Ac-SDKP (N-acetyl-seryl-aspartyl-lyso-proline): تجويف الأنسجة، حماية الأنسجة، ودراسات تجريبية

Ac-SDKP (N-acetyl-seryl-aspartyl-lyso-proline) هو رباعي بروتين أصلي يتكون من بروتين أكبر، التيموزين بيتا-4. نتيجة لتحليل بيولوجي للتموزين بيتا-4، يتم إنتاج عدة أجزاء منها، بما في ذلك Ac-SDKP [1]. يثير هذا المركب اهتمام العلماء بسبب تأثيراته المضادة للالتهابات التي لوحظت في نماذج تجريبية للتلف في الأنسجة. تقتصر فترة بقائها البيولوجي على مدى سرعة تكسيره بواسطة إنزيم تحويل الأنجيوتنسين (ACE). في الدراسات، تم الكشف عن أن مثبطات ACE يمكن أن تزيد من تركيز Ac-SDKP في الدم حتى خمس مرات، وهو أمر مهم لدراسات تأثيره على الأنسجة [1].

في البداية، ركزت الدراسات على قدرة Ac-SDKP على الحفاظ على خلايا الأنسجة الجذعية المنتجة للدم في حالة راحة نسبية. وفي وقت لاحق، تم توسيع نطاق الدراسة لتشمل العمليات الالتهابية، وإعادة بناء شبكة الأنسجة الخارجية، وتجديد الأنسجة. في عدة نماذج سريرية قبلية، لاحظ الباحثون انخفاضًا في تراكم المكونات المسببة للأمراض في شبكة الأنسجة. وقد قلل الببتيد، في جملة أمور، من نشاط الإشارات التي تحفز الخلايا على إنتاج الكولاجين الزائد، وهو البروتين الرئيسي في شبكة الندبة، كما قلل من تحول الخلايا الليفوبية إلى الخلايا المسؤولة عن تكوين الندبات.

في الدراسات السريرية السابقة المتعلقة بالصحة الكلوية، أظهر Ac-SDKP أيضًا تغييرات مفيدة في معلمات وظيفة الجهاز والأنسجة. لوحظ الحد من التدفق المفرط للخلايا المناعية وتخفيف العمليات الالتهابية التي قد تزيد من الضرر. بشكل عام، تشير النتائج إلى دور Ac-SDKP كمنظم داخلي لممرات مرتبطة بالنسيج. ومع ذلك، فإن النتائج المستمدة من الدراسات السريرية والأبحاث على الخلايا والحيوانات لا تؤكد فعالية سريرية أو سلامة استخدامها لدى البشر.

دراسات عن الجهاز الدوري: تمدد القلب، التهاب الأوعية الدموية، وتلف الأوعية الدموية

التحقيقات القلبية الوعائية التجريبية قدَّرت Ac-SDKP في كل من حالات الضرر الحاد في عضلة القلب وإعادة بناء هيكلها المزمن. في نموذج الفئران للإقفار، قام ناكاغاوا وزملاؤه بتعطيل Ac-SDKP بمقدار 1.6 ملغ/كغ/يوم باستخدام مضخة تحت الجلد صغيرة الحجم. انخفضت نسبة الكسور في جدار القلب من 51.0% إلى 27.3%، وارتفعت الوفيات من 56.9% إلى 31.8%. أشار الباحثون إلى أن هذه النتائج ترتبط بانخفاض في إمدادات الخلايا الفاعلة المضادة للالتهابات (M1)، دون وجود تغييرات مماثلة في عدد الخلايا الفاعلة المضادة للالتهابات (M2) أو الخلايا الليمفاوية المناعية (neutrophils). كما لوحظ انخفاض في نشاط مادة MMP-9، وهو إنزيم يشارك في تكسير أنسجة القلب بعد النوبة القلبية، في حين بقي مؤشر MPO دون تغيير. وهذا قد يشير إلى تأثير انتقائي على آليات معينة للتلف [2].

في دراسات تتعلق بتصلب القلب الناجم عن ارتفاع ضغط الدم المزمن، أظهر بينغ وزملاؤه أن Ac-SDKP يمكن أن يقلل بالفعل من الأنسجة المتصلبة الموجودة، وليس فقط الحد من تكوينها. في الفئران المصابة بارتفاع ضغط الدم المزمن، أدى الحقن الموضعي لـ Ac-SDKP بجرعات تتراوح بين 400 و800 ميكروغرام/كيلوغرام يوميًا لمدة ثمانية أسابيع إلى تقليل محتوى الكولاجين في القلب بشكل يتناسب مع الجرعة. زادت الجرعة الأعلى من تأثيرًا أقوى. لم ينخفض ضغط الدم، وظلت الاستجابات الطبيعية تجاه الأنجيوتنسين 1 والبرايدوكينافير محفوظة. وهذا يعني أن التغيرات الملاحظة لا يمكن تفسيرها فقط بانخفاض الضغط. ارتفع تركيز Ac-SDKP في الدم من مرتين إلى خمسة أضعاف، بينما انخفض مستويات TGF-β وCTGF، وهي عوامل مساعدة مهمة في تصلب الأوعية الدموية [3].

في حالة فشل القلب، قد تؤدي الالتهابات والترقق إلى ضعف متقدم للجهاز. فقام يان وزملاؤه بتعقب Ac-SDKP في مرحلة مبكرة للحد من الضرر، وفي مرحلة لاحقة لتقييم إمكانية عكس التغيرات. في كلتا الحالتين، انخفضت المحتوى الكلي للكولاجين في القلب. في المجموعة الوقائية، انخفض، على سبيل المثال، من حوالي 24 إلى 15 µg/mg، وفي المجموعة التي درست عكس التغيرات، من حوالي 23 إلى 14 µg/mg. انخفض عدد الماكروفاجات بنحو ثلث في كلتا المجموعتين، وانخفض عدد الخلايا السلبية من حيث TGF-β. وقد حدثت هذه التغيرات دون انخفاض ضغط الدم أو نقصان حجم القلب. في المجموعة الوقائية، لم يتم الإبلاغ عن تحسن واضح في قوة الانقباض. ومع ذلك، أظهر التقليل من الالتهابات والترقق أن الخصائص الهيكلية للجسم القلب كانت أفضل في النموذج المكتشف [4].

قد يشارك Ac-SDKP أيضًا في الإجراءات الوقائية الإضافية التي يتم ملاحظتها أثناء استخدام مثبطات ACE. قام راسول وزملاؤه بمقارنة نموذج ارتفاع ضغط الدم الناجم عن الأنجيوتنسين II مع مجموعات تتلقى كابتوبريل أو Ac-SDKP بجرعات تبلغ 400–800 µg/kg/يوم. زاد الببتيد عدة مرات من تركيزه في الدم واستعاد العديد من الآثار المماثلة لفعالية مثبطات ACE: الحد من التكاثر المفرط للخلايا في القلب، وتقليل عدد الخلايا المكونة من الماوفاج والدهون، وخفض مستويات TGF-β وCTGF، وتقليل تراكم الكولاجين. كانت هذه الآثار تحدث دون انخفاض ضغط الدم أو انخفاض متلازمة تضخم القلب، مما يشير إلى تأثير مباشر على أنسجة القلب [5].

درس رهايل وفريقه Ac-SDKP في بيئات الخلايا الليفوبية القلبية للجرذ، باستخدام تركيزات تتراوح بين 0.05 و100 نمول/لتر. لاحظوا تأثيرين مهمين: تقليص انتشار الخلايا، قياسًا بمعدل إنتاج الحمض النووي، إلى قيم تقارب المستوى الطبيعي عند حوالي 1 نمول/لتر، وتقليل إنتاج الكولاجين الذي يحفزه إنترليوتين-1، وهو ناقل قوي للصلب. كانت التركيزات الأدنى أكثر فعالية في الحد من إنتاج الكولاجين، بينما كانت التركيزات العالية جدًا أقل نشاطًا. نظرًا لظاهر التفاعل مع ضعف إشارات MAPK/ERK p44/42، يبدو أن هذه الآلية مرتبطة بتقليص إنتاج الكولاجين. تتوافق النتائج مع الحد من انتشار الخلايا الليفوبية وإنتاج شبكة الأنسجة عن طريق تحفيز مسارات تنظيم نمو الخلايا [6].

في دراسات أخرى، تبين أن Ac-SDKP يمكن أن يحد من الضرر الذي يسببه galectin-3 للجهاز القلب. أعد Liu وزملاؤه جرعات من galectin-3، وهو بروتين مفيد للالتهاب والتصلب، إلى الفئران البالغة لمدة أربعة أسابيع. تم رصد زيادة في عدد خلايا الالتهاب، وتضخم جدران القلب، وتضخم الأوعية الدموية المحيطة والداخلية، وزيادة في نشاط مسار TGF-β/Smad3، وتقليل في وظيفة الانقباض في اختبار التصوير الصدى. عند إضافة Ac-SDKP بجرعة 800 µg/kg/يوم، تم منع معظم هذه التغيرات. انخفضت عدد خلايا الالتهاب، وتضخم جدران القلب، وزيادة سمكها، وكانت مؤشرات وظائفها أفضل. تشير النتائج إلى وجود تحفيز مسار TGF-β/Smad3 وتقليل الالتهاب [7].

قام ريبل وفريقه أيضًا بتقييم Ac-SDKP في نموذج القوباء العظمية النسيجية الكلوية التقليدي، والذي يُعرف باسم نموذج الكليتين والوسادة (2K1C). تم إعطاء الببتيد عن طريق الحقن تحت الجلد بجرعة 400 ميكروغرام/كيلوغرام يوميًا. على الرغم من استمرار ارتفاع ضغط الدم والوذمة القلبية، لوحظ انخفاض كبير في عدد الخلايا الالتهابية والخلية المتكاثرة في عضلة القلب. تراجعت نسبة الكولاجين في الأنسجة الفاصلة بين الأنسجة من حوالي 10.1% في الفئران المصابة بارتفاع ضغط الدم إلى حوالي 5.4%، أي إلى مستوى مماثل تقريباً للحيوانات التي خضعت لعملية جراحية ظاهرياً (حوالي 5.3%). وهذا يعني أن عملية إعادة بناء الأنسجة قد تغيرت على الرغم من استمرار الضغط الزائد، مما يدعم فرضية وجود آلية مستقلة عن انخفاض الضغط [8].

في استعراض سردي، ناقش كافاسين وزملاؤه الخصائص التكميلية لتيومين الببتيد β4 وجزئتها Ac-SDKP. يشارك التيموزين β4 في انتقال الخلايا وتجددها، بينما يظهر Ac-SDKP نشاطًا مضادًا للالتهابات في نماذج ارتفاع ضغط الدم. في دراسات السكتة الدماغية، الحد من الالتهام الحمضي للبروتين الحد من الالتهاب، وكذلك دعم التخثر، وقد لوحظ ذلك في كل من السريري والفيزيولوجي. في نماذج الفئران، قلل أيضًا من خطر تلف جدار القلب. يرى المؤلفون أن تداخل هذه الآثار يشير إلى أن Ac-SDKP قد يكون مسؤولًا عن بعض الآثار البيولوجية المرتبطة بالتيومين β4. ومع ذلك، أشاروا إلى الحاجة إلى إجراء دراسات سريرية على البشر [9].

كما تم دراسة تأثير Ac-SDKP على الإنزيمات التي تحلل مكونات المصفوفة الخلوية. في خلايا الأنسجة الصماء في رئتي الفئران البالغة، أظهر رهايلب وزملاؤه أن إنترلوكين 1β (IL-1β) يزيد بشكل ملحوظ من إفراز إنزيمات MMP-2 وMMP-9 وMMP-13. وتتفاعل هذه الإنزيمات مع تكسير المصفوفة وقد تسهم في إعادة تشكيل غير صحية للأنسجة. لم يؤثر Ac-SDKP بشكل مباشر على إفراز MMP الأساسي، لكنه أبطأ بشكل كبير نمو الخلايا الناجم عن إنترلوكين 1β. وفي الوقت نفسه، زاد إفراز مثبطات المنجنيزينات الطبيعية، TIMP-1 وTIMP-2، مما يعيد استقرار التوازن في تنظيم إعادة تشكيل المصفوفة.

كما أن الببتيد قلل أيضًا من نشاط NF-κB وERK/MAPK، وهما مساران مهمانين مرتبطان بالتهاب والانتقال. ومن الجدير بالذكر أن IL-1β لم يزيد إنتاج الكولاجين في هذا النموذج، كما أن Ac-SDKP لم يؤثر أيضًا على إنتاجه. وهذا يشير إلى تنظيم انتقائي لتجديد الأنسجة، وليس إلى إبطاء عام في إنتاج الكولاجين. وتشير النتائج إلى احتمال دور Ac-SDKP في الحفاظ على توازن العمليات المرتبطة بشبكة الغشاء الخلوي [10].

درس ناكاغاوا وزملاؤه Ac-SDKP في نموذج جرثومة القلب الناشئة عن الخلايا التائية المناعية. في الفئران المعالجة باللقاح، تم الحفاظ على الوظائف الانقباضية والانبساطية للقلب. كما تم الحد من تكبير الجهاز، وتكوين الأنسجة اللينة، وتلف بنيته. أظهرت التحاليل المجهرية انخفاضًا في انقباض الخلايا المناعية، بما في ذلك الماكروفاجات، والخلايا الدندريتية، والخلية التائية المناعية.

كما انخفضت مستويات عوامل التماس الالتهابية، بما في ذلك IL-1α وTNF-α وIL-2 وIL-17، والكيموكينات CINC-1 وIP-10، ومكونات التصاق ICAM-1 وL-selectin، وكذلك الكاتالازات الميتوكوندريوية. إلا أن Ac-SDKP لم يغير من مستويات الذئبات المناعية المضادة لـ miozin أو استجابة الخلايا التائية الخاصة بالجين. وهذا يشير إلى أن التأثير الوقائي الملاحظ كان ناتجًا بشكل أساسي من الحد من استقطاب خلايا المناعة والعوامل التماسية الالتهوية، وليس من تغير إنتاج الذئبات المناعية أو تحفيز الخلايا التائية T [11].

درس غونزاليس وزملاؤه Ac-SDKP في الفئران التي تم إعطاؤها أنجيوتنسين II لمدة ثلاثة أسابيع. ظلت ضغط الدم والضخ المفرط للقلب مرتفعين لدى الحيوانات المعالجة والحيوانات الضابطة على التوالي. إلا أن Ac-SDKP منع من زيادة محتوى الكولاجين الكلي وتصلبها. وتضمن المبدأ التابع للعملية إبطال التعبير عن مونوكسيد الأزيول (LOX) وبروتين LOXL1، وهما بروتينان تشاركان في تكوين روابط جانبية للكولاجين وتثبيت الأنسجة الليفية.

بالإضافة إلى ذلك، انخفضت الإفراط في إنتاج TGF-β، وتنشيط NF-κB، وتدفق الخلايا التائية CD4⁺ وCD8⁺، وكذلك الخلايا المجهرية CD68⁺ إلى العضلات القلبية. كان تدفق الخلايا التائية CD4⁺ متوافقًا مع إفراط إنتاج LOXL1، مما يشير إلى وجود رابطة آلية بين نشاط الخلايا المناعية والتشوه في الأنسجة اللينة. تشير النتائج إلى تأثير مضاد للالتهابات ومضاد للتشوه مستقل عن تغيرات ضغط الدم [12].

قام بينغ وزملاؤه بتحليل تأثير Ac-SDKP على المراحل المبكرة والمتأخرة من تلف القلب بعد النوبة القلبية في الفئران C57BL/6J. تم إعطاء الحيوانات جرعة 1.6 ملغ/كجم/يوم. في الأسبوع الأول، انخفضت نسبة الكسور المميتة لعظام القلب، وارتفعت مستويات ICAM-1، وتدفق الخلايا المكونة للفايسبورم، والنشاط الكيميائي لإنزيمات هضم الجيلاتين، ومستوى p53، وموت خلايا القلب. في الوقت نفسه، زادت أعداد الأوعية الدموية الصغيرة على حافة المنطقة التالفة، مما يشير إلى زيادة في التخثر.

في الأسبوع الخامس تم ملاحظة انخفاض في محتوى الكولاجين المتوسطي، وتحسين في هيكل القلب، وانخفاض في مؤشرات التوتر في المكون الخلوي الداخلي، بما في ذلك CHOP، واستمرار مستوى SERCA2، وهو بروتين مهم لتنظيم الكالسيوم في عضيات القلب. وكانت الوظيفة العامة للقلب أفضل. يشير البحث إلى تغيرات في كل من الضرر المبكر والتعافي اللاحق للخلايا [13].

قام كاستولدي وزملاؤه بتقييم Ac-SDKP في نموذج ذبياني لمرض القلب الخلقي العصبي السكري. بعد شهرين من الإصابة بمرض السكري، بدأ إعطاء الببتيد لمدة ثمانية أسابيع بمعدل 1 ملغ/كغ/يوم باستخدام مضخة صغيرة. لدى الفئران المصابة بمرض السكري، لوحظت ارتفاع مستويات الجلوكوز، وتضخم الأنسجة الشريانية والوعائية، ومستويات أعلى من TGF-β1 والبروتينات المشبعة بالفسفرة Smad2/3. أظهر Ac-SDKP انخفاضًا في نوعي التضخم وتقليلًا في الإشارة TGF-β/Smad، كما لوحظ ذلك لدى الحيوانات التي تتلقى راميبريل، وهو مثبط ACE.

أظهرت الدراسة الصدى الصدري وجود اضطرابات في تقلص القلب وتشنج القلب المرتبطة بمرض السكري. أعادت الأنسولين والراميبريل استعادة وظائف كليهما، بينما كان Ac-SDKP يساهم جزئيًا في تقلص القلب. تشير النتائج إلى تأثير مضاد للالتهابات مصحوب بتحسن وظيفي معتدل في هذا النموذج [14].

درس شارما وزملاؤه حماية الأوعية الدموية في القلب من التلف الناجم عن الإشعاع. في نموذج جرثومي للإشعاع على القلب، تم إعطاء Ac-SDKP عن طريق الحقن تحت الجلد لمدة 18 أسبوعًا. أدى الإشعاع إلى انخفاض تدفق الدم عند الراحة في القلب، مما أدى إلى موت خلايا الأوعية الدموية، وزيادة انقباض الأوعية الدموية، وتداخل البروتينات في روابط الأوعية الدموية، بما في ذلك klaudyne-1 وJAM-2.

استعاد Ac-SDKP تدفق الدم إلى مستويات طبيعية، وتعزيز استمرار خلايا النواة، وتقليل تصلب الأوعية الدموية، وتحسين تنظيم الوصلات الضيقة. أظهرت الدراسات المختبرية أن هذا الببتيد اختراق خلايا النواة وخفض تكوين أنواع الأكسجين التفاعلية بعد الإشعاع. في الحيوانات الحية، تراكم الببتيد المسمى في خلايا النواة خلال بضع ساعات. وتشير النتائج إلى حماية الأوعية الدموية وتقليل الضرر التأكسدي وتحسين الدورة الدموية في هذا النموذج [15].

في الدراسات على خلايا فركتوبلاسم القلب البشري، تعرضت الخلايا للإيماءة الأولية لـ Ac-SDKP بمستوى 10 nM، ثم إلى تأثيرات التونيكمايسين (0.25 µg/ml)، مما تسبب في إجهاد في الغشاء الخلوي. الحدّد الدواء إنتاج الكولاجين الزائد في الخلايا المعرضة للإجهاد. وقد ارتبط هذا التأثير بتخفيف الاستجابة الإجهادية، وتقليل نشاط CHOP وNF-κB، وانخفاض مستويات IL-6.

بعد الحد الجيني لتعبير CHOP Ac-SDKP، استمر في الحد من نشاط NF-κB وعبارة الكولاجين من النوع الأول على مستوى البروتين وmRNA على حد سواء. تؤيد النتائج فرضية أنّه قد يحد من إنتاج مفرط لمكونات الأنسجة الليفية في ظل ظروف الإجهاد الخلوي [16].

في خلايا الأوعية الدموية القلبية البشرية، تسبب تحفيز TNF-α زيادة واضحة في إنتاج ICAM-1، وهو جزء من المكونات المانعة للالتهابات التي تساعد على ربط الخلايا اللمفاوية بالسطح الخلوي للوعاء الدموي. تعرضة الأولية إلى Ac-SDKP تقلل من مستوى ICAM-1 اعتمادًا على الجرعة. تشير التحليلات الميكانيكية إلى أن Ac-SDKP يمنع سلسلة من الإشارات IKK → IκB → NF-κB، التي تلعب دورًا مركزيًا في تحفيز الجينات الالتهوية. بقيت المسارات الأخرى، p38 MAPK وERK، دون تغيير. هذا يشير إلى تأثير Ac-SDKP الانتقائي على إشارات NF-κB في خلايا الأوعية الدموية. ومع ذلك، هذه نتائج خلايا عصبية، وليست إثباتًا للحماية السريرية للوعاء الدموي [17].

في نموذج الفئران، قلل Ac-SDKP من تراكم الكولاجين في الشرايين، وخفضت إفراز ميرنا الكولاجين من النوع الأول والثالث. كما لوحظ انخفاض في نشاط الكيناز البيتا، وتخفيض للإجهاد التأكسدي، وتقليل في إفراز ICAM-1، وانخفاض في تدفق الخلايا المنجلية إلى جدار الأوعية الدموية. انخفضت نشاط TGF-β1 وSmad2، بينما ارتفع مستوى Smad7، وهو مثبط طبيعي لهذا المسار. بقي ضغط الشرايين وسمك الشرايين مرتفعين، مما يشير إلى أن التغيرات الملاحظة في جدار الأوعية الدموية لم تكن نتيجة انخفاض الضغط [18].

في نموذج جرذ آخر لإشعاع البطن، ساعد تناول Ac-SDKP لمدة 18 أسبوعًا في الحفاظ على وظائف القلب، الحد من تراكم المصفوفة الخلوية وتصلبها، وتقليل تدفق الخلايا المضيفة، وتقليل موت خلايا القلب. انخفض أيضًا مستويات وتركيز Mac-2 (galectin-3)، وهو بروتين مرتبط بالتصلب الخلايا المضيفة. تم ملاحظة Ac-SDKP داخل الخلايا المضيفة بالقرب من النخاع الخلوي، وتسبب وجوده تقليلاً في إفراز Mac-2 الناتج عن الإشعاع. عندما لم تكن الخلايا الليفوبلاستية تحتوي على Mac-2، تسبب الإشعاع إشارات أقل بكثير تفضي إلى تصلب. توفر هذه الدراسات أدلة سابقة على الحد من إعادة تشكيل الأنسجة الالتهابية والصلبة بعد الإشعاع [19].

دراسات الجهاز التنفسي: تندب في الرئتين وتلف التهابي

التحليلات المقارنة المتعلقة بالرئة نظرت إلى الاختلافات بين Ac-SDKP ومركبها السابقة، التيموزين β4. في التجارب المخبرية على خلايا الرئة البشرية المستمدة من المصابين بالتهاب الرئة غير الثانوي (IPF)، قلل Ac-SDKP من انتشار الخلايا الزائد وتقلص إفراز اثنين من مؤشرات الالتهاب التي تحفزها TGF-β: α-SMA والكولاجين.

في نموذج الفئران، قلل تيموزين بيتا 4 من الالتهاب والتشققات المبكرة في الرئة في اليوم السابع، لكنه لم يمنع التشققات في المراحل اللاحقة، بين اليومين 14 و21. تشير النتائج إلى أن Ac-SDKP قد يمنع المراحل الأساسية لتكوين الأنسجة اللينة في الخلايا، وقد يظهر فعالية مضادة للتشققات أكثر استدامةً من سابقتها. إلا أن هذه الفرضية تحتاج إلى مزيد من التأكيد [20].

في الدراسات المتعلقة بالكروميس، تم تحليل دور KIF3A ومسار الكاتين B. انخفضت مستويات KIF3A في عينات المرضى وفي رئتي الفئران. وإعادة تنشيط KIF3A قلل من إشارة الكاتين B ووسائله، MRTF-A وSRF، مما يحد من انتقال الخلايا الأندوتلكية إلى ميوفيبروفوليات (EMyT)، وهي عملية مرتبطة بالتشابك.

ارتفع نشاط KIF3A لدى Ac-SDKP وانخفض إشارة β-catenin/MRTF-A/SRF. عندما تم تقييد إفراز KIF3A بشكل مصطنع، اختفت الآثار المفيدة لـ Ac-SDKP. وهذا يشير إلى أن KIF3A عنصر أساسي في آلية مكافحة التصلب التي تم دراستها [21].

في دراسة أخرى، أدى مزيج Ac-SDKP مع فيزوأكتينويد الجريب (VIP)، إلى تقليل التغيرات التي تشبه أمراض الرئة المزمنة الناتجة عن الدخان في الفئران. انخفضت المؤشرات على تلف الأكسدة، بما في ذلك MDA، ومحتوى الهيدروكسيبرولين المرتبط بالهيموغلوبين، ومستوى TGF-β. في الوقت نفسه، انخفضت مستويات فيروسات الالتهاب TNF-α وIL-1β وIL-6، وارتفعت نشاطات SOD. أظهرت الدراسة المجهرية وجود أقل التهاب وتجديد هيكلي أقل في الرئة. لذلك، أظهر المزيج فعالية مضادة للأكسدة ومضادة للالتهام والالتهاب في نموذج تلف الناتج عن الدخان [22، 23].

كما أظهرت Ac-SDKP نشاطًا في كل من المراحل المبكرة والمتأخرة من التضخيم الناجم عن بلوميكوين. في الفئران CD-1، أدى إعطاء 0.6 ملغ/كجم عن طريق القناة الشوكية، بدأ في اليوم 0 أو 7، إلى تحسين معدل البقاء على قيد الحياة وتقليل فقدان الوزن المرتبط بالبلوميكوين. لوحظ تورم أصغر، وأعداد أقل من خلايا المناعة المتسللة، وبنية أنسجة أفضل، وأقل تصلب في الرئتين. انخفضت اصفرار الكولاجين ومستويات الكولاجين السائل. انخفضت مستويات إنزيمات IL-17 وTGF-β وα-SMA، مما يشير إلى وجود عدد أقل من الخلايا العضلية. وقد حدثت التأثيرات مع بدء الإعطاء المبكر أو المتأخر [24].

في نموذج الفئران، قلل كربوميك الأسيتيل كولين (Ac-SDKP) من انقسام الأنسجة عن طريق التأثير على مسار P-HSP27/SNAI1. أدى Ac-SDKP إلى زيادة مستويات P-HSP27 وSNAI1 وα-SMA والكولاجين من النوع الأول والثالث في أنسجة الرئة. تناول Ac-SDKP قبل التعرض للمرض أو بعد بدء المرض قلل من مستويات جميع هذه المؤشرات وعدد الخلايا التي كانت إيجابية في P-HSP27 وα-SMA. في الحيوانات السليمة، لم يغير البيتايد من التعبير عن هذه البروتينات، مما يشير إلى أن العلاقة بين الآثار الملاحظة ومرض الأنسجة هي متماثلة [25].

شملت التحليل الكميائي المنهجي 18 دراسة تم إجراؤها في الفترة من عام 2008 إلى عام 2021، والتي شملت ما مجموعه 428 حيوانًا. مقارنةً بالنماذج غير المعالجة، قلل Ac-SDKP من عدة مؤشرات تليف الكولاجين: α-SMA (التفاوت المتوسط الموحد [SMD] -2.44)، الكولاجين من النوع الأول (SMD -5.36)، الكولاجين من النوع الثالث (SMD -3.07)، TGF-β (SMD -2.88)، وسطح الأوردة الرئوية (SMD -1.80). وقد تم تحديد p < 0.001 لجميع هذه المؤشرات.

كانت هناك أيضًا تغييرات كبيرة في هيدروكسيبرولين، وهو مؤشر لنسبة الكولاجين (SMD 7.62؛ 95% CI 4.90–10.33؛ p < 0.001)، مما يشير إلى تأثير على أيض الكولاجين. النتائج المجمعة من الدراسات الحيوانية تدعم وجود إشارة مضادة للالتهابات في النماذج المحددة، ولكنها تخضع للقيود المنهجية الخاصة بالتحليلات المجمعة قبلية الدواء [26].

في دراسة أخرى، تعرضت الفئران للإشعاع بالكروم لتسبب انصهار الأنسجة، ثم تم استخدام Ac-SDKP في خطة وقائية أو بعد تطور التغيرات، بمعدل 800 ميكروغرام/كيلوغرام يوميًا. مقارنةً مع مجموعات المراقبة التي تحتوي على الكروم، كانت مستويات البروتينات TGF-β1 وCTGF في الرئتين أقل بشكل كبير، حيث بلغت حوالي 0.244 ± 0.016 و0.241 ± 0.017 على التوالي. كما انخفضت أيضًا مستويات mRNA، خاصةً CTGF (p < 0.05). في المجموعة الوقائية، كان كل من البروتين وmRNA TGF-β1 أقل بكثير مقارنةً ببرنامج الكروم لمدة ثمانية أسابيع. أظهرت الدراسات المجهرية أن انصهار الأنسجة كان أقل [27].

في النموذج التالي، قلل كبريتيد Ac-SDKP من تراكم الكولاجين وتحسين بنية الرئة. تم إعطاء الببتيد إلى القطط بعد الضرر أو قبل 48 ساعة من التعرض للكروميد. في مجموعات العلاج، مقارنةً بالنماذج الكروميدية، انخفض حجم الكتل إلى 84.28% و67.93%، ودرجة الهيدروكسيبرولين إلى 70.89% و58.18%، والكولاجين من النوع الأول إلى 71.08% و58.13%، والكولاجين من النوع الثالث إلى 80.13% و70.70% مقارنةً بالقيم المرجعية في نقاط زمنية مختلفة.

في مجموعات الوقاية، مقارنةً بالنموذج الأسبوعي للكروميس، انخفضت مساحة الأورام إلى 61.13%، وhydroxyproline إلى 60.27%، وtype I وIII collagen إلى 40.13% و65.77% على التوالي. أظهرت اختبارات التصوير المجهري HE وVG انخفاضًا في انحناء الأنسجة. تؤكد النتائج الحد من كل من محتوى الكولاجين والتغيرات الشبيهة بالنسيج في النموذج المشمول [28].

النتائج: شملت دراسات التعرض للكروموسيتات أيضًا الرئتين والعظام. في نماذج الفئران والخلايا، أدت الكروموسيتات إلى تحفيز TLR4 وRANKL، مما تسبب في التهاب رئوي وزيادة إنتاج أوعية العظام المسؤولة عن إفراز العظام. Ac-SDKP قيد إبطال إشارة TLR4 وRANKL، مما ساعد في الحفاظ على مرونة الأنسجة الرئوية، ووقف الالتهاب والتحفيز الميكروبيولوجي للخلايا المناعية. في الأنسجة العظمية، قيد Ac-SDKP تحول أوعية العظام إلى أوعية غير متماثلة، مما ساعد في الحفاظ على كثافة العظام وتركيبتها الدقيقة. تشير النتائج إلى حدوث تغييرات وقائية متزامنة في الرئتين ونسيج العظام في نماذج التجارب المتعلقة بالضرر الناجم عن الكروموسيتات [29].

كما تم دراسة Ac-SDKP أيضًا من حيث تأثيره على تحول الخلايا الليفوبلاستية إلى الخلايا الميلوإيبروبلاستية. يثير TGF-β1 الخلايا الليفوبلاستية في الرئة لتحويلها، ويُحفِّز إنتاج الكولاجين. عندما استخدمت Ac-SDKP قبل التعرض لـ TGF-β1، انخفضت مستويات α-SMA والكولاجين، وكذلك مستويات TGF-β1 ومستقبلاته.

في الفئران التي عانت من تلف في الرئتين بسبب الكبريت، كان إعطاء الببتيد قبل التعرض له أو بعده يقلل من مستويات TGF-β1، واضطرابات RAS والنشاط السريع للخلايا، ويقلل أيضًا من عدد الخلايا الميلوفيبروبلاستية السليبة في الغدد الرئوية من حيث وجود α-SMA. وترافق ذلك بانخفاض في إفراز الكولاجين [30، 31].

في الدراسات المتعلقة بالخلايا الجرثومية للغطاء الجوي، تم تحليل الانتقال الجراحي بين الأنسجة. نتيجة لتركيز الكالسيوم وTGF-β1، انخفضت مستويات المؤشرات الجرثومية مثل E-cadherin وSP-A، بينما ارتفعت مستويات المؤشرات المصلية والصلبة، بما في ذلك thementin، α-SMA، والكولاجين من النوع الأول والثالث.

قيدت Ac-SDKP هذه التغييرات. حافظت الخلايا إلى حدٍ أكبر على الخصائص اللبنية، وانخفضت مستويات علامات التصاق الألياف، وتدهورت نشاط مسار TGF-β1/ROCK1. وهذا يشير إلى تحسن في استقرار هيكل القشرة اللبنية للرئتين في ظل ظروف الضرر التجريبي [32].

كما أثرت Ac-SDKP على التوتر في شبكة المكونات الظهارية ووفاة الخلايا الظهارية في تجويف الرئة. وارتفع مستوى GRP78، والبيرك المركب بتروسلفات، و eIF2α، و CHOP، و caspase-12 نتيجة التعرض للسيليكا، والذي تلا بموت شديد للخلايا. وفي ظل وجود Ac-SDKP، شوهدت انخفاضًا في مستويات هذه المؤشرات، مثلما كان الحال عند استخدام مثبط الضغط 4-PBA. كما تلا نقص في موت الخلايا في التجارب المعملية وفي الفئران، وانخفاض في محتوى الكولاجين في الرئتين. وتشير النتائج إلى أن خلل في مسار PERK/eIF2α/CHOP وفعالية caspase-12 قد يكون وراء حماية الأنسجة الظهارية والحد من تصلب الأنسجة [33].

دراسات الكلى: التصلب ووظيفة الترشيح

أظهر ناكاغاوا وزملاؤه (2017) في نموذج الفئران NZBWF1 المعرضين للإصابة بالتهاب الكلى أن Ac-SDKP قلل من تلف الكلى وتصلب الأوعية الدموية دون تقليل ضغط الدم الانقباضي. تظهر أعراض ارتفاع ضغط الدم الشديد والالبيومنيوريا والوفاة المبكرة لدى الحيوانات المعالجة في وقت لاحق، لكن هذه الاختلافات لم تصل إلى مستوى أهمية إحصائية [34].

درست وروي وزملاؤها (2015) الفئران الدال الحساسة للملح، التي تم إعطاؤها Ac-SDKP لمدة ستة أسابيع بمعدلات 800 أو 1600 ميكروغرام/كيلوغرام يوميًا. إلا أن اتباع نظام غذائي غني بالملح زاد من ضغط الدم الشرياني، ولكن لم يتم ملاحظة التهاب أقل في الكلى، كما أن الكرياتينورات كانت أقل تضرراً. إلا أن الجرعة الأعلى فقط كانت هي التي قللت من أمراض الكرياتينورات لدى الفئران الحساسة للملح. في سلالة SS13BN الأكثر مقاومة، أدى كلا الجرعين إلى منع فقدان الألبومين والأضرار الهيكلية. وتشير النتائج إلى أن بعضًا على الأقل من الآثار الكلوية كانت مستقلة عن انخفاض الضغط [35].

درس ليو وزملاؤه (2015) Ac-SDKP في الفئران المعرضة للإصابة بالتهاب الكبد، وذلك لمدة 20 أسبوعًا. في الحيوانات التي تم إعطاؤها الببتيد، لوحظ تحسن في وظائف الكلى، على الرغم من أن مستويات الأجسام المضادة الذاتية المرتبطة بالتهاب الكبد لم تتغير. في الكلى، لوحظ انخفاض في عدد الخلايا الفتية والخلية التائية T. انخفضت مستويات الكيموكينات والكيموكينات، كما تم تقييد تحفيز مكونات C5–9 ومستقلبات RANTES، MCP-5، وICAM-1. تلا ذلك استمرار وظيفة الترشيح وتخفيض الأضرار المجهرية [36].

في دراسة أجريت عام 2011 من قبل مدلول وزملاؤه (2011)، قاموا بتعريض الفئران إلى Ac-SDKP بمعدل 800 µg/kg/يوم لمدة 12 أسبوعًا. على الرغم من استمرار ارتفاع ضغط الدم، فإن انحلال الكليتين والترسب في الأوعية الدموية وفقدان الخلايا اللمفاوية والملفات الحمضية انخفضت. انخفضت أملاح البيليروبين من 41 ± 5 µg إلى 13 ± 3 µg لكل 10 غرام من وزن الجسم يوميًا، مما أدى إلى قيم تقارب القيم القياسية. كما عاد مستوى الفريون، وهو بروتين مهم في حاجز الترشيح، جزئيًا إلى حالته الطبيعية. تشير النتائج إلى حماية حاجز الترشيح والحد من انحلال الكلي مهما كان ضغط الدم [37].

شيبويا وزملاؤه (2005) قاموا بتحليل Ac-SDKP في الفئران db/db المصابات بمرض السكري من النوع الثاني. تناول الجرعات لمدة ثمانية أسابيع باستخدام مضخات صغيرة زادت تركيز الببتيد في الدم بنحو ثلاثة أضعاف دون تغيير في مستويات الجلوكوز. تم الحد من تكبير الأقسام، والتراكم المفرط لشبكات الميزارن والملحقات الخلوية الخارجية. انخفض تركيز الكرياتينين في الدم إلى مستويات طبيعية تقريباً. انخفض أيضًا ترسب الألبومين، لكن الاختلاف لم يكن إحصائيًا هامًا. من الناحية الميكانيكية، كان Ac-SDKP يمنع انتقال Smad3 إلى النخاع العظمي، مما يحد من الإشارة TGF-β/Smad المرتبطة بالتشابك [38].

درس كاستولدي وزملاؤه (2013) الفئران المصابة بداء السكري، التي تم إعطاؤها Ac-SDKP بجرعة 1 ملغ/كغ/يوم، وramipril بجرعة 3 ملغ/كغ/يوم، أو كلتا المادتين مع العلاج المساعد. في الحيوانات غير المعالجة، لوحظت ارتفاع مستويات السكر في الدم، وزيادة في انخفاض البروتين في البول، وتصلب في الكليتين، وانخفاض في كمية الفريون في الكليتين. Ac-SDKP وحده كان له تأثير محدود على تصلب الكليتين، لكنه لم يحد من انخفاض البروتين. ramipril قلل من كل من انخفاض البروتين وتصلب الكليتين، وعاد إلى مستوى الفريون الطبيعي. يظهر التفاعل بين Ac-SDKP وramipril تأثيرًا أقوى على تصلب الكليتين من تأثير ramipril وحده، لكنه لم يمنح تحسنًا إضافيًا في انخفاض البروتين. تشير النتائج إلى وجود تأثير مضاد للتصلب إضافي في النموذج المفتش، دون تحسن إضافي في إفراز البروتين [39].

قام تشانغ وزملاؤه (2022) بتطوير هيدروجيل مزدوج الشبكة مستوحى من الحلول البيولوجية، يتكون من الجيلاتين والمركب الكوريمني مع الزنك، مغطى بـ DOPA وتجهيزه بـ Ac-SDKP. تم تصميم النظام لتقليل المشكلات المتعلقة بالذوبان والامتصاص واستقرار المواد الحرّة. بعد استخدامه في الفئران في الكلى بعد نزف جزئي، قلّل هيدروجيل الجيلاتين من التصلب المحلي، ودعم وظيفية وظيفية للأنجيوجين، وحفز تكوين قنوات الكلى الجديدة. أظهرت الدراسات المادية وجودة المسامية وقوة التصاق الميكانيكية والبيولوجية المناسبة، مما يدعم المزيد من الأبحاث حول هذا الحل [40].

قام زو ومساعدوه (2013) بمقارنة Ac-SDKP وthymozine β4 مع حاصرات أوليين الببتيد (POP) في نماذج التهاب القناة البولية الأحادية الجانب في الفئران من النوع البري، وكذلك في حالة عدم وجود PAI-1. أظهر Ac-SDKP باستمرار انخفاضًا في تصلب الأوعية في كل من هاتين النوعين من الفئران. لوحظ انخفاض في الكولاجين وفبرينكتين، وانخفاض في عدد الخلايا الليفية النشطة والمناطق المكونة منها، وتخفيض في الإشارات التي تساهم في تصلب الأوعية. تشير الدراسات المقارنة أيضًا إلى تأثيرات مميزة ومستندةً إلى مرحلة مختلفة لthymozine β4 [41].

أظهر وانغ وزملاؤه (2010) أن Ac-SDKP قلل الالتهاب والتشققات في الكلى الناجمة عن الضيق في الشرايين. في الفئران المصابة بضيق الشرايين الجانبي، قلل تناول الببتيد لمدة 14 يوماً من التشققات في الأوعية الدموية والشقوق، كما قلل من التغيرات الالتهابية الملاحظة في الاختبارات المجهرية. لوحظ انخفاض في إفرازات الخلايا المكونة للغشاء الخلوي (ED-1)، وانخفاض في مستويات MCP-1 وNF-κB وα-SMA وTGF-β1 في خلايا الغشاء والخلايا الداخلية. كما انخفضت أيضاً إفرازات جينات MCP-1 وTGF-β1، مما يشير إلى الحد من كل من تجديد الخلايا الالتهابية وتنشيط شبكة الغشاء الخلوي [42].

أظهرت دراسة ليو وزملاؤه (2010) إعطاء Ac-SDKP بمعدل 800 µg/kg/يوم للقطط بعد إزالة 5/6 من كتلة الكلى، بدءًا من قبل أو بعد حدوث الضرر. على الرغم من استمرار ارتفاع ضغط الدم وتضخم البطين الأيسر، قلل الببتيد من حدوث انخفاض في كمية الألبومين، وقيد تدفق الخلايا المكونة للفيتامين C في الكلى في كلتا المجموعتين. كما قلل من تركيز الكولاجين في الكلى في كلتا المجموعتين. كان فقدان الفرينين في الأغشية أيضًا محدودًا أو قابلًا للإرجاع جزئيًا. تشير النتائج إلى تحسين في سلامة الحاجز الترشحي في كل من المرحلة المبكرة والمتقدمة من الضرر، وذلك أساسًا من خلال تأثيراته المضادة للالتهابات ومضادة للالتهابات، وليس من خلال التحكم في الضغط [43].

قام بينغ وزملاؤه (2001) بدراسة الفئران بعد استئصال كبد واحد، حيث تم إعطاءهم ألدرستيرون والصوديوم لمدة ستة أسابيع. أدى التدخل إلى ارتفاع ضغط الدم، وتضخم القلب والكبد، وزيادة في محتوى الكولاجين ومؤشر نمو الخلايا PCNA. أدى Ac-SDKP، خاصة عند جرعة أعلى تبلغ 800 µg/kg/يوم، إلى انخفاض كبير في محتوى الكولاجين وPCNA اعتمادًا على الجرعة. إلا أن ضغط الدم وتضخم الأجهزة بقيتا دون تغيير، بينما كانت الجرعة الأقل تبلغ 400 µg/kg/يوم تُسفر عن نتائج جزئية [44].

درس أوماتا وزملاؤه (2006) الفئران المصابة بالتهاب الكلى الناجم عن وجود أجسام مضادة لغطاء الغشاء الكبيبي (anti-GBM). بدأ إعطاء Ac-SDKP بجرعة 1 ملغ/كغ/يوم بعد 14 يومًا من بدء المرض واستمر لمدة أربعة أسابيع. مقارنةً بالحيوانات غير المعالجة، لاحظوا انخفاضًا في إفراز البروتين البولي، وانخفاضًا في تركيزات اليوريا والكرياتين في الدم، وتحسينًا في كفاءة إزالة الكرياتين. أظهرت الدراسات المادية انخفاضًا في تصلب الغشاء الكبيبي والالتهاب المياليني. انخفضت مستويات الفريبوناتين والكولاجين وTGF-β1، بينما زاد إشارة Smad2، في حين ارتفع إشارة Smad7. كما تقلص تراكم الخلايا الظهارية في الأنسجة الكلوية [45].

أظهر ناغاي وزملاؤه (2014) في نماذج السكري أن Ac-SDKP يمكن أن يحد من تندب الكلى عن طريق إبطاء انتقال المصل-الصدفي-الدموي (EndMT)، أي تحول خلايا المصل إلى خلايا ذات خصائص مفضية إلى تندب. وقد استعاد الببتيد النشاط في المسارات الوقائية الطبيعية، بما في ذلك ميكرونانزيم let-7 والإشارات المستقبلية FGF، التي كانت ضعيفة بسبب السكري. يوفر الجمع بين Ac-SDKP مع مثبط ACE حماية أكبر للكلى مقارنةً بالإشارة ACE وحدها في النموذج المشمول بالتحليل [46].

استرایوسافا و همکاران (2020) قاموا بمقارنة عوامل تثبيط ACE، وأدوية مستقبلات الأنجيوتنسين (ARB)، Ac-SDKP، وربطها مع الفئران المصابة بمرض السكري. كما قام الباحثون بإبطال نشاط Ac-SDKP الطبيعي باستخدام مثبط أوليوبيديداز البرولين (POPi). أظهرت النتائج أن Ac-SDKP يشارك في الفوائد الناجعة لفعاليات عوامل تثبيط ACE عن طريق تغيير عملية التمثيل الغذائي في الكلى. تم استعادة مستويات SIRT3، وتحسنت الأكسدة الميتوكوندريوية للدهون، وانخفض الاستخدام غير السليم للجلوكوز.

وقد قلل تثبيط تكوين Ac-SDKP بشكل طبيعي من تركيزه، وأدى إلى تسريع التصلب وتعطيل التوازن الأيضي. بالمقارنة مع ARB، أعادت مضادات الأكسيداز ACE جزئياً استعادة مستوى الببتيد وقللت من التصلب. كل من مضادات الأكسيداز ACE وAc-SDKP الحد من عمليات الانتقال بين الأنسجة، وتقليل محتوى الكولاجين من النوع الأول وفربينوكتين في الكلى المصابة بمرض السكري [47].

في الدراسات السريرية، تم أيضًا تحليل مادة Ac-SDKP كمضاد محتمل يحمي خلايا الدم أثناء العلاج الكيميائي. قام Carde وزملاؤه (1992) بتقييم Seraspenide في دراسة من المرحلة الأولى إلى الثانية، باستخدام عينة من الباحثين المجهولين، وتوزيع متناوب، شمل 53 مريضًا يتلقون سيتابارين أو إيفوسفاميد. مقارنةً بالمراحل المرجعية، لوحظ تحسن في عدد خلايا الدم الأوردية لدى المرضى الذين تناولوا Seraspenide، وذلك في ظل تأثيرات جانبية سلبية من العلاج الكيميائي. كان الدواء مقبولًا جيدًا ولم يتم الإبلاغ عن أي آثار جانبية. أظهرت النتائج إمكانية إجراء المزيد من الأبحاث حول حماية الجهاز الدموي، لكنها لم تثبت فعالية سريرية منتظمة [48].

في دراسة منفصلة، لم يتم الكشف عن الحماية من السمية الدموية للعلاج الكيميائي. ففي دراسة أجريت عام 1995، قام كابيليه ورفاقه (1995) باختبار 84 مريضا مصابين بأورام خبيثة متقدمة في الأنسجة المخاطية، يتلقون كاربوبلاتين وصبغة 5-فلورورايسول مع حقن متواصلة بمقدار 5 ميكروغرام/كيلوغرام يوميًا، أو بلاكلويد (Ac-SDKP). في 221 دورة علاج كيميائي، لم يتم الكشف عن أي اختلافات بين الفئات في أدنى مستويات عدد الكريات البيضاء، والفقاريات، والجلوبوليت، أو الهيموغلوبين. لم يتغير وقت استمرار السمية أيضًا. ومع ذلك، لوحظت نادرةً في مجموعات العلاج بـ Goralatide. على الرغم من أن الدواء تم تحديده عمومًا على أنه مقبول، إلا أنه لم يمنع نوبات نقص الدم المرتبطة بالعلاج الكيميائي، وربط بزيادة نادرة في نوبات نقص الدم والفقاريات [49].

استكشف نيتتا وزملاؤه (2016) Ac-SDKP في نماذج السكري من النوع 1 و2. حصلت الفئران CD-1 المصابة بداء السكري الناجم عن الستروبتازوتوكسين والجرذان db/db على Ac-SDKP عن طريق الفم، أو إيميدابريل، أو مضاد ACE، أو كليهما. ساهم Ac-SDKP وحده أو العلاج المشترك في تقليل تصلب الأربطة والالتهابات العصبية. انخفض تركيز السيتاتين C في الدم، الذي كان مرتفعًا عند تلف الكلى، مع استعادة قيمته إلى المستوى الطبيعي.

كل التدخلات أعادت مستويات ميكرونانز المانعة للالتهابات miR-29 وlet-7 إلى مستويات سابقة، مع أن أكبر التحسن تم ملاحظته في المجموعة العلاجية المشتركة. كان تركيز الببتيد في البول أعلى في هذه المجموعة، مما يشير إلى تعرض أكبر للجسم كله [50].

قام تان وزملاؤه (2012) بتعريض الفئران MRL/lpr المصابة بالتهاب الكبد المزمن إلى Ac-SDKP لمدة ثمانية أسابيع بجرعة 1.0 ملغ/كغ/يوم. بالمقارنة مع الحيوانات غير المعالجة، كانت الفئران التي تتناول الببتيد أقل عرضة لإنتاج بروتين الكالسيوم في البول وظروف الكلى أفضل. وفي أنسجة الكبد، كان عدد الخلايا التائية T والمتفاعلات مع الأجسام المضادة T أقل. انخفضت نشاط NF-κB وإنتاج TNF-α ومستويات مؤشرات الترابط TGF-β1 وα-SMA وfibronektin. تم إبطاء عملية فسفريلة Smad2/3، وارتفع مستوى Smad7.

ولكن لم يتغير تخزين المجموعات المناعية أو مستوى الأجسام المضادة لـ dsDNA. وهذا يشير إلى أن النتائج كانت نتيجة للحد من المراحل الإضافية من الالتهاب والتشققات، وليس لتغير تكوين الأجسام المضادة [51].

درس ماهاشواري وزملاؤه (2018) الفئران Zucker ذات الوزن الطبيعي (ZL) وذات السمنة (ZO) التي تم تغذيتها لمدة ثمانية أسابيع بمجموعة غذائية تحتوي على نسبة ملوحة طبيعية (0.4%) أو نسبة ملوحة عالية (4%). تلقى أحد فئات الفئران ذات السمنة (ZO) Ac-SDKP بجرعة 1.6 ملغ/كجم يوميًا.

تسبب نظام غذائي غني بالملح في تفاقم التهاب الكلى وتصلبها لدى كلا المجموعتين، حيث كان أكبر معدل لتدفق الميكروبويات لدى الفئران السمنة هو 87.8 ± 10.8 مقارنة بـ 19.14 ± 1.5 خلية/متر مربع لدى الفئران الخالية من الدهون. وتقلل إعطاء Ac-SDKP من تدفق الميكروبويات لدى الفئران السمنة إلى 32.18 ± 2.4 خلية/متر مربع (p < 0.05)، كما يحد من تصلب الأقنية والصلابة الشريانية في قشرة الكلى وجذعها (p < 0.05).

انخفض ضغط الدم الانقبابي لدى الفئران السمنة التي تتناول غذاء غني بالملح من 164 ± 6.9 إلى 144.05 ± 14.1 mmHg (p = 0.004). وكانت أمية البيليروبين أعلى لدى الحيوانات السمنة مقارنةً بالحيوانات السليمة، لكنها لم تتغير بشكل كبير تحت تأثير الغذاء أو Ac-SDKP [52].

التحقيقات العصبية: نماذج تلف الدماغ والجذع

نماذج الخلايا والحيوانات المختبرية لأمراض باركنسون

قام كاماريهي وزهيدناساب (2025) بدراسة Ac-SDKP في نماذج مرتبطة بمرض باركنسون. في التجارب الجزيئية، تقلص التعرض الأولي للخلايا العصبية SH-SY5Y لـ 20 نانوغرام من الدواء من الضرر الناجم عن 6-OHDA، وهو السم الذي يُستخدم غالبًا لتمثيل تغيرات باركنسون.

في دراسات على الفئران، أظهرت الدراسات أن تناول 800 ميكروغرام/كيلوغرام يوميًا بعد حدوث تلف في الدماغ باستخدام 6-OHDA، يساهم في الحفاظ على عدد أكبر من الخلايا الدماغيّة الدوّامة، ويقلل من موت الخلايا عن طريق الحد من نشاط كاسبيز-3 و كاسبيز-12.

أظهرت الحيوانات التي تم إعطاؤها الببتيد أيضًا تحسنًا في التنسيق الحركي، وتحسنًا في الذاكرة المكانية، وأقل سلوكًا يشبه الخوف والاكتئاب.

من الناحية الميكانيكية، ارتبطت التغييرات بحدوث انخفاض في التوتر التأكسدي، والتوتر في النسيج الخلوي الخلوي، والإشارات الالتهابية في الدماغ. ومع ذلك، فإن النتائج لا تنطبق على النماذج السريرية السابقة، ولا تؤكد فعالية Ac-SDKP لدى المرضى المصابين بمرض باركنسون [53].

التعافي بعد تلف العمود الفقري

أجرى هاشميزاده وزملاؤه (2022) حقنًا تحت الجلد لحيوانات Wistar Ac-SDKP بجرعة 0.8 ملغ/كغ يوميًا لمدة سبعة أيام، بدءًا من ساعتين إلى ست ساعات بعد حادث في العمود الفقري ناجم عن سقوط شخص ثقيل.

في المقارنة مع الحيوانات غير المعالجة، أعادت الفئران التي حصلت على الببتيد القدرة على المشي بشكل أفضل، وفقدت عددًا أقل من الخلايا العصبية الحركية، كما سجلت مستويات أقل من TNF-α وكباسيد-3.

في الوقت نفسه، زادت الإفراط في إنتاج مونوكريبونات CD206، وهو مؤشر مرتبط بالمفاغرات M2 المشاركة في عمليات الإصلاح. أظهرت الدراسات الجزيئية للنسيج وجود مناطق أقل تلفًا.

بشكل عام، لوحظ تحول في الاستجابة المناعية من النشاط المرتبط بالمفاغرات M1 نحو استجابة من النوع M2، والذي تلاّه نتائج وظيفية وهيكلية أفضل [54].

الحماية بعد إصابات الدماغ الرضحية (TBI)

قام تشانغ وزملاؤه (2017) بتسبب تلف في القشرة الدماغية عن طريق التحكم في ذلك التلف في الفئران، ثم أعطوا Ac-SDKP بجرعة 0.8 ملغ/كيلوغرام يوميًا باستخدام مضخة صغيرة لمدة ثلاثة أيام، بدءًا من ساعة بعد الإصابة.

في اليوم السابع إلى الخامس والثلاثين، كانت نتائج اختبارات الحركات الحسية أفضل، كما لوحظ تحسن في التعلم المكاني أيضًا بين اليوم الثالث والثلاثين والثلاثين والخمسين مقارنةً بالمجموعة الضابطة (p < 0.05).

في نهاية الدراسة، كان حجم المنطقة التالفة في الدماغ والافتقار إلى الخلايا العصبية في الحصين أقل. وفي الوقت نفسه، زادت نشاط التجلط، أي تكوين الخلايا العصبية الجديدة، وكتلة الأقراص الدنيرية.

كما أن الإعطاء المبكر للبروتين يحد من تخزين الألياف الفيروسية وتنشيط الخلايا المناعية. أظهرت الدراسات المجهرية أن جزءًا كبيرًا من التأثير المضاد للالتهاب يمكن تفسيره عن طريق تثبيط إشارة TGF-β1/NF-κB [55].

التهاب الدماغ والعمود الفقري المناعي الإبتدائي (نموذج يشبه التصلب المتعدد)

درس بيجمان وزملاؤه (2020) الفئران C57BL/6 المصابة بالتهاب الدماغ والعمود الفقري (EAE) التجريبي، والذي يُستخدم كنموذج للعمليات المشابهة للتهاب الدماغ المتعدد.

في EAE لوحظت مستويات أعلى من مؤشرات الإجهاد في النسيج الخلوي الخلوي، بما في ذلك كاسپاز-12 وCHOP وPDI، بالإضافة إلى تزايد الإجهاد التأكسدي وتدفق الخلايا المناعية إلى الحشية الدماغية.

بعد إعطاء Ac-SDKP، انخفضت مستويات كاسپاز-12 وCHOP في ألياف الدماغية، وكذلك تحفيز كاسپاز-3. كما انخفضت مستويات الأشكال التفاعلية للأوكسجين والبيروكسيدات الدهنية، وتحسنت القدرة المضادة للأكسدة، وكانت مستويات IL-6 وIL-1β أقل.

أظهر تحليل لبنية الدماغ وجود أضرار أقل في منطقة الحصين، وأعداد أقل من الخلايا المناعية المتضخمة، وهو ما يعكس تباطؤ تطور الأمراض في هذا النموذج [56].

التحقيقات السريرية الإضافية المذكورة في الوثيقة الأصلية

في السجلات المرجعية للمواد المرجعية، تم أيضًا أخذ دراسة عن النوبة الدماغية لدى الفئران في الاعتبار، والتي تم فيها تحليل Ac-SDKP بالاقتران مع عامل نشط بلازيمينو [57]، وكذلك دراسة عن جزء من التيموزين β4 يتعلق بالنشاط العصبي في الدماغ الصدغي والذاكرة المكانية [58].

لم يتم تقديم أساليب أو نتائج هذين البحثين في المقالة المقدمة، ولذلك لا يمكن استخلاص استنتاجات إضافية بشأن نتائجها استنادًا إلى ذلك المقال.

دراسات الكبد: التصوير الإشعاعي التجريبي

تقليل تندب الكبد الناجم عن المواد الكيميائية

استكشف وي وزملاؤه (2022) الفئران المصابة بتلف الكبد الناجم عن ثاني أكسيد الكربون (CCl₄). بعد استخدام Ac-SDKP، لوحظ انخفاض في عدد حالات وفاة الخلايا الليمفاوية، وهي الخلايا الرئيسية المشاركة في تكوين الأنسجة اللينة في الكبد، وانخفاض في انضغاط الأنسجة.

أظهرت الدراسات الميكانيكية أن الببتيد قلل من مستوى WTAP، وهو بروتين يشارك في إضافة تعديلات m⁶A إلى الحمض النووي الريبي. وقد ساعد هذا التغيير في تثبيت الحمض النووي الريبي Ptch1، كما أثر على نشاط مسار Hedgehog، وهو منظم مهم للعمليات المرتبطة بالتشكل الخلوي.

تشير النتائج إلى آلية مضادة للالتهام المرتبطة بمحور WTAP/m⁶A/Ptch1 والتحكم في إشارات Hedgehog [59].

الوقاية في نموذج التصلب الناجم عن انسداد مجرى الصفراوية

استخدم تشانغ وزملاؤه (2012) نموذجًا للقطط لإجراء ربط قناة الصفراوية (BDL)، ثم أعطوا لهم Ac-SDKP لمدة أسبوعين.

في المقارنة مع الحيوانات غير المعالجة، لوحظ انخفاض في إشارة TGF-β1 وانخفاض في مستويات المؤشرات التي تثير الخلايا الليمفاوية، بما في ذلك α-SMA وFSP-1.

كما انخفضت الإفراط في إنتاج الجينات المرتبطة بالنوع الأول والثالث من الكولاجين، وكذلك إنتاج الإنزيمات المشاركة في ترميم الأنسجة، مثل MMP-2 وTIMP-1 وTIMP-2.

تحدث تحسن في معلمات الدم المرتبطة بوظيفة الكبد: ALT، AST، والكرياتينين وفترة بروتينومين كانت تقترب من القيم الطبيعية. أظهرت الدراسات المجهرية وجود عدد أقل من الخلايا الدهنية، وتراكم أقل للكولاجين، وتصلب أقل وألم أقل [60].

الحفاظ على الآليات الوقائية والاصلاحية الطبيعية

أظهر تشين وزملاؤه (2010) أنه أثناء التعرض لفترة طويلة لـ CCl₄، انخفضت التركيزات الطبيعية لـ Ac-SDKP تدريجياً.

تساعد إعطاء الببتيد عن طريق الحقن بجرعة 800 ميكروغرام/كيلوغرام يوميًا لمدة ثمانية أسابيع في الحفاظ على مستواه الأساسي ويحد من تلف الكبد والتهاب وتصلب الشرايين.

انخفضت مستويات الأنزيمات الكبدية في الدم، وعدد خلايا التهاب CD45⁺، وكمية الكولاجين وكتل α-SMA. كما انخفضت مستويات TGF-β1 وSmad2/3 المحولة إلى الفوسفورات، بينما ارتفعت مستويات الإشارات المرتبطة بعملية إصلاح الأنسجة، مثل BMP-7 وSmad1/5/8 المحولة إلى الفوسفورات.

في التجارب الجزيئية، كان Ac-SDKP يحد مباشرة من تحفيز الخلايا الجذعية، مما يؤكد فعاليته المضادة للالتهابات على المستوى الجزيئي [61].

تجديد الجلد، نماذج شفاء الجروح وغيرها من النتائج التجريبية

الماء الهيدروجليلي يحتوي على Ac-SDKP وتجديد الندبات

تم تطوير معجون عضلي خاص على أساس السليلوز، Dopa-OCMC-PAA، المقارن مع OCMC-PAA، مخصص لنقل وتركيز Ac-SDKP.

تبينت كلتا الطريقتين الخواص المناسبة للتصلب وتدهور المواد، ومقاومة جيدة للميكانيكية، وملاءمة مع الخلايا، ولكن Dopa-OCMC-PAA حقق نتائج أفضل.

في الفئران المصابة بالنزيف من الكبد، كان هذا اللصق فعالاً في إبطاء النزيف بسرعة أكبر. في اختبارات الخلايا الليفوبية، زاد من مستويات إنزيمات المشاركة في إصلاح الأنسجة، وهي MMP-1 وMMP-3، في حين قلل من نشاط الجينات المرتبطة بالكولاجين.

في الأرانب التي تعاني من ندبات متضخمة في الأذنين، قلل مزيج Dopa-OCMC-PAA مع Ac-SDKP من شدة الندبات وعدد الخلايا، كما حسّن تنظيم الكولاجين. تم مرة أخرى ملاحظة زيادة في إنزيمات MMP-1 وMMP-3 وانخفاض في نشاط جينات الكولاجين. أظهرت النتائج تحسناً في شفاء الجروح وأقل حدة في الندبات في النماذج المختبرية [62].

التطبيق المحلي ومرونة الجلد وعمليات الإصلاح

في نماذج الحيوانات المختبرية الجراحية للجلد، البطن والظهر، زاد تناول Ac-SDKP بالحقن بجرعة 5 µg/kg مرتين يوميًا لمدة ثلاثة أيام من مساحة الجلد الحي.

في البطن، ارتفع حجم الأنسجة الحية من 50.9 ± 19.3% إلى 66.4 ± 7.5%، وفي البطن الخلفي من 53.4 ± 4.2% إلى 74.7 ± 6.6%.

في أنسجة الجلد المصابة بالاشعة فوق البنفسجية، كان الاستخدام الموضعي للبروتين يساهم في تحسين قدرة الخلايا على البقاء على قيد الحياة. كما كان الاستخدام الموضعي يسرع من تكوين الجلد الجديد، وزيادة مستويات الكيراتين-14، وهو مركب يحدد الخلايا المشاركة في إصلاح الجلد، وكذلك في بروفينيكتين. وتشير النتائج إلى مشاركة هذه العناصر في عمليات التجلط والأنسجة التالفة في ظل ظروف تجريبية [63].

حماية خلايا الدم أثناء العلاج الكيميائي

في دراسة أجريت على الفئران التي تتلقى دوكسيوروبيسين، وهو دواء كيميائي لعلاج السرطان، فإن تناول Ac-SDKP بمقدار 2.4 ميكروغرام يوميًا، بشكل متواصل أو في جرعات مقسمة، والذي بدأ في 48 ساعة قبل العلاج، قلل من الوفيات وحافظ على خلايا الدم الحمراء.

تم مراقبة الحماية من خلال قياسات LTRC، CFU-S، HPP-CFC وCFU-GM. إضافة G-CSF زادت بشكل إضافي من إصلاح CFU-GM.

كانت لحظة بدء الإعطاء ذات أهمية حاسمة. كان البدء قبل العلاج الكيميائي ضرورياً للحد من الضرر قصير الأمد في النسيج العظمي، وكذلك الخسارة طويلة الأمد في الخلايا الجذعية في هذا النموذج [64].

الفعالية المضادة للالتهابات أقوى لدى مثيلات المانع من إنتاج الأجسام المضادة المحدّثة والتركيبات مع مثبطات ACE

في التجارب على خلايا الأنسجة الرئوية، تقلصت شكل Ac-SDKP المقاوم للتكسير بواسطة ACE بشكل أكبر إشارة TGF-β/Smad3 وتكوين الكولاجين مقارنةً بالصورة الطبيعية.

القسم المختصر من Ac-DKP أظهر نتائج ضعيفة فقط وكان يتفكك ببطء بواسطة ACE.

اقترب مزيج الببتيد مع مثبطات ألفا-أدناز أكثر من الحد الأدنى لمستوى هيدروكسيبرولين، وهو مؤشر لتركيز الكولاجين، مما يشير إلى إمكانية إجراء المزيد من الأبحاث حول مثيلات معدلة وفاعليتها.

في نطاق التركيزات من 10⁻⁶ إلى 10⁻¹⁷ M، قللت كل من التيموسين β4 و Ac-SDKP من انتشار الخلايا الدهنية، مع أن التأثير الأكثر قوة تم ملاحظته عند 10⁻¹⁴ M. كما تسببت في تغييرات غير طبيعية في النوى الخلوية المرتبطة بإيقاف دورة الخلية.

عند تركيز 10⁻⁸ M، تسبب كلا الببتيدين أيضًا تخلخل الخلايا اللمفية. أظهر Ac-SDKP تأثيرًا أقوى، حوالي 89%، مقارنة مع التيموسين β4، حوالي 57%. لم تظهر بقية أجزاء التيموسين β4 أي نشاط، مما يشير إلى أن هذه الاستجابات مرتبطة بببتيدات غير معالجة أخرى وليست بأجزاء أخرى خاضعة للتحليل [65، 66].

الجرعات التجريبية لـ Ac-SDKP في الدراسات المنشورة ليست توصيات للأفراد

فيما يلي القيم التي توضح البروتوكولات المستخدمة في التجارب الحيوانية والخلوية المذكورة. هذه ليست جرعات محددة للأفراد.

في الدراسات السريرية السابقة، تم إعطاء Ac-SDKP غالبًا عن طريق الحقن تحت الجلد باستخدام مضخات صغيرة بمقدار حوالي 0.8 ملغ/كغ/يوم لتقييم انقباض القلب والأوعية الدموية والكلى. وفي نماذج الفئران للإصابة بنوبة قلبية، استخدمت أحيانًا جرعة 1.6 ملغ/كغ/يوم في دراسات الحماية المبكرة للجسم.

في التجارب المتعلقة بالدماغ والجهاز العصبي، شملت الدورات القصيرة التي بدأت في غضون ساعات قليلة من الإصابة عادةً حوالي 0.8 ملغ/كغ/يوم لمدة ثلاثة إلى سبعة أيام. وفي الدراسات الجزيئية، غالبًا ما استخدمت الاستجابة الأولية لنسبة حوالي 10 نانوغرام/مل من الحمض الأميني.

في نماذج تلف الكبد المزمن، شملت بروتوكولات مكافحة التصلب غالبًا ما بين 0.8 ملغ/كجم/يوم. في نموذج تصلب الرئتين الناجم عن البليميوسين، تم استخدام 0.6 ملغ/كجم في الوريد، مع جرعات متكررة تبدأ في اليوم 0 أو 7.

في دراسات تجديد الجلد والشقوق، شملت النماذج المحلية 5 ميكروغرام/كيلوغرام في حقنة مرتين يوميًا لمدة ثلاثة أيام، أو الهيدروجيلات التي تحتوي على بروتين وتهيئته محليًا.

في الدراسات الدموية ودروس الحماية العظمية، استخدمت كميات صغيرة للغاية، مثل 2.4 ميكروغرام/يوم في الفئران قبل العلاج الكيميائي، وعمليات قصيرة في نطاق 2.4 ميكروغرام/كيلوغرام/يوم في الدراسات السريرية المبكرة.

تفسير النتائج والقيود المفروضة على الأدلة المتاحة

أكبر جزء من المؤلفات المقدمة يتضمن التجارب الجزيئية والنماذج الحيوانية. لا تشكل التغيرات في إنتاج الكولاجين، والمواد المسكنة للألم، وبنيان الأنسجة، والخصائص الوظيفية التجريبية في حد ذاتها دليلًا على فعالية العلاج لدى البشر.

النتائج السريرية المبكرة المذكورة كانت تركز بشكل رئيسي على مقاييس الدم أثناء العلاج الكيميائي، وقد أظهرت نتائج غير واضحة، بما في ذلك نتائج سلبية في الدراسة التصاعدية [48، 49].

يجب التعامل مع الطرق التجريبية للإعطاء، ومستويات المواد، وفترات التعرض على أنها عناصر في منهجية الاختبارات، وليس توصيات تتعلق باستخدامها الفردي.

تحذير تحريري: هذا المقال مخصص حصريًا للتعليم والعلوم. وهو يعرض نتائج الأبحاث حول Ac-SDKP، والآليات الجزيئية، والقيود على الأدلة المتاحة. ولا يشكل نصيحة طبية، ولا يوصي باستخدام Ac-SDKP، ولا يحدد بروتوكولات الجرعة أو التقديم أو العلاج. ولا تؤكد نتائج الأبحاث المخبرية والخبرات على الحيوانات على سلامة أو فعالية Ac-SDKP لدى البشر.

المراجع

1. وانغ، W., جيا، W., وتشّنگ، C. (2022). دور المحور Tβ4-POP-Ac-SDKP في تليف الأنسجة. المجلة الدولية للعلوم الجزيئية, 23(21), 13282. https://doi.org/10.3390/ijms232113282
2. ناكاغاوا، بي.، روميرو، س. أ، جيانغ، ش.، د’امبروسيو، م.، بوردوك، ج.، بيترسون، إ. إل، هارديج، بي.، يانغ، ش. ب.، كاريريتو، أ. أ. (2018). يوفر Ac-SDKP انخفاضًا في معدل الوفيات وكسور القلب بعد جلطة القلب الحادة. PLOS One، 13(1)، e0190300. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0190300 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29364896/
3. بينغ، H.، كارريتيرو، أ. أ., بريغستوك، د. آر., أوجا-تيبي، ن.، وراهلب، ن. إي. (2003). أكسيد-SDPK يعيد وظائف عضلة القلب في الفئران المصابات بضغط دموي في القلب. ارتفاع ضغط الدم، 42(6), 1164–1170. https://doi.org/10.1161/01.HYP.0000100423.24330.96 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14581293/
4. يانغ، ف.، يانغ، إكس. بي، ليو، ي. هـ، شو، ج.، سينغولاني، أ. إي، كاريريتو، أ. أ. (2004). أ-SDKP يعيد توازن الالتهاب والالتهاب التقرحي في الفئران المصابة بفقر القلب بعد جلطة القلب. ارتفاع ضغط الدم، 43(2), 229–236. https://doi.org/10.1161/01.HYP.0000107777.91185.89 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14691195/
5. راسول، س.، كارريتيرو، أ. أ.، بينغ، H.، كافاسين، م. أ.، زو، J.، سانشيز-مدنوزا، أ.، بريستوكست، D. R.، وراهلب، N. E. (2004). تأثير مضاد للالتهابات لـ Ac-SDKP وثبط إنزيم تحويل الأنجيوتنسين في ارتفاع ضغط الدم. مجلة ارتفاع ضغط الدم المرتفع، 22(3), 593–603. https://doi.org/10.1097/00004872-200403000-00023 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15076166/
6. رهالب، ن. إي، بينغ، H.، هارديج، P.، تايه، M.، لابون، M. C.، كاريريتو، أ. أ. (2001). تأثير N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline على إنتاج الحمض النووي والكولاجين في الخلايا الليفوبية القلبية في الفئران. ارتفاع ضغط الدم، 37(3), 827–832. https://doi.org/10.1161/01.hyp.37.3.827 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11244003/
7. ليو، ي. ه.، ودامبروسيو، م.، ولياو، ت. د.، وبينغ، ه.، ورحالب، ن. إ.، وشارما، أ. يو.، وأندري، س.، وغابيو، ه. ج.، وكاريريتو، أ. أ. (2009). إن-أثيل-سيريلي-أسبارتيلي-ليزيل-برولين يمنع إعادة تشكيل القلب وعيوب وظائفه الناجمة عن غالكتين-3، وهو بروتين من نوع اللكتين الذي يسيطر على الاتصال/النمو لدى الثدييات. مجلة أمريكية للفيزيولوجيا القلبية والدموية، 296(2)، H404–H412. https://doi.org/10.1152/ajpheart.00747.2008 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19098114/
8. رهابل، ن. إي، بينغ، H.، يانغ، X. P.، ليو، Y. H.، ماها، D.، إزان، E.، وكاريريتو، أ. أ. (2001). التأثير طويل الأمد لمركب N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline على تراكم الكولاجين في البطين الأيسر لدى الفئران المصابة باضطراب ارتفاع ضغط الدم من النوع 2. الترويج، العدد 103(25), 3136–3141. https://doi.org/10.1161/01.cir.103.25.3136 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11425781/
9. كافاسين M. A. (2006). الإمكانات العلاجية لثيموسين-بيتا 4 ومشتقاته N-أثيل-سيريلي-أسبارتيلي-ليسيلي-برولين (Ac-SDKP) في شفاء القلب بعد النوبة القلبية. المجلة الأمريكية لأدوية القلب والأوعية الدموية: الأدوية والأجهزة والتدخلات الأخرى, 6(5), 305–311. https://doi.org/10.2165/00129784-200606050-00003 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17083265/
10. رهايلب، ن. إي، بوكهاريل، س.، شارما، أ. سي، بينغ، H.، بيترسون، إ.، هارديج، ب.، يانغ، إ. بي، كاريريتو، أ. أ. (2013). ن-أثيل-سير-أس-أسب-ليز-برو يمنع تحفيز إنزيمات المصفوفة الميتالوبلازمية بواسطة إنترلوكين-1β في الخلايا الليفوبلازمية القلبية. أرشيف فلجرز – المجلة الأوروبية لعلم وظائف الأعضاء، العدد 465(10), 1487-1495. https://doi.org/10.1007/s00424-013-1262-8 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23652767/
11. ناكاغاوا، بي.، ليو، ي.، لياو، تي. دي، تشن، ش.، غونزاليس، جي. إي، بوبيت، ك. آر، سمالريك، د.، بيترسون، إي. إل، كيدل، ر.، يانغ، إكس. بي، رهالب، ن. إي، وكاريريتو، أ. أ. (2012). العلاج باستخدام N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline يمنع التهاب عضلة القلب المناعي التجريبي في الفئران. مجلة أمريكا للفيزيولوجيا - القلب والتمريض الدموي، 303(9)، H1114–H1127. https://doi.org/10.1152/ajpheart.00300.2011 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22923621/
12. غونزاليس، جي إي، رهالب، ن. إي، ناكاغاوا، بي، لياو، تي. دي، ليو، ي.، لئونغ، بي، داي، إكس. بي، و كاريريتو، أ. أ. (2014). N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline يقلل من ترابط الكولاجين في القلب والالتهابات لدى الفئران المعرضة لارتفاع ضغط الدم الناجم عن إنزيم الأنجيوتنسين II. العلوم السريرية، 126(1), 85–94. https://doi.org/10.1042/CS20120619 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23834332/
13. Peng، H.، Xu، J.، Yang، X. P.، Kassem، K. M.، Rhaleb، I. A., Peterson، E.، Rhaleb، N. E. (2019). علاج N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline يحمي القلب من الإصابة المفرطة في عضلة القلب ونقص وظائف القلب في الفئران. مجلة الكندية للفيزيولوجيا والطب الصيدلاني، 97(8), 753–765. https://doi.org/10.1139/cjpp-2019-0047 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30998852/
14. كاستولدي، جي.، ودي جويا، س. ر. تي، وبومباردي، س.، وبييرغو، س.، وبييرغو، ل.، ومانسيني، م.، وليوبزي، م.، وكورادري، ب.، وبرليني، س.، وزيربيني، جي.، وستيلا، أ. (2009). الوقاية من تصلب عضلة القلب عن طريق النياسيتيل-سيريلي-أسبارتيلي-ليزيل-برولين في الفئران المصابة بمرض السكري. العلوم السريرية، 118(3), 211–220. https://doi.org/10.1042/cs20090234 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20310083/
15. شارما، يو. سي، سونكاواد، س. د.، بيدر، أ.، تشين، م.، شو، س.، سيكستون، س.، سينغ، أ. ك.، غرومان، أ.، توروفسكي، س. ج.، سبيرنياك، ج. أ.، مهاجان، س. د.، وPokharel، S. (2018). تأثيرات بروتين Ac-SDKP الجديد على الضرر الانتصابي في بطانة الشرايين الناجم عن الإشعاع، وحركة الدم في عضلة القلب عند الراحة. طب القلب والأورام، 4, 8. https://doi.org/10.1186/s40959-018-0034-1 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31057947/
16. سحيل، H., بينغ، H., ماتروغي، K., و رهابل، N. E. (2024). يوفر Ac-SDKP تقليلاً في إنتاج الكولاجين الناجم عن الضغط الإجهادي في الخلايا الليفية القلبية عن طريق تثبيط التعبير عن NF-κB الناجم عن CHOP. حدود في علم الأدوية، 15, https://doi.org/10.3389/fphar.2024.1352222 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38495093/
17. تشو، ل.، يانغ، X. P.، جانيتش، B.، رهايلب، N. E.، هارديج، P.، ناكاغوا، P.، بيتسون، E. L.، كاريريتو، أ. أ. (2016). يعزز Ac-SDKP إفراز TNF-α في خلايا الأوعية الدموية عن طريق تثبيط إنزيم IκB kinase وNF-κB. مجلة أميركية للفيزيولوجيا - القلب والقلب والأوعية الدموية، 310(9)، H1176–H1183. https://doi.org/10.1152/ajpheart.00252.2015 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26945075/
18. لين، س. ك، رهابل، ن. إي، يانغ، س. بي، لياو، ت. د، د’أمبروسيو، م. أ، وكاريريتو، أ. أ. (2008). الوقاية من تصلب الشرايين الأبهرية عن طريق النياسيتيل-سيريلي-أسبارتيلي-ليزيل-برولين في ارتفاع ضغط الدم الناجم عن أنزيتينين II. مجلة أمريكية للفيزيولوجيا - القلب والتمريض الدموي، 295(3)، H1253–H1261. https://doi.org/10.1152/ajpheart.00481.2008 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18641275/
19. شارما، يو. سي، سونكاواد، س. د.، سبيرنياك، ج. أ.، سيكستون، س.، نغوين، ج.، داهال، س.، أتوود، ك. م.، سينغ، أ. ك.، فان بيرلو، ج. ه.، وبوكرايل، س. (2018). إنزيم الببتيد الصغير Ac-SDKP يمنع قصور القلب الناجم عن الإشعاع. الدورة الدموية: قصور القلب، 11(8), e004867. https://doi.org/10.1161/CIRCHEARTFAILURE.117.004867 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30354563/
20. كونتي، إي، إييمانلو، م، فريشانو، م، فاجوني، إي، غيلي، إي، جينوفيسي، تي، إسبوسيتو، إي، كوزوكريا، س، وفانشيري، س. (2015). تأثيرات ثيموسين β4 وفصيلة ن-الطرفية Ac-SDKP على إنتاج TGF-β لدى إنزيمات رئوية بشرية ومعالجة بالبلوميكسين، وخلية رئوية في نموذج الفئران للإصابة بالتهاب رئوي. الرأي الخبير بشأن العلاج البيولوجي، 15(Suppl 1)، S211–S221. https://doi.org/10.1517/14712598.2015.1026804 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26098610/
21. ليو، S.، جين، R.، زِنج، G.، وانغ، Y.، لي، Q.، جين، F.، لي، Y.، لي، T.، ماو، N.، وي، Z.، لي، G.، فان، Y.، شو، H.، لي، S.، و يانغ، F. (2023). يعزز Ac-SDKP قمع الكاتين B-من خلال آلية الأغشية المخروطية، مما يحد من الانتقال بين الأنسجة الظهارية والألياف العضلية البلازمية الناجم عن ثاني أكسيد الكروم. الطب الحيوي والعلاج الدوائي، 166, https://doi.org/10.1016/j.biopha.2023.115411 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37651800/
22. كاي، ج.، وتشين، ك.، وميرابي ناساب، إ.، وأتاري، س. س. (2022). تأثير تحفيزي المناعة لبرولين النيتروسيريلي-سيريلي-أسفارتيل وبروتين الببتيد المعوي الفعال للذبذبات على التصنيف المرضي لمرض الانسداد الرئوي المزمن. الطب الكيميائي الأساسي والطب السريري، 36(6), 1005–1010. https://doi.org/10.1111/fcp.12811 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35763864/
23. وانغ، جيه، وتشين، يي، وقاو، ش.، وماو، ن.، وجينغ، يي، ولين، ج.، وجاغ، غ.، ولينغ، ج.، وزهو، ه. (2020). تركيب وتحديد هوية بروتين جديد، Ac-SDK (بيوتين)، برولين، يمكن أن يثير تأثيرات مضادة للالتهابات في الفئران المصابة بالسيليكووز. التصميم والابتكار والعلاج في الطب، 14, 4315–4326. https://doi.org/10.2147/DDDT.S262716 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33116418/
24. كونتي، إي.، فاجوني، إي.، غيلي، إي.، فريتشانو، م.، إييمانلو، م.، سيتوريو، م. بي.، إيمبيليزيريري، د.، كوردارو، م.، كوزوكريا، س.، وفانشيري، س. (2016). تأثيرات وقائية وشفائية لجزيء Ac-SDKP من الجزء N-الذي يقع في نهاية التيموسين β4 في نموذج بلوميكسين للضمور الرئوي. أونكوتارجيت، 7(23), 33841–33854. https://doi.org/10.18632/oncotarget.8409 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27029074/
25. كاو، و.، ياو، س. س.، غونغ، ه. ب.، زو، ل. ي.، مياو، ز. ي.، ودينغ، ه. ج. (2022). التأثير التنظيمي لـ Ac-SDKP على مسار بروتين صدمة الحرارة المشحون بفوسفورات 27/SNAI1 لدى الفئران السليكية. زونغ هوا لاو دونغ وي صن جي يي بينغ زا جي، 40 عامًا(2), 90–96. https://doi.org/10.3760/cma.j.cn121094-20201218-00702 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35255573/
26. غونغ، H. B., زانغ، C. M., تانغ، X. Y., غونغ، R. B., مايوف، Z. Y., و دنج، H. J. (2023). تحليل مقارن لفعالية عقار Ac-SDKP في تثبيط تشوه الرئة في النماذج الحيوانية. زونغ هوا لاو دونغ وي صنغ زي يي بينغ زا زي، 41 عاماً(4), 262-270. https://doi.org/10.3760/cma.j.cn121094-20211115-00565 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37248179/
27. لي، ك.، يانغ، ف.، تشانغ، ل. ج.، يان، ج. ب.، تشن، ب.، لي، د. د.، وو، ك. ف. (2009). [آثار مضادة للتهاب الكبد الناتجة عن N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline، الناجمة عن تنظيم إنتاج هرمون النمو بتا وتعبير هرمون نمو الأنسجة الضامة لدى الفئران المصابة بالتهاب الكبد النحاسي]. زونغ هوا لاو دونغ وي صن جي يي بينغ زا جيه، 27(7)، الصفحات 390-394. PMID: 20039536 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20039536/
28. يان، ج. ب.، زانغ، ل. ج.، ولي، ك. (2008). [الفعالية المضادة للالتهابات لنيتاسيل-سيريلي-أسفارتيل-ليسيليول-برولين في الرئة لدى الفئران المصابة بالسيليكووز]. زونغ هوا لاو دونغ وي صنغ زي يي بينغ زا زي، 26(7)، الصفحات 401-405. PMID: 19080377 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19080377/
29. جين، F.، جينغ، F.، شو، D.، لي، Y.، لي، T.، يانغ، X.، ليو، S.، زانغ، H.، واي، Z.، لي، S.، غاو، X.، ماو، N.، يي، X.، ليو، H.، صن، Y.، يانغ، F.، و شو، H. (2021). يعزز Ac-SDKP تحفيز خلايا المفاصل الرئوية وخلايا العظم في الفئران المعرضة للسيليكا عن طريق تثبيط مسارات إشارة TLR4 وRANKL. مجلة أبحاث الالتهابات، 14, 1647-1660. https://doi.org/10.2147/JIR.S306883 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33948088/
30. شو، H., يانغ، F., صن، Y., يوان، Y., تشينغ، H., وي، Z., لي، S., تشينغ، T., بران، D., وانغ، R. (2012). هدف جديد لمكافحة تضخم الأوعية الدموية الناجم عن مادة Ac-SDKP: تثبيط اختلاف الألياف العضلية في رئتي الفئران المصابة بالرصاص. PLOS One، 7(7)، e40301. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0040301 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22802960/
31. وانغ، إكس، وليو، يي، وشو، هـ.، وتشـّونغ، إكس، ولي، سـ.، وتشـّونغ، دـ.، وقـّو، إكس، وتشـّونغ، لـ.، وتشـّونغ، بيـ.، ووانغ، إكس، وبران، دـ.، ويايـ. (2016). أكسيلتيلتة α-توبرولين التي يتم تنظيمها بواسطة N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline (Ac-SDKP) تُظهر تأثيرًا مضادًا للالتهابات في التهاب رئتي الفئران الناجم عن السيليكا. تقارير علمية، 6, 32257. https://doi.org/10.1038/srep32257 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27577858/
32. دينغ، H.، وسو، H.، وزانغ، X.، وسون، Y.، وانغ، R.، وبران، D.، وياغ، F. (2016). التأثير الوقائي لـ Ac-SDKP على خلايا الأنسجة المخاطية الهوائية عن طريق تثبيط التكيف العصبي العصبي عبر مسار TGF-β1/ROCK1 في مرض السل في الفئران. السمية والطب الصيدلاني التطبيقي، 294, 1–10. https://doi.org/10.1016/j.taap.2016.01.010 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26785300/
33. زاغ، ل.، شو، د.، لي، ق.، يانغ، ي.، شو، ه.، وي، ز.، وانغ، ر.، زاغ، و.، ليو، ي.، جينغ، ي.، لي، س.، غاو، إكس.، وياغ، ف. (2018). يضعف N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline (Ac-SDKP) الالتهاب الكيسي عن طريق الحد من موت الخلايا المبرمج للخلايا الأنبية من النوع II في الشعب الهوائية عن طريق التثبيط لضغط شبكة المدارية. السمية والطب الصيدلاني التطبيقي، 350, 1–10. https://doi.org/10.1016/j.taap.2018.04.025 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29684394/
34. ناكاغاوا، بي.، وماسوآن-جونكوس، جيه. إكس، وباشا، ه.، وجانيتش، بي.، وورو، م. إي، ولياو، تي. دي، وروميرو، سي. أ.، وبيترسون، إي. إل، وكاريريتو، أ. أ. (2017). تأثيرات N-acetyl-seryl-asparyl-lysyl-proline على ضغط الدم، وتلف الكلى، ومعدل الوفيات في متلازمة الذئبة المتعددة. تقارير فيزيولوجية، 5(2)، e13084. https://doi.org/10.14814/phy2.13084 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28126732/
35. ورويو، م. إي، لياو، ت. د، د’امبروسيو، م.، ناكاغوا، بي.، جانيتش، ب.، بيتسون، إي. إل، رهالب، ن. إي، كاريريتو، أ. أ. (2015). التأثير الوقائي للكلى لـ N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline في الفئران الحساسة لملح دايل. ارتفاع ضغط الدم، 66(4), 816–822. https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.115.05970 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26324505/
36. لياو، تي. دي.، ناكاغاوا، بي.، يانيتش، ب.، د’امبروسيو، م.، وروا، م. إي.، بيتسون، إي. إل.، رهايلب، ن. إي.، يانغ، إكس. بي.، وكاريريتو، أ. أ. (2015). N-Acetyl-Seryl-Aspartyl-Lysyl-Proline: آليات الحماية الكلوية في نموذج الفئران للإصابة بمتلازمة اللوكيميا الذاتية المناعية. مجلة أمريكية لعلم وظائف الكلى، العدد 308(10)، F1146–F1154. https://doi.org/10.1152/ajprenal.00039.2015 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25740596/
37. رهالب، ن. إي، بوخاريل، س.، شارما، أ. يو، كاريريتو، أ. أ. (2011). التأثيرات الوقائية على الكلى لمركب N-acetyl-Ser-Asp-Lys-Pro في الفئران المتقيحة لمركب deoxycorticosterone acetate-salt. مجلة ارتفاع ضغط الدم، 29(2), 330–338. https://doi.org/10.1097/HJH.0b013e32834103ee https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21052020/
38. شيبويا، ك. و كاناساكي، ك. و إيسونو، م. و ساتو، ه. و أوماتا، م. و سوزيموتو، ت. و آراكي، س. و إيشيكي، ك. و كاشيواجي، أ. و هانيدا، م. و كويا، د. (2005). يمنع N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline قصور الكلى وتوسيع المصفوفة الميسانجية في الفئران البكتريا الدموية db/db المصابة بالسكري. مرض السكري، 54(3), 838–845. https://doi.org/10.2337/diabetes.54.3.838 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15734863/
39. كاستولدي، جي.، ودي جيويّا، سي. آر. تي، وبومباردي، سي.، وبريزوزو، سي.، وليوبزي، ما.، وماسترووني، س.، وكورادري، بي.، وزيربيني، جي.، وستلّا، أ. (2013). تأثير مضاد التصبغ الكبدي لنيتروسيتيل-سيريلي-أسفالتيل-ليسيلي-برولين في الفئران المصابة بمرض السكري. مجلة الأبحاث الكلوية الأمريكية، العدد 37(1), 65–73. https://doi.org/10.1159/000346116 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23327833/
40. زاغ، آر، هو، ز، وانغ، ي، تشيو، آر، وانغ، جي، وانغ، إل، وهوا، بي. (2022). شبكة مزدوجة مميزة بيولوجيًا تحسن تصلب الكلى وتعزز تجديد الكلى. مجلة الكيمياء المادية B، 10(45), 9424-9437. https://doi.org/10.1039/d2tb01939f https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36378134/
41. زوو، ي.، تشون، بي.، بوتهاف، س. أ.، كازي، ن.، برولين، تي. جيه.، أورهان، د.، يانغ، هـ. سي.، ما، لـ. جيه.، كون، في.، موهينين، ت.، رهايلب، ن. إي.، كاريريتو، أ. أ.، وفوجو، أ. بي. (2013). التيموسين β4 ومكونه التحللي Ac-SDKP هما عوامل إصلاحية جديدة في تصلب الكلى. كلية الكلى الدولية، 84(6), 1166–1175. https://doi.org/10.1038/ki.2013.209 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23739235/
42. وانغ، م.، وليو، آر.، جيا، إكس.، مو، س.، وسيه، آر. (2010). N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline يحدّ من الالتهاب الكلوي والالتهاب في الأنسجة بينية الكلى في الفئران. الجريدة الدولية للطب الجزيئي، العدد 26(6), 795-801. https://doi.org/10.3892/ijmm_00000527 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21042772/
43. لياو، تي.-دي، يانغ، X.-P، د’امبروسيو، م.، تشانغ، ي.-ي، رهايلب، ن.-إي، وكاريتيرو، أ. أ. (2010). يقلل النياسين-أثيل-سيريلي-أسبارتيلي-ليسيليولين من تلف الكلى وعيوبها لدى الفئران المعرضة لارتفاع ضغط الدم مع انخفاض كتلة الكلى: مجلس أبحاث ارتفاع ضغط الدم. ارتفاع ضغط الدم، 55(2), 459–467. https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.109.144568 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20026760/
44. Peng، H.، Carretero، O. A.، Raij، L.، Yang، F.، Kapke، A.، Rhaleb، N. E. (2001). تأثيرات مضادة للالتهابات لـ N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline على القلب والكلى في الفئران المعرضة لارتفاع ضغط الدم الناجم عن هرمون الألدوستيرون والملح. ارتفاع ضغط الدم، 37(2 بطرس 2)، 794-800. https://doi.org/10.1161/01.hyp.37.2.794 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11230375/
45. أوماتا، م.، وتانيغوشي، H.، وكوي، D.، وكاناساكي، K.، وشو، R.، وكاتو، Y.، وكوجيما، R.، وهنادا، M.، وينيماتا، N. (2006). N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline يحد من تطور خلل وظائف الكلى والالتهابات في الفئران WKY المصابة بمرض التهاب الغشاء السحيقي الكلوية. مجلة الجمعية الأمريكية لأمراض الكلى، 17(3), 674–685. https://doi.org/10.1681/ASN.2005040385 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16452498/
46. ناغاي، ت.، كاناساكي، م.، سريواستافا، س. بي، ناكامورا، ي.، إيشيغاكِي، ي.، كيتادا، م.، شي، س.، كاناساكي، ك.، وكويّا، د. (2014). إنزيم N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline يمنع تصلب الكلى المرتبط بالسكري والانتقال بين الأوعية الدموية والأوعية العصبية. بيو ميد للبحوث الطبية الحيوية، 2014, 696475. https://doi.org/10.1155/2014/696475 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24783220/
47. سريواستا، س. بي، غودوين، ج. إي، كاناساكي، ك.، وكويّا، د. (2020). إعادة برمجة الأيض عن طريق ن-أثيل-سيريلي-أسبارتيلي-ليسيلي-برولين يحمي من أمراض الكلى السكري. مجلة البريطانية لعلم الأدوية، 177(16), 3691-3711. https://doi.org/10.1111/bph.15087 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32352559/
48. كاردي، بي، تشاتانغ، س، غونزاليس، إي، ماثيو-توبيانيا، ن، فويميلين، إي، ديلوايل، في، كوربيون، أ، فيكوف، آ، إناراد، في، فيريرو، ج. م، وآخرون (1992). [سيراسبينيد (الأسيتيل-SDKP): دراسة تجريبية من المرحلة الأولى إلى الثانية تُظهر أن مثبط إنتاج الدم يحمي من آثار سمية العلاجات الوحيدة الأدوية بالاراسيتين والإيفوسفاميد]. الدراسة السريرية C R Acad Sci III، العدد 315(13)، 545-550. PMID: 1300237 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1300237/
49. كابيلار، بي، وهيكويت، بي، ورولاند، في، وميوس، ل، ودومنجي، س، وكراكوفسكي، إي، ودوجوفير-إسكيير، في، ودوفور-إسكيريه، في، وكارد، بي (1995). [دراسة عشوائية بالجرعة الفعالة لفعالية الوقاية من داء الميالوبلاