ac-SDKP. A timozina β4 participa da migração e sobrevivência das células, enquanto o Ac-SDKP apresenta atividade anti-angiogênica em modelos de hipertensão. Em estudos de ataque cardíaco, o peptídeo limitou a inflamação, reduziu a fibrose e também promoveu a angiogênese, o que foi observado tanto in vivo quanto ex vivo. Em modelos de miocardite, também reduziu o risco de ruptura da parede do coração. A combinação de partes dos efeitos sugere que o Ac-SDKP pode ser responsável por alguns dos efeitos biológicos atribuídos à timozina β4. No entanto, os autores enfatizaram a necessidade de estudos clínicos em humanos [9].

O Ac-SDKP também foi estudado quanto ao seu efeito sobre as enzimas que degradam os componentes da matriz extracelular. Em fibroblastos cardíacos de ratos adultos Rhaleb e colaboradores demonstraram que a interleucina 1β (IL-1β) aumenta significativamente a expressão das metaloproteinases MMP-2, MMP-9 e MMP-13. Estas enzimas participam na degradação da matriz e podem contribuir para a remodelação negativa das células. O Ac-SDKP não alterou a expressão básica das metaloproteinases, mas inibiu fortemente o crescimento induzido pela IL-1β. Ao mesmo tempo, aumentou a expressão de inibidores naturais das metaloproteinases, TIMP-1 e TIMP-2, restaurando uma regulação mais equilibrada da remodelação da matriz.

O peptídeo também limitou a ativação de NF-κB e ERK/MAPK, dois caminhos importantes relacionados ao processo inflamatório e à proliferação. O mais importante é que a IL-1β não aumentou a produção de colágeno neste modelo, e o Ac-SDKP também não influenciou na sua síntese. Isso sugere uma regulação seletiva da remodelação tecidual, e não uma inibição geral da produção de colágeno. Os resultados sugerem a possível função do Ac-SDKP no equilíbrio dos processos relacionados à matriz extracelular [10].

Nakagawa e colaboradores estudaram o Ac-SDKP em um modelo de infarto do miocárdio dependente de linfócitos T de rato. Em ratos imunizados com o peptídeo, foi preservada tanto a função de contração quanto a de relaxação do coração. Além disso, foi reduzido o aumento do órgão, a formação de tecido fibroso e a lesão da sua estrutura. A análise histológica revelou um menor acúmulo de células imunitárias, incluindo macrófagos, células dendríticas e linfócitos T.

Os níveis de mediadores inflamatórios também diminuíram, incluindo IL-1α, TNF-α, IL-2 e IL-17, a quimiocina CINC-1 e IP-10, as moléculas adesivas ICAM-1 e L-selektina, e as metaloproteinases. No entanto, o Ac-SDKP não alterou os níveis de autoanticorpos contra o miozin ou a resposta de células T específicas ao antígeno. Isso sugere que o efeito protetor observado resultou principalmente da redução da recrutamento de células imunitárias e mediadores inflamatórios, e não da alteração na produção de autoanticorpos ou na ativação de células T [11].

González e seus colaboradores estudaram o Ac-SDKP em ratos que receberam angiotensina II durante três semanas. A pressão arterial e o aumento do volume cardíaco permaneceram elevados tanto nos animais tratados como nos controles. No entanto, o Ac-SDKP impediu o aumento da totalidade da proteína de colagénio e sua ligação. O mecanismo envolveu a inibição da expressão do mRNA da oxidase lítica (LOX) e do protein LOXL1, que são enzimas envolvidas na formação de ligações transversais do colagénio e no fortalecimento da fibra muscular.

Além disso, a expressão de TGF-β, a ativação de NF-κB e a entrada de linfócitos T CD4⁺ e CD8⁺ e de macrófagos CD68⁺ no miocárdio diminuíram. A entrada de linfócitos CD4⁺ correlacionou-se com a expressão de LOXL1, sugerindo uma relação mecânica entre a atividade das células imunitárias e a rigidez da massa tecidual. Os resultados indicam um efeito anti-inflamatório e anti-fibrose independentemente das alterações da pressão arterial [12].

Peng e seus colegas analisaram o efeito do Ac-SDKP nas fases inicial e tardia da lesão cardíaca após um infarto em ratos C57BL/6J. Os animais receberam 1,6 mg/kg/dia. No primeiro semana, a frequência de rupturas mortais da parede cardíaca diminuiu, a expressão de ICAM-1, o fluxo de macrofagos, a atividade de enzimas degradantes da gelatina, o nível de p53 e a morte de cardiomiócitos aumentaram. Simultaneamente, no limite do área lesionada, aumentou-se a quantidade de pequenos vasos sanguíneos, o que sugeria um aumento da angiogênese.

No quinto e no sexto semanas, foi observada uma menor concentração de colágeno intermitelar, uma estrutura cardíaca mais preservada, índices mais baixos de estresse reticular endoplasmático, incluindo CHOP, e a manutenção do nível de SERCA2, uma proteína importante para a regulação do cálcio nos miocárdios. A função geral do coração foi mais favorável. O estudo indica mudanças tanto no dano inicial quanto na reconstrução celular posterior [13].

Castoldi e colaboradores avaliaram o Ac-SDKP em um modelo de diabetes mellitus cardiomiopática em camundongos. Dois meses após a indução da diabetes mellitus, foi iniciado um tratamento de oito semanas com o peptídeo em uma dose de 1 mg/kg/dia, através de minipompas. Em camundongos com diabetes mellitus, foram observados hiperglicemia, fibrose intersticial e endotelial intensificada e níveis aumentados de TGF-β1 e proteínas Smad2/3 fosforiladas. O Ac-SDKP reduziu ambos os tipos de fibrose e limitou a sinalização TGF-β/Smad, também em animais que receberam ramipril, um inibidor do ACE.

Um ecocardiograma revelou distúrbios do tônus e da contração cardíaca associados à diabetes. A insulina e o ramipril restauraram ambas as funções, enquanto o Ac-SDKP melhorou parcialmente a contração. Os resultados indicam um efeito anti-fibrotóxico, acompanhado de uma melhora funcional moderada neste modelo [14].

Sharma e seus colegas estudaram a proteção dos vasos coronários contra danos causados pela radiação. Em um modelo de ratos irradiados com Ac-SDKP, a radiação foi administrada por via subcutânea durante 18 semanas. A radiação reduziu o fluxo sanguíneo em repouso pelo coração, levou à morte de células endoteliais, aumentou a fibrose dos vasos coronários e alterou a ligação das proteínas, incluindo claudina-1 e JAM-2.

O Ac-SDKP restaurou o fluxo sanguíneo em direção aos valores normais, favoreceu a manutenção das células endoteliais, reduziu a fibrose e melhorou a organização das conexões estreitas. Estudos laboratoriais demonstraram que o peptídeo penetrava nas células endoteliais e limitava a formação de radicais de oxigênio após a radiação. Em animais vivos, o peptídeo marcado se acumulava nas células endoteliais em poucas horas. Os resultados indicam proteção dos vasos sanguíneos, menores danos oxidativos e melhoria da circulação microvascular neste modelo [15].

Em estudos com fibroblastos cardíacos humanos, as células foram expostas previamente ao Ac-SDKP em concentração de 10 nM e, em seguida, ao efeito da tunicamicina (0,25 µg/ml), que provoca estresse no retículo endoplasmático. O peptídeo limitou a produção excessiva de colágeno nas células submetidas ao estresse. Este efeito estava associado a uma diminuição da resposta ao estresse, uma redução na atividade de CHOP e NF-κB e uma diminuição do nível de IL-6.

Após uma redução genética na expressão de CHOP, o Ac-SDKP continuou a limitar a atividade da NF-κB e a expressão do colagénio tipo I tanto no nível de proteína quanto no de mRNA. Os resultados corroboram a hipótese de que o peptídeo pode limitar a produção excessiva de componentes da massa fibrosa em condições de estresse celular [16].

Nas células endoteliais das artérias coronárias humanas, a estimulação com TNF-α provocou um aumento significativo na expressão de ICAM-1, uma molécula adesiva envolvida no ligação dos leucócitos à superfície das artérias. A exposição inicial ao Ac-SDKP reduziu o nível de ICAM-1 de forma dependente da dose. A análise mecanicista indicou uma inibição da cascata IKK → IκB → NF-κB, que desempenha um papel central na ativação dos genes inflamatórios. Dois outros caminhos, p38 MAPK e ERK, permaneceram inalterados. Isto sugere uma ação selectiva do Ac-SDKP na sinalização NF-κB nas células endoteliais. No entanto, estes são resultados celulares e não confirmam a proteção clínica das artérias [17].

Em um modelo de pressão arterial elevada causada pela angiotensina II, Ac-SDKP limitou a deposição de colágeno no átrio e reduziu a expressão de mRNA do colágeno tipo I e III. Também foi observada uma atividade mais baixa da cinase proteica C, menor estresse oxidativo, redução da expressão de ICAM-1 e menor influxo de macrófagos na parede do vaso. A atividade de TGF-β1 e Smad2 diminuiu, enquanto o nível de Smad7, um inibidor natural desse caminho, aumentou. A pressão arterial e a espessura da artéria permaneceram elevadas, o que indica que as alterações na parede do vaso não decorreram de uma redução da pressão [18].

Em um modelo de ratos de irradiação de caixa torácica de 18 semanas, a administração de Ac-SDKP favoreceu a manutenção da função cardíaca, limitou a acumulação de macrófagos e a fibração, reduziu a entrada de macrófagos e a morte celular cardíaca. Também diminuíram os níveis e a liberação de Mac-2 (galectina-3), uma proteína de macrófagos associada à fibração. Ac-SDKP foi observado dentro dos macrófagos, perto do núcleo celular, e sua presença limitou a liberação de Mac-2 induzida pelo radiação. Quando as fibroblastos não continham Mac-2, a radiação provocou sinais de fibração significativamente mais fracos. Estes estudos fornecem evidências pré-clínicas de uma redução da remodelação inflamatória e fibrotica dos tecidos após a radiação [19].

Estudos do sistema respiratório: fibrose pulmonar e lesões inflamatórias

Estudos comparativos sobre os pulmões analisaram as diferenças entre o Ac-SDKP e seu precursor, a timozina β4. Em experimentos laboratoriais em células pulmonares humanas provenientes de pessoas com fibrose pulmonar idiopática (IPF), o Ac-SDKP limitou a proliferação excessiva das células e reduziu a expressão de dois marcadores de fibrose estimulados pelo TGF-β: α-SMA e colágeno.

Em um modelo de rato com lesão pulmonar causada pela bleomicina, a timozina β4 reduziu a inflamação e o enrijecimento precoce aos sete dias, mas não preveniu o enrijecimento em fases posteriores, entre os dias 14 e 21. Os resultados sugerem que o Ac-SDKP pode inibir as fases fundamentais da formação de tecido fibroso nas células e potencialmente apresentar um efeito anti-fibrotóxico mais duradouro do que seu precursor. No entanto, esta hipótese requer mais confirmação [20].

Em estudos com cerâmica, a função de KIF3A e do caminho β-catequina foi analisada. Os níveis de KIF3A foram reduzidos tanto nas amostras de pacientes quanto nos pulmões de ratos. A restauração da atividade de KIF3A reduziu a sinalização da β-catequina e seus mediadores subsequentes MRTF-A e SRF, limitando a transição das células epiteliais para os miofibroblastos (EMyT), um processo associado ao fibrose.

O Ac-SDKP aumentou a atividade de KIF3A e reduziu a sinalização de β-catenin/MRTF-A/SRF. Quando a expressão de KIF3A foi artificialmente reduzida, os efeitos benéficos do Ac-SDKP desapareceram. Isto indica que KIF3A é um elemento essencial do mecanismo de ação anti-angiogênico estudado [21].

