Ac-SDKP (N-acetyl-seryl-aspartyl-lyso-proline): vævning af organer, beskyttelse af væv og eksperimentelle undersøgelser

Ac-SDKP (N-acetyl-seryl-aspartyl-lysinyl-proline) er en endogen tetrapeptid dannet af det større protein tymosin beta-4. Som følge af enzymatisk behandling af tymosin beta-4 dannes flere fragmenter, herunder Ac-SDKP [1]. Dette stof vækker interesse hos forskere på grund af den anti-angiogenetiske virkning, der observeres i eksperimentelle modeller for vævsskader. Dens biologiske holdbarhed er begrænset af den hurtige nedbrydning via angiotensin-converting enzyme (ACE). I undersøgelser er det blevet påvist, at ACE-hæmmere kan øge koncentrationen af cirkulerende Ac-SDKP op til fem gange, hvilket er relevant for undersøgelser af dets virkning på væv [1].

I starten fokuserede undersøgelserne på Ac-SDKP's evne til at opretholde blodproducerende stamceller i en tilstand af relativ hvileaktivitet. Senere udvidede undersøgelsen sig til inflammatoriske processer, rekonstruktion af cytoplasmatisk matrix og regenerering af væv. I flere prekliniske modelmodeller af organsskader observerede forskerne en reduktion i den patologiske ophobning af matrixkomponenter. Peptidet reducerede blandt andet aktiviteten af signaler, der stimulerer cellerne til at producere for meget kollagen, det vigtigste protein i vævsskader, samt begrænsede forvandlingen af fibroblaster til celler, der er ansvarlige for at danne arr.

I prekliniske studier vedrørende nyrerne viste Ac-SDKP også positive ændringer i parametrene for organfunktion og vævning. Der blev observeret en reduktion i overskydende strøm af immunceller og en svækkelse af inflammatoriske processer, som kan forværre skader. Generelt tyder resultaterne på, at Ac-SDKP spiller en rolle som en endogen regulator af veje relateret til vævning. Observatorier fra celler og dyreforsøg bekræfter dog ikke klinisk effektivitet eller sikkerhed ved brug hos mennesker.

Studier af det kardiovaskulære system: hjertevævning, inflammation og skade på blodkarrene

Ekspterimentelle hjertestudier analyserede Ac-SDKP både i akutte skader på hjertemusklen og i kronisk rekonstruktion af dens struktur. I en musmodel af hjerteinfarkt gav Nakagawa og samarbejdspartnere Ac-SDKP i en dosis på 1,6 mg/kg/dag med en lille subkutan pumpen. Andelen af hjerteklapbrud faldt fra 51,0% til 27,3%, og dødeligheden faldt fra 56,9% til 31,8%. Forskere forbundt disse resultater med et mindre indtræden af proinflammatoriske M1-makrofager, uden nogen tilsvarende ændringer i antallet af M2-makrofager eller neutrofiler. Der blev også observeret en reduktion i aktiviteten af MMP-9, et enzym, der er involveret i nedbrydningen af hjertevæv efter en hjerteinfarkt, mens MPO-markøren forblev uændret. Dette kan tyde på en selektiv virkning på bestemte skademekanismer [2].

I undersøgelser af hjertefordybning forårsaget af langvarigt højt blodtryk, viste Peng og samarbejdspartnere, at Ac-SDKP kan reducere allerede eksisterende fibrøs væv, og ikke kun begrænse dets dannelse. Hos rotter med vedvarende højt blodtryk reducerede subkutan indgift af Ac-SDKP i doser på 400–800 µg/kg dagligt i otte uger indholdet af kollagen i hjertet på dosisafhængig måde. En højere dosis gav en kraftigere effekt. Højden af blodtrykket faldt ikke, og de normale reaktioner på angiotensin I og bradykinin forblev intakte. Det betyder, at de observerede ændringer ikke kan forklares udelukkende ved en reduktion af blodtrykket. Koncentrationen af Ac-SDKP i blodet steg fra to til fem gange, mens niveauet af TGF-β og CTGF, vigtige mediatorer af fibrøs dannelse, faldt [3].

Efter hjerteinfarkt kan vedvarende inflammation og vævning føre til progressiv organinsufficiens. Yang og samarbejdspartnere undersøgte Ac-SDKP både i den tidlige fase for at begrænse skader og i senere faser for at vurdere muligheden for at reversere ændringerne. I begge tilfælde faldt den samlede kollagenindhold i hjertet. I den profilaktiske gruppe faldt f.eks. fra omkring 24 til 15 µg/mg, mens i den gruppe, der undersøgte reverseringen af ændringerne, faldt det fra omkring 23 til 14 µg/mg. Antallet af makrofager faldt med cirka en tredjedel i begge grupper, og antallet af TGF-β-positive celler faldt også. Disse ændringer fandt sted uden nedsat blodtryk og uden reduktion af hjertets størrelse. I den profilaktiske gruppe blev der ikke observeret nogen klar forbedring af den kontraktile styrke. Alligevel indikerede begrænsningen af vævningen og inflammationen mere gunstige strukturelle parametre for det undersøgte hjertemodel [4].

Ac-SDKP kan også deltage i yderligere beskyttende virkninger observeret ved brug af ACE-hæmmere. Rasoul og samarbejdspartnere sammenlignede en model for hypertension forårsaget af angiotensin II med grupper, der fik kaptopril eller Ac-SDKP i doser på 400–800 µg/kg/dag. Peptidet øgede flere gange sin koncentration i blodet og gav mange effekter, der ligner de virkninger af ACE-hæmmere: det begrænsede overdreven celledeling i hjertet, mindskede antallet af makrofager og fedtceller, sænkede niveauet af TGF-β og CTGF og begrænsede kollagen-aflejring. Disse effekter forekom uden at sænke blodtrykket eller reducere hjertets overdimensionering, hvilket tyder på en direkte effekt på det muskulære væv i hjertet [5].

Rhaleb og samarbejdspartnere undersøgte Ac-SDKP i dyrkede hjertefibroblastkulturer ved at anvende koncentrationer fra 0,05 til 100 nmol/l. De observerede to væsentlige effekter: en reduktion i cellernes proliferationshastighed, målt ved DNA-syntese, til niveauer omkring 1 nmol/l, og en reduktion i endotelin-1-induceret kollagenproduktion, en kraftig fibrolyseringsmedierende mediator. Lavere koncentrationer viste større effektivitet i at begrænse kollagenproduktionen, mens meget høje var mindre aktive. Mekanismen syntes at være forbundet med en svækkelse af MAPK/ERK-signaleringsvejen p44/42. En kendt MAPK-hæmmer gav en lignende effekt. Resultaterne er i overensstemmelse med en reduktion i fibroblasternes proliferationshastighed og kollagenproduktionen ved at modulere vekstsignaler [6].

I efterfølgende undersøgelser blev det påvist, at Ac-SDKP kan reducere hjerteskader forårsaget af galectin-3. Liu og samarbejdspartnere gav voksne hunde galectin-3, et protein, der fremmer inflammation og vævsfordybning, i fire uger. I dyrene blev der observeret et større antal inflammationsceller, en forstørret hjertevæg, intensiveret intravaskulær og interstitiel vævning, en øget aktivitet i TGF-β/Smad3-vejsystemet samt en svækket kontraktilfunktion ved hjælp af en ekokardiografisk undersøgelse. Ved tilføjelse af Ac-SDKP i en dosis på 800 µg/kg/dag blev størstedelen af disse ændringer forhindret. Antallet af inflammationsceller, vævning og forstørrelse af hjertevæggen blev reduceret, og funktionerne i hjertet blev forbedret. Resultaterne tyder på, at bremsningen af TGF-β/Smad3-vejsystemet og reduktionen af inflammationen er medvirkende [7].

Rhaleb og samarbejdspartnere vurderede også Ac-SDKP i en klassisk musmodellen for vaskulær-nerkovæskesygdom, kendt som model 2K1C. Peptidet blev givet subkutant i en dosis på 400 µg/kg/dag. På trods af det vedvarende forhøjede blodtryk og forstørret hjerte, blev der observeret en signifikant reduktion i antallet af inflammatoriske celler og prolifererende celler i hjertemusklen. Andelen af kollagen i mellemvævet faldt fra omkring 10,1% hos mus med hypertension til omkring 5,4%, hvilket er et niveau næsten identisk med det hos dyr, der tilsyneladende er blevet opereret (ca. 5,3%). Det betyder, at vævets regenerering ændredes på trods af det vedvarende trykbelastning, hvilket understøtter hypotesen om en mekanisme, der er uafhængig af trykreduktionen [8].

I deres narratieve gennemgang beskrev Cavasin og samarbejdspartnere de supplerende egenskaber ved timusin β4 og dens fragment Ac-SDKP. Timusin β4 er involveret i cellernes migration og reproduktion, mens Ac-SDKP viser antiangiogenetisk aktivitet i hypertensionmodeller. I studier af hjerteinfarkt reducerede peptidet inflammationen, mindskede fibrogenesen og fremmede angiogenesen, hvilket blev observeret både in vivo og ex vivo. I musmodeller reducerede det også risikoen for hjerteklapbrud. Den overlapning af effektresultaterne tyder på, at Ac-SDKP kan være ansvarlig for nogle af de biologiske virkninger, der tilskrives timusin β4. Forfatterne understregede dog behovet for kliniske studier hos mennesker [9].

Ac-SDKP blev også undersøgt for indflydelse på enzymer, der nedbryder komponenterne i det extracellulære matrix. Hos voksne hjertefibroblastceller fra Rhaleb og samarbejdspartnere viste det sig, at interleukin 1β (IL-1β) signifikant øger ekspressionen af metaloproteinaserne MMP-2, MMP-9 og MMP-13. Disse enzymer er involveret i matrixnedbrydning og kan bidrage til skadelig vævsrekonstruktion. Ac-SDKP ændrede ikke den grundlæggende MMP-ekspression, men hæmmede kraftigt væksten forårsaget af IL-1β. Samtidig øgede det ekspressionen af naturlige metaloproteinaseinhibitorer, TIMP-1 og TIMP-2, hvilket genoprettede en mere afbalanceret regulering af vævsrekonstruktion.

Peptidet begrænsede også aktiveringen af NF-κB og ERK/MAPK, to vigtige veje forbundet med inflammation og proliferering. Det er væsentligt, at IL-1β ikke øgede kollagenproduktionen i dette model, og Ac-SDKP påvirkede heller ikke dets syntese. Dette tyder på selektiv regulering af vævsomdannelsen og ikke på generel hæmning af kollagenproduktionen. Resultaterne tyder på, at Ac-SDKP kan spille en potentiel rolle i at opretholde balancen i processerne relateret til det extracellulære matriks [10].

