Ac-SDKP (N-acetylo-seryl-aspartyl-lyzyl-prolinine): fibrose des organes, protection des tissus et études expérimentales

Ac-SDKP (N-acetylo-seryl-aspartyl-lyzyl-proline) est un tétrapeptide endogène issu du plus grand peptide, la thymosine bêta-4. Lors de la transformation enzymatique de la thymosine β4, plusieurs fragments sont formés, dont Ac-SDKP [1]. Ce composé suscite l'intérêt des scientifiques en raison de ses effets anti-fibrotiques observés chez les modèles expérimentaux de lésions tissulaires. Sa durée de vie biologique est limitée par une rapidité de dégradation par l'enzyme convertissant l'angiotensine (ACE). Des études ont montré que les inhibiteurs de l'ACE peuvent augmenter les concentrations circulaires de Ac-SDKP jusqu'à cinq fois, ce qui est important pour les études sur leur impact sur les tissus [1].

Initialement, les recherches se sont concentrées sur la capacité de l’Ac-SDKP à maintenir les cellules souches productrices de sang en état de repos relatif. Par la suite, le champ d’étude a été étendu aux processus inflammatoires, à la reconstruction de la matrice extracellulaire et à la régénération tissulaire. Dans plusieurs modèles précliniques de lésions organiques, les scientifiques ont observé une réduction de la formation pathologique des composants de la matrice. Le peptide a notamment réduit l’activité des signaux qui stimulent les cellules à produire excessivement de collagène, le principal protéine de la peau cicatricielle, et a également réduit la transformation des fibroblastes en cellules responsables de la formation des cicatrices.

Dans les études précliniques sur les reins, Ac-SDKP a également montré des modifications bénéfiques dans les paramètres fonctionnels de l’organe et dans la fibrosité. On a observé une réduction de l’afflux excessif de cellules immunitaires et une atténuation des processus inflammatoires qui peuvent aggraver les lésions. Dans l’ensemble, les résultats indiquent le rôle d’Ac-SDKP en tant que régulateur endogène des voies impliquées dans la fibrosité. Cependant, les observations issues d’études cellulaires et animales ne confirment ni l’efficacité clinique ni la sécurité d’utilisation chez l’homme.

Études du système cardiovasculaire : fibrose cardiaque, inflammation et lésions des vaisseaux sanguins

Des études cardiovasculaires expérimentales ont analysé l’Ac-SDKP dans les lésions aiguës du muscle cardiaque ainsi que dans la reconstruction chronique de sa structure. Dans un modèle animal de crise cardiaque, Nakagawa et ses collaborateurs ont administré Ac-SDKP à une dose de 1,6 mg/kg/jour à l’aide d’une petite pompe sous-cutanée. Le taux de rupture de la paroi cardiaque a diminué de 51,0% à 27,3% et la mortalité de 56,9% à 31,8%. Les auteurs ont lié ces résultats à une diminution de l’apport de macroagres M1 pro-inflammatoires, sans modification correspondante de la quantité de macroagres M2 ou de neutrophiles. On a également observé une diminution de l’activité de la MMP-9, un enzyme impliqué dans la dégradation des tissus cardiaques après un infarctus, tandis que le marqueur MPO est resté inchangé. Cela pourrait indiquer une action sélective sur certains mécanismes de lésions [2].

Dans les études sur le fibrose cardiaque induite par une hypertension chronique, Peng et ses collaborateurs ont montré que l’Ac-SDKP pouvait réduire la structure fibreuse déjà existante, et non seulement limiter sa formation. Chez des rats atteints d’hypertension chronique, l’administration sous-cutanée d’Ac-SDKP à des doses de 400 à 800 µg/kg par jour pendant huit semaines réduisait la teneur en collagène du cœur de manière dose-dépendante. Une dose plus élevée avait un effet plus prononcé. La pression artérielle n’a pas diminué, et les réponses normales à l’angiotensine I et à la bradykinine sont restées intactes. Cela signifie que les changements observés ne peuvent être expliqués uniquement par une diminution de la pression artérielle. Le taux d’Ac-SDKP dans le sang a augmenté de deux à cinq fois, tandis que les niveaux de TGF-β et de CTGF, des médiateurs importants de la fibrose, ont diminué [3].

Après un infarctus cardiaque, l’inflammation et la fibrose peuvent entraîner une insuffisance progressive de l’organe. Yang et ses collaborateurs ont étudié l’Ac-SDKP à la phase initiale pour limiter les dommages, ainsi qu’à la phase ultérieure pour évaluer la possibilité de rétablissement des lésions. Dans les deux cas, la teneur totale en collagène du cœur a diminué. Dans le groupe de contrôle, la quantité a baissé d’environ 24 à 15 µg/mg, tandis que dans le groupe de contrôle qui recherchait le rétablissement des lésions, elle est tombée d’environ 23 à 14 µg/mg. Le nombre de macrophages a diminué d’environ un tiers dans les deux groupes, et le nombre de cellules positives pour TGF-β a également diminué. Ces modifications n’ont pas entraîné une baisse de la pression artérielle ni une réduction de la taille du cœur. Dans le groupe de contrôle, aucune amélioration significative de la force contractile n’a été observée. Malgré cela, la réduction de l’inflammation et de l’inflammation indiquait des paramètres structurels plus favorables du muscle cardiaque dans le modèle étudié [4].

Ac-SDKP peut également participer aux mesures de protection supplémentaires observées lors de l’utilisation d’inhibiteurs de l’angiotensine II. Rasoul et ses collaborateurs ont comparé un modèle de hypertension induite par l’angiotensine II avec des groupes recevant captopril ou Ac-SDKP à des doses de 400 à 800 µg/kg/jour. Le peptide a multiplié plusieurs fois sa concentration sanguine et a produit de nombreux effets similaires à ceux des inhibiteurs de l’angiotensine II : il a réduit la prolifération excessive des cellules dans le cœur, a réduit le nombre de macrophages et de cellules adipeuses, a abaissé les niveaux de TGF-β et de CTGF et a réduit l’accumulation de collagène. Ces effets se sont manifestés sans réduire la pression artérielle ou réduire l’hypertrophie cardiaque, ce qui suggère une influence directe sur la musculature cardiaque [5].

Rhaleb et ses collaborateurs ont étudié l’Ac-SDKP dans des cultures de fibroblastes cardiaques de rat, en utilisant des concentrations allant de 0,05 à 100 nmol/l. Ils ont observé deux effets importants : une réduction de la prolifération des cellules, mesurée par la synthèse de l’ADN, jusqu’à des valeurs proches de celles normales à environ 1 nmol/l, ainsi qu’une diminution de la production de collagène stimulée par l’endothéline-1, un puissant médiateur de la fibrose. Des concentrations plus faibles ont montré une efficacité plus grande dans la limitation de la synthèse de collagène, tandis que les concentrations très élevées étaient moins actives. Le mécanisme semblait être lié à une dégradation de la signalisation p44/42 MAPK/ERK. Un inhibiteur connu de la MAPK a produit un effet similaire. Les résultats sont conformes à une limitation de la prolifération des fibroblastes et de la synthèse de la matrice grâce à la modulation des voies régulant la croissance des cellules [6].

Dans des études ultérieures, on a montré que l’Ac-SDKP pouvait limiter les lésions cardiaques induites par galectine-3. Liu et ses collaborateurs ont administré à des rats adultes galectine-3, une protéine favorisant l’inflammation et le fibrose, pendant quatre semaines. On a observé chez ces animaux un nombre plus élevé de cellules inflammatoires, une épaississement des parois cardiaques, une fibrose accrue des vaisseaux périphériques et intrafissières, une augmentation de l’activité du chemin TGF-β/Smad3 et une diminution des fonctions contractives dans un examen échocardiographique. L’administration d’Ac-SDKP à une dose de 800 µg/kg/jour a empêché la plupart de ces modifications. La quantité de cellules inflammatoires, l’épaississement des parois cardiaques et la fibrose ont diminué, tandis que les paramètres de leur fonctionnement étaient plus favorables. Les résultats suggèrent une participation du freinage du chemin TGF-β/Smad3 et une limitation de l’inflammation [7].

Rhaleb et ses collaborateurs ont également évalué Ac-SDKP dans un modèle classique de hypertension néphro-vasculaire chez le rat, appelé modèle deux reins et un cliquet (2K1C). Le peptide a été administré sous la peau à une dose de 400 µg/kg/jour. Malgré l’augmentation persistante de la pression artérielle et l’hypertrophie cardiaque, une réduction significative de la quantité de cellules inflammatoires et de cellules pro-inflammatoires dans le muscle cardiaque a été observée. La quantité de collagène interstitiel a diminué de l’ordre de 10,1% chez les rats hypertendus à environ 5,4%, soit un niveau presque identique à celui des animaux apparemment opérés (environ 5,3%). Cela signifie que la régénération tissulaire a été modifiée malgré la pression continue, ce qui soutient l’hypothèse d’un mécanisme indépendant de la baisse de la pression [8].

Dans une revue narrative, Cavasin et ses collaborateurs ont discuté des propriétés complémentaires de la thymosine β4 et de son fragment Ac-SDKP. La thymosine β4 participe à la migration et à la survie des cellules, tandis que l’Ac-SDKP présente une activité anti-angiogénique dans les modèles de hypertension. Dans les études sur l’infarctus du myocarde, le peptide a réduit l’inflammation, réduit le fibrose et a également favorisé l’angiogenèse, ce qui a été observé tant in vivo qu’ex vivo. Dans les modèles de souris, il a également réduit le risque de rupture de la paroi cardiaque. L’association des effets suggère que l’Ac-SDKP pourrait être responsable de certaines actions biologiques attribuées à la thymosine β4. Cependant, les auteurs soulignent la nécessité de réaliser des études cliniques chez l’homme [9].

Ac-SDKP a également été étudié en ce qui concerne son effet sur les enzymes responsables de la dégradation des composants de la matrice extracellulaire. Chez les fibroblastes cardiaques de rats Rhaleb et ses collaborateurs, ils ont montré que l’interleukine 1β (IL-1β) augmente significativement l’expression des métalloproteases MMP-2, MMP-9 et MMP-13. Ces enzymes participent à la dégradation de la matrice extracellulaire et peuvent contribuer à la remodelage pathologique des tissus. Ac-SDKP n’a pas modifié l’expression de base des métalloproteases, mais il a fortement inhibé la croissance induite par l’IL-1β. En même temps, il a augmenté l’expression des inhibiteurs naturels des métalloproteases, TIMP-1 et TIMP-2, rétablissant une régulation plus équilibrée de la remodelage de la matrice extracellulaire.

Le peptide a également limité l’activation des NF-κB et ERK/MAPK, deux voies importantes liées à l’inflammation et à la prolifération. Il est important de noter que l’IL-1β n’a pas augmenté la production de collagène dans ce modèle, et Ac-SDKP n’a également pas influencé sa synthèse. Cela suggère une régulation sélective de la régénération tissulaire, et non une inhibition générale de la production de collagène. Les résultats indiquent un rôle possible de l’Ac-SDKP dans le maintien de l’équilibre des processus liés à la matrice extracellulaire [10].