Em outro estudo, a combinação de Ac-SDKP com o peptídeo intestinal vasoativo (VIP) limitou as alterações que se assemelham à doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) provocada pelo fumo de cigarros em ratos. Os marcadores de danos oxidativos, incluindo MDA, a hidroxilprolina associada ao colágeno e o nível de TGF-β diminuíram. Simultaneamente, as concentrações de citocinas inflamatórias TNF-α, IL-1β e IL-6 diminuíram e a atividade da desmutase peroxidação oxidativa (SOD) aumentou. A análise histológica revelou menos inflamação e uma menor remodelação estrutural das vias aéreas. Portanto, a combinação apresentava um efeito antioxidante, antiinflamatório e antienvelhecimento no modelo de dano causado pelo fumo [22, 23].

O Ac-SDKP também mostrou atividade tanto no estágio inicial quanto no estágio tardio da fibrose pulmonar induzida pela bleomicina. Em camundongos CD-1, a administração de 0,6 mg/kg intraperitoneal, iniciada no dia 0 ou 7, melhorou a sobrevivência e reduziu a perda de massa corporal associada à bleomicina. No pulmão, observou-se um edema menor, menos células imunitárias inchaçadas, uma estrutura tecidual mais preservada e um fibrose mais fraco. Reduziu-se a coloração do colágeno e a quantidade de colágeno solúvel. Os níveis de IL-17, TGF-β e α-SMA também diminuíram, indicando uma menor quantidade de miofibroblastos. Os efeitos ocorreram tanto com início tardio quanto com início precoce [24].

Em um modelo de ratos, a acridoxime Ac-SDKP limitou a fibrose através do efeito sobre o caminho P-HSP27/SNAI1. A acridoxime aumentou os níveis de P-HSP27, SNAI1, α-SMA e colágeno tipo I e III na teia pulmonar. A administração de Ac-SDKP antes da exposição ou após o início da doença reduziu todos esses marcadores e o número de células simultaneamente positivas para P-HSP27 e α-SMA. Em animais saudáveis, o peptídeo não alterou a expressão dessas proteínas, sugerindo uma relação entre os efeitos observados e o estado da doença das células [25].

A meta-análise, que incluiu 18 estudos randomizados em animais realizados entre 2008 e 2021, incluiu um total de 428 animais. Em comparação com os modelos não tratados com Ac-SDKP, o Ac-SDKP reduziu vários indicadores de fibrose: α-SMA (média estatística da diferença [SMD] −2,44), colágeno tipo I (SMD −5,36), colágeno tipo III (SMD −3,07), TGF-β (SMD −2,88) e a superfície das células lobulares pulmonares (SMD −1,80). Para todos estes parâmetros, foram observados p < 0,001.

A alteração da hidroxiprolina, marcador da quantidade de colagénio (SMD 7,62; IC de 95% 4,90–10,33; p < 0,001), também foi significativa, indicando um efeito sobre o metabolismo do colagénio. Os resultados combinados dos estudos animais apoiam a presença de um sinal anti-fibrotóxico nos modelos analisados, mas estão sujeitos a limitações metodológicas próprias das análises meta-análises pré-clínicas [26].

Em outro estudo, ratas foram expostas a sílica para induzir a fibrose e, posteriormente, o Ac-SDKP foi administrado no esquema profilático ou após a progressão das alterações, numa dose de 800 µg/kg/dia. Em comparação com os grupos controle com sílica, os níveis de proteínas TGF-β1 e CTGF nos pulmões foram significativamente menores, sendo, respectivamente, de aproximadamente 0,244 ± 0,016 e 0,241 ± 0,017. Os níveis de mRNA também diminuíram, principalmente o CTGF (p < 0,05). No grupo profilático, tanto a proteína quanto o mRNA do TGF-β1 foram significativamente menores do que no modelo de sílica de oito semanas. Os estudos histológicos confirmaram a menor fibrose [27].

No outro modelo, o acido silicico Ac-SDKP limitou a acumulação de colágeno e melhorou a estrutura das vias aéreas. Os animais receberam peptídeo após a lesão ou 48 horas antes da exposição à silicina. Em grupos terapêuticos, em comparação com os modelos de silicina, a superfície dos nódulos diminuiu para 84,28% e 67,93%, o nível de hidroxiprolina para 70,89% e 58,18%, o colágeno tipo I para 71,08% e 58,13% e o colágeno tipo III para 80,13% e 70,70%, valores de controle correspondentes em pontos de tempo individuais.

Nos grupos de profilaxia, em comparação com o modelo de oito semanas de cerâmica, a superfície dos nódulos caiu para 61,13%, a hidroxiprolina para 60,27% e o colágeno tipo I e III para 40,13% e 65,77%, respectivamente. As colorações histológicas HE e VG mostraram um fibronecimento mais suave. Os resultados confirmam a redução tanto da quantidade de colágeno quanto das alterações fibrosas observadas no modelo estudado [28].

Os estudos sobre a exposição à sílica também incluíram os pulmões e os ossos. Em modelos de ratos e células, a sílica activou TLR4 e RANKL, intensificando a inflamação pulmonar e a formação de osteoclastos responsáveis pela resorção óssea. O ac-SDKP inibiu a sinalização de TLR4 e RANKL, favoreceu a manutenção da elastina pulmonar, limitou a inflamação e a ativação de macrófagos. Na massa óssea, inibiu a diferenciação dos osteoclastos e ajudou a manter a densidade e a microarquitetura das ossas. Os resultados indicam mudanças protetoras simultâneas nos pulmões e na massa óssea em modelos experimentais de lesões relacionadas à sílica [29].

O Ac-SDKP também foi estudado quanto ao seu efeito no diferenciação de fibroblastos em miofibroblastos. O TGF-β1 estimula as células fibroblasticas pulmonares a esse tipo de transformação e aumenta a produção de colágeno. Quando o Ac-SDKP foi administrado antes da exposição ao TGF-β1, os níveis de α-SMA e de colágeno diminuíram, assim como os níveis de TGF-β1 e do seu receptor.

Em ratos com lesão pulmonar causada por sílica, a administração de peptídeo antes ou após a exposição reduziu os níveis de TGF-β1, sinalização RAS e atividade SRF e diminuiu a quantidade de miofibroblastos positivos para α-SMA nos ganglios pulmonares. Isso foi acompanhado por uma menor deposição de colágeno [30, 31].

Em estudos sobre células epiteliais dos ductos pleurais, foi analisado o processo de transição epitelio-mesenquimal. Sob a influência da sílica e do TGF-β1, os níveis de marcadores epiteliais, como E-cadherin e SP-A, diminuíram, enquanto aumentaram os marcadores mesenquimales e de fibrose, incluindo wimentina, α-SMA e colágeno tipo I e III.

O Ac-SDKP limitou essas alterações. As células conservaram maior grau de características epiteliais, os níveis de marcadores de fibração diminuíram e a atividade do caminho TGF-β1/ROCK1 diminuiu. Isso sugere uma melhor conservação da estrutura do epitélio dos ductos pulmonares em condições de dano experimental [32].

O Ac-SDKP também afetou o estresse do retículo endoplasmático e a morte das células epiteliais dos ductos pleurais. A exposição à sílica aumentou os níveis de GRP78, PERK fosforilados e eIF2α, CHOP e caspase-12, o que foi acompanhado por uma morte celular intensificada. Na presença do Ac-SDKP, assim como com o uso do inibidor do estresse reticular 4-PBA, esses marcadores diminuíram. Além disso, a morte celular foi também reduzida em experimentos laboratoriais e em ratos, bem como a concentração de colágeno nos pulmões. Os resultados sugerem que a fraqueza do caminho PERK/eIF2α/CHOP e a atividade de caspase-12 podem estar envolvidos na proteção do epitélio e no controle da fibrose [33].

Estudos renais: fibrose e função filtrativa

Nakagawa e colaboradores (2017) demonstraram no modelo de camundongos NZBWF1 predispostos a angioedema que o Ac-SDKP limitava as lesões renais e a aterosclerose renal sem diminuir a pressão arterial sistólica. A hipertensão grave, a albuminúria e a morte prematura ocorriam mais tarde nos animais tratados, mas essas diferenças não atingiram significância estatística [34].

Worou e colaboradores (2015) testaram ratos Dahl sensíveis à salina, que receberam Ac-SDKP durante seis semanas em doses de 800 ou 1600 µg/kg/dia. Uma dieta rica em sal ainda aumentava a pressão arterial, mas os rins apresentaram menos inflamação, menos fibrose e melhor conservação das cápsulas. Só a dose mais elevada reduziu a albuminúria nos ratos sensíveis à salina. Na linhagem SS13BN mais resistente, ambas as doses evitaram a perda de albumina e danos estruturais. Os resultados sugerem que, pelo menos, parte dos efeitos renais foi independente da redução da pressão arterial [35].

Liao e colaboradores (2015) estudaram o Ac-SDKP em ratos predispostos a tosse convulsa durante 20 semanas. Em animais que receberam o peptídeo, foi observada uma melhor função renal, embora os níveis de autoanticorpos relacionados à tosse não tenham sofrido alterações. Houve menos macrofagos e linfócitos T inflamados nos rins. Os níveis de citocinas e quimiocinas diminuíram, e a ativação de fatores de complemento C5–9 e mediadores RANTES, MCP-5 e ICAM-1 foi limitada. Isso foi acompanhado por uma melhor função filtrativa e menores danos microscópicos [36].

No estudo sobre a hipertensão induzida por DOCA e sal (2011), Alemdar, Rhaleb e colaboradores (2011) administraram Ac-SDKP a ratos em doses de 800 µg/kg/dia durante 12 semanas. Apesar da persistência da hipertensão, houve uma redução na fibrose renal, na deposição de macrófagos e na entrada de monócitos e macrófagos. A albuminúria diminuiu de 41 ± 5 µg para 13 ± 3 µg por 10 g de massa corporal por dia, atingindo valores semelhantes aos controlados. Além disso, o nível de nefrina, um importante proteína da barreira filtrante, também foi restaurado parcialmente. Os resultados indicam a proteção da barreira filtrante e a redução da fibrose independentemente da pressão arterial [37].

Shibuya e colaboradores (2005) analisaram o Ac-SDKP em ratas db/db com diabetes tipo 2. A administração durante oito semanas com uma minipompa aumentou o nível de peptídeo no plasma em cerca de três vezes, sem alterar a glicemia. O aumento das placas foi limitado, a deposição excessiva da matriz mezangial e dos componentes extracelulares foi reduzida. O nível de creatinina no plasma aproximou-se dos valores normais. A albuminúria também diminuiu, mas a diferença não foi estatisticamente significativa. Através de mecanismos, o Ac-SDKP inibia a migração de Smad3 para a célula-cérebro, limitando a sinalização TGF-β/Smad associada ao fibrose [38].

Castoldi e colaboradores (2013) estudaram ratos com diabetes mellitus, que receberam Ac-SDKP em dose de 1 mg/kg/dia, ramipril em dose de 3 mg/kg/dia, ambos os compostos em combinação ou tratamento controle. Em animais não tratados, houve hiperglicemia, aumento da albuminúria, fibrose renal e redução da quantidade de nefrina nos glomérulos. O próprio Ac-SDKP limitou a fibrose, mas não melhorou a albuminúria. O ramipril reduziu tanto a albuminúria quanto a fibrose e restaurou o nível de nefrina. A combinação de Ac-SDKP com ramipril limitou mais a fibrose do que o ramipril sozinho, mas não proporcionou uma melhoria adicional na albuminúria. Os resultados indicam um efeito anti-fibrotóxico adicional no modelo estudado, sem uma melhoria adicional na excreção de albumina [39].

Zhang e colaboradores (2022) desenvolveram um hidrogel com rede dupla, inspirado em soluções biológicas, composto por gelatina e um complexo de curcumina e zinco, revestido com DOPA e funcionalizado com Ac-SDKP fixado. O sistema foi projetado para reduzir os problemas relacionados à solubilidade, absorção e estabilidade das substâncias soltas. Após a aplicação in vivo nos rins de ratos após nefrectomia parcial, o hidrogel reduziu a fibrose local, promoveu a angiogênese e estimulou a formação de novos canais renais. Os estudos in vivo confirmaram a adequada porosidade, resistência mecânica e biocompatibilidade, o que apóia futuras pesquisas sobre esse sistema [40].