Nakagawa og samarbejdspartnere undersøgte Ac-SDKP i en musmodel af lymfocyttilskade i hjertemusklen. Hos immuniserede mus, der fik peptidet, blev både hjertets kontraktile og relaxationsfunktioner bevaret. Også forstørrelsen af organet, dannelsen af fibrøs væv og skaderne på dets struktur blev begrænset. Histologisk analyse viste mindre ophobning af immunceller, herunder makrofager, dendritiske celler og T-celler.

Niveauerne af inflammatoriske mediatorer, herunder IL-1α, TNF-α, IL-2 og IL-17, kemokin CINC-1 og IP-10, adhesionsmolekyler ICAM-1 og L-selektin samt metaloproteinaser, også faldt. Ac-SDKP ændrede imidlertid ikke niveauet af autoantistoffer mod miozin eller responsen fra T-lymfocytter, der var specifikke for antigenet. Dette tyder på, at den observerede beskyttende effekt primært skyldtes en begrænsning af rekrutteringen af immunceller og inflammatoriske mediatorer, og ikke en ændring i produktionen af autoantistoffer eller aktivering af T-lymfocytter [11].

González og hans samarbejdspartnere undersøgte Ac-SDKP hos rotter, som i tre uger fik angiotensin II. Hjerte- og blodkarpressionen forblev forhøjet hos både behandlede og kontroldyr. Ac-SDKP forhindrede dog ikke en stigning i den samlede kolagengruppe og dens sammenklumpning. Mekanismen omfattede hæmning af mRNA-ekspressionen for oxidases (LOX) og proteinet LOXL1, som er enzymer, der deltager i dannelsen af kollagenoverflader og i at stramme den fibrøse væv.

Desuden blev ekspressionen af TGF-β, NF-κB-aktivering samt tilstrømningen af CD4⁺- og CD8⁺-T-celler samt CD68⁺-makrofager til hjertemusklen reduceret. Tilstrømningen af CD4⁺-celler korrelerede med ekspressionen af LOXL1, hvilket tyder på en mekanistisk sammenhæng mellem aktiviteten af immunceller og stivningen af den fibrøse væv. Resultaterne tyder på antiinflammatorisk og anti-fibrotysk virkning uafhængigt af ændringer i blodtrykket [12].

Peng og samarbejdspartnere analyserede effekten af Ac-SDKP på de tidlige og sene stadier af hjerteskade efter hjertestop hos mus C57BL/6J. Dyrene fik 1,6 mg/kg/dag. I den første uge faldt hyppigheden af dødelige hjerteklumper, ekspressionen af ICAM-1, tilstrømningen af makrofager, aktiviteten af enzymerne der nedbryder gelatine, niveauet af p53 og døden af hjertemuskulaturen. Samtidig øgedes antallet af små blodkar i overfladen af det beskadigede område, hvilket tyder på en intensivering af angiogenesen.

I den femte uge blev der observeret en lavere indhold af mellemledskolagen, en bedre bevaret struktur af hjertet, lavere stressindeks for retikulum endoplazmatisk matrix, herunder CHOP, samt opretholdelse af SERCA2-niveauet, et protein af betydning for reguleringen af calcium i hjertemusklen. Den generelle hjertefunktion var bedre. Studien indikerer ændringer både i tidlig skade og senere regenerering af cellerne [13].

Castoldi og samarbejdspartnere undersøgte Ac-SDKP i en musmodel af diabetes mellitus. To måneder efter udviklingen af diabetes mellitus blev en otte-ugers dosis på 1 mg/kg/dag indgivet med minipumpen. Hos mus med diabetes mellitus blev der observeret hyperglykemi, forstærket interstitiel og intravaskulær fibrose samt forhøjede niveauer af TGF-β1 og fosforylerede proteiner Smad2/3. Ac-SDKP reducerede begge typer af fibrose og begrænsede TGF-β/Smad-signaleringen, også hos dyr, der fik ramipril, en ACE-hæmmer.

En ekokardiografisk undersøgelse viste forstyrrelser i hjerteklapernes spænding og slappelse i forbindelse med diabetes. Insulin og ramipril genoprettede begge funktioner, mens Ac-SDKP delvist forbedrede slappelsen. Resultaterne tyder på en anti-fibrotisk effekt, som blev ledsaget af en moderat forbedring af funktionen i dette model [14].

Sharma og hans samarbejdspartnere undersøgte beskyttelsen af hjertekarrene mod skader forårsaget af stråling. I en rottemodel med stråling af brystkirtlen blev Ac-SDKP indgivet subkutant i 18 uger. Stråling nedsatte hvileblodgennemstrømningen gennem hjertet, førte til dødsfald af endotelceller, øgede blodkarernes fibrer og forstyrrede de specifikke proteinbindinger, herunder klaudin-1 og JAM-2.

Ac-SDKP genkendte blodstrømmen tilbage til normale værdier, fremmede kollagencellernes overlevelse, reducerede fibrose og forbedrede den strukturelle sammenhæng mellem de tætte væv. Laboratorieundersøgelser viste, at peptidet trænger ind i kollagencellerne og reducerer dannelsen af reaktive oxygenformer efter bestråling. Hos levende dyr samlede det markerede peptid sig i kollagencellerne inden for få timer. Resultaterne tyder på beskyttelse af blodkarrene, mindre oxidativ skade og bedre mikrocirkulation i dette modelsystem [15].

I forsøg med humane hjertefibroblaster blev cellerne udsat for en initial eksponering på 10 nM Ac-SDKP og derefter på tunicamycin (0,25 µg/ml), som fremkalder stress i det endoplasmatiske reticulum. Peptidet begrænsede den overskydende kollagenproduktion i stressede celler. Denne effekt var forbundet med en svækkelse af stressresponsen, en reduktion i CHOP- og NF-κB-aktivitet samt en reduktion i IL-6-niveauet.

Efter en genetisk reduktion af CHOP-genekspressionen, hæmmede Ac-SDKP fortsat aktiviteten af NF-κB og ekspressionen af kollagen type I både på protein- og mRNA-niveau. Resultaterne understøtter hypotesen om, at peptidet kan reducere overdreven produktion af fibrøse vævskomponenter under betingelser med celledystres [16].

I menneskelige koronararterieslimceller forårsagede stimulering af TNF-α en markant stigning i ekspressionen af ICAM-1, et adhæsionstegn, der er involveret i leukocyternes tilslutning til blodkaroverfladerne. Indledende eksponering for Ac-SDKP reducerede niveauet af ICAM-1 i dosisafhængig grad. Mekanistisk analyse viste en hæmning af IKK → IκB → NF-κB-kaskaden, der spiller en central rolle i aktiveringen af inflammatoriske gener. De to andre spor, p38 MAPK og ERK, forblev uændrede. Dette tyder på, at Ac-SDKP selektivt påvirker NF-κB-signaleringen i koronararterieslimcellerne. Men dette er resultater fra celler, og ikke en bekræftelse af klinisk beskyttelse af blodkar [17].

I en musmodel for højt blodtryk forårsaget af angiotensin II, begrænsede Ac-SDKP lagringen af kollagen i aorta og reducerede ekspressionen af mRNA for kollagen af typerne I og III. Der blev også observeret lavere aktivitet af proteinkinasen C, mindre oxidativ stress, en reduktion i ekspressionen af ICAM-1 og en mindre tilstrømning af makrofager til blodkarvæggen. Aktiviteten af TGF-β1 og Smad2 faldt, mens niveauet af Smad7, en naturlig inhibitor af denne rute, steg. Højden af blodtrykket og aortaens tykkelse forblev forhøjede, hvilket tyder på, at de observerede ændringer i blodkarvæggen ikke skyldtes et fald i blodtrykket [18].

I en anden musmodel for brusk-radioterapi gav 18-ugers administration af Ac-SDKP en fordel for at opretholde hjertefunktion, begrænsede indsamlingen af cytoplasmatisk matrix og fibrobrud, reducerede tilstrømningen af makrofager og hjertemuskels død. Der blev også observeret fald i niveauet og frigivelsen af Mac-2 (galektynin-3), et makrofag-protein forbundet med fibrobrud. Ac-SDKP blev observeret inden for makrofagerne nær cellernes kerne, og dets tilstedeværelse begrænsede stråleinduceret frigivelse af Mac-2. Når fibroblaster ikke indeholdt Mac-2, fremkaldte stråling betydeligt svagere signaler, der fremmede fibrobrud. Disse undersøgelser giver prækliniske beviser for en reduktion af inflammatorisk og fibrøs vævsskade efter strålebehandling [19].

Undersøgelser af luftvejsystemet: lungevævsskader og inflammatoriske skader

Sammenlignende undersøgelser af lungerne analyserede forskellene mellem Ac-SDKP og dets forgænger, tymozyn β4. I laboratorieeksperimenter på humane lungeceller fra personer med idiopatisk lungesygdom (IPF) begrænsede Ac-SDKP overdreven celledelingsaktivitet og reducerede ekspressionen af to TGF-β-stimulerede fibroligniner: α-SMA og kollagen.

I en musmodel for lungeskade forårsaget af bleomycin reducerede tymozin β4 inflammation og tidlig fibrose på syvende dag, men forhindrede ikke fibrose i senere faser mellem dag 14 og 21. Resultaterne tyder på, at Ac-SDKP kan hæmme de grundlæggende stadier af vævsfibrose i celler og potentielt udvise mere varig anti-fibrotisk aktivitet end sin forgænger. Denne hypotese kræver dog yderligere bekræftelse [20].

I undersøgelserne af kresekonsum blev rollen af KIF3A og β-catenin-vejen analyseret. Niveauerne af KIF3A var reduceret både i patientprøver og i lungerne hos rotter. Genopretningen af KIF3A-aktivitet reducerede β-catenin-signaler samt dens videre mediatorer MRTF-A og SRF, hvilket begrænsede overgangen af cellemembraner til miofibroblaster (EMyT), en proces forbundet med vævning.

Ac-SDKP øgede aktiviteten af KIF3A og reducerede signaleringen af β-catenin/MRTF-A/SRF. Når ekspressionen af KIF3A kunstigt blev begrænset, forsvandt de positive effekter af Ac-SDKP. Dette tyder på, at KIF3A er et nødvendigt element i den undersøgte anti-fibroblasteriske mekanisme [21].

I et andet studie reducerede kombinationen af Ac-SDKP med endotelaktivt peptyd fra tarm (VIP) ændringerne, der ligner kronisk obstruktiv lungesygdom (COPD) forårsaget af røg fra cigaretter hos mus. Markører for oxidativ skade, herunder MDA, indholdet af kollagen-relateret hydroksyprolin samt niveauet af TGF-β, blev reduceret. Samtidig faldt koncentrationerne af inflammatoriske cytokiner TNF-α, IL-1β og IL-6, og dysmutaseaktiviteten (SOD) steg. Histologisk undersøgelse viste mindre inflammation og svagere strukturel regenerering af lungerne. Kombinationen viste derfor en antioksidativ, antiinflammatorisk og anti-fibrotisk effekt i en røg-induceret skademodell [22, 23].

Ac-SDKP viste også aktivitet både i det tidlige og senere faser af blærenes vævning forårsaget af bleomycin. Hos mus CD-1 forbedrede administration af 0,6 mg/kg intravaskulært, der påbegyndtes på dag 0 eller 7, overlevelsen og begrænsede tabet af kropsvægt i forbindelse med bleomycin. Der blev observeret mindre hævelse i lungerne, færre klumper af immunceller, bedre bevaret vævstruktur og svagere vævning. Farvningen af kollagen og det opløselige kollagen faldt også. Der blev også reduceret niveauerne af IL-17, TGF-β og α-SMA, hvilket indikerer et fald i antallet af miofibroblastceller. Effekterne forekom både ved tidlig og forsinket påbegyndelse af administrationen [24].

I en rottemodel reducerede ac-SDKP-kredsløbet ved at påvirke P-HSP27/SNAI1-vejen. Ac-SDKP øgede niveauet af P-HSP27, SNAI1, α-SMA og kollagen af type I og III i lungevævet. Indgivelse af Ac-SDKP før eksponering eller efter sygdomsdebuten reducerede alle disse markører samt antallet af celler samtidig positive for P-HSP27 og α-SMA. Hos sunde kontroldyr ændrede peptidet ikke ekspressionen af disse proteiner, hvilket tyder på en sammenhæng mellem de observerede effekter og vævets sygdomstilstand [25].

En metaanalyse, der omfattede 18 randomiserede forsøg med dyr, der blev udført i årene 2008-2021, inkluderede i alt 428 dyr. Sammenlignet med ikke-behandlede modeller reducerede Ac-SDKP flere fibroseindekser: α-SMA (standardiseret gennemsnitlig forskel [SMD] −2,44), type I-kollagen (SMD −5,36), type III-kollagen (SMD −3,07), TGF-β (SMD −2,88) og lungeknudepaplernes overflade (SMD −1,80). For alle disse parametre blev p-værdien angivet som < 0,001.

En betydelig ændring i hydroxyprolinen, et markør for kollagenindholdet (SMD 7,62; 95% CI 4,90–10,33; p < 0,001), var også betydelig, hvilket indikerer en påvirkning af kollagenmetabolismen. De samlede resultater fra dyreforsøg støtter forekomsten af et anti-fibrotisk signal i de analyserede modeller, men er underlagt de metodologiske begrænsninger, der er karakteristiske for metaanalyser inden for preklinisk forskning [26].

I et andet studie blev rotter udsat for silica for at fremkalde fibrillering, og derefter blev Ac-SDKP anvendt i en profylaktisk dosis på 800 µg/kg/dag. Sammenlignet med kontrolgrupperne var niveauet af TGF-β1- og CTGF-proteinerne i lungerne signifikant lavere og lå henholdsvis omkring 0,244 ± 0,016 og 0,241 ± 0,017. Derudover var niveauet af mRNA også reduceret, især for CTGF (p < 0,05). I den profylaktiske gruppe var både TGF-β1-proteinet og mRNA-niveauet signifikant lavere end i otte ugers forsøg med silica. Histologisk undersøgelse bekræftede mindre fibrillering [27].

I det næste model blev ac-SDKP-keramiden begrænset i sin evne til at samle collagen og forbedrede lungestrukturen. Hunde fik peptidet efter skaden eller 48 timer før eksponeringen for keramiden. I behandlingsgrupperne faldt overfladen på knuderne til 84,28% og 67,93%, niveauet af hydroxyprolin til 70,89% og 58,18%, kolagen af type I til 71,08% og 58,13% og kolagen af type III til 80,13% og 70,70% i forhold til kontrolværdier på forskellige tidspunkter.

I de profilaktiske grupper, sammenlignet med otte-ugers-modellen med keramis, faldt overfladen af knuderne til 61,13%, hydroksyprolin til 60,27% og kollagen af typerne I og III til henholdsvis 40,13% og 65,77%. Histologisk farvning med HE og VG viste en mildere fibrosering. Resultaterne bekræfter en reduktion i både kollagenindholdet og de synlige fibrøse forandringer i den undersøgte model [28].

Studier af eksponering for silikagel omfattede også lungerne og knoglerne. I modeller af rotter og celler aktiverede silikagel TLR4 og RANKL, hvilket forværrede lungebetændelse og udviklingen af osteoklaster ansvarlige for benresorption. Ac-SDKP hæmmede signalering af TLR4 og RANKL, fremmede opretholdelse af lungeelastin, begrænsede betændelse og aktivering af makrofager. I knoglevæv hæmmede det differensiering af osteoklaster og bidrog til at opretholde knogletykkelse og mikrokonturen. Resultaterne tyder på samtidige beskyttende ændringer i lungerne og knoglevæv i eksperimentelle modeller af krill-relaterede skader [29].

Ac-SDKP blev også undersøgt for sin effekt på differensiering af fibroblaster til miofibroblaster. TGF-β1 stimulerer lungefibroblaster til at udvikle sig på denne måde og øger produktionen af kollagen. Når Ac-SDKP blev anvendt før eksponering for TGF-β1, faldt niveauerne af α-SMA og kollagen, ligesom niveauet af TGF-β1 og dets receptor.

Hos rotter med lungebeskadigelse forårsaget af silica, reducerede administration af peptidet før eller efter eksponeringen niveauet af TGF-β1, RAS-signalering og SRF-aktivitet og mindskede antallet af miofibroblaster med alfa-SMA-positivt DNA i lungerne. Dette blev ledsaget af mindre kollagenaflejring [30, 31].

I undersøgelser af lungepulperskiveceller blev overgangen fra epitel-til-mesenchymal udvikling analyseret. Under påvirkning af silica og TGF-β1 faldt niveauerne af epitelmarkører som E-cadherin og SP-A, mens markører for mesenchymal udvikling og fibrillering, herunder vimentin, α-SMA og kollagen af typerne I og III, steg.

Ac-SDKP begrænsede disse ændringer. Klynger opretholdt i højere grad membrankarakteristika, niveauet af fibrillering markørerne faldt, og aktiviteten af TGF-β1/ROCK1-signalvejen blev svækket. Dette tyder på en bedre struktur for membranen i lungeblæren under eksperimentelle skader [32].

Ac-SDKP påvirkede også retikulum endoplazmatisk stress og døden af lungepulperskaderne. Eksponering for silica øgede niveauet af GRP78, fosforyleret PERK og eIF2α, CHOP og caspase-12, hvilket var forbundet med kraftig celledød. I tilstedeværelse af Ac-SDKP, på lignende måde som ved anvendelse af 4-PBA-stressinhibitoren, blev disse markører nedsat. Der blev også observeret en reduktion i celledød i laboratorieeksperimenter og hos rotter samt en reduktion i kollagenindholdet i lungerne. Resultaterne tyder på, at svækkelsen af PERK/eIF2α/CHOP-vejen og aktiviteten af caspase-12 kan være med til at beskytte skaderne på skaderne og begrænse vævning [33].

Nyreundersøgelser: fibrose og filtreringsfunktion

Nakagawa og samarbejdspartnere (2017) viste i en model af mus med NZBWF1, der er disponeret for angioødem, at Ac-SDKP begrænsede skaderne på nyrene og nyrefibrose uden at reducere det systoliske blodtryk. Alvorligt højt blodtryk, albuminuri og for tidlig død opstod senere hos de behandlede dyr, men disse forskelle opnåede ikke statistisk signifikans [34].

Worou og samarbejdspartnere (2015) undersøgte saltfølsomme Dahl-mus, som fik Ac-SDKP i seks uger i doser på 800 eller 1600 µg/kg/dag. En kost rig på salt øgede fortsat blodtrykket, men der blev observeret mindre inflammation i nyrerne, mindre fibrose og bedre bevarede nyrer. Kun den højere dosis reducerede albuminuri hos saltfølsomme mus. I en mere modstandsdygtig linje, SS13BN, forhindrede begge doser tab af albumin og strukturel skade. Resultaterne tyder på, at mindst en del af de nefrotiske effekter var uafhængige af blodtrykssænkningen [35].

Liao og samarbejdspartnere (2015) undersøgte Ac-SDKP hos mus, der var disponeret for cystisk fibrose i 20 uger. Hos dyrene, der fik peptidet, blev der observeret en bedre nyrefunktion, selvom niveauet af autoantistoffer forbundet med cystisk fibrose ikke ændredes. Der var færre vaskulære makrofager og T-celler i nyrerne. Niveauerne af cytokiner og kemokiner faldt, og aktiveringen af C5–9-komponenter og mediatorer som RANTES, MCP-5 og ICAM-1 blev begrænset. Dette ledsagede en forbedret filtrerende funktion og mindre mikroskopiske skader [36].

I et studie med overtryk forårsaget af DOCA og salt (2011) gav Ac-SDKP-måltider med en dosis på 800 µg/kg/dag i 12 uger mus. På trods af det vedvarende overtryk mindskedes fibrose i nyrerne, lagring af matrix i nyrernes klumper og tilstrømning af monocytter og makrofager. Albuminurien faldt fra 41 ± 5 µg til 13 ± 3 µg pr. 10 g kropsvægt pr. dag, hvilket gav værdier, der var næsten lig med kontrolværdierne. Niveauet af nefryn, et vigtigt protein i filtreringsåbningen, blev også delvist genoprettet. Resultaterne tyder på beskyttelse af filtreringsbarrieren og en reduktion af fibrose uafhængigt af blodtrykket [37].

Shibuya og samarbejdspartnere (2005) analyserede Ac-SDKP hos mus med type 2-diabetes db/db. En otte-ugers administration med minipump øgede peptidsatserne i plasma omkring tre gange uden at ændre glukoseniveauet. Forstørrelsen af membranen, overskydende lag af mezangialmembran og extracellulære komponenter blev begrænset. Kreatininsatserne i plasma nærmede sig normale værdier. Albuminurien blev også reduceret, men forskellen var ikke statistisk signifikant. Mekanistisk hæmmede Ac-SDKP overførslen af Smad3 til cellekernerne, hvilket begrænsede TGF-β/Smad-signalerne forbundet med vævning [38].

Castoldi og samarbejdspartnere (2013) undersøgte rotter med diabetes, som fik Ac-SDKP i en dosis på 1 mg/kg/dag, ramipril i en dosis på 3 mg/kg/dag, begge stoffer sammen eller kontrolbehandling. Hos ubehandlede dyr blev der observeret hyperglykemi, forhøjet albuminuri, nyrernes fibrose og nedsat albumininiveau i nyrerne. Ac-SDKP alene begrænsede fibrose, men forbedrede ikke albuminuri. Ramipril reducerede både albuminuri og fibrose og genoprettede albumininiveauet. Kombinationen af Ac-SDKP og ramipril reducerede fibrose kraftigere end ramipril alene, men gav ikke nogen yderligere forbedring af albuminuri. Resultaterne tyder på en yderligere anti-fibrotisk effekt i den undersøgte model, uden yderligere forbedring af albuminudskillelsen [39].

Zhang og samarbejdspartnere (2022) udviklede et biologisk inspireret hydrogel med dobbelt netværk, bestående af gelatine og curcumin-kompleks med zink, belagt med DOPA og funktionaliseret med immobiliseret Ac-SDKP. Systemet er designet til at reducere problemerne med opløselighed, absorption og stabilitet af frie stoffer. Efter in vivo-administration i rotteleder efter partiell nefrectomi reducerede hydrogelet lokalt vævning, fremmede angiogenese og stimulerede dannelsen af nye nyrekanaler. Materialevalueringer bekræftede den passende porøsitet, mekaniske styrke og bioacceptabilitet, hvilket understøtter yderligere undersøgelser af dette system [40].

Zuo og samarbejdspartnere (2013) sammenlignede Ac-SDKP, tymozin β4 og tymozin β4 i kombination med en oligopeptidase-inhibitor (POP) i modeller af unilateral obstruktion af urinrøret hos vilde mus og mus uden PAI-1. Ac-SDKP reducerede konsekvent væksten i begge genotyper. Der blev observeret mindre kollagen og fibronektyner, færre aktiverede miofibroblast og makrofager samt svagere signalering, der fremmer væksten. Sammenlignende undersøgelser tyder også på separate og faseafhængige virkninger af tymozin β4 [41].

Wang og samarbejdspartnere (2010) viste, at Ac-SDKP reducerede inflammation og fibrose i nyrerne forårsaget af obstruktion. Hos rotter med unilateral obstruktion af urinrøret reducerede en 14-dages administration af peptidet fibrose i urinblæren og inflammatoriske forandringer, som blev påvist ved histologisk undersøgelse. Der blev observeret en mindre tilstrømning af ED-1-makrofager og lavere niveauer af MCP-1, NF-κB, α-SMA og TGF-β1 i cellerne i urinblæren og mellemvævet. Der var også en reduktion i ekspressionen af MCP-1- og TGF-β1-generne, hvilket indikerer en reduktion både i rekrutteringen af inflammatoriske celler og i aktiveringen af det extracellulære matrix [42].

Liao og samarbejdspartnere (2010) gav Ac-SDKP i en dosis på 800 µg/kg/dag til hunde efter fjernelse af 5/6 af nyrefibrene, og begyndte administrationen før eller efter skaden. Selvom der fortsat var hypertension og forstørrelse af venstre hjertekammer, reducerede peptidet albuminurien, begrænsede tilstrømningen af makrofager og reducerede kollagenindholdet i nyrerne i begge grupper. Tabet af nefryn i nyrerne blev også delvist begrænset eller reverseret. Resultaterne tyder på en forbedring af barrieren for filtrering både i den tidlige og mere avancerede skadefase, primært gennem antiinflammatorisk og anti-fibroblasterisk virkning, og ikke gennem kontrol af blodtrykket [43].

Peng og samarbejdspartnere (2001) undersøgte mus efter fjernelse af en nyre, hvor de i seks uger fik indgivet aldosteron og salt. Interaktionen øgede blodtrykket, forårsagede en forstørrelse af hjertet og nyrerne og øgede indholdet af kollagen og det cellulære proliferationsmarkør PCNA. Ac-SDKP, især ved en højere dosis på 800 µg/kg/dag, reducerede betydeligt kollagen- og PCNA-indholdet i dosisafhængig grad. Blodtrykket og forstørrelsen af organerne forblev dog uændret, og en lavere dosis på 400 µg/kg/dag gav delvise effekter [44].

Omata og samarbejdspartnere (2006) undersøgte rotter med nyresygdom forårsaget af anti-GBM-antistoffer. Tilførsel af Ac-SDKP i en dosis på 1 mg/kg/dag begyndte 14 dage efter sygdomsdebut og fortsatte i fire uger. Sammenlignet med ubehandlede dyr blev der observeret mindre udskillelse af protein i urinen, lavere koncentrationer af urea og kreatinin i plasma samt bedre kreatininkoncentrationer. Undersøgelser af væv viste mindre svækkelse af nyrerne og forværring af den interstitielle væv. Niveauerne af fibronektynin, collagen og TGF-β1 faldt, mens Smad2 signalering øgedes. Smad7 niveauet faldt også. Samtidig blev ophobningen af makrofager i nyretumoren begrænset [45].

Nagai og samarbejdspartnere (2014) viste i diabetesmodeller, at Ac-SDKP kan begrænse nyrefibrose ved at hæmme overgangen fra endotel til mesenchym, hvilket er omdannelsen af endotelceller til celler med egenskaber, der fremmer fibrose. Peptidet genopretter aktiviteten af naturlige beskyttelsesveje, herunder let-7-mikroRNA og FGF-receptor-signalering, som blev svækket af diabetes. Kombinationen af Ac-SDKP med en ACE-hæmmer gav større nyrebeskyttelse end ACE-hæmningen alene i den undersøgte model [46].

Srivastava og samarbejdspartnere (2020) sammenlignede ACE-hæmmere, angiotensinreceptorblokkere (ARB), Ac-SDKP samt kombinationerne heraf hos mus med diabetes. Forskere blokerede også den naturlige produktion af Ac-SDKP ved hjælp af oligopeptidase-inhibitor prolin (POPi). Resultaterne antydede, at Ac-SDKP deltog i de positive effekter af ACE-hæmmere ved at ændre nyrefunktionen. SIRT3-niveauet blev genoprettet, mitochondrial fedtsyreoxidation forbedredes, og den ukorrekt anvendelse af glukose blev reduceret.

Hæmningen af den naturlige dannelse af Ac-SDKP nedsatte dens koncentration, fremskyndte fibrulering og forstyrrede den metaboliske balance. ACE-hæmmere genoprettede delvist peptidhastigheden og reducerede fibrulering i modsætning til ARB. Både ACE-hæmmere og Ac-SDKP begrænsede mezenchymale overgange og reducerede indholdet af type I-collagen og fibronektyner i nyrerne hos diabetikere [47].

I kliniske studier blev også Ac-SDKP-analogen undersøgt som et potentielt middel til at beskytte blodceller under kemoterapi. Carde og samarbejdspartnere (1992) vurderede Seraspenide i et fase I-II-studie med dobbeltblindet forsøg og en alternativ ordning, omfattende 53 patienter, der fik cytarabin eller ifosfamid. I sammenligning med kontrolgrupper observeredes en forbedret beholdning af perifert blod i forhold til toksiske kemoterapeutiske forhold for personer, der fik Seraspenide. Lægemidlet var godt tolereret og der blev ikke rapporteret om bivirkninger. Resultaterne gav anledning til yderligere undersøgelser af blodproduktionssystemets beskyttelse, men de bekræftede ikke den rutinemæssige kliniske effektivitet [48].

I et separat studie blev beskyttelse mod kemoterapisygdomme ikke påvist. Cappelaere og samarbejdspartnere (1995) undersøgte 84 patienter med fremskredne skivepitelkræft, som fik karboplatin og kontinuerlig infusion af 5-fluorouracil samt placebo eller Goralatide (Ac-SDKP) i doser på 12,5 eller 62,5 µg/kg/dag. I 221 kemoterapicykler blev der ikke observeret nogen forskelle mellem grupperne med hensyn til laveste leukocyt- og granulocytantal, blodpladeantal og hæmoglobin. Tidsrummet for toksiciteten vedholdt også uændret. Ikke desto mindre forekom anæmi og lymfopeni hyppigere i Goralatide-grupperne. Selvom lægemidlet generelt blev klassificeret som tolereret, forhindrede det ikke cytopenier forbundet med kemoterapi og var forbundet med hyppigere anæmi og lymfopeni [49].

Nitta og samarbejdspartnere (2016) undersøgte Ac-SDKP i modeller af type 1- og type 2-diabetes. CD-1-mus med streptozotocin-induceret diabetes samt db/db-mus fik oral Ac-SDKP, imidapryl, en ACE-hæmmer eller begge stoffer. Ac-SDKP alene og kombineret med behandling reducerede sværhedsgraden af knogleknuder og intraartikulær vævsfordyring. Cystatin C-koncentrationen i blodet, der var forhøjet ved nyreskade, var tæt på det normale niveau.

Alle interventioner genoprettede niveauerne af anti-fibrotiske mikroRNA miR-29 og let-7, hvor den største forbedring blev observeret i den kombinerede behandlingsgruppe. Peptidsammensætningen i urinen var højest i den samme gruppe, hvilket indikerer en større systemisk eksponering [50].

Tan og samarbejdspartnere (2012) gav Ac-SDKP til MRL/lpr-mus med tyktarmskræft i en dosis på 1,0 mg/kg/dag i otte uger. Sammenlignet med dyr, der ikke fik noget, havde musene, der fik peptidet, lavere proteinuri og bedre nyrefunktion. Der var mindre proppende T-lymfocytter og makrofager i nyrefibrene. Aktiviteten af NF-κB og produktionen af TNF-α og niveauet af markører for vævssammenføjning TGF-β1, α-SMA og fibronektyner faldt. Fosforyleringen af Smad2/3 blev hæmmet, og niveauet af Smad7 steg.

Det ændrede sig imidlertid ikke i lagringen af immunkomplekser eller i niveauet af anti-dsDNA-antistoffer. Dette tyder på, at effekterne skyldtes en begrænsning af de videre stadier af inflammation og vævsfordybning, og ikke en ændring i antistofdannelsen [51].

Maheshwari og samarbejdspartnere (2018) undersøgte Zucker-mus med normal vægt (ZL) og fedme (ZO), der blev fodret i otte uger med en kost med normal saltindhold (0,4%) eller høj saltindhold (4%). En af undergrupperne af ZO-mus fik Ac-SDKP i en dosis på 1,6 mg/kg/dag.

En kostrig kost med højt saltindhold forværrede inflammationen og den fibrose, der opstod i begge grupper; hos de overvægtige rotter var mængden af makrofager dog størst: 87,8 ± 10,8 mod 19,14 ± 1,5 celler/mm² hos de slanke rotter. Indgivelse af Ac-SDKP reducerede mængden af makrofager hos de overvægtige rotter til 32,18 ± 2,4 celler/mm² (p < 0,05) og begrænsede sværhedsgraden af knogleknuder og fibrose i rygmarven og i nyrebarken (p < 0,05).

Det skrumpende arterielle tryk hos rotter med fedme, der fik en kost rig på salt, faldt fra 164 ± 6,9 til 144,05 ± 14,1 mmHg (p = 0,004). Albuminuri blev højere hos dyr med fedme end hos slanke dyr, men ændrede sig ikke signifikant under påvirkning af kost eller Ac-SDKP [52].

Nødrusundersøgelser: Modeller for hjerneskade og rygsøjle

Cellulære modeller og rotteformen af Parkinsons sygdom

Kamarehei og Zahednasab (2025) undersøgte Ac-SDKP i modeller relateret til Parkinsons sygdom. I celleeksperimenter begrænsede den initiale eksponering af SH-SY5Y-nerveceller for 20 nM peptid skaden forårsaget af 6-OHDA, en toksin, der ofte anvendes til at modellere parkinsonske forandringer.

I forsøg med rotter gav daglig administration af 800 µg/kg efter forårsaget hjerneskade med 6-OHDA en fordel i forhold til opretholdelse af et større antal dopaminergiske neuroner og reducerede døden af celler ved at begrænse aktiviteten af caspase-3 og caspase-12.

Dyrene, der fik peptidet, viste også bedre bevægelseskoordinering, forbedret rumopfattelse og færre adfærdsmønstre, der ligner angst og depression.

Mechanistisk set var ændringerne forbundet med en reduktion af oxidativ stress, retikulum endoplazmatisk stress og inflammatorisk signalering i hjernen. Resultaterne vedrører dog prækliniske modeller og bekræfter ikke effektiviteten af Ac-SDKP hos patienter med Parkinsons sygdom [53].

Genopretning efter skade på rygmarven

Hashemizadeh og samarbejdspartnere (2022) gav Wistar-skunks Ac-SDKP subkutant i en dosis på 0,8 mg/kg én gang dagligt i syv dage, begyndende to eller seks timer efter en rygsøjle-skade forårsaget af et fald fra en tung vægt.

Sammenlignet med ubehandlede dyr genvandt mus, der fik peptidet, bedre evne til at gå, mistede de færre bevægeneuroner og havde lavere niveauer af TNF-α og caspase-3.

Samtidig øgedes ekspressionen af mRNA-et CD206, et markørstof forbundet med M2-makrofager, der deltager i reparationsprocesser. Teste af væv viste mindre skader.

Generelt er der observeret en ændring i immunresponsens orientering fra aktivitet relateret til makrofager M1 mod en M2-respons, hvilket er ledsaget af bedre funktionelle og strukturelle resultater [54].

Beskyttelse efter traumatisk hjerneskade (TBI)

Zhang og samarbejdspartnere (2017) fremkaldte kontrolleret skade på hjernen hos rotter og gav derefter Ac-SDKP i en dosis på 0,8 mg/kg/dag med en minipumpe i tre dage, begyndende en time efter ulykken.

Fra dag 7 til dag 35 var resultaterne af sensoriske motoriske tests bedre, og mellem dag 33 og dag 35 blev der også observeret en forbedring i det rumlige læringsværk i sammenligning med kontrolgruppen (p < 0,05).

Ved undersøgelsens afslutning var skadets omfang i hjernekernen og tabet af hypokampnevroner mindre. Samtidig øgedes angiogenesen, d.v.s. dannelsen af nye neuroner, samt dendritiske dendriternes tæthed.

Forudsigelse begrænsede også fibrynens lagring og aktivering af immunceller. Mekanistiske undersøgelser viste, at en betydelig del af den antiinflammatoriske effekt kan forklares ved at hæmme TGF-β1/NF-κB-signaleringsprocessen [55].

Experimentel autoimmun sygdom i hjernen og rygmarven (en model der minder om multipel sklerose)

Pejman og samarbejdspartnere (2020) undersøgte mus af stammen C57BL/6 med eksperimentel autoimmun inflammation i hjerne og rygmarv (EAE), der anvendes som model for processer, der ligner multipel sklerose.

I EAE blev der observeret forhøjede niveauer af markerer for retikulært endoplazmatisk netværk (ERN), herunder caspase-12, CHOP og PDI, samt forhøjet oxidativ stress og en stigning i antallet af immunceller til hypokampen.

Efter administration af Ac-SDKP faldt niveauet af caspase-12 og CHOP i oligodendrocytter og aktiveringen af caspase-3. Niveauerne for reaktive oxygen- og lipidforandringer faldt også, den antioxidative kapacitet forbedredes og koncentrationerne af IL-6 og IL-1β var lavere.

En analyse af hjernen viste mindre skade på hippocampus og færre vækstrådende immunceller, hvilket svarede til en langsommere progression af sygdomsforandringer i denne model [56].

Yderligere neurologiske undersøgelser, som er nævnt i kildematerialet

I bibliografien over det kildemateriale, der blev anvendt, er der også inkluderet en undersøgelse af hjerneskade hos rotter, hvor Ac-SDKP blev analyseret i kombination med et tk-aktivatormiddel for plazminogen [57], samt en undersøgelse af fragmentet β4-tymosin vedrørende neurogenese i hippocampus og rumlig hukommelse [58].

I den leverede artikel er der ikke fremlagt metoder eller resultater fra disse to undersøgelser, og derfor kan der ikke drages yderligere konklusioner om resultaterne på grundlag af den.

Leverundersøgelser: eksperimentel fibrose

Begrænsning af leverfibrose forårsaget af kemiske stoffer

Wei og samarbejdspartnere (2022) undersøgte mus med leverskade forårsaget af carbonmonoxid (CCl₄). Efter brug af Ac-SDKP blev der observeret færre dødsfald af gallegangsvævsceller, de vigtigste celler, der er involveret i dannelsen af det fibrøse væv i leveren, samt mindre fibrobrud.

Mechanistiske undersøgelser viste, at peptidet reducerede niveauet af WTAP, et protein, der er involveret i tilføjelsen af m⁶A-modifikationer til RNA. Denne ændring stabiliserede RNA Ptch1 og påvirkede aktiviteten af Hedgehog-vejen, en vigtig regulator af processer relateret til vævning.

Resultaterne tyder på en anti-angiogen mekanisme, der er forbundet med WTAP/m⁶A/Ptch1-vejen og reguleringen af Hedgehog-signaler [59].

Beskyttelse i en model for fibrose forårsaget af obstruktion af gallegangene

Zhang og samarbejdspartnere (2012) anvendte en rottemodel for at forbinde gallegangssystemet (BDL), og derefter gav de Ac-SDKP i to uger.

I sammenligning med ubehandlede dyr blev der observeret en svækkelse af TGF-β1-signaleringsaktiviteten og lavere niveauer af markører for aktiveret stjernehovedceller, herunder α-SMA og FSP-1.

Ekspressionen af gener relateret til kollagen type I og III samt af enzymer, der er involveret i remodellering af membranen, såsom MMP-2, TIMP-1 og TIMP-2, faldt også.

Blodparametrene relateret til leverfunktionen forbedredes: ALT-, AST, bilirubin og protrombin-tiden nærmede sig normale værdier. Histologisk undersøgelse viste færre fedtceller, mindre kollagenophobning og svagere vævning og inflammation [60].

Opretholdelse af naturlige beskyttende og reparationsmekanismer

Chen og samarbejdspartnere (2010) viste, at under langvarig eksponering for CCl₄ faldt de naturlige koncentrationer af Ac-SDKP gradvist.

Indgivelse af peptidet som en infusion med en dosis på 800 µg/kg/dag i otte uger hjalp med at opretholde dets grundlæggende niveau og begrænsede skader på leveren, inflammation og fibrose.

Det faldt i aktiviteten af leverenzymer i blodet, antallet af inflammatoriske CD45⁺-celler samt mængden af kollagen og α-SMA-affald. Derudover faldt niveauet af TGF-β1 og fosforyleret Smad2/3, mens aktiviteten af signalstoffer relateret til vævssanering, såsom BMP-7 og fosforyleret Smad1/5/8, steg.

I cellekemiske forsøg hæmmede Ac-SDKP direkte aktiveringen af stjernelæsioner, hvilket bekræftede den anti-angiogenetiske virkning på celleniveau [61].

Hudregenerering, modeller for sårlæges heling og andre eksperimentelle resultater

Hydrogel med Ac-SDKP og rekonstruktion af ar

En speciel cellevævskleefarmace med basis i cellulose, Dopa-OCMC-PAA, er udviklet og sammenlignet med OCMC-PAA og er beregnet til at transportere og frigive Ac-SDKP.

Begge versioner viste passende egenskaber ved spredning og nedbrydning, god mekanisk styrke og overensstemmelse med cellerne, men Dopa-OCMC-PAA opnåede bedre resultater.

Hos mus med blødning fra leveren hæmmede dette kle med det samme blødningen. I test med fibroblaster øgede det niveauet af enzymer, der er involveret i vævsreparation, MMP-1 og MMP-3, samtidig med at det begrænsede aktiviteten af gener relateret til kollagen.

Hos kaniner med overudviklede øreblærer reducerede kombinationen af Dopa-OCMC-PAA med Ac-SDKP intensiteten af øreblærenes forværring, antallet af celler og forbedrede kollagenets struktur. Der blev igen observeret en stigning i MMP-1 og MMP-3 samt lavere aktivitet af kollagengener. Resultaterne viste en bedre sårheling og mindre øreblærer i de undersøgte modeller [62].

Lokalt anvendelse og hudens overlevelse samt reparationsprocesser

I rottemodeller med kirurgiske operationer på hudflader, brystflader og rygflader øgede indgivelse af Ac-SDKP som injektioner med en dosis på 5 µg/kg to gange dagligt i tre dage hudens overfladeareal.

I brystmusklerne steg andelen levende væv fra 50,9 ± 19,3% til 66,4 ± 7,5%, og i ryghvirvlerne fra 53,4 ± 4,2% til 74,7 ± 6,6%.

I hudvæv, der var blevet beskadiget af UVB-stråling, gav lokal anvendelse af peptidet forbedret overlevelse af celler. Subkutan administration fremskyndte også dannelsen af ny hud og øgede niveauet af keratinkomponenten 14, et markørstof for celler involveret i hudens regenerering, samt fibronektynin. Resultaterne tyder på en rolle i angiogenese og vævsreparation under forsøgsforhold [63].

Beskyttelse af knoglemarv under kemoterapi

I et forsøg med mus, der fik doksorubicin, et kemoterapeutisk lægemiddel, reducerede administration af Ac-SDKP i en dosis på 2,4 µg/dag, enten kontinuerligt eller i delte doser, startet 48 timer før behandlingen, dødeligheden og beskyttede stamcellebanken.

Beskyttelsen blev observeret i målingerne af LTRC, CFU-S, HPP-CFC og CFU-GM. Tilføjelsen af G-CSF øgede yderligere genopbygningen af CFU-GM.

Momentet for påbegyndelse af administrationen var af afgørende betydning. Påbegyndelsen før kemoterapi var nødvendig for at begrænse både kortvarig skade på benmargen og langvarig tab af stamceller i denne model [64].

Stærkere anti-angiogenetiske virkninger af modificerede analoger og kombinationer med ACE-hæmmere

I forsøg med lungefibroblaster begrænsede formen af Ac-SDKP, der var resistent over for nedbrydning af ACE, kraftigere signaleringen af TGF-β/Smad3 og kollagenaflejringen end den naturlige molekyle.

Et afkortet fragment af Ac-DKP viste kun svage effekter og blev langsomt nedbrudt af ACE.

Kombinationen af peptidet med ACE-hæmmere reducerede niveauet af hydroxyprolin, et markør for kollagenindholdet, kraftigere end peptidet alene. Resultaterne tyder på, at der er mulighed for yderligere undersøgelser af modificerede analoger og deres interaktioner.

I koncentrationsområdet fra 10⁻⁶ til 10⁻¹⁷ M reducerede både tymosin β4 og Ac-SDKP proliferationen af fedtceller, hvor den stærkeste effekt blev observeret ved 10⁻¹⁴ M. De forårsagede også atypiske ændringer i cellernes kerner i forbindelse med at cyklussen blev standset.

Ved en koncentration på 10⁻⁸ M udløste begge peptider også granulering af fedtceller. Ac-SDKP viste en stærkere effekt på omkring 89% end tymozin β4, omkring 57%. De resterende fragmenter af tymozin β4 viste ingen aktivitet, hvilket tyder på, at disse responser er afhængige af de undersøgte uændrede peptider og ikke af andre analyserede fragmenter [65, 66].

Eksperimentelle doser af Ac-SDKP i offentliggjorte undersøgelser – er ikke anbefalet til mennesker

De følgende værdier beskriver protokollen anvendt i de anførte forsøg med dyr og celler. De er ikke de fastsatte doser for mennesker.

I de undersøgelser, der blev gennemført før kliniske forsøg, blev Ac-SDKP ofte indgivet subkutant med en minipumpe i en dosis på omkring 0,8 mg/kg/dag for at måle fibrøsitet og inflammation i hjerte, blodkar og nyrer. I musmodeller med hjerteinfarkt blev der undertiden anvendt 1,6 mg/kg/dag i forsøg med tidlig vævssikring.

I forsøg med hjerne og nervesystem omfattede korte cyklusser, der blev indledt inden for få timer efter skaden, normalt omkring 0,8 mg/kg/dag i tre til syv dage. I cellestudier blev ofte en initial eksponering på omkring 10 nM peptid anvendt.

I modeller for kronisk leverskade omfattede protokollen mod fibrose ofte omkring 0,8 mg/kg/dag. I modellen for lungefibrose forårsaget af bleomycin blev der anvendt 0,6 mg/kg intravenøst, med gentagne indsprøjtninger påbegyndt på dag 0 eller 7.

I undersøgelser af hudheling og sår omfattede de lokale behandlingsregimer 5 µg/kg pr. injektion to gange dagligt i tre dage eller hydrogeler indeholdende peptid og lokalt frigivende mekanisme.

I hematologiske og knoglemarvssikringstests blev meget små mængder anvendt, f.eks. 2,4 µg/dag hos mus før kemoterapi og korte cyklusser på op til µg/kg/dag i tidlige kliniske undersøgelser.

Fortolkning af resultaterne og begrænsninger i tilgængelige beviser

Den største del af den præsenterede litteratur omfatter celleeksperimenter og dyremodeller. Ændringer i kollagen-syntesen, inflammatoriske mediatorer, vævstrukturer og eksperimentelle funktionelle parametre er ikke i sig selv bevis for terapeutisk virkning hos mennesker.

De tidligere kliniske undersøgelser, der blev nævnt, vedrørte hovedsageligt hematologiske parametre under kemoterapi og gav usikre resultater, herunder negative resultater fra en randomiseret undersøgelse [48, 49].

Eksperimentelle indgivelsesveje, doseringsmængder og eksponeringsperioder bør betragtes som elementer i undersøgelsesmetoden og ikke som anbefalinger vedrørende individuel anvendelse.

Redaktionsmærkning: Denne artikel har kun en uddannelsesmæssig og videnskabelig karakter. Den beskriver resultaterne af undersøgelser af Ac-SDKP, molekylære mekanismer og begrænsningerne i tilgængelige beviser. Den udgør ikke medicinsk rådgivning, anbefaler ikke anvendelse af Ac-SDKP eller fastlægger doserings-, indgivelses- eller behandlingsprotokoller. Resultaterne af laboratorieundersøgelser og forsøg med dyr bekræfter ikke sikkerheden eller effektiviteten af Ac-SDKP hos mennesker.

Referencer

1. Wang, W., Jia, W., & Zhang, C. (2022). Rolen af Tβ4-POP-Ac-SDKP-aksen i organkarsinose. Internationalt tidsskrift for molekylærvidenskab, 23(21), 13282. https://doi.org/10.3390/ijms232113282
2. Nakagawa, P., Romero, C. A., Jiang, X., D’Ambrosio, M., Bordcoch, G., Peterson, E. L., Harding, P., Yang, X. P., & Carretero, O. A. (2018). Ac-SDKP reducerer dødelighed og hjertedannelse efter akut myokardieinfarkt. PLoS One, 13(1), e0190300. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0190300 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29364896/
3. Peng, H., Carretero, O. A., Brigstock, D. R., Oja-Tebbe, N., & Rhaleb, N. E. (2003). Ac-SDKP reverserer hjertefibrose hos rotter med renovaskulær hypertension. Højt blodtryk, 42(6), 1164–1170. https://doi.org/10.1161/01.HYP.0000100423.24330.96 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14581293/
4. Yang, F., Yang, X. P., Liu, Y. H., Xu, J., Cingolani, O., Rhaleb, N. E., & Carretero, O. A. (2004). Ac-SDKP reverserer inflammation og fibrose hos rotter med hjertesvigt efter myokardieinfarkt. Højt blodtryk, 43(2), 229–236. https://doi.org/10.1161/01.HYP.0000107777.91185.89 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14691195/
5. Rasoul, S., Carretero, O. A., Peng, H., Cavasin, M. A., Zhuo, J., Sanchez-Mendoza, A., Brigstock, D. R., & Rhaleb, N. E. (2004). Antifibrotisk effekt af Ac-SDKP og angiotensin-konverterende enzymhæmning ved hypertension. Tidsskrift for hypertension, 22(3), 593–603. https://doi.org/10.1097/00004872-200403000-00023 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15076166/
6. Rhaleb, N. E., Peng, H., Harding, P., Tayeh, M., LaPointe, M. C., & Carretero, O. A. (2001). Virkningen af N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline på DNA- og kollagensyntesen i rottehjertefibroblaster. Højt blodtryk, 37(3), 827–832. https://doi.org/10.1161/01.hyp.37.3.827 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11244003/
7. Liu, Y.-H., D’Ambrosio, M., Liao, T.-D., Peng, H., Rhaleb, N.-E., Sharma, U., André, S., Gabius, H.-J., & Carretero, O. A. (2009). N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline forhindrer hjertemodning og dysfunktion induceret af galectin-3, et lemfembrommende/vækstregulerende lectin fra pattedyrene. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology, 296(2), H404–H412. https://doi.org/10.1152/ajpheart.00747.2008 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19098114/
8. Rhaleb, N. E., Peng, H., Yang, X. P., Liu, Y. H., Mehta, D., Ezan, E., & Carretero, O. A. (2001). Langvarig effekt af N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline på kollagendeposition i venstre ventrikel hos rotter med 2-kidney, 1-clip hypertension. Circulation, 103(25), 3136–3141. https://doi.org/10.1161/01.cir.103.25.3136 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11425781/
9. Cavasin M. A. (2006). Det terapeutiske potentiale af thymosin-beta4 og dets derivat N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline (Ac-SDKP) ved hjerteskæringssygdoms heling. American journal of cardiovascular drugs : medicin, udstyr og andre interventioner, 6(5), 305–311. https://doi.org/10.2165/00129784-200606050-00003 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17083265/
10. Rhaleb, N. E., Pokharel, S., Sharma, U. C., Peng, H., Peterson, E., Harding, P., Yang, X. P., & Carretero, O. A. (2013). N-acetyl-Ser-Asp-Lys-Pro hæmmer interleukin-1β-medieret aktivering af matrixmetaloproteinaser i hjertefibroblaster. Pflügers Arkiv – European Journal of Physiology, 465(10), 1487-1495. https://doi.org/10.1007/s00424-013-1262-8 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23652767/
11. Nakagawa, P., Liu, Y., Liao, T. D., Chen, X., González, G. E., Bobbitt, K. R., Smolarek, D., Peterson, E. L., Kedl, R., Yang, X. P., Rhaleb, N. E., & Carretero, O. A. (2012). Behandling med N-acetyl-seryl-aspartyl-lysin-prolin forebygger eksperimentel autoimmun myocarditis hos rotter. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology, 303(9), H1114–H1127. https://doi.org/10.1152/ajpheart.00300.2011 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22923621/
12. González, G. E., Rhaleb, N. E., Nakagawa, P., Liao, T. D., Liu, Y., Leung, P., Dai, X., Yang, X. P., & Carretero, O. A. (2014). N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline reducerer kollagencrosslinking og inflammation i hjerte i hypertensive rotter induceret af angiotensin II. Klinisk videnskab, 126(1), 85–94. https://doi.org/10.1042/CS20120619 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23834332/
13. Peng, H., Xu, J., Yang, X. P., Kassem, K. M., Rhaleb, I. A., Peterson, E., & Rhaleb, N. E. (2019). N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline-behandling beskytter hjertet mod overdreven skade på hjertemusklen og hjertesvigt hos mus. Canadian Journal of Physiology and Pharmacology, 97(8), 753–765. https://doi.org/10.1139/cjpp-2019-0047 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30998852/
14. Castoldi, G., di Gioia, C. R. T., Bombardi, C., Perego, C., Perego, L., Mancini, M., Leopizzi, M., Corradi, B., Perlini, S., Zerbini, G., & Stella, A. (2009). Forebyggelse af myokardiefibrose ved N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-prolin hos diabetiske rotter. Klinisk videnskab, 118(3), 211–220. https://doi.org/10.1042/cs20090234 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20310083/
15. Sharma, U. C., Sonkawade, S. D., Baird, A., Chen, M., Xu, S., Sexton, S., Singh, A. K., Groman, A., Turowski, S. G., Spernyak, J. A., Mahajan, S. D., & Pokharel, S. (2018). Effekter af et nyt peptid Ac-SDKP på stråleinduceret skade på koronar endotel og hvileblodgennemstrømning i hjertet. Kardio-onkologi, 4, 8. https://doi.org/10.1186/s40959-018-0034-1 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31057947/
16. Suhail, H., Peng, H., Matrougui, K., & Rhaleb, N. E. (2024). Ac-SDKP hæmmer kollagenproduktionen stimuleret af ER-stress i hjertefibroblaster ved at hæmme CHOP-medieret NF-κB-ekspression. Frontiers in Pharmacology, 15, https://doi.org/10.3389/fphar.2024.1352222 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38495093/
17. Zhu, L., Yang, X. P., Janic, B., Rhaleb, N. E., Harding, P., Nakagawa, P., Peterson, E. L., & Carretero, O. A. (2016). Ac-SDKP hæmmer TNF-α-induceret ICAM-1-ekspression i endotelceller via hæmning af IκB kinase og NF-κB-aktivering. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology, 310(9), H1176–H1183. https://doi.org/10.1152/ajpheart.00252.2015 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26945075/
18. Lin, C. X., Rhaleb, N. E., Yang, X. P., Liao, T. D., D’Ambrosio, M. A., & Carretero, O. A. (2008). Forebyggelse af aortafibrose ved N-acetyl-seryl-aspartyl-lysin-prolin i angiotensin II-induceret hypertension. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology, 295(3), H1253–H1261. https://doi.org/10.1152/ajpheart.00481.2008 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18641275/
19. Sharma, U. C., Sonkawade, S. D., Spernyak, J. A., Sexton, S., Nguyen, J., Dahal, S., Attwood, K. M., Singh, A. K., van Berlo, J. H., & Pokharel, S. (2018). Et lille peptid Ac-SDKP hæmmer strålingsinduceret kardiomyopati. Cirkulation: Hjertesvigt, 11(8), e004867. https://doi.org/10.1161/CIRCHEARTFAILURE.117.004867 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30354563/
20. Conte, E., Iemmolo, M., Fruciano, M., Fagone, E., Gili, E., Genovese, T., Esposito, E., Cuzzocrea, S., & Vancheri, C. (2015). Effekter af thymosin β4 og dets N-terminale fragment Ac-SDKP på humane lungefibroblaster behandlet med TGF-β og i en musmodel for bleomycin-induceret lungefibrose. Ekspertudtalelse om biologisk terapi, 15(Suppl 1), S211–S221. https://doi.org/10.1517/14712598.2015.1026804 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26098610/
21. Liu, S., Jin, R., Zheng, G., Wang, Y., Li, Q., Jin, F., Li, Y., Li, T., Mao, N., Wei, Z., Li, G., Fan, Y., Xu, H., Li, S., & Yang, F. (2023). Ac-SDKP fremmer KIF3A-medieret β-catenin-suppresjon gennem en ciliær mekanisme for at begrænse siliciuminduceret overgang fra epitel-myofibroblast til overfladehinde. Biomedicin og farmakoterapi, 166, https://doi.org/10.1016/j.biopha.2023.115411 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37651800/
22. Cai, J., Chen, Q., Mehrabi Nasab, E., & Athari, S. S. (2022). Immunomodulerende virkning af N-acetyl-seryl-aspartyl-proline og vasoaktivt intestinalt peptid på patofysiologien ved kronisk obstruktiv lungesygdom. Grundlæggende og klinisk farmakologi, 36(6), 1005–1010. https://doi.org/10.1111/fcp.12811 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35763864/
23. Wang, J., Qian, Y., Gao, X., Mao, N., Geng, Y., Lin, G., Zhang, G., Li, H., Yang, F., & Xu, H. (2020). Syntese og identifikation af et nyt peptid, Ac-SDK (biotin)-prolin, der kan fremkalde anti-fibroseeffekter hos rotter, der lider af silicosis. Drug design, udvikling og terapi, 14, 4315–4326. https://doi.org/10.2147/DDDT.S262716 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33116418/
24. Conte, E., Fagone, E., Gili, E., Fruciano, M., Iemmolo, M., Pistorio, M. P., Impellizzeri, D., Cordaro, M., Cuzzocrea, S., & Vancheri, C. (2016). Forebyggende og terapeutiske effekter af thymosin β4 N-terminal fragment Ac-SDKP i bleomycin-modellen for lungefibrose. Oncotarget, 7(23), 33841–33854. https://doi.org/10.18632/oncotarget.8409 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27029074/
25. Cao, W., Yao, S. S., Gong, H. B., Zhu, L. Y., Miao, Z. Y., & Deng, H. J. (2022). Regulerende effekt af Ac-SDKP på phosphoryleret heat shock protein 27/SNAI1-vejen i silicotiske rotter. Zhonghua Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi, 40(2), 90–96. https://doi.org/10.3760/cma.j.cn121094-20201218-00702 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35255573/
26. Gong, H. B., Zhang, C. M., Tang, X. Y., Gong, R. B., Miao, Z. Y., & Deng, H. J. (2023). Metaanalyse af ac-SDKP-hæmmingen af lungefibrose i dyremodeller. Zhonghua Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi, 41(4), 262-270. https://doi.org/10.3760/cma.j.cn121094-20211115-00565 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37248179/
27. Li, Q., Yang, F., Zhang, L.-J., Yan, J.-B., Chen, P., Li, D.-D., & Wu, K.-F. (2009). [Antifibrotiske effekter af N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-prolin, medieret ved regulering af ekspressionen af transformerende vækstfaktor beta og bindevævsvækstfaktor på rotter med silicosis]. Zhonghua Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi, 27(7), 390–394. PMID: 20039536 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20039536/
28. Yan, J.-B., Zhang, L.-J., & Li, Q. (2008). [Anti-fibrotisk effekt af N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline i lunge fra rotter med silicosis]. Zhonghua Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi, 26(7), 401–405. PMID: 19080377 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19080377/
29. Jin, F., Geng, F., Xu, D., Li, Y., Li, T., Yang, X., Liu, S., Zhang, H., Wei, Z., Li, S., Gao, X., Cai, W., Mao, N., Yi, X., Liu, H., Sun, Y., Yang, F. & Xu, H. (2021). Ac-SDKP dæmper aktiveringen af lungemakrofager og knogleosteoklaster hos rotter, der er blevet eksponeret for silica, ved at hæmme TLR4- og RANKL-signaleringsveje. Journal of Inflammation Research, 14, 1647-1660. https://doi.org/10.2147/JIR.S306883 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33948088/
30. Xu, H., Yang, F., Sun, Y., Yuan, Y., Cheng, H., Wei, Z., Li, S., Cheng, T., Brann, D., & Wang, R. (2012). Et nyt antifibrotisk mål for Ac-SDKP: hæmning af myofibroblastdifferentiering i rottehjerte med silicose. PLoS One, 7(7), e40301. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0040301 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22802960/
31. Wang, X., Liu, Y., Xu, H., Zhang, X., Li, S., Xu, D., Gao, X., Zhang, L., Zhang, B., Wei, Z., Wang, R., Brann, D. & Yang, F. (2016). Acetyleret α-tubulin reguleret af N-acetyl-seryl-aspartyl-lysil-prolin (Ac-SDKP) udøver den anti-fibrotiske effekt i rat-lungefibrose induceret af silica. Scientific Reports, 6, 32257. https://doi.org/10.1038/srep32257 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27577858/
32. Deng, H., Xu, H., Zhang, X., Sun, Y., Wang, R., Brann, D., & Yang, F. (2016). Beskyttende effekt af Ac-SDKP på alveolære epitelceller gennem hæmning af EMT via TGF-β1/ROCK1-vejen i silicosis hos rotter. Toksikologi og anvendt farmakologi, 294, 1–10. https://doi.org/10.1016/j.taap.2016.01.010 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26785300/
33. Zhang, L., Xu, D., Li, Q., Yang, Y., Xu, H., Wei, Z., Wang, R., Zhang, W., Liu, Y., Geng, Y., Li, S., Gao, X., & Yang, F. (2018). N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline (Ac-SDKP) nedsætter silicotisk fibrose ved at undertrykke apoptose hos alveolære epitelceller af type II via mediering af stress i det endoplasmatiske reticulum. Toksikologi og anvendt farmakologi, 350, 1–10. https://doi.org/10.1016/j.taap.2018.04.025 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29684394/
34. Nakagawa, P., Masjoan-Juncos, J. X., Basha, H., Janic, B., Worou, M. E., Liao, T. D., Romero, C. A., Peterson, E. L., & Carretero, O. A. (2017). Effekter af N-acetyl-seryl-asparyl-lysyl-proline på blodtryk, nyreskade og dødelighed i systemisk lupus erythematosus. Fysiologiske rapporter, 5(2), e13084. https://doi.org/10.14814/phy2.13084 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28126732/
35. Worou, M. E., Liao, T. D., D’Ambrosio, M., Nakagawa, P., Janic, B., Peterson, E. L., Rhaleb, N. E., & Carretero, O. A. (2015). Nyrebeskyttende effekt af N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline hos Dahl-saltfølsomme rotter. Højt blodtryk, 66(4), 816–822. https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.115.05970 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26324505/
36. Liao, T. D., Nakagawa, P., Janic, B., D’Ambrosio, M., Worou, M. E., Peterson, E. L., Rhaleb, N. E., Yang, X. P., & Carretero, O. A. (2015). N-acetyl-serin-aspartyl-lysin-prolin: mekanismer for nyrebeskyttelse i en musmodel for systemisk lupus erythematosus. American Journal of Physiology-Renal Physiology, 308(10), F1146–F1154. https://doi.org/10.1152/ajprenal.00039.2015 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25740596/
37. Rhaleb, N. E., Pokharel, S., Sharma, U., & Carretero, O. A. (2011). Nyrebeskyttende virkninger af N-acetyl-Ser-Asp-Lys-Pro i deoxykortikosteronacetat-salt hypertensive mus. Tidsskrift for hypertension, 29(2), 330–338. https://doi.org/10.1097/HJH.0b013e32834103ee https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21052020/
38. Shibuya, K., Kanasaki, K., Isono, M., Sato, H., Omata, M., Sugimoto, T., Araki, S., Isshiki, K., Kashiwagi, A., Haneda, M., & Koya, D. (2005). N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline forebygger nyreinsufficiens og mesangial matrixudvidelse hos diabetiske db/db-mus. Diabetes, 54(3), 838–845. https://doi.org/10.2337/diabetes.54.3.838 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15734863/
39. Castoldi, G., di Gioia, C. R. T., Bombardi, C., Preziuso, C., Leopizzi, M., Maestroni, S., Corradi, B., Zerbini, G., & Stella, A. (2013). Nyre-antifibrotiske virkninger af N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline hos diabetiske rotter. American Journal of Nephrology, 37(1), 65–73. https://doi.org/10.1159/000346116 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23327833/
40. Zhang, R., Hu, Z., Wang, Y., Qiu, R., Wang, G., Wang, L., & Hu, B. (2022). Et biomimetisk dobbeltnetværkshydrogel forbedrer nyrefibrose og fremmer nyrefunktionsgenopretning. Journal of Materials Chemistry B, 10(45), 9424-9437. https://doi.org/10.1039/d2tb01939f https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36378134/
41. Zuo, Y., Chun, B., Potthoff, S. A., Kazi, N., Brolin, T. J., Orhan, D., Yang, H.-C., Ma, L.-J., Kon, V., Myöhänen, T., Rhaleb, N.-E., Carretero, O. A., & Fogo, A. B. (2013). Thymosin β4 og dets nedbrydningsprodukt, Ac-SDKP, er nye reparative faktorer i nyresklerose. Kidney International, 84(6), 1166–1175. https://doi.org/10.1038/ki.2013.209 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23739235/
42. Wang, M., Liu, R., Jia, X., Mu, S., & Xie, R. (2010). N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline nedsætter nyreinflammation og tubulointerstitiel fibrose hos rotter. International Journal of Molecular Medicine, 26(6), 795-801. https://doi.org/10.3892/ijmm_00000527 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21042772/
43. Liao, T.-D., Yang, X.-P., D’Ambrosio, M., Zhang, Y., Rhaleb, N.-E., & Carretero, O. A. (2010). N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline mindsker nyreskader og dysfunktion hos hypertensive rotter med reduceret nyremasse: Council for High Blood Pressure Research. Højt blodtryk, 55(2), 459–467. https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.109.144568 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20026760/
44. Peng, H., Carretero, O. A., Raij, L., Yang, F., Kapke, A., & Rhaleb, N. E. (2001). Antifibrotiske effekter af N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline på hjertet og nyrerne hos aldosteron-salt hypertensive rotter. Højt blodtryk, 37(2 Pt 2), 794–800. https://doi.org/10.1161/01.hyp.37.2.794 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11230375/
45. Omata, M., Taniguchi, H., Koya, D., Kanasaki, K., Sho, R., Kato, Y., Kojima, R., Haneda, M., & Inomata, N. (2006). N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline lindrer progressionen af nyreinsufficiens og fibrose hos WKY-rotter med etableret anti-glomerulær bundnervesystemmembrannefrit. Journal of the American Society of Nephrology, 17(3), 674–685. https://doi.org/10.1681/ASN.2005040385 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16452498/
46. Nagai, T., Kanasaki, M., Srivastava, S. P., Nakamura, Y., Ishigaki, Y., Kitada, M., Shi, S., Kanasaki, K., & Koya, D. (2014). N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline hæmmer diabetesrelateret nyrefibrose og endotel-mesenchymal transition. BioMed Research International, 2014, 696475. https://doi.org/10.1155/2014/696475 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24783220/
47. Srivastava, S. P., Goodwin, J. E., Kanasaki, K., & Koya, D. (2020). Metabolsk omprogrammering ved hjælp af N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline beskytter mod diabetisk nyresygdom. British Journal of Pharmacology, 177(16), 3691-3711. https://doi.org/10.1111/bph.15087 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32352559/
48. Carde, P., Chastang, C., Goncalves, E., Mathieu-Tubiana, N., Vuillemin, E., Delwail, V., Corbion, O., Vekhoff, A., Isnard, F., Ferrero, J. M., et al. (1992). [Seraspenide (acetylSDKP): fase I–II forsøg med en hæmmer af hematopoiesen beskytter mod toksiciteten ved aracytine- og ifosfamidemonochemoterapi]. Klinisk forsøg C R Acad Sci III, 315(13), 545–550. PMID: 1300237 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1300237/
49. Cappelaere, P., Hecquet, B., Rolland, F., Meeus, L., Domenge, C., Krakowski, I., De Gislain, C., Chauvergne, J., Dufour-Esquerré, F., Carde, P. (1995). [Randomiseret placebo-studie om myeloprotektion med goralatid hos patienter med pladecellekarcinom i øvre luftveje og fordøjelseskanalen eller spiserøret, der er behandlet med en carboplatin-fluorouracil-kombination]. Bull Cancer, 82(9), 732–737. PMID: 8535033 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8535033/
50. Nitta, K., Shi, S., Nagai, T., Kanasaki, M., Kitada, M., Srivastava, S. P., Haneda, M., Kanasaki, K. & Koya, D. (2016). Oral administration af N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline forbedrer nyresygdommen hos både type 1- og type 2-diabetiske mus via et terapeutisk regime. BioMed Research International, 2016, 9172157. https://doi.org/10.1155/2016/9172157 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27088094/
51. Tan, H., Zhao, J., Wang, S., Zhang, L., Wang, H., Huang, B., Liang, Y., Yu, X., & Yang, N. (2012). Ac-SDKP lindrer progressionen af lupusnefrit hos MRL/lpr-mus. International Immunopharmacology, 14(4), 401–409. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2012.07.023https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22922317/
52. Maheshwari, M., Romero, C. A., Monu, S. R., Kumar, N., Liao, T. D., Peterson, E. L., & Carretero, O. A. (2018). Nyrebeskyttende effekter af N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline (Ac-SDKP) hos overvægtige rotter på en højt saltindholdsadfærd. Amerikansk tidsskrift for hypertension, 31(8), 902-909. https://doi.org/10.1093/ajh/hpy052 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29722788/
53. Kamarehei, M., & Zahednasab, H. (2025). Neurobeskyttende effekt af Ac-SDKP-peptidet i SH-SY5Y-celler og en rottemodel for Parkinsons sygdom mod 6-OHDA-induceret oxidativ stress og ER-stress. Neuropeptider, 112, https://doi.org/10.1016/j.npep.2025.102534 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40544680/
54. Hashemizadeh, S., Pourkhodadad, S., Hosseindoost, S., Pejman, S., Kamarehei, M., Badripour, A., Omidi, A., Pestehei, S. K., Seifalian, A. M., & Hadjighassem, M. (2022). Ac-SDKP-peptidet forbedrer den funktionelle genopretning efter rygsøjle-skade i en preklinisk model. Neuropeptider, 92, https://doi.org/10.1016/j.npep.2022.102228 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35101843/
55. Zhang, Y., Zhang, Z. G., Chopp, M., Meng, Y., Zhang, L., Mahmood, A., & Xiong, Y. (2017). Behandling af traumatisk hjerneskade hos rotter med N-acetyl-seryl-aspartyl-lysin-prolin. Journal of Neurosurgery, 126(3), 782-795. https://doi.org/10.3171/2016.3.JNS152699 http://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28245754/
56. Pejman, S., Kamarehei, M., Riazi, G., Pooyan, S., & Balalaie, S. (2020). Ac-SDKP lindrer progressionen af eksperimentel autoimmun encefalomyelitt via hæmning af ER-stress og oxidativt stress i hippocampus hos C57BL/6-mus. Hjerneforskningsbulletin, 154, 21–31. https://doi.org/10.1016/j.brainresbull.2019.09.014 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31589901/
57. Zhang, L., Chopp, M., Teng, H., Ding, G., Jiang, Q., Yang, X. P., Rhaleb, N. E., & Zhang, Z. G. (2014). Kombinationsbehandling med N-acetyl-seryl-aspartyl-lysil-prolin og vævsplasterogenaktivator giver kraftig neurobeskyttelse hos rotter efter slagtilfælde. Slagtilfælde, 45(4), 1108–1114. https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.113.004399 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24549864/
58. Kim, D. H., Moon, E.-Y., Yi, J. H., Lee, H. E., Park, S. J., Ryu, Y.-K., Kim, H.-C., Lee, S., & Ryu, J. H. (2015). Peptidfragmentet af thymosin β4 øger hippocampal neurogenesen og letter rumlig hukommelse. Neurovidenskab, 310, 51–62. https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2015.09.017 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26363149/
59. Wei, A., Zhao, F., Hao, A., Liu, B., & Liu, Z. (2022). N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline (AcSDKP) modulerer leverfibrose via WTAP/m6A/Ptch1-aksen gennem Hedgehog-vejen. Gene, 813, 146125. https://doi.org/10.1016/j.gene.2021.146125 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34921949/
60. Zhang, L., Xu, L. M., Chen, Y. W., Ni, Q. W., Zhou, M., Qu, C. Y., & Zhang, Y. (2012). Antifibrotisk effekt af N-acetyl-seryl-aspartyl-lysin-prolin på leverfibrose induceret af gallegangsligering hos rotter. World Journal of Gastroenterology, 18(37), 5283–5288. https://doi.org/10.3748/wjg.v18.i37.5283 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23066324/
61. Chen, Y. W., Liu, B. W., Zhang, Y. J., Chen, Y. W., Dong, G. F., Ding, X. D., Xu, L. M., Pat, B., Fan, J. G., & Li, D. G. (2010). Bevarelse af basal AcSDKP mindsker carbontetraklorid-induceret fibrose i rotteleveren. Tidsskrift for hepatologi, 53(3), 528-536. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2010.03.027 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20646773/
62. Ameri, Z., Shahabi, A., Farsinejad, A., Sattarzadeh Bardsiri, M., Javedani, H., Bagher, Z., Saraee, A., & Brouki Milan, P. (2025). Et cellulosebaseret hudlim med hydrogel, der indeholder N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-prolin-peptid, til forbedret sårheling og forebyggelse af arrdannelse i en kanin-modell for sår i øret in vivo. International Journal of Biological Macromolecules, 322(Pt 1), 144981. https://doi.org/10.1016/j.ijbiomac.2025.144981 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40480579/
63. Fromes, Y., Liu, J. M., Kovacevic, M., Bignon, J., & Wdzieczak-Bakala, J. (2006). Tetrapeptidet acetyl-serin-aspartyl-lysin-prolin forbedrer overlevelsen af hudflap og fremskynder sårlækningsprocessen. Sårreparation og regenerering, 14(3), 306–312. https://doi.org/10.1111/j.1743-6109.2006.00125.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16808809/
64. Massé, A., Ramirez, L. H., Bindoula, G., Grillon, C., Wdzieczak-Bakala, J., Raddassi, K., Deschamps de Paillette, E., Mencia-Huerta, J. M., Koscielny, S., Potier, P., Sainteny, F. & Carde, P. (1998). Tetrapeptidet acetyl-N-Ser-Asp-Lys-Pro (Goralatide) beskytter mod doxorubicin-induceret toksicitet: forbedring i musens overlevelse og beskyttelse af knoglemarvens stamceller og progenitorer. Blod, 91(2), 441-449. PMID: 9427696 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9427696/
65. Ramasamy, V., Ntsekhe, M., & Sturrock, E. (2021). Undersøgelse af den antifibrotiske potentiale af N-acetylseryl-aspartyl-lysyl-prolin-sekvenspeptider. Klinisk og eksperimentel farmakologi og fysiologi, 48(11), 1558–1565. https://doi.org/10.1111/1440-1681.13565 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34347311/
66. Leeanansaksiri, W., DeSimone, S. K., Huff, T., Hannappel, E., & Huff, T. F. (2004). Thymosin beta 4 og dets N-terminale tetrapeptid, AcSDKP, hæmmer proliferering og inducerer dysplastiske, ikke-apoptotiske kerner og degranulering af mastceller. Kemi og biodiversitet, 1(7), 1091–1100. https://doi.org/10.1002/cbdv.200490081 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17191900/