Nakagawa et ses collaborateurs ont étudié l’Ac-SDKP chez un modèle de souris cardiaque dépendante des lymphocytes T. Chez les souris immunisées avec le peptide, la fonction contractile et relaxante du cœur a été préservée. L’augmentation de taille de l’organe, la formation de tissu fibreux et les dommages à sa structure ont également été limités. L’analyse histologique a révélé une moindre accumulation de cellules immunitaires, notamment de macrophages, de cellules dendritiques et de lymphocytes T.

Les niveaux des médiateurs inflammatoires, notamment IL-1α, TNF-α, IL-2 et IL-17, de la chemokine CINC-1 et de l’IP-10, des molécules adhérentes ICAM-1 et L-selectine, ainsi que des métalloproteases, ont également diminué. Ac-SDKP n’a cependant pas modifié le niveau des anticorps anti-myosin ou de la réponse des lymphocytes T spécifiques à l’antigène. Cela suggère que l’effet protecteur observé résulte principalement de la limitation de la recrutement des cellules immunitaires et des médiateurs inflammatoires, et non de la modification de la production d’anticorps ou de l’activation des lymphocytes T [11].

González et ses collaborateurs ont étudié l’Ac-SDKP chez des rats qui ont reçu pendant trois semaines de l’angiotensine II. La pression artérielle et l’hypertrophie cardiaque sont restées élevées chez les animaux traités et ceux témoins. L’Ac-SDKP a toutefois empêché l’augmentation de la teneur totale en collagène et son aggloblissement. Le mécanisme impliquait l’inhibition de l’expression du gène de l’oxydase lysosolique (LOX) et du gène LOXL1, enzymes impliquées dans la formation des liaisons transversales du collagène et dans l’affermissement de la fibre musculaire.

De plus, l’expression du TGF-β, l’activation de NF-κB et l’arrivée de lymphocytes T CD4⁺ et CD8⁺ ainsi que de macrophages CD68⁺ dans le muscle cardiaque diminuait. L’arrivée de lymphocytes CD4⁺ était corrélée avec l’expression de LOXL1, ce qui suggère un lien mécanisme entre l’activité des cellules immunitaires et la rigidification de la fibre musculaire. Les résultats indiquent une action anti-inflammatoire et anti-fibrose indépendante des modifications de la pression artérielle [12].

Peng et ses collaborateurs ont analysé l’effet de l’Ac-SDKP sur les phases précoce et tardive de la lésions cardiaques après un infarctus chez les souris C57BL/6J. Les animaux ont reçu 1,6 mg/kg/jour. Au cours de la première semaine, la fréquence des ruptures mortelles de la paroi cardiaque a diminué, l’expression de l’ICAM-1, l’afflux de macrophages, l’activité des enzymes de dégradation de la gelatine, le niveau de p53 et la mort des cardiomyocytes ont diminué. En même temps, le nombre de vaisseaux sanguins microscopiques aux bordures de la zone endommagée a augmenté, ce qui suggérait une augmentation de l’angiogenèse.

Lors de la cinquième semaine, on a observé une moindre teneur en collagène intercellulaire, une structure cardiaque mieux conservée, des taux de stress inférieurs du réticulum endoplasmique, notamment CHOP, et le maintien du niveau de SERCA2, une protéine importante pour la régulation du calcium dans les cardiomyocytes. La fonction cardiaque générale était meilleure. L’étude indique des changements à la fois dans la dégradation précoce et dans la reconstruction ultérieure des cellules [13].

Castoldi et ses collaborateurs ont évalué l’Ac-SDKP dans un modèle animal de cardiopathie diabétique. Deux mois après l’apparition de la diabète, on a commencé à administrer pendant huit semaines un peptide à une dose de 1 mg/kg/jour par minipompe. Chez les rats atteints de diabète, on a observé une hyperglycémie, une fibrose intercellulaire et une fibrose vasculaire accrue ainsi que des niveaux augmentés de TGF-β1 et des protéines Smad2/3 phosphorylées. L’Ac-SDKP réduisait les deux types de fibrose et limitait la signalisation TGF-β/Smad, également chez les animaux recevant le ramipril, un inhibiteur de l’ACE.

Une échocardiographie a révélé des dysfonctionnements de la contraction et de la relaxation cardiaques liés au diabète. L’insuline et le ramipril rétablissaient ces fonctions, tandis que l’Ac-SDKP améliorait partiellement la relaxation. Les résultats indiquent une action anti-fibrotique accompagnée d’une amélioration fonctionnelle modérée dans ce modèle [14].

Sharma et ses collaborateurs ont étudié la protection des vaisseaux coronaires contre les dommages induits par la radiation. Dans un modèle animal de radiation thoracique, Ac-SDKP était administré sous la peau pendant 18 semaines. La radiation réduisait le flux sanguin reposant du cœur, conduisait à la mort des cellules de la paroi aortique, augmentait l’angiogenèse et perturbait les protéines des liaisons étroites, notamment claudine-1 et JAM-2.

Ac-SDKP rétablit le flux sanguin vers des valeurs normales, favorisa la survie des cellules de la paroi artérielle, réduisit l’angiogenèse et améliorait l’organisation des vaisseaux serrés. Des études de laboratoire ont montré que le peptide pénétrait dans les cellules de la paroi artérielle et limitait la formation de radicaux libres après l’irradiation. Chez les animaux vivants, le peptide marqué s’accumulait dans les cellules de la paroi artérielle en quelques heures. Les résultats indiquent une protection des vaisseaux, moins de dommages oxydatifs et une meilleure organisation du microcirculation dans ce modèle [15].

Dans des études sur des fibroblastes cardiaques humains, les cellules ont été exposées initialement à Ac-SDKP à un taux de 10 nM, puis à la tunicamycine (0,25 µg/ml), un agent qui induit un stress du réticulum endoplasmique. Le peptide a limité la production excessive de collagène dans les cellules exposées au stress. Cette réaction était associée à une diminution de la réponse au stress, à une diminution de l’activité de CHOP et de NF-κB et à une diminution du niveau d’IL-6.

Après une diminution génétique de l'expression de CHOP, Ac-SDKP a encore limité l'activité de l'NF-κB et l'expression du collagène type I, tant au niveau des protéines que des ARNm. Les résultats soutiennent l'hypothèse selon laquelle ce peptide pourrait limiter la production excessive de composants de la matrice fibreuse dans des conditions de stress cellulaire [16].

Dans les cellules de la paroi artérielle des artères coronaires, l’activation du TNF-α par la stimulation de l’ICAM-1 a entraîné une augmentation marquée de l’expression de l’ICAM-1, une protéine adhérente impliquée dans l’adhésion des leucocytes à la surface des vaisseaux. L’exposition initiale à Ac-SDKP a réduit le niveau d’ICAM-1 selon une dose-dépendance. Une analyse mécanistique a montré que l’activation de la cascade IKK → IκB → NF-κB, qui joue un rôle central dans l’activation des gènes inflammatoires, était inhibée. Les deux autres voies, p38 MAPK et ERK, sont restées inchangées. Cela suggère une interaction sélective de l’Ac-SDKP avec la signalisation NF-κB dans les cellules de la paroi artérielle. Cependant, ces résultats sont cellulaires et ne confirment pas la protection vasculaire clinique [17].

Dans un modèle de hypertension induite par l’angiotensine II Ac-SDKP, Ac-SDKP limitait le dépôt de collagène dans l’aorte et réduisait l’expression des gènes de type I et III de collagène. On a également observé une activité moindre de la kinase protéique C, un stress oxydatif moindre, une réduction de l’expression d’ICAM-1 et une diminution de l’afflux de macrofages vers la paroi vasculaire. On a également observé une diminution de l’activité TGF-β1 et Smad2, tandis que le niveau de Smad7, un inhibiteur naturel de ce chemin, a augmenté. La pression artérielle et l’épaisseur de l’aorte sont restées élevées, ce qui indique que les modifications observées dans la paroi vasculaire n’étaient pas dues à une baisse de la pression [18].

Dans un modèle de rat de scintigraphie thoracique, une administration de Ac-SDKP pendant 18 semaines favorise la fonction cardiaque, limite la formation de macrophages interstitiels et la fibrification, réduit l’afflux de macrophages et la mort des cellules cardiaques. Les niveaux et l’excrétion de Mac-2 (galectine-3), une protéine des macrophages associée à la fibrification, sont également réduits. Ac-SDKP est observé à l’intérieur des macrophages, près du noyau cellulaire, et sa présence limite l’excrétion de Mac-2 induite par la radiation. Lorsque les fibroblastes ne contiennent pas de Mac-2, la radiation provoque des signaux beaucoup moins favorables à la fibrification. Ces études fournissent des preuves précliniques de la limitation de la cicatrisation inflammatoire et fibreuse des tissus après le scintigraphie [19].

Études du système respiratoire : fibrose pulmonaire et lésions inflammatoires

Des études comparatives concernant les poumons ont analysé les différences entre Ac-SDKP et son prédécesseur, la thymozine β4. Dans des expériences de laboratoire sur des cellules pulmonaires humaines provenant de personnes atteintes d’insuffisance pulmonaire interstitielle (IPF), Ac-SDKP a limité la prolifération excessive des cellules et a réduit l’expression de deux marqueurs de fibrose induits par le TGF-β : α-SMA et le collagène.

Dans un modèle animal de lésions pulmonaires induites par la bleomycine, la thiosine β4 réduisait l’inflammation et le fibrose précoce au septième jour, mais n’empêchait pas le fibrose à des stades ultérieurs, entre le 14e et le 21e jour. Les résultats suggèrent que Ac-SDKP pourrait inhiber les étapes fondamentales de la formation tissulaire fibreuse dans les cellules et pourrait potentiellement présenter un effet antifibrotique plus durable que son prédécesseur. Cette hypothèse nécessite toutefois une confirmation plus approfondie [20].

Dans les études sur la silice, on a analysé le rôle de KIF3A et du chemin β-catepine. Les niveaux de KIF3A étaient diminués dans les échantillons de patients ainsi que dans les poumons des rats. La restauration de l’activité de KIF3A réduisait la signalisation de la β-catepine et de ses médiateurs ultérieurs MRTF-A et SRF, limitant la migration des cellules épithéliales vers les myofibroblastes (EMyT), un processus lié au fibrose.

Ac-SDKP a augmenté l’activité de KIF3A et a réduit la signalisation β-catenin/MRTF-A/SRF. Lorsque l’expression de KIF3A était artificiellement réduite, les effets bénéfiques d’Ac-SDKP disparaissaient. Cela indique que KIF3A est un élément essentiel du mécanisme étudié contre la fibrose [21].

Dans une autre étude, l’association d’Ac-SDKP avec le peptide intestinal vasoactif (VIP) limitait les modifications associées à la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) induite par la fumée de cigarette chez les souris. Les marqueurs des lésions oxydatives, notamment MDA, la quantité de hydroxyproline liée au collagène et le niveau de TGF-β, diminuaient. En même temps, les concentrations des cytokines inflammatoires TNF-α, IL-1β et IL-6 diminuaient, tandis que l’activité de la dismutase peroxydase (SOD) augmentait. L’analyse histologique a révélé une moindre inflammation et une meilleure régénération structurelle des poumons. L’association a donc montré un effet antioxydant, anti-inflammatoire et antioxydant dans le modèle de lésions induites par la fumée [22, 23].

L’Ac-SDKP a également montré une activité dans les phases précoce et tardive du fibrose pulmonaire induite par la bleomycine. Chez les souris CD-1, l’administration de 0,6 mg/kg intraveineuse, débutée le jour 0 ou 7, améliorait la survie et limitait la perte de masse musculaire associée à la bleomycine. Des hépatites plus légères ont été observées dans les poumons, moins de cellules immunitaires enflammées, une structure tissulaire mieux conservée et un fibrose moins intense. La coloration du collagène et la quantité de collagène soluble ont diminué. Les niveaux d’IL-17, TGF-β et α-SMA ont également diminué, ce qui indiquait une diminution du nombre de miofibroblastes. Ces effets se sont manifestés à la fois lors de l’administration précoce et tardive [24].

Dans un modèle de souris, l’acridone Ac-SDKP limitait la fibrose en affectant le signal P-HSP27/SNAI1. L’acridone augmentait les niveaux de P-HSP27, SNAI1, α-SMA et de collagène de type I et III dans la muqueuse pulmonaire. L’administration d’Ac-SDKP avant l’exposition ou après le début de la maladie réduisait tous ces marqueurs ainsi que le nombre de cellules simultanément positives pour P-HSP27 et α-SMA. Chez les animaux témoins sains, le peptide n’a pas modifié l’expression de ces protéines, ce qui suggère une dépendance entre les effets observés et l’état pathologique des tissus [25].

Une analyse métabolique comprenant 18 études randomisées menées entre 2008 et 2021 a inclus un total de 428 animaux. Par rapport aux modèles non traités, Ac-SDKP a réduit plusieurs indicateurs de fibrose : α-SMA (différence moyenne standardisée [SMD] −2,44), collagène type I (SMD −5,36), collagène type III (SMD −3,07), TGF-β (SMD −2,88) et la surface des nodules pulmonaires (SMD −1,80). Pour tous ces paramètres, on a indiqué p < 0,001.

Une modification significative de l’hydroxyproline, marqueur de la teneur en collagène (SMD 7,62 ; IC à 95% 4,90–10,33 ; p < 0,001), a également été observée, ce qui indiquait un effet sur le métabolisme du collagène. Les résultats combinés des études animales soutiennent l’existence d’un signal anti-fibrotique dans les modèles étudiés, mais sont soumis à des limitations méthodologiques propres aux analyses de méta-analyse précliniques [26].

Dans une autre étude, des rats ont été exposés à de la silice afin d’entraîner une fibrose, puis Ac-SDKP a été administré dans un schéma prophylactique ou après l’apparition des lésions, à une dose de 800 µg/kg/jour. Par rapport aux groupes témoins avec de la silice, les niveaux de protéines TGF-β1 et CTGF dans les poumons étaient significativement plus faibles et étaient respectivement d’environ 0,244 ± 0,016 et 0,241 ± 0,017. Les niveaux d’ARNm, notamment de CTGF, ont également diminué (p < 0,05). Dans le groupe prophylactique, les niveaux de protéines et d’ARNm de TGF-β1 étaient également significativement plus faibles que dans le modèle de silice de huit semaines. Les analyses histologiques ont confirmé une fibrose moindre [27].

Dans un autre modèle, le silicage Ac-SDKP limitait la formation de collagène et améliorait la structure des poumons. Les rats ont reçu le peptide après une lésion ou 48 heures avant l’exposition à la silice. Dans les groupes thérapeutiques, la surface des nodules a diminué jusqu’à 84,28% et 67,93%, le niveau d’hydroxyproline jusqu’à 70,89% et 58,18%, le colagène type I jusqu’à 71,08% et 58,13%, et le colagène type III jusqu’à 80,13% et 70,70%, contre les valeurs de contrôle respectives à différents points du temps.

Dans les groupes de contrôle, par rapport au modèle de silicium à huit semaines, la surface des nodules a diminué à 61,13%, l’hydroxyproline à 60,27% et le type I et III de collagène respectivement à 40,13% et 65,77%. Les colorations histologiques HE et VG ont montré un fibrotisme plus doux. Les résultats confirment une réduction de la quantité de collagène ainsi que des changements fibrotiques visibles dans le modèle étudié [28].

Les études sur l’exposition à la silice ont également porté sur les poumons et les os. Dans les modèles murins et cellulaires, la silice a activé TLR4 et RANKL, aggravant l’inflammation pulmonaire et la formation d’ostéoclastes responsables de la résorption osseuse. L’ac-SDKP a inhibé la signalisation TLR4 et RANKL, favorisé la conservation de l’élastine pulmonaire, réduit l’inflammation et l’activation des macrophages. Dans la moelle osseuse, il a inhibé la différenciation des ostéoclastes et a contribué à maintenir la densité et la microarchitecture osseuses. Les résultats indiquent des modifications protectrices simultanées dans les poumons et la moelle osseuse dans les modèles expérimentaux de lésions liées à la silice [29].

Ac-SDKP a également été étudié en ce qui concerne son effet sur la différenciation des fibroblastes en myofibroblastes. Le TGF-β1 stimule les fibroblastes pulmonaires à cette transformation et augmente la production de collagène. Lorsque Ac-SDKP était administré avant l’exposition au TGF-β1, les niveaux d’α-SMA et de collagène diminuaient, tout comme les niveaux de TGF-β1 et de son récepteur.

Chez des rats présentant une atteinte pulmonaire due à la silice, l’administration du peptide avant ou après l’exposition réduisait les niveaux de TGF-β1, de signalisation RAS et d’activité SRF et diminuait le nombre de myofibroblastes positifs à l’égard de l’α-SMA dans les ganglions pulmonaires. Cela s’accompagne d’une diminution de l’accumulation de collagène [30, 31].

Dans les études sur les cellules de la membrane des poumons, on a analysé le passage de la membrane à la méchanisme. Sous l’influence de la silice et du TGF-β1, les niveaux des marqueurs membranaires tels que l’E-cadherin et l’SP-A diminuaient tandis que ceux des marqueurs méchanimaux et des fibres, notamment la wimentine, l’α-SMA et le collagène type I et III, augmentaient.

Ac-SDKP limitait ces modifications. Les cellules préservaient davantage les caractéristiques des cellules épithéliales, les niveaux de marqueurs de fibrose diminuaient et l’activité du chemin de signalisation TGF-β1/ROCK1 était affaiblie. Cela suggère une meilleure conservation de la structure épithéliale des poumons dans des conditions expérimentales de lésions [32].

Ac-SDKP a également influencé le stress du réticulum endoplasmique et la mort des cellules de la membrane des poumons. L’exposition à la silice augmentait les niveaux de GRP78, de PERK phosphorylé et d’eIF2α, de CHOP et de caspase-12, ce qui était accompagné d’une mort cellulaire intense. En présence d’Ac-SDKP, comme lors de l’utilisation d’un inhibiteur du stress réticulomate 4-PBA, ces marqueurs diminuaient. La mort cellulaire a également été limitée dans les expériences de laboratoire et chez les rats, ainsi que la présence de collagène dans les poumons. Les résultats suggèrent que la dégradation du chemin PERK/eIF2α/CHOP et de l’activité de caspase-12 peut contribuer à la protection du réticulum et à la limitation de la fibrose [33].

Tests rénaux : fibrose et fonction filtrante

Nakagawa et ses collaborateurs (2017) ont montré dans un modèle de souris NZBWF1 prédisposées à l’insuffisance rénale que l’Ac-SDKP limitait les lésions rénales et la stéatose rénale sans réduire la pression artérielle systolique. L’hypertension sévère, l’albumineurémie et la mort prématurée se sont manifestées chez les animaux traités plus tard, mais ces différences n’ont pas atteint un niveau statistiquement significatif [34].

Worou et ses collaborateurs (2015) ont étudié des rats Dahl sensibles à la saleté, qui recevaient Ac-SDKP pendant six semaines à des doses de 800 ou 1600 µg/kg/jour. Une alimentation riche en sel augmentait toujours la pression artérielle, mais il n'y avait moins d'inflammation dans les reins, moins de fibrose et des épithéliums mieux conservés. Seule la dose plus élevée réduisait l'albumineurie chez les rats sensibles à la saleté. Dans une souche SS13BN plus résistante, les deux doses empêchaient la perte d'albumine et les lésions structurelles. Les résultats suggèrent que, au moins, une partie des effets rénales était indépendante de la baisse de la pression [35].

Liao et ses collaborateurs (2015) ont étudié l’Ac-SDKP chez des souris prédisposées à l’inflammation pendant 20 semaines. Chez les animaux recevant le peptide, une meilleure fonction rénale a été observée, bien que les niveaux d’anticorps auto-immuns liés à l’inflammation n’aient pas changé. On a observé moins de macrophages et de lymphocytes T inflammatoires dans les reins. Les niveaux de cytokines et de chemokines ont diminué, tandis que l’activation des composants C5–9 et des médiateurs RANTES, MCP-5 et ICAM-1 était limitée. Cela s’accompagne d’une fonction filtrante améliorée et de moins de lésions microscopiques [36].

Dans un modèle de hypertension induite par DOCA et la saleté Rhaleb et ses collaborateurs (2011), ils ont administré à des souris Ac-SDKP à une dose de 800 µg/kg/jour pendant 12 semaines. Malgré une pression artérielle persistante, la fibrose rénale, l’accumulation de macrophages et les influx de monocytes et de macrophages ont diminué. L’albuminurie est tombée de 41 ± 5 µg à 13 ± 3 µg par 10 g de masse corporelle par jour, atteignant des valeurs proches de celles des témoins. Le niveau de nefryne, une protéine importante de la barrière filtrante, a également été restauré partiellement. Les résultats indiquent une protection de la barrière filtrante et une réduction de la fibrose indépendamment de la pression artérielle [37].

Shibuya et ses collaborateurs (2005) ont étudié l’Ac-SDKP chez des souris db/db atteintes de diabète de type 2. Une administration de huit semaines par minipompe a augmenté le taux plasmatique du peptide environ trois fois sans modifier la glycémie. L’augmentation des plaques de tissu conjonctif, l’accumulation excessive de la matrice méso-cellulaire et des composants extracellulaires ont été limitées. Le taux de créatinine plasmatique s’est rapproché de la normale. L’albuginurie a également diminué, mais la différence n’était pas statistiquement significative. Ac-SDKP inhibait mécaniquement le déplacement de Smad3 vers la cellule centrale, limitant la signalisation TGF-β/Smad associée au fibrose [38].

Castoldi et ses collaborateurs (2013) ont étudié des rats atteints de diabète qui ont reçu Ac-SDKP à une dose de 1 mg/kg/jour, ramipril à une dose de 3 mg/kg/jour, tous les deux en combinaison ou un traitement de contrôle. Chez les animaux non traités, on a observé une hyperglycémie, une augmentation de l’albumine dans l’urine, une fibrose rénale et une diminution de la quantité de nefryne dans les tubules rénaux. Le seul Ac-SDKP a limité la fibrose, mais n’a pas amélioré l’albumine dans l’urine. Le ramipril a réduit à la fois l’albumine et la fibrose et a restauré le niveau de nefryne. L’association Ac-SDKP avec le ramipril a limité plus fortement la fibrose que le ramipril seul, mais n’a pas apporté d’amélioration supplémentaire de l’albumine. Les résultats indiquent un effet anti-fibrotique supplémentaire dans le modèle étudié, sans amélioration supplémentaire de l’excrétion de l’albumine [39].

Zhang et ses collaborateurs (2022) ont développé un hydrogel à double réseau inspiré par des solutions biologiques, composé de gélatine et d’un complexe curcumine-zinc recouvert de DOPA et fonctionnalisé avec Ac-SDKP immobilisé. Le système a été conçu pour limiter les problèmes liés à la solubilité, à l’absorption et à la stabilité des substances libres. Après une application in vivo dans les reins de rats après une néphrectomie partielle, l’hydrogel a réduit le fibrose locale, a favorisé l’angiogenèse et a stimulé la formation de nouveaux canaux rénaux. Les études biomédicales ont confirmé une porosité, une résistance mécanique et une biocompatibilité adéquates, ce qui favorise les recherches futures sur cette solution [40].

Zuo et ses collaborateurs (2013) ont comparé Ac-SDKP, la thymosine β4 et la thymosine β4 en combinaison avec un inhibiteur de l’oligopeptidase prolinique (POP) chez des souris sauvages dépourvues de PAI-1 présentant une obstruction biliaire biliaire unilatérale. Ac-SDKP a constamment réduit le fibrotisme dans les deux génotypes. On a observé moins de collagène et de fibronektine, moins d’actinocytes et de macrophages activés, ainsi qu’une moindre signalisation favorisant le fibrotisme. Des études comparatives indiquent également des effets distincts et dépendants de l’étape de la maladie de la thymosine β4 [41].

Wang et al. (2010) ont montré que l’Ac-SDKP réduisait l’inflammation et la fibrose rénale induites par l’obstrucité. Chez les rats présentant une obstruction urinaire bilatérale, l’administration de peptide pendant 14 jours réduisait l’inflammation vasculaire-méningéale et les modifications inflammatoires observées lors de l’examen histologique. On a observé une diminution du flux de macroagènes ED-1 et des niveaux inférieurs de MCP-1, NF-κB, α-SMA et TGF-β1 dans les cellules de la veine et de la membrane médullaire. L’expression des gènes MCP-1 et TGF-β1 diminuait également, ce qui indiquait une limitation de la recrutement des cellules inflammatoires ainsi que de l’activation de la matrice extracellulaire [42].

Liao et ses collaborateurs (2010) ont administré Ac-SDKP à des rats à raison de 800 µg/kg/jour après l’élimination de 5/6 de la masse rénale, en commençant le traitement avant ou après l’apparition de la lésion. Malgré une pression artérielle persistante et une hypertrophie de la chambre ventriculaire gauche, le peptide a réduit l’albuminurie, limité l’afflux de macroagènes et réduit la teneur en collagène dans les reins dans les deux groupes. La perte de néphrines dans les lobules était également partiellement limitée ou inversée. Les résultats suggèrent une amélioration de l’intégrité de la barrière filtrante tant dans la phase précoce que dans la phase plus avancée de la lésion, principalement grâce à des effets anti-inflammatoires et anti-fibrotiques, plutôt que par la régulation de la pression artérielle [43].

Peng et al. (2001) ont étudié des rats après l’ablation d’une seule rénalité, qui ont reçu pendant six semaines de l’aldostérone et de la selaine. Cette intervention a augmenté la pression artérielle, a provoqué une hypertrophie du cœur et des reins et a augmenté la concentration de collagène et du marqueur de prolifération cellulaire PCNA. Ac-SDKP, en particulier à une dose supérieure de 800 µg/kg/jour, a considérablement réduit la concentration de collagène et de PCNA selon une dose dépendante de la dose. La pression artérielle et l’hypertrophie des organes n’ont toutefois pas changé, tandis qu’une dose inférieure de 400 µg/kg/jour a donné des effets partiels [44].

Omata et ses collaborateurs (2006) ont étudié des rats atteints d’une inflammation rénale induite par des anticorps anti-membrane basale des tubules rénaux (anti-GBM). L’administration d’Ac-SDKP à une dose de 1 mg/kg/jour a été initiée 14 jours après l’apparition de la maladie et a été poursuivie pendant quatre semaines. Par rapport aux animaux non traités, on a observé une élimination moindre de protéines dans l’urine, des concentrations inférieures de nitrites et de créatinine dans le plasma, ainsi qu’une meilleure clairance de la créatinine. Les analyses tissulaires ont montré une diminution du degré de stéatose tubulaire et de l’athrose interstitielle. Les niveaux de fibronectine, de collagène et de TGF-β1 ont diminué, tandis que Smad2 a augmenté. De plus, la production de macrophages dans la zone rénale a été réduite [45].

Nagai et ses collaborateurs (2014) ont montré dans des modèles de diabète que l’Ac-SDKP pouvait limiter la fibrose rénale en inhibant la transitoire endométrielle (EndMT), c’est-à-dire la transformation des cellules de l’endomètre en cellules ayant des propriétés favorisant la fibrose. Le peptide rétablit l’activité des voies de défense naturelles, notamment le microARN let-7 et la signalisation du récepteur FGF, qui étaient affaiblies par le diabète. L’association de l’Ac-SDKP avec un inhibiteur de l’ACE assurait une meilleure protection des reins que l’inhibition de l’ACE seule dans le modèle étudié [46].

Srivastava et ses collaborateurs (2020) ont comparé les inhibiteurs de l’ACE, les blocageurs des récepteurs de l’angiotensine (ARB), l’Ac-SDKP et leurs combinaisons chez les souris atteintes de diabète. Les chercheurs ont également bloqué la formation naturelle de l’Ac-SDKP à l’aide d’un inhibiteur de l’oligopeptidase prolinique (POPi). Les résultats ont suggéré que l’Ac-SDKP participait aux effets bénéfiques des inhibiteurs de l’ACE en modifiant le métabolisme des reins. Le niveau de SIRT3 était restauré, l’oxydation mitochondriale des acides gras s’améliorait et l’utilisation inadéquate de la glucose diminuait.

L’inhibition de la formation naturelle d’Ac-SDKP réduisait sa concentration, accélérait le fibrose et perturbait l’équilibre métabolique. Les inhibiteurs de l’ACE, contrairement aux ARB, rétablissaient partiellement le niveau du peptide et réduisaient la fibrose. Les inhibiteurs de l’ACE ainsi que l’Ac-SDKP limitaient les passages méchenchimaux et réduisaient la teneur en collagène type I et en fibronectine dans les reins chez les personnes atteintes de diabète [47].

Dans les études cliniques, l’analogue de l’Ac-SDKP a également été analysé comme un agent protecteur potentiel des cellules sanguines lors de la chimiothérapie. Carde et ses collaborateurs (1992) ont évalué Seraspenide dans une étude de phase I-II à double aveugle et en alternance, comprenant 53 patients recevant du cytarabine ou de l’ifosfamide. Par rapport aux périodes de contrôle, une meilleure conservation de la numération des cellules sanguines a été observée chez les patients recevant Seraspenide, dans des conditions de toxicité de la chimiothérapie. Le médicament a été bien toléré et aucun effet indésirable n’a été signalé. Les résultats ont incité à poursuivre les recherches sur la protection du système hématopoïétique, mais ils n’ont pas confirmé une efficacité clinique courante [48].

Dans une étude distincte, aucune protection contre la toxicité hématologique de la chimiothérapie n’a été démontrée. Cappelaere et ses collaborateurs (1995) ont étudié 84 patients atteints de cancers non-squamoïdes avancés, recevant du carboplatine et une perfusion continue d’5-fluorouracile ainsi que du placebo ou Goralatide (Ac-SDKP) à des doses de 12,5 ou 62,5 µg/kg/jour. Dans 221 cycles de chimiothérapie, aucune différence n’a été observée entre les groupes en ce qui concerne les valeurs les plus faibles des leucocytes, des granulocytes, des plaquettes ou de l’hémoglobine. Le temps de maintien de la toxicité n’a également pas changé. Cependant, la neutropénie et la lymphopénie étaient plus fréquentes dans les groupes Goralatide. Bien que le médicament soit généralement considéré comme toléré, il n’empêchait pas les cytopenies associées à la chimiothérapie et était associé à une fréquence plus élevée de la neutropénie et de la lymphopénie [49].

Nitta et ses collaborateurs (2016) ont étudié l’Ac-SDKP dans des modèles de diabète de type 1 et 2. Des souris CD-1 atteintes de diabète induit par streptozotocin et des souris db/db ont reçu Ac-SDKP oral, imidapryle, un inhibiteur de l’ACE ou les deux substances. L’Ac-SDKP seul et le traitement combiné réduisaient la rigidité des plaques et le fibrose médullopélvicien. Le taux de cystatine C dans le plasma, augmenté lors d’une atteinte rénale, s’approche de la normale.

Tous les interventions ont rétabli les niveaux de microARN anti-fibrotiques miR-29 et let-7 ; la plus grande amélioration a été observée dans le groupe traité par combinaison de médicaments. Le taux de peptide dans l’urine était le plus élevé dans le même groupe, ce qui indiquait une exposition systémique plus élevée [50].

Tan et ses collaborateurs (2012) ont administré Ac-SDKP à des souris MRL/lpr avec un taux de cholestérol élevé pendant huit semaines. Par rapport aux animaux non traités, les souris recevant le peptide avaient une concentration de protéines urinaires plus faible et une meilleure fonction rénale. On a observé moins d’infiltrations de lymphocytes T et de macrophages dans les tissus rénaux. On a également observé une diminution de l’activation de la NF-κB et de la production de TNF-α ainsi que des niveaux de marqueurs de fibrose tels que TGF-β1, α-SMA et fibronektine. On a inhibé la phosphorylation de Smad2/3 et le niveau de Smad7 a augmenté.

Ce n'est pas le cas pour les complexes immunologiques ni pour le niveau d'anticorps anti-dsDNA. Cela suggère que les effets étaient dus à la limitation des étapes ultérieures de l'inflammation et du fibrose, et non à une modification de la production d'anticorps [51].

Maheshwari et ses collaborateurs (2018) ont étudié des rats Zucker en bonne santé (ZL) et obèses (ZO), nourris pendant huit semaines avec une alimentation à teneur normale en sel (0,4%) ou à teneur élevée en sel (4%). Un sous-groupe de rats ZO a reçu Ac-SDKP à une dose de 1,6 mg/kg/j.

Une alimentation riche en sel a aggravé l’inflammation et la fibrose rénale dans les deux groupes ; chez les rats obèses, le taux de macrofages était le plus élevé : 87,8 ± 10,8 contre 19,14 ± 1,5 cellules/mm² chez les rats maigres. L’administration d’Ac-SDKP a réduit le taux de macrofages chez les rats obèses à 32,18 ± 2,4 cellules/mm² (p < 0,05) et a réduit l’athrose des lobules et la fibrose interstitielle dans la couche épinière et le noyau rénal (p < 0,05).

La pression artérielle systolique chez les rats obèses ayant reçu une alimentation riche en sel a diminué de 164 ± 6,9 à 144,05 ± 14,1 mmHg (p = 0,004). L’albuminurie était plus élevée chez les animaux obèses que chez les rats normaux, mais elle n’a pas varié significativement sous l’effet de la diète ni de Ac-SDKP [52].

Recherche neurologique : Modèles de lésions cérébrales et du rachis

Modèles cellulaires et maladie de Parkinson chez les rats

Kamarehei et Zahednasab (2025) ont étudié l’Ac-SDKP dans des modèles liés à la maladie de Parkinson. Dans des expériences cellulaires, une exposition préalable des cellules nerveuses SH-SY5Y à 20 nM de peptide limitait les lésions induites par la 6-OHDA, une substance fréquemment utilisée pour modéliser les lésions parkinsoniennes.

Dans les études sur les rats, l’administration quotidienne de 800 µg/kg après la formation de lésions cérébrales par l’utilisation de 6-OHDA favorisait la survie d’un plus grand nombre de neurones dopaminergiques et réduisait la mort des cellules en limitant l’activité de caspase-3 et caspase-12.

Les animaux recevant le peptide ont également montré une meilleure coordination motrice, une amélioration de la mémoire spatiale et moins de comportements ressemblant au stress et à la dépression.

Mécaniquement, les changements ont été associés à une réduction du stress oxydatif, du stress réticulomembrané et de la signalisation inflammatoire dans le cerveau. Cependant, les résultats concernent des modèles précliniques et ne confirment pas l’efficacité d’Ac-SDKP chez les patients atteints de la maladie de Parkinson [53].

Réhabilitation après une lésion du système nerveux central

Hashemizadeh et ses collaborateurs (2022) ont administré à des rats Wistar Ac-SDKP sous la peau à une dose de 0,8 mg/kg une fois par jour pendant sept jours, à deux ou six heures après une commotion cérébrale provoquée par une chute d’un poids lourd.

Comparativement aux animaux non traités, les souris recevant le peptide ont retrouvé une meilleure capacité à marcher, ont perdu moins de neurones moteurs et ont montré des niveaux inférieurs de TNF-α et de caspase-3.

En même temps, l’expression de l’ARNm CD206, un marqueur associé aux macrophages M2 impliqués dans les processus de réparation, augmentait. Les analyses tissulaires ont révélé des zones de moindre dégagement.

En général, on a observé un déplacement de la réponse immunitaire du type M1 vers une réponse M2, ce qui s’accompagne de résultats fonctionnels et structurels plus favorables [54].

Protection après une lésion cérébrale traumatique (TBI)

Zhang et ses collaborateurs (2017) provoquaient chez les rats une lésion cérébrale contrôlée, puis administrèrent Ac-SDKP à une dose de 0,8 mg/kg/jour par pompe mini-pompée pendant trois jours, à une heure après l’accident.

Du 7e au 35e jour, les résultats des tests sensori-motrices étaient meilleurs, et entre le 33e et le 35e jour, une amélioration de l’apprentissage spatial a également été observée par rapport au groupe témoin (p < 0,05).

À la fin de l'étude, la zone d'inflammation cérébrale et la perte de neurones du hippocampe étaient moins importantes. En même temps, l'angiogenèse, la formation de nouveaux neurones, et la densité des dendrites ont augmenté.

La délivrance précoce a également limité le dépôt de fibrine et l’activation des cellules immunitaires. Des études mécanistiques ont montré que une grande partie de l’effet anti-inflammatoire peut être expliquée par l’inhibition de la signalisation TGF-β1/NF-κB [55].

Inflammation cérébro-spinale immunologique expérimentale (modèle analogue au sclérose en plaques)

Pejman et ses collaborateurs (2020) ont étudié des souris C57BL/6 présentant un inflammation cérébro-épithéliale expérimentale (EAE), utilisée comme modèle de processus rappelant le sclérose en plaques.

Dans l’EAE, on a observé des niveaux augmentés de marqueurs de stress du réticulum endoplasmique, notamment caspase-12, CHOP et PDI, ainsi qu’une intensité accrue du stress oxydatif et une afflux de cellules immunitaires vers l’hippocampe.

Après l’administration d’Ac-SDKP, les niveaux de caspase-12 et CHOP dans les oligodendrocytes diminuèrent, tout comme l’activation de caspase-3. Les niveaux de formes réactives d’oxygène et de peroxydation lipidique diminuèrent également, la capacité anti-oxydative s’améliora et les concentrations d’IL-6 et d’IL-1β furent plus faibles.

L'analyse de la matière grise a révélé des lésions cérébrales plus faibles dans le hippocampe et moins de cellules immunitaires inflammatoires, ce qui correspond à un rythme de progression plus lent des lésions dans ce modèle [56].

Des examens neurologiques supplémentaires mentionnés dans le document source

La bibliographie du matériel source a également inclus une étude sur l’accident vasculaire cérébral chez les rats, dans laquelle l’Ac-SDKP a été analysé en association avec un activateur tissulaire du plasminogène [57], ainsi qu’une étude sur le fragment de thymine β4 concernant la neurogénèse du hippocampe et la mémoire spatiale [58].

L’article fourni ne présente ni les méthodes ni les résultats de ces deux études ; par conséquent, il ne peut pas en déduire d’autres conclusions concernant leurs résultats.

Examens hépatiques : fibrose expérimentale

Réduire le fibrose de la foie induite par les substances chimiques

Wei et ses collaborateurs (2022) ont étudié des rats présentant une atteinte hépatique due au carbone-14 (CCl₄). Après l’administration d’Ac-SDKP, on a observé moins de mort des cellules stellaires, les principales cellules impliquées dans la formation de la fibre dans l’intestin grêle, et une fibrose moindre.

Des études mécanistiques ont montré que le peptide réduisait le niveau de WTAP, une protéine impliquée dans l’addition de modifications m⁶A à l’ARN. Cette modification a stabilisé l’ARN Ptch1 et a influencé l’activité du chemin Hedgehog, un régulateur important des processus liés à la fibrose.

Les résultats indiquent un mécanisme anti-apoptotique lié au chemin WTAP/m⁶A/Ptch1 et à la régulation de la signalisation Hedgehog [59].

La protection dans le modèle de fibrose induite par l’obstrucibilité des voies biliaires

Zhang et ses collaborateurs (2012) ont utilisé un modèle de ligature du canal biliarien chez la souris (BDL) et ont ensuite administré Ac-SDKP pendant deux semaines.

En comparaison avec les animaux non traités, on a observé une diminution de la signalisation TGF-β1 et des niveaux inférieurs de marqueurs d'activation des cellules stellaires, notamment α-SMA et FSP-1.

L’expression des gènes liés au type I et III de collagène ainsi que des enzymes impliquées dans la remodelage de la matrice tissulaire, tels que les MMP-2, TIMP-1 et TIMP-2, diminuait également.

Les paramètres sanguins liés à la fonction hépatique se sont améliorés : l’ALT, l’AST, la bilirubine et le temps de protrombine se rapprochaient des valeurs normales. Les examens histologiques ont révélé moins de cellules adipeuses, une moindre accumulation de collagène et une fibrose et une inflammation moins importantes [60].

Conservation des mécanismes protecteurs et réparateurs naturels

Chen et ses collaborateurs (2010) ont montré que lors d'une exposition prolongée à CCl₄, les concentrations naturelles d'Ac-SDKP diminuaient progressivement.

L'administration d'un peptide par voie intraveineuse à une dose de 800 µg/kg/jour pendant huit semaines a permis de maintenir son niveau basal et de limiter les lésions hépatiques, l'inflammation et l'angiogenèse.

Les activités enzymatiques des enzymes hépatiques dans le sang ont diminué, le nombre de cellules inflammatoires CD45⁺ et la quantité de collagène et de résidus α-SMA ont également diminué. Les niveaux de TGF-β1 et de Smad2/3 phosphorylés ont également diminué, tandis que l’activité des signaux liés à la réparation tissulaire, tels que BMP-7 et Smad1/5/8 phosphorylés, a augmenté.

Dans les expériences cellulaires, Ac-SDKP inhibait directement l’activation des cellules stellaires, ce qui confirmait l’action antioxydante au niveau cellulaire [61].

Réhabilitation de la peau, modèles de cicatrisation des plaies et autres résultats expérimentaux

Hydrogel contenant Ac-SDKP et remodelage des cicatrices

Un colle tissulaire spécial à base de cellulose, Dopa-OCMC-PAA, a été développé et comparé à l'OCMC-PAA, destiné au transport et à la libération d'Ac-SDKP.

Les deux versions présentaient les propriétés de gonflement et de dégradation appropriées, une bonne résistance mécanique et une compatibilité avec les cellules, mais Dopa-OCMC-PAA obtenait des résultats plus avantageux.

Chez les souris présentant une hépatite hémorragique, cette colle a inhibé plus rapidement la saignée. Dans les tests sur les fibroblastes, elle a augmenté les niveaux d’enzymes impliquées dans la régénération tissulaire, les MMP-1 et MMP-3, tout en réduisant l’activité des gènes associés au collagène.

Chez les lapins présentant des cicatrices hypertrophiées sur les oreilles, l’association Dopa-OCMC-PAA avec Ac-SDKP réduisait l’intensité des cicatrices, diminuait le nombre de cellules et améliorait l’organisation du collagène. On a de nouveau observé une augmentation des MMP-1 et MMP-3 ainsi qu’une activité moindre des gènes liés au collagène. Les résultats indiquaient une cicatrisation plus favorable et une réduction des cicatrices chez les modèles étudiés [62].

L’application locale et la survie de la peau et les processus de réparation

Dans des modèles animaux chirurgicaux de la peau, de la paroi abdominale et de la paroi thoracique, l'administration d'Ac-SDKP en injections de 5 µg/kg deux fois par jour pendant trois jours augmente la surface de la peau vivante.

Dans les plaquettes abdominales, la proportion de tissu vivant a augmenté de 50,9 ± 19,3% à 66,4 ± 7,5%, tandis que dans les plaquettes dorsales, elle est passée de 53,4 ± 4,2% à 74,7 ± 6,6%.

Dans la peau endommagée par les rayons UVB, l’application locale du peptide améliorait la survie des cellules. L’administration superficielle accéléra également la formation de nouveau derme, augmenta le niveau de kératinine-14, marqueur des cellules impliquées dans la régénération de la peau, et de fibronectine. Les résultats indiquent une participation aux processus d’angiogenèse et de réparation tissulaires dans des conditions expérimentales [63].

Protection de la fonction sanguine lors de la chimiothérapie

Dans une étude chez les souris traitées par docsorubicine, un médicament chimiothérapeutique, l’administration d’Ac-SDKP en quantité de 2,4 µg/jour, de manière continue ou en doses fractionnées, commencée 48 heures avant le traitement, réduisait la mortalité et protégeait les cellules souches hématopoïétiques.

La protection a été observée dans les mesures LTRC, CFU-S, HPP-CFC et CFU-GM. L’ajout de G-CSF a également augmenté la reconstitution des CFU-GM.

Le moment de l'administration a été crucial. L'administration avant la chimiothérapie était nécessaire pour limiter à la fois les dommages à l'épiderme à court terme et la perte à long terme des cellules souches dans ce modèle [64].

Une action anti-angiogénique plus forte chez les analogues modifiés et les composés associés aux inhibiteurs de l'ACE

Dans les expériences sur les fibroblastes pulmonaires, la forme Ac-SDKP résistante à la dégradation par ACE inhibait plus fortement la signalisation TGF-β/Smad3 et le dépôt de collagène que la molécule naturelle.

Un fragment raccourci d'Ac-DKP ne présentait que de faibles effets et était lentement dégradé par ACE.

L’association du peptide avec des inhibiteurs de l’ACE a réduit plus fortement le niveau d’hydroxyproline, marqueur de la teneur en collagène, que le peptide lui-même. Les résultats suggèrent la possibilité de poursuivre les recherches sur les analogues modifiés et leurs interactions.

Dans le domaine des concentrations allant de 10⁻⁶ à 10⁻¹⁷ M, tant la thymosine β4 que l'Ac-SDKP ont réduit la prolifération des cellules graisseuses, avec un effet le plus puissant observé à 10⁻¹⁴ M. Elles ont également entraîné des modifications atypiques dans les noyaux des cellules liées à l'arrêt du cycle cellulaire.

À un taux de 10⁻⁸ M, les deux peptides ont également provoqué une dégranulation des cellules graisseuses. L'Ac-SDKP a montré un effet plus puissant, d'environ 89%, que la thymosine β4, d'environ 57%. Les autres fragments de la thymosine β4 n'ont pas montré d'activité, ce qui suggère une dépendance de ces réponses aux peptides intacts étudiés et non aux autres fragments analysés [65, 66].

Les doses expérimentales d’Ac-SDKP dans les études publiées – ce n’est pas une recommandation pour les humains

Les valeurs ci-dessous décrivent les protocoles utilisés dans les expériences citées sur les animaux et les cellules. Elles ne constituent pas des doses fixées pour l'homme.

Dans les études précliniques analysées, Ac-SDKP a souvent été administré sous la forme d’une injection sous-cutanée à une dose d’environ 0,8 mg/kg/jour afin d’évaluer le fibrose et l’inflammation dans le cœur, les vaisseaux sanguins et les reins. Dans les modèles murins d’infarctus du myocarde, des doses allant jusqu’à 1,6 mg/kg/jour ont parfois été utilisées dans des études de protection précoce des tissus.

Dans les expériences sur le cerveau et le système nerveux, les cycles courts initiés dans les quelques heures suivant un traumatisme comprenaient généralement environ 0,8 mg/kg/jour pendant trois à sept jours. Dans les études cellulaires, une exposition préalable à environ 10 nM du peptide était souvent utilisée.

Dans les modèles de lésions hépatiques chroniques, les protocoles anti-fibrose comprenaient souvent environ 0,8 mg/kg/jour. Dans le modèle de fibrose pulmonaire induite par la bleomycine, des doses intraveineuses de 0,6 mg/kg ont été utilisées, avec des administrations répétées commençant le jour 0 ou le jour 7.

Dans les études de cicatrisation de la peau et de cicatrisation des plaies, les schémas locaux comprenaient 5 µg/kg par injection deux fois par jour pendant trois jours ou des hydrogels contenant un peptide et libérant ce dernier localement.

Dans les études hematologiques et de protection osseuse, des doses très faibles ont été utilisées, par exemple 2,4 µg/jour chez les souris avant la chimiothérapie, et des cycles courts allant jusqu’à 2,4 µg/kg/jour dans les premiers essais cliniques.

Interprétation des résultats et limites des preuves disponibles

La plus grande partie de la littérature présentée comprend des expériences cellulaires et des modèles animaux. Les modifications dans le dépôt du collagène, les médiateurs inflammatoires, la structure des tissus et les paramètres fonctionnels expérimentaux ne constituent pas en soi une preuve d’un effet thérapeutique chez l’homme.

Les études cliniques antérieures concernaient principalement les paramètres hématologiques lors de la chimiothérapie et ont donné des résultats inégaux, notamment des résultats négatifs dans une étude randomisée [48, 49].

Les voies d'administration expérimentales, les quantités de substance et les périodes d'exposition doivent être considérées comme des éléments de la méthodologie des études, et non comme des recommandations concernant l'utilisation individuelle.

Avertissement rédactionnel : Cet article a un caractère exclusivement éducatif et scientifique. Il présente les résultats des études sur l’Ac-SDKP, les mécanismes moléculaires et les limites des preuves disponibles. Il ne constitue pas de conseil médical, ne recommande pas l’utilisation de l’Ac-SDKP ni ne définit de protocoles de dosage, de posologie ou de traitement. Les résultats des études de laboratoire et des expériences sur des animaux ne confirment pas la sécurité ni l’efficacité de l’Ac-SDKP chez l’homme.

Références

1. Wang, W., Jia, W., & Zhang, C. (2022). Le rôle de l’axe Tβ4-POP-Ac-SDKP dans la fibrose des organes. Revue internationale des sciences moléculaires, 23(21), 13282. https://doi.org/10.3390/ijms232113282
2. Nakagawa, P., Romero, C. A., Jiang, X., D’Ambrosio, M., Bordcoch, G., Peterson, E. L., Harding, P., Yang, X. P., & Carretero, O. A. (2018). Ac-SDKP réduit la mortalité et les ruptures cardiaques après un infarctus aigu du myocarde. PLoS One, 13(1), e0190300. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0190300 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29364896/
3. Peng, H., Carretero, O. A., Brigstock, D. R., Oja-Tebbe, N., & Rhaleb, N. E. (2003). Ac-SDKP inverse la fibrose cardiaque chez les rats atteints d’hypertension rénovasculaire. Hypertension, 42(6), 1164–1170. https://doi.org/10.1161/01.HYP.0000100423.24330.96 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14581293/
4. Yang, F., Yang, X. P., Liu, Y. H., Xu, J., Cingolani, O., Rhaleb, N. E., & Carretero, O. A. (2004). Ac-SDKP inverse l’inflammation et la fibrose chez les rats atteints d’insuffisance cardiaque après un infarctus du myocarde. Hypertension, 43(2), 229–236. https://doi.org/10.1161/01.HYP.0000107777.91185.89 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14691195/
5. Rasoul, S., Carretero, O. A., Peng, H., Cavasin, M. A., Zhuo, J., Sanchez-Mendoza, A., Brigstock, D. R., & Rhaleb, N. E. (2004). Effet antifibrotique de l’Ac-SDKP et de l’inhibition de l’enzyme convertissant l’angiotensine dans l’hypertension. Journal de l'hypertension, 22(3), 593–603. https://doi.org/10.1097/00004872-200403000-00023 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15076166/
6. Rhaleb, N. E., Peng, H., Harding, P., Tayeh, M., LaPointe, M. C., & Carretero, O. A. (2001). Effet de l’acétyl-sérine-aspartyle-lysine-proline sur la synthèse de l’ADN et du collagène dans les fibroblastes cardiaques de rat. Hypertension, 37(3), 827–832. https://doi.org/10.1161/01.hyp.37.3.827 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11244003/
7. Liu, Y.-H., D’Ambrosio, M., Liao, T.-D., Peng, H., Rhaleb, N.-E., Sharma, U., André, S., Gabius, H.-J., & Carretero, O. A. (2009). L-aspartyle-lysyl-proline-N-acétyl-sérine empêche la remodélisation cardiaque et la dysfonction induite par la galectine-3, une lectine de régulation de l’adhérence et de la croissance chez les mammifères. American Journal of Physiology-Cardiovascular Physiology, 296(2), H404–H412. https://doi.org/10.1152/ajpheart.00747.2008 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19098114/
8. Rhaleb, N. E., Peng, H., Yang, X. P., Liu, Y. H., Mehta, D., Ezan, E., & Carretero, O. A. (2001). Effet à long terme de l’acétyl-sérine-aspartyle-lysine-proline sur la formation de collagène dans la chambre ventriculaire gauche chez les rats atteints d’hypertension artérielle de type 2 avec une seule néphrite. Circulation, 103(25), 3136–3141. https://doi.org/10.1161/01.cir.103.25.3136 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11425781/
9. Cavasin M. A. (2006). Potentiel thérapeutique de la thymosine-beta4 et de son dérivé N-acétyl-séryl-aspartyl-lysyl-proline (Ac-SDKP) dans la cicatrisation cardiaque après un infarctus. American journal of cardiovascular drugs : drugs, devices, and other interventions (Journal américain des médicaments cardiovasculaires : médicaments, dispositifs et autres interventions), 6(5), 305–311. https://doi.org/10.2165/00129784-200606050-00003 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17083265/
10. Rhaleb, N. E., Pokharel, S., Sharma, U. C., Peng, H., Peterson, E., Harding, P., Yang, X. P., & Carretero, O. A. (2013). L'N-acétyl-Ser-Asp-Lys-Pro inhibe l'activation de la matrice métalloproteinase médiée par l'interleukine-1β chez les fibroblastes cardiaques. Archivée de Pflüger – Journal européen de physiologie, 465(10), 1487-1495. https://doi.org/10.1007/s00424-013-1262-8 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23652767/
11. Nakagawa, P., Liu, Y., Liao, T. D., Chen, X., González, G. E., Bobbitt, K. R., Smolarek, D., Peterson, E. L., Kedl, R., Yang, X. P., Rhaleb, N. E., & Carretero, O. A. (2012). Le traitement par l’N-acétyl-séryl-aspartyl-lysyl-proline prévient la myocardite auto-immune expérimentale chez les rats. American Journal of Physiology-Cardiovascular Physiology, 303(9), H1114–H1127. https://doi.org/10.1152/ajpheart.00300.2011 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22923621/
12. González, G. E., Rhaleb, N. E., Nakagawa, P., Liao, T. D., Liu, Y., Leung, P., Dai, X., Yang, X. P., & Carretero, O. A. (2014). L-aspartate réduit la réticulation du collagène cardiaque et l’inflammation chez les rats hypertendus induits par l’angiotensine II. Science clinique, 126(1), 85–94. https://doi.org/10.1042/CS20120619 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23834332/
13. Peng, H., Xu, J., Yang, X. P., Kassem, K. M., Rhaleb, I. A., Peterson, E., & Rhaleb, N. E. (2019). Le traitement par l’acétyl-séryl-aspartyle-lysyl-proline protège le cœur contre les lésions myocardiques excessives et l’insuffisance cardiaque chez les souris. Journal canadien de physiologie et de pharmacologie, 97(8), 753–765. https://doi.org/10.1139/cjpp-2019-0047 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30998852/
14. Castoldi, G., di Gioia, C. R. T., Bombardi, C., Perego, C., Perego, L., Mancini, M., Leopizzi, M., Corradi, B., Perlini, S., Zerbini, G., & Stella, A. (2009). Prévention de la fibrose myocardique par l’N-acétyl-séryl-aspartyl-lysyl-proline chez les rats diabétiques. Science clinique, 118(3), 211–220. https://doi.org/10.1042/cs20090234 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20310083/
15. Sharma, U. C., Sonkawade, S. D., Baird, A., Chen, M., Xu, S., Sexton, S., Singh, A. K., Groman, A., Turowski, S. G., Spernyak, J. A., Mahajan, S. D., & Pokharel, S. (2018). Effets d’un nouveau peptide Ac-SDKP sur les lésions endothéliales coronaires induites par la radiation et le flux sanguin myocardique en repos. Cardio-Oncologie, 4, 8. https://doi.org/10.1186/s40959-018-0034-1 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31057947/
16. Suhail, H., Peng, H., Matrougui, K., & Rhaleb, N. E. (2024). Ac-SDKP atténue la production de collagène stimulée par le stress ER chez les fibroblastes cardiaques en inhibant l’expression de NF-κB médiée par CHOP. Frontiers in Pharmacology, 15, https://doi.org/10.3389/fphar.2024.1352222 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38495093/
17. Zhu, L., Yang, X. P., Janic, B., Rhaleb, N. E., Harding, P., Nakagawa, P., Peterson, E. L., & Carretero, O. A. (2016). Ac-SDKP inhibe l’expression de l’ICAM-1 induite par le TNF-α dans les cellules endothéliales par l’inhibition de l’activation de l’IKB kinase et de la NF-κB. American Journal of Physiology-Cardiovascular Physiology, 310(9), H1176–H1183. https://doi.org/10.1152/ajpheart.00252.2015 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26945075/
18. Lin, C. X., Rhaleb, N. E., Yang, X. P., Liao, T. D., D’Ambrosio, M. A., & Carretero, O. A. (2008). Prévention de la fibrose aortique grâce à l’utilisation de N-acétyl-séryl-aspartyl-lysyl-proline dans le cas d’une hypertension induite par l’angiotensine II. American Journal of Physiology-Cardiovascular Physiology, 295(3), H1253–H1261. https://doi.org/10.1152/ajpheart.00481.2008 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18641275/
19. Sharma, U. C., Sonkawade, S. D., Spernyak, J. A., Sexton, S., Nguyen, J., Dahal, S., Attwood, K. M., Singh, A. K., van Berlo, J. H., & Pokharel, S. (2018). Un petit peptide Ac-SDKP inhibe la cardiomyopathie induite par la radiation. Circulation : insuffisance cardiaque, 11(8), e004867. https://doi.org/10.1161/CIRCHEARTFAILURE.117.004867 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30354563/
20. Conte, E., Iemmolo, M., Fruciano, M., Fagone, E., Gili, E., Genovese, T., Esposito, E., Cuzzocrea, S., & Vancheri, C. (2015). Effets de la thymosine β4 et de son fragment N-terminal Ac-SDKP sur les fibroblastes pulmonaires humains traités par TGF-β et dans le modèle animal de fibrose pulmonaire induite par le bleomycine. Évaluation d’un expert sur la thérapie biologique, 15(Suppl 1), S211–S221. https://doi.org/10.1517/14712598.2015.1026804 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26098610/
21. Liu, S., Jin, R., Zheng, G., Wang, Y., Li, Q., Jin, F., Li, Y., Li, T., Mao, N., Wei, Z., Li, G., Fan, Y., Xu, H., Li, S. et Yang, F. (2023). Ac-SDKP favorise la suppression de la β-catenine médiée par le KIF3A grâce à un mécanisme ciliaire pour limiter la transition épithélio-myofibroblastique induite par le silicium. Biomédecine et pharmacothérapie, 166, https://doi.org/10.1016/j.biopha.2023.115411 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37651800/
22. Cai, J., Chen, Q., Mehrabi Nasab, E., & Athari, S. S. (2022). Effet immunomodulateur de l’N-acétyl-séryl-aspartyleucine et du peptide intestinal vasoactif sur la pathophysiologie de la maladie pulmonaire obstructive chronique. Pharmacologie fondamentale et clinique, 36(6), 1005–1010. https://doi.org/10.1111/fcp.12811 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35763864/
23. Wang, J., Qian, Y., Gao, X., Mao, N., Geng, Y., Lin, G., Zhang, G., Li, H., Yang, F. et Xu, H. (2020). Synthèse et identification d'un nouveau peptide, Ac-SDK (proline de la biotine), capable d'avoir des effets antifibrotiques chez les rats atteints de silicose. Design, développement et thérapie des médicaments, 14, 4315–4326. https://doi.org/10.2147/DDDT.S262716 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33116418/
24. Conte, E., Fagone, E., Gili, E., Fruciano, M., Iemmolo, M., Pistorio, M. P., Impellizzeri, D., Cordaro, M., Cuzzocrea, S., & Vancheri, C. (2016). Effets préventifs et thérapeutiques du fragment N-terminal de la thymosine β4 Ac-SDKP dans le modèle bleomiciné de la fibrose pulmonaire. Oncotarget, 7(23), 33841–33854. https://doi.org/10.18632/oncotarget.8409 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27029074/
25. Cao, W., Yao, S. S., Gong, H. B., Zhu, L. Y., Miao, Z. Y., & Deng, H. J. (2022). Effet réglementaire de l'Ac-SDKP sur la voie phosphorylée de la protéine de choc thermique 27/SNAI1 chez les rats silicotiens. Zhonghua Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi, 40(2), 90–96. https://doi.org/10.3760/cma.j.cn121094-20201218-00702 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35255573/
26. Gong, H. B., Zhang, C. M., Tang, X. Y., Gong, R. B., Miao, Z. Y., & Deng, H. J. (2023). Méta-analyse de l’inhibition de l’Ac-SDKP contre la fibrose pulmonaire chez les modèles animaux. Zhonghua Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi, 41(4), 262-270. https://doi.org/10.3760/cma.j.cn121094-20211115-00565 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37248179/
27. Li, Q., Yang, F., Zhang, L.-J., Yan, J.-B., Chen, P., Li, D.-D., & Wu, K.-F. (2009). [Effets antifibrotiques de l'N-acétyl-séryl-aspartyl-lysyl-proline, médiés par la régulation de l'expression du facteur de croissance transformant bêta et du facteur de croissance du tissu conjonctif chez les rats atteints de silicose]. Zhonghua Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi, 27(7), 390–394. PMID: 20039536 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20039536/
28. Yan, J.-B., Zhang, L.-J., & Li, Q. (2008). [Effet antifibrotique de l'N-acétyl-séryl-aspartyl-lysyl-proline dans le poumon de rat atteint de silicose]. Zhonghua Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi, 26(7), 401–405. PMID: 19080377 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19080377/
29. Jin, F., Geng, F., Xu, D., Li, Y., Li, T., Yang, X., Liu, S., Zhang, H., Wei, Z., Li, S., Gao, X., Cai, W., Mao, N., Yi, X., Liu, H., Sun, Y., Yang, F. et Xu, H. (2021). Ac-SDKP atténue l’activation des macrophages pulmonaires et des ostéoclastes osseux chez les rats exposés à la silice en inhibant les voies de signalisation TLR4 et RANKL. Journal of Inflammation Research, 14, 1647-1660. https://doi.org/10.2147/JIR.S306883 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33948088/
30. Xu, H., Yang, F., Sun, Y., Yuan, Y., Cheng, H., Wei, Z., Li, S., Cheng, T., Brann, D., & Wang, R. (2012). Un nouveau cible antifibrotique de l'Ac-SDKP : inhibition de la différenciation des myofibroblastes dans le poumon de rat atteint de silicose. PLoS One, 7(7), e40301. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0040301 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22802960/
31. Wang, X., Liu, Y., Xu, H., Zhang, X., Li, S., Xu, D., Gao, X., Zhang, L., Zhang, B., Wei, Z., Wang, R., Brann, D. & Yang, F. (2016). L’acétylase α-tubuline régulée par l’acétylase N-acétyl-séril-aspartyl-lysyl-proline (Ac-SDKP) exerce un effet antifibrotique dans la fibrose pulmonaire chez le rat induite par la silice. Scientific Reports, 6, 32257. https://doi.org/10.1038/srep32257 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27577858/
32. Deng, H., Xu, H., Zhang, X., Sun, Y., Wang, R., Brann, D., & Yang, F. (2016). Effet protecteur de l’Ac-SDKP sur les cellules épithéliales alvéolaires grâce à l’inhibition de l’EMT via la voie TGF-β1/ROCK1 chez les rats atteints de silicose. Toxicologie et pharmacologie appliquée, 294, 1–10. https://doi.org/10.1016/j.taap.2016.01.010 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26785300/
33. Zhang, L., Xu, D., Li, Q., Yang, Y., Xu, H., Wei, Z., Wang, R., Zhang, W., Liu, Y., Geng, Y., Li, S., Gao, X., & Yang, F. (2018). L-acétyl-séryl-aspartyle-lysyl-proline (Ac-SDKP) atténue la fibrose silicotique en supprimant l’apoptose des cellules épithéliales d’alvéole de type II par la voie du stress du réticulum endoplasmique. Toxicologie et pharmacologie appliquée, 350, 1–10. https://doi.org/10.1016/j.taap.2018.04.025 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29684394/
34. Nakagawa, P., Masjoan-Juncos, J. X., Basha, H., Janic, B., Worou, M. E., Liao, T. D., Romero, C. A., Peterson, E. L., & Carretero, O. A. (2017). Effets de l’N-acétyl-séryl-asparyl-lysyl-proline sur la pression artérielle, les lésions rénales et la mortalité dans le lupus érythémateux systémique. Physiological Reports, 5(2), e13084. https://doi.org/10.14814/phy2.13084 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28126732/
35. Worou, M. E., Liao, T. D., D’Ambrosio, M., Nakagawa, P., Janic, B., Peterson, E. L., Rhaleb, N. E., & Carretero, O. A. (2015). Effet protecteur rénal de l’N-acétyl-séryl-aspartyl-lysyl-proline chez les rats sensibles à la salinité de Dahl. Hypertension, 66(4), 816–822. https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.115.05970 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26324505/
36. Liao, T. D., Nakagawa, P., Janic, B., D’Ambrosio, M., Worou, M. E., Peterson, E. L., Rhaleb, N. E., Yang, X. P., & Carretero, O. A. (2015). N-acétyl-séril-aspartyl-lysyl-proline : mécanismes de protection rénale dans un modèle animal de lupus érythémateux systémique. American Journal of Physiology-Renal Physiology, 308(10), F1146–F1154. https://doi.org/10.1152/ajprenal.00039.2015 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25740596/
37. Rhaleb, N. E., Pokharel, S., Sharma, U., & Carretero, O. A. (2011). Effets protecteurs rénaux de l’acétylserine-aspartate-lysine-pro dans des souris hypertendues sous l’effet de l’acétylcorthostérol-acétate. Journal of Hypertension, 29(2), 330–338. https://doi.org/10.1097/HJH.0b013e32834103ee https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21052020/
38. Shibuya, K., Kanasaki, K., Isono, M., Sato, H., Omata, M., Sugimoto, T., Araki, S., Isshiki, K., Kashiwagi, A., Haneda, M. et Koya, D. (2005). L'N-acétyl-séryl-aspartylelysyl-proline empêche l'insuffisance rénale et l'expansion de la matrice mesangiale chez les souris db/db diabétiques. Diabète, 54(3), 838–845. https://doi.org/10.2337/diabetes.54.3.838 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15734863/
39. Castoldi, G., di Gioia, C. R. T., Bombardi, C., Preziuso, C., Leopizzi, M., Maestroni, S., Corradi, B., Zerbini, G., & Stella, A. (2013). Effet antifibrotique du N-acétyl-séryl-aspartylelysyl-proline chez les rats diabétiques. American Journal of Nephrology, 37(1), 65–73. https://doi.org/10.1159/000346116 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23327833/
40. Zhang, R., Hu, Z., Wang, Y., Qiu, R., Wang, G., Wang, L., & Hu, B. (2022). Un hydrogel biomimétique à double réseau améliore la fibrose rénale et favorise la régénération rénale. Journal of Materials Chemistry B, 10(45), 9424-9437. https://doi.org/10.1039/d2tb01939f https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36378134/
41. Zuo, Y., Chun, B., Potthoff, S. A., Kazi, N., Brolin, T. J., Orhan, D., Yang, H.-C., Ma, L.-J., Kon, V., Myöhänen, T., Rhaleb, N.-E., Carretero, O. A., & Fogo, A. B. (2013). La thymosine β4 et son produit de dégradation, Ac-SDKP, sont de nouveaux facteurs réparateurs dans la fibrose rénale. Kidney International, 84(6), 1166–1175. https://doi.org/10.1038/ki.2013.209 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23739235/
42. Wang, M., Liu, R., Jia, X., Mu, S., & Xie, R. (2010). L-acétyl-séryl-aspartyl-lysyl-proline atténue l’inflammation rénale et la fibrose tubulo-interstellaire chez les rats. International Journal of Molecular Medicine, 26(6), 795-801. https://doi.org/10.3892/ijmm_00000527 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21042772/
43. Liao, T.-D., Yang, X.-P., D’Ambrosio, M., Zhang, Y., Rhaleb, N.-E., & Carretero, O. A. (2010). L-acétyl-séryl-aspartyle-lysyl-proline atténue les lésions et la dysfonction rénales chez des rats hypertendus présentant une masse rénale réduite : Conseil pour la recherche sur la hypertension. Hypertension, 55(2), 459–467. https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.109.144568 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20026760/
44. Peng, H., Carretero, O. A., Raij, L., Yang, F., Kapke, A., & Rhaleb, N. E. (2001). Effets antifibrotiques de l'N-acétyl-séryl-aspartyl-lysyl-proline sur le cœur et les reins chez des rats hypertendus à aldostérone-sel. Hypertension, 37(2 Pt 2), 794–800. https://doi.org/10.1161/01.hyp.37.2.794 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11230375/
45. Omata, M., Taniguchi, H., Koya, D., Kanasaki, K., Sho, R., Kato, Y., Kojima, R., Haneda, M., & Inomata, N. (2006). L-acétyl-séryl-aspartyle-lysyl-proline améliore la progression de la dysfonction rénale et de la fibrose chez les rats WKY présentant une néphrite confirmée par la présence d’une membrane basale anti-glomérulaire. Journal de la Société américaine de néphrologie, 17(3), 674–685. https://doi.org/10.1681/ASN.2005040385 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16452498/
46. Nagai, T., Kanasaki, M., Srivastava, S. P., Nakamura, Y., Ishigaki, Y., Kitada, M., Shi, S., Kanasaki, K. & Koya, D. (2014). L-acétyl-séryl-aspartyle-lysyl-proline inhibe la fibrose rénale associée au diabète et la transition endothelial-mesenchymal. BioMed Research International, 2014, 696475. https://doi.org/10.1155/2014/696475 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24783220/
47. Srivastava, S. P., Goodwin, J. E., Kanasaki, K., & Koya, D. (2020). La reprogrammation métabolique par l’acétyl-sérine-aspartyle-lysyl-proline protège contre la maladie rénale diabétique. British Journal of Pharmacology, 177(16), 3691-3711. https://doi.org/10.1111/bph.15087 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32352559/
48. Carde, P., Chastang, C., Goncalves, E., Mathieu-Tubiana, N., Vuillemin, E., Delwail, V., Corbion, O., Vekhoff, A., Isnard, F., Ferrero, J. M., et al. (1992). [Seraspenide (acetylSDKP) : étude de phase I-II d’un inhibiteur de la hematopoïèse protégeant contre la toxicité des traitements monochemothérapeutiques à base d’aracytine et d’ifosfamide]. Étude clinique C R Acad Sci III, 315(13), 545–550. PMID: 1300237 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1300237/
49. Cappelaere, P., Hecquet, B., Rolland, F., Meeus, L., Domenge, C., Krakowski, I., De Gislain, C., Chauvergne, J., Dufour-Esquerré, F., Carde, P. (1995). [Étude randomisée placebo de la protection myéliotique avec goralatide chez des patients atteints de carcinome épidermoïde des voies respiratoires supérieures et du tube digestif ou de l’œsophage, traités par une combinaison de carboplatine et de fluorouracile]. Cancer de la bile, 82(9), 732–737. PMID: 8535033 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8535033/
50. Nitta, K., Shi, S., Nagai, T., Kanasaki, M., Kitada, M., Srivastava, S. P., Haneda, M., Kanasaki, K. et D. Koya (2016). L’administration orale de l’amélalase N-acétyl-séril-aspartyl-lysyl-proline améliore la maladie rénale chez les souris diabétiques de type 1 et type 2 grâce à un régime thérapeutique. BioMed Research International, 2016, 9172157. https://doi.org/10.1155/2016/9172157 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27088094/
51. Tan, H., Zhao, J., Wang, S., Zhang, L., Wang, H., Huang, B., Liang, Y., Yu, X., & Yang, N. (2012). Ac-SDKP améliore la progression de la néphrite lupusique chez les souris MRL/lpr. Immunopharmacologie internationale, 14(4), 401–409. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2012.07.023https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22922317/
52. Maheshwari, M., Romero, C. A., Monu, S. R., Kumar, N., Liao, T. D., Peterson, E. L., & Carretero, O. A. (2018). Effets protecteurs rénales de l’acétate d’aspartyle de seryl-lysine-proline (Ac-SDKP) chez des rats obèses suivant un régime riche en sel. American Journal of Hypertension, 31(8), 902-909. https://doi.org/10.1093/ajh/hpy052 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29722788/
53. Kamarehei, M., & Zahednasab, H. (2025). Effet neuroprotecteur du peptide Ac-SDKP dans les cellules SH-SY5Y et un modèle de rat de la maladie de Parkinson contre le stress oxydatif et le stress ER induits par 6-OHDA. Neuropeptides, 112, https://doi.org/10.1016/j.npep.2025.102534 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40544680/
54. Hashemizadeh, S., Pourkhodadad, S., Hosseindoost, S., Pejman, S., Kamarehei, M., Badripour, A., Omidi, A., Pestehei, S. K., Seifalian, A. M., & Hadjighassem, M. (2022). Le peptide Ac-SDKP améliore la récupération fonctionnelle suite à une lésion médullaire chez un modèle préclinique. Neuropeptides, 92, https://doi.org/10.1016/j.npep.2022.102228 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35101843/
55. Zhang, Y., Zhang, Z. G., Chopp, M., Meng, Y., Zhang, L., Mahmood, A., & Xiong, Y. (2017). Traitement de la blessure cérébrale traumatique chez les rats avec N-acétyl-séryl-aspartyl-lysyl-proline. Journal of Neurosurgery, 126(3), 782-795. https://doi.org/10.3171/2016.3.JNS152699 http://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28245754/
56. Pejman, S., Kamarehei, M., Riazi, G., Pooyan, S., & Balalaie, S. (2020). Ac-SDKP améliore la progression de l’encefalomyélite auto-immune expérimentale en inhibant la pression artérielle et le stress oxydatif dans l’hippocampe des souris C57BL/6. Bulletin de recherche sur le cerveau, 154, 21–31. https://doi.org/10.1016/j.brainresbull.2019.09.014 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31589901/
57. Zhang, L., Chopp, M., Teng, H., Ding, G., Jiang, Q., Yang, X. P., Rhaleb, N. E., & Zhang, Z. G. (2014). Le traitement combiné avec l’N-acétyl-séryl-aspartyl-lysyl-proline et l’activateur du plasminogène tissulaire offre une protection neuroprotectrice puissante chez les rats après un AVC. Accident vasculaire cérébral, 45(4), 1108–1114. https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.113.004399 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24549864/
58. Kim, D. H., Moon, E.-Y., Yi, J. H., Lee, H. E., Park, S. J., Ryu, Y.-K., Kim, H.-C., Lee, S., & Ryu, J. H. (2015). Un fragment de peptide de la thymosine β4 augmente la neurogénèse hippocampique et facilite la mémoire spatiale. Neurosciences, 310, 51–62. https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2015.09.017 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26363149/
59. Wei, A., Zhao, F., Hao, A., Liu, B., & Liu, Z. (2022). L'N-acétyl-séryl-aspartylelysyl-proline (AcSDKP) atténue la fibrose hépatique via l'axe WTAP/m6A/Ptch1 via la voie Hedgehog. Gene, 813, 146125. https://doi.org/10.1016/j.gene.2021.146125 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34921949/
60. Zhang, L., Xu, L. M., Chen, Y. W., Ni, Q. W., Zhou, M., Qu, C. Y., & Zhang, Y. (2012). Effet antifibrotique de l'N-acétyl-séryl-aspartylelysyl-proline sur la fibrose hépatique induite par la ligature des canaux biliaires chez les rats. Journal mondial de gastroentérologie, 18(37), 5283–5288. https://doi.org/10.3748/wjg.v18.i37.5283 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23066324/
61. Chen, Y. W., Liu, B. W., Zhang, Y. J., Chen, Y. W., Dong, G. F., Ding, X. D., Xu, L. M., Pat, B., Fan, J. G., & Li, D. G. (2010). La préservation du basale AcSDKP atténue la fibrose induite par le tétrachlorure de carbone dans le foie du rat. Journal of Hepatology, 53(3), 528-536. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2010.03.027 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20646773/
62. Ameri, Z., Shahabi, A., Farsinejad, A., Sattarzadeh Bardsiri, M., Javedani, H., Bagher, Z., Saraee, A., & Brouki Milan, P. (2025). Un hydrogel adhésif à base de cellulose intégrant le peptide N-acétyl-séryl-aspartyl-lysyl-proline pour une cicatrisation améliorée et une prévention des cicatrices dans un modèle d’oreille cicatrisée chez le lapin in vivo. International Journal of Biological Macromolecules, 322(Pt 1), 144981. https://doi.org/10.1016/j.ijbiomac.2025.144981 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40480579/
63. Fromes, Y., Liu, J. M., Kovacevic, M., Bignon, J., & Wdzieczak-Bakala, J. (2006). Le tétrapeptide acetyl-serine-aspartyl-lysine-proline améliore la survie des plaquettes cutanées et accélère la cicatrisation des plaies. Réparation et régénération des plaies, 14(3), 306–312. https://doi.org/10.1111/j.1743-6109.2006.00125.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16808809/
64. Massé, A., Ramirez, L. H., Bindoula, G., Grillon, C., Wdzieczak-Bakala, J., Raddassi, K., Deschamps de Paillette, E., Mencia-Huerta, J. M., Koscielny, S., Potier, P., Sainteny, F. & Carde, P. (1998). Le tétrapeptide acetyl-N-Ser-Asp-Lys-Pro (Goralatide) protège contre la toxicité induite par le doxorubicine : amélioration de la survie des souris et protection des cellules souches et des proges de la moelle osseuse. Sang, 91(2), 441-449. PMID : 9427696 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9427696/
65. Ramasamy, V., Ntsekhe, M., & Sturrock, E. (2021). Étude du potentiel antifibrotique de peptides à la séquence N-acétyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline. Pharmacologie et physiologie cliniques et expérimentales, 48(11), 1558–1565. https://doi.org/10.1111/1440-1681.13565 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34347311/
66. Leeanansaksiri, W., DeSimone, S. K., Huff, T., Hannappel, E., & Huff, T. F. (2004). La thymosine bêta 4 et son tétrapéptide N-terminal AcSDKP inhibent la prolifération et induisent des noyaux dysplasiques et non apoptiques ainsi que la dégranulation des mastocytes. Chimie et biodiversité, 1(7), 1091–1100. https://doi.org/10.1002/cbdv.200490081 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17191900/