Zuo e colaboradores (2013) compararam o Ac-SDKP, a timozina β4 e a timozina β4 em combinação com um inibidor da oligopeptidase prolinolítica (POP) em modelos de obstrução unilateral da veia de safena em ratos selvagens e sem PAI-1. O Ac-SDKP reduziu consistentemente a fibrose em ambos os genótipos. Houve uma redução de colágeno e fibronectina, menos miofibroblastos e macrófagos ativados e uma sinalização mais fraca favorável à fibrose. Os estudos comparativos também indicam efeitos distintos e dependentes da fase da doença da timozina β4 [41].

Wang e colaboradores (2010) demonstraram que o Ac-SDKP reduzia a inflamação e a fibrose renal provocada pela obstrução da artéria renal. Em ratos com obstrução unilateral do ducto ureteral, a administração de peptídeo durante 14 dias reduziu a fibrose vascular-mesenquimal e as alterações inflamatórias observadas no exame histológico. Houve uma menor produção de macrofagos ED-1 e níveis mais baixos de MCP-1, NF-κB, α-SMA e TGF-β1 nas células da artéria e do mesênquima. Também houve uma queda na expressão dos genes MCP-1 e TGF-β1, o que indicou uma redução tanto da recrutamento de células inflamatórias quanto da ativação da matriz extracelular [42].

Liao e colaboradores (2010) administraram Ac-SDKP em doses de 800 µg/kg/dia a cães após a remoção de 5/6 da massa renal, iniciando a administração antes ou após a ocorrência da lesão. Apesar da persistência da hipertensão e do aumento da permeabilidade da parede da cavidade cardíaca esquerda, o peptídeo reduziu a albuminúria, limitou a entrada de macrófagos e reduziu a concentração de colágeno nos rins em ambos os grupos. A perda de nefrina nos glomérulos também foi parcialmente limitada ou revertida. Os resultados sugerem uma melhoria na integridade da barreira filtrante tanto na fase inicial quanto na fase mais avançada da lesão, principalmente através de ação anti-inflamatória e anti-fibrotóxica, e não através do controle da pressão arterial [43].

Peng e colaboradores (2001) estudaram ratos após a remoção de uma das funções renais, aos quais foi administrado aldosterona e sal durante seis semanas. A intervenção aumentou a pressão arterial, provocou um aumento do tamanho do coração e dos rins e aumentou a concentração de colagénio e do marcador da proliferação celular PCNA. O Ac-SDKP, especialmente em doses mais elevadas de 800 µg/kg/dia, reduziu significativamente a concentração de colagénio e PCNA de forma dependente da dose. No entanto, a pressão arterial e o aumento dos órgãos mantiveram-se inalterados, e uma dose inferior de 400 µg/kg/dia proporcionou efeitos parciais [44].

Omata e colaboradores (2006) estudaram ratos com nefropatia causada por anticorpos contra a membrana basal das células ciliadas (anti-GBM). A administração de Ac-SDKP em uma dose de 1 mg/kg/dia foi iniciada 14 dias após o aparecimento da doença e continuada durante quatro semanas. Em comparação com os animais não tratados, observou-se uma menor excreção de proteína na urina, concentrações mais baixas de nitrato e creatinina no plasma e um melhor clearance da creatinina. Os estudos de tecido mostraram menos atrofia das células ciliadas e fibrose do endotélio. Os níveis de fibróquina, colágeno e TGF-β1 diminuíram, enquanto o Smad2 aumentou. Além disso, a sinalização Smad7 diminuiu. Além disso, o acúmulo de macrófagos na teia renal foi reduzido [45].

Nagai e colaboradores (2014) demonstraram em modelos de diabetes que o Ac-SDKP pode limitar a fibrose renal através da inibição da transição entre endotélio e mesenquima (EndMT), ou seja, a transformação de células endoteliais em células com características favoráveis à fibrose. O peptídeo restabeleceu a atividade de vias de defesa naturais, incluindo o let-7 microRNA e a sinalização do receptor FGF, que foram enfraquecidas pela diabetes. A combinação do Ac-SDKP com um inibidor do ACE proporcionou uma maior proteção renal do que a própria inibição do ACE no modelo analisado [46].

Srivastava e colaboradores (2020) compararam inibidores da ECA, bloqueadores da angiotensina (ARB), Ac-SDKP e suas combinações em camundongos com diabetes. Os pesquisadores também bloquearam a formação natural de Ac-SDKP com um inibidor da oligopeptidase prolinolítica (POPi). Os resultados sugeriram que o Ac-SDKP participa nos efeitos benéficos dos inibidores da ECA através da alteração do metabolismo renal. O nível de SIRT3 foi restaurado, a oxidação mitocondrial de ácidos graxos melhorou e a utilização indevida de glicose diminuiu.

A inibição da formação natural de Ac-SDKP reduzia seu nível, acelerava a fibrose e perturbava a homeostase metabólica. Os inibidores da ECA, ao contrário dos ARB, restabeleciam parcialmente o nível do peptídeo e reduziam a fibrose. Tanto os inibidores da ECA quanto o Ac-SDKP restringiam as transições mesenchimais e reduziam a concentração de colagénio tipo I e fibronectina nas veias de diabéticos [47].

Em estudos clínicos, o analogo do Ac-SDKP também foi analisado como um possível agente protetor das células sanguíneas durante a quimioterapia. Carde e colaboradores (1992) avaliaram o Seraspenide em um estudo de fase I–II com dupla ocultação e regime alternado, envolvendo 53 pacientes que receberam citarabina ou ifosfamid. Em comparação com os períodos de controle, foi observado um melhoramento na contagem de células sanguíneas periféricas em pacientes que receberam Seraspenide, demonstrando que o medicamento é bem tolerado e não foram relatados efeitos adversos. Os resultados incentivaram a realização de estudos adicionais sobre a proteção do sistema hematopoético, mas não confirmaram a eficácia clínica rotineira [48].

Em um estudo separado, não foi demonstrada proteção contra a toxicidade hematológica da quimioterapia. Cappelaere e colaboradores (1995) avaliaram 84 pacientes com tumores invasivos de células epiteliais, que receberam carboplatina e perfusão contínua de 5-fluorouracilo, além de placebo ou Goralatide (Ac-SDKP) em doses de 12,5 ou 62,5 µg/kg/dia. Em 221 ciclos de quimioterapia, não foram observados diferenças entre os grupos em valores mínimos de leucócitos, granulócitos, plaquetas e hemoglobina. O tempo de permanência da toxicidade também não variou. No entanto, a anemia e a linfopenia ocorreram com maior frequência nos grupos Goralatide. Embora o medicamento tenha sido geralmente considerado tolerado, não prevenia as citopenias associadas à quimioterapia e foi associado a anemia e linfopenia mais frequentes [49].

Nitta e colaboradores (2016) estudaram o Ac-SDKP em modelos de diabetes tipo 1 e 2. Cães CD-1 com diabetes causado por estreptozotocina e cães db/db receberam o Ac-SDKP oral, imidapril, um inibidor da ACE ou ambos. O próprio Ac-SDKP e o tratamento combinado reduziram a rigidez das artérias e a fibrose ciliar-intersticial. A concentração de cistatina C no plasma, elevada após danos renais, aproximou-se do valor normal.

Todas as intervenções restauraram os níveis de microRNAs anti-apoptóticos miR-29 e let-7, sendo a melhoria mais significativa observada no grupo de tratamento combinado. A concentração de peptídeo na urina foi mais elevada neste mesmo grupo, o que indicou uma maior exposição sistêmica [50].

Tan e colaboradores (2012) administraram Ac-SDKP a ratas MRL/lpr com tumores em doses de 1,0 mg/kg/dia durante oito semanas. Em comparação com os animais não tratados, as ratas que receberam o peptídeo apresentaram menor produção de urina e melhor função renal. Houve menos linfócitos T e macrófagos inflamatórios na teia renal. A ativação da NF-κB e a produção de TNF-α e níveis de marcadores de fibrose TGF-β1, α-SMA e fibronectina diminuíram. A fosforilação de Smad2/3 foi inibida e o nível de Smad7 aumentou.

No entanto, não houve mudança no depósito de complexos imunológicos nem no nível de anticorpos anti-dsDNA. Isso sugere que os efeitos decorriam da redução dos estágios posteriores da inflamação e da fibrose, e não da alteração na formação dos anticorpos [51].

Maheshwari e colaboradores (2018) avaliaram ratos Zucker com peso corporal normal (ZL) e obesidade (ZO), alimentados durante oito semanas com uma dieta com um teor normal de sal (0,4%) ou com um teor elevado de sal (4%). Um subgrupo de ratos ZO recebeu Ac-SDKP em uma dose de 1,6 mg/kg/dia.

Uma dieta rica em sal aumentou a inflamação e a fibrose nos rins em ambos os grupos, sendo que nos ratos com obesidade, o fluxo de macrófagos foi maior: 87,8 ± 10,8 contra 19,14 ± 1,5 células/mm² nos ratos magros. A administração de Ac-SDKP reduziu o fluxo de macrófagos nos ratos com obesidade para 32,18 ± 2,4 células/mm² (p < 0,05) e reduziu a atrofia das células epiteliais e a fibrose intersticial na córnea e no núcleo renal (p < 0,05).

A pressão arterial sistólica nos ratos com obesidade que receberam uma dieta rica em sal diminuiu de 164 ± 6,9 para 144,05 ± 14,1 mmHg (p = 0,004). A albuminúria foi maior em animais com obesidade do que em animais magros, mas não variou significativamente sob a influência da dieta nem do Ac-SDKP [52].

Estudos neurológicos: modelos de danos cerebrais e do sistema nervoso central

Modelos celulares e doenças de Parkinson em ratos

Kamarehei e Zahednasab (2025) estudaram o Ac-SDKP em modelos relacionados à doença de Parkinson. Em experimentos celulares, a exposição inicial de células nervosas SH-SY5Y a 20 nM de peptídeo limitava os danos causados pelo 6-OHDA, uma toxina frequentemente utilizada para modelar as alterações parkinsonianas.

Em estudos em ratos, a administração diária de 800 µg/kg após a indução de danos cerebrais com 6-OHDA favoreceu a preservação de um maior número de neurônios dopaminérgicos e reduziu a morte celular através da redução da atividade das enzimas caspase-3 e caspase-12.

Os animais que receberam o peptídeo também demonstraram uma melhor coordenação motora, melhoria da memória espacial e menos comportamentos que lembravam ansiedade e depressão.

Mechanicamente, as alterações foram associadas a uma redução do estresse oxidativo, do estresse reticular endoplasmático e da sinalização inflamatória no cérebro. No entanto, os resultados se referem a modelos pré-clínicos e não confirmam a eficácia do Ac-SDKP em pacientes com doença de Parkinson [53].

Regeneração após lesão do sistema nervoso central

Hashemizadeh e colaboradores (2022) administraram subcutaneamente aos ratos Wistar Ac-SDKP em doses de 0,8 mg/kg por dia durante sete dias, iniciando duas ou seis horas após a lesão do sistema nervoso central causada por uma queda de um peso pesado.

Em comparação com os animais não tratados, os ratos que receberam o peptídeo recuperaram uma melhor capacidade de andar, perderam menos neurônios motores e apresentaram níveis mais baixos de TNF-α e caspase-3.

Ao mesmo tempo, a expressão do mRNA CD206, um marcador associado aos macrófagos M2 envolvidos nos processos de reparação, aumentou. Os estudos de tecidos mostraram áreas menores de dano.

Em geral, foi observado um deslocamento da resposta imunológica da atividade associada aos macrófagos M1 para uma resposta de tipo M2, acompanhada de resultados funcionais e estruturais mais favoráveis [54].

Proteção após traumatismo crânio-encefálico (TCE)

Zhang e colaboradores (2017) induziram danos cerebrais controlados em ratos e, em seguida, administraram Ac-SDKP em uma dose de 0,8 mg/kg/dia por meio de uma mini-pompa durante três dias, iniciando uma hora após o acidente.

Entre o 7. e o 35. dia, os resultados dos testes sensomotoriais foram melhores, e entre os dias 33. e 35. também foi observada uma melhoria na aprendizagem espacial em comparação com o grupo controle (p < 0,05).

No final do estudo, a área de dano da corteza e a perda de neurônios do hipocampo foram menores. Simultaneamente, aumentou-se a angiogênese, ou seja, a formação de novos neurônios, e a densidade das espículas dendríticas.

A administração precoce também limitou a deposição de fibrinóide e a ativação de células imunitárias. Estudos mecanísticos demonstraram que uma parte significativa do efeito anti-inflamatório pode ser explicada pela inibição da sinalização TGF-β1/NF-κB [55].

Infeção autoimune experimental do cérebro e do sistema nervoso central (modelo que lembra a esclerose múltipla)

Pejman e colaboradores (2020) estudaram ratos C57BL/6 com autoimunidade experimental no cérebro e no sistema nervoso central (EAE), utilizado como modelo de processos semelhantes à esclerose múltipla.

Em EAE foram observados níveis aumentados de marcadores de estresse do retículo endoplasmático, incluindo caspase-12, CHOP e PDI, além de um estresse oxidativo intensificado e um influxo de células imunitárias para o hipocampo.

Após a administração de Ac-SDKP, os níveis de caspase-12 e CHOP nos oligodendrocitos diminuíram, assim como a ativação da caspase-3. Também diminuíram os níveis de formas reativas de oxigênio e peroxidação lipídica, melhorou-se a capacidade antioxidante e os níveis de IL-6 e IL-1β foram menores.

A análise da massa cerebral revelou danos menores no hipocampo e menos células imunitárias ativas, o que corresponde a um ritmo de progressão mais lento das alterações patológicas neste modelo [56].

Estudos neurológicos adicionais mencionados no material de origem

A bibliografia do material de origem também incluiu um estudo de acidente vascular cerebral em ratos, no qual o Ac-SDKP foi analisado em combinação com um activador tissular de plazminogénio [57], bem como um estudo sobre o fragmento da timozina β4 relacionado com a neurogénese do hipocampo e da memória espacial [58].

O artigo fornecido não apresenta os métodos nem os resultados desses dois estudos, pelo que não se podem formular conclusões adicionais com base neles.

Exames hepáticos: fibrose experimental

Redução do fibrose hepática causada por substâncias químicas

Wei e colaboradores (2022) estudaram ratos com danos hepáticos causados pelo cloreto de carbono (CCl₄). Após a aplicação de Ac-SDKP, observou-se menos morte de células gliais, as principais células envolvidas na formação da massa fibrosa na hepatite, e menor fibração.

Estudos mecanísticos demonstraram que o peptídeo reduziu o nível de WTAP, uma proteína envolvida na adição de modificações m⁶A ao RNA. Essa alteração estabilizou o RNA Ptch1 e influenciou a atividade do caminho Hedgehog, um regulador importante dos processos relacionados ao crescimento fibroso.

Os resultados indicam um mecanismo anti-apoptótico associado ao trajeto WTAP/m⁶A/Ptch1 e à regulação da sinalização Hedgehog [59].

Proteção no modelo de fibrose induzida por obstrução das vias biliaris

Zhang e colaboradores (2012) utilizaram um modelo de rato para a ligação do ducto biliar (BDL), e posteriormente administraram Ac-SDKP durante dois semanas.

Em comparação com os animais não tratados, observou-se uma diminuição na sinalização do TGF-β1 e níveis mais baixos de marcadores de células estriadas ativadas, incluindo α-SMA e FSP-1.

A expressão dos genes relacionados ao tipo I e III de colágeno e dos enzimas envolvidos na remodelação da matriz, como MMP-2, TIMP-1 e TIMP-2, também diminuiu.

Os parâmetros sanguíneos relacionados com a função hepática melhoraram: ALT, AST, bilirrubina e tempo de protrombina aproximaram-se dos valores normais. Os exames histológicos mostraram menos células adiposas, uma menor deposição de colagénio e uma fibrose e inflamação mais fracas [60].

Conservação dos mecanismos de proteção e reparação naturais

Chen e colaboradores (2010) demonstraram que, durante a exposição prolongada ao CCl₄, os níveis naturais de Ac-SDKP diminuíam gradualmente.

A administração de um peptídeo por injeção intravenosa em uma dose de 800 µg/kg/dia durante oito semanas ajudou a manter seu nível básico e a reduzir danos à função hepática, inflamação e fibrose.

A atividade dos enzimas hepáticas no sangue diminuiu, a quantidade de células inflamatórias CD45⁺ e de colágeno e de agregados α-SMA também diminuiu. Os níveis de TGF-β1 e de Smad2/3 fosforilados também diminuíram, enquanto aumentou a atividade de sinais relacionados com a reparação das células, como BMP-7 e Smad1/5/8 fosforilados.

Em experimentos celulares, o Ac-SDKP inibiu diretamente a ativação das células estriadas, confirmando a ação antimitótica a nível celular [61].

Regeneração da pele, modelos de cicatrização de feridas e outros resultados experimentais

Hidrogel contendo Ac-SDKP e reconstrução de cicatrizes

Foi desenvolvido um adesivo tissular especial à base de celulose, Dopa-OCMC-PAA, comparável ao OCMC-PAA, destinado à transferência e liberação de Ac-SDKP.

Ambas as versões apresentaram propriedades adequadas de compactação e degradação, boa resistência mecânica e compatibilidade com células, mas o Dopa-OCMC-PAA apresentou resultados mais favoráveis.

Em ratos com sangramento hepático, este colágeno inibiu mais rapidamente a hemorragia. Em testes com fibroblastos, aumentou os níveis de enzimas envolvidas na reparação das células, MMP-1 e MMP-3, ao mesmo tempo que limitou a atividade de genes relacionados com a colagenose.

Em coelhos com cicatrizes hipertrofiadas nas orelhas, a combinação de Dopa-OCMC-PAA com Ac-SDKP reduziu a intensidade da cicatrização, diminuiu o número de células e melhorou a organização do colágeno. Novamente, observou-se um aumento nos níveis de MMP-1 e MMP-3 e uma atividade inferior dos genes colágenos. Os resultados indicaram uma cicatrização mais favorável e uma menor intensidade da cicatrização em modelos estudados [62].

Aplicação local e sobrevivência da pele e processos reparadores

Em modelos animais de cirurgia de pleura, abdómen e coluna vertebral, a administração de Ac-SDKP em injeções de 5 µg/kg duas vezes por dia durante três dias aumentava a superfície da pele viva.

No plano abdominal, a massa de tecido vivo aumentou de 50,9 ± 19,3% para 66,4 ± 7,5%, e no plano dorsal de 53,4 ± 4,2% para 74,7 ± 6,6%.

Em tecidos da pele danificados pela radiação UVB, a aplicação tópica do peptídeo melhorou a viabilidade celular. A administração superficial também acelerou a formação de novo córtex cutâneo, aumentou o nível de queratina-14, marcador das células envolvidas na reparação da pele, e de fibronectina. Os resultados indicam a participação nos processos de angiogênese e reparação de tecidos em condições experimentais [63].

Proteção do sistema hematopoético durante a quimioterapia

Em um estudo com ratas que receberam docsorubicina, um medicamento quimioterápico, a administração de Ac-SDKP em uma dose de 2,4 µg/dia, de forma contínua ou em doses divididas, iniciada 48 horas antes do tratamento, reduziu a mortalidade e protegeu as células progenitoras hematopoéticas.

A proteção foi observada nos testes de LTRC, CFU-S, HPP-CFC e CFU-GM. A adição de G-CSF aumentou ainda mais a regeneração de CFU-GM.

O momento do início da administração foi crucial. O início antes da quimioterapia era necessário para limitar tanto a lesão do esqueleto a curto prazo quanto a perda de células progenitoras a longo prazo nesse modelo [64].

A ação antiangiogênica mais potente dos análogos modificados e das associações com inibidores da ECA

Em experimentos com fibroblastos pulmonares, a forma Ac-SDKP resistente à degradação pelo ACE restringiu mais fortemente a sinalização TGF-β/Smad3 e o depósito de colágeno do que a molécula natural.

Um fragmento abreviado do Ac-DKP mostrou apenas efeitos modestos e foi lentamente degradado pelo ACE.

A combinação do peptídeo com inibidores da ECA restringiu mais fortemente o nível de hidroxiprolina, marcador da quantidade de colagénio, do que o próprio peptídeo. Os resultados sugerem a possibilidade de estudos adicionais sobre os análogos modificados e suas interações.

Nos valores de concentração entre 10⁻⁶ e 10⁻¹⁷ M, tanto a timozina β4 como a Ac-SDKP reduziram a proliferação das células adiposas, sendo o efeito mais forte observado com 10⁻¹⁴ M. Além disso, estas também causaram alterações anormais nos núcleos das células associadas à parada do ciclo celular.

Com um teor de 10⁻⁸ M, ambos os peptídeos também provocaram a degranulação de células adiposas. O Ac-SDKP mostrou um efeito mais forte, cerca de 89%, em comparação com a timozina β4, cerca de 57%. Os outros fragmentos da timozina β4 não apresentaram atividade, o que sugere uma dependência dessas respostas em relação aos peptídeos intactos estudados e não a outros fragmentos analisados [65, 66].

Doses experimentais de Ac-SDKP em estudos publicados – não são recomendadas para pessoas

Os valores abaixo descrevem os protocolos utilizados em experimentos citados em animais e células. Não são doses recomendadas para humanos.

Em estudos pré-clínicos analisados, o Ac-SDKP foi frequentemente administrado por via subcutânea, por meio de minipompas, em uma dose de aproximadamente 0,8 mg/kg/dia, para avaliar a fibrose e a inflamação no coração, nos vasos sanguíneos e nos rins. Em modelos murinos de infarto do miocárdio, doses de 1,6 mg/kg/dia foram ocasionalmente utilizadas em estudos de proteção precoce dos tecidos.

Em experimentos com o cérebro e o sistema nervoso, os ciclos curtos iniciados dentro de poucas horas após a lesão geralmente incluíam cerca de 0,8 mg/kg/dia durante três a sete dias. Em estudos celulares, frequentemente era utilizada uma exposição inicial de aproximadamente 10 nM do peptídeo.

Nos modelos de lesão hepática crônica, os protocolos anti-fibrose frequentemente incluíam cerca de 0,8 mg/kg/dia. No modelo de fibrose pulmonar induzida por bleomicina, foram administrados 0,6 mg/kg por via endovenosa, com repetições de administração iniciadas no dia 0 ou 7.

Em estudos de cicatrização de pele e feridas, os esquemas locais incluíram 5 µg/kg por injeção duas vezes por dia durante três dias ou hidrogéis contendo peptídeo e que o liberavam localmente.

Em estudos hematológicos e de proteção óssea, foram utilizadas quantidades muito pequenas, por exemplo, 2,4 µg/dia em ratos antes da quimioterapia e ciclos curtos em termos de µg/kg/dia em estudos clínicos iniciais.

Interpretação dos resultados e limitações dos dados disponíveis

A maior parte da literatura apresentada abrange experimentos celulares e modelos animais. As alterações no depósito de colágeno, nos mediadores inflamatórios, na construção das estruturas e nos parâmetros funcionais experimentais não constituem em si mesmas uma evidência de um efeito terapêutico em humanos.

Os estudos clínicos anteriores referidos diziam principalmente respeito aos parâmetros hematológicos durante a quimioterapia e produziram resultados ambíguos, incluindo resultados negativos em um estudo randomizado [48, 49].

As vias de administração experimentais, as quantidades de substância e os períodos de exposição devem ser considerados como elementos da metodologia de pesquisa, e não como recomendações para o uso individual.

Advertência editorial: Este artigo tem caráter exclusivamente educacional e científico. Apresenta os resultados de estudos sobre o Ac-SDKP, os mecanismos moleculares e as limitações dos dados disponíveis. Não constitui conselho médico, não recomenda o uso do Ac-SDKP nem determina protocolos de administração, administração ou tratamento. Os resultados dos estudos laboratoriais e dos ensaios com animais não confirmam a segurança ou a eficácia do Ac-SDKP em humanos.

Referências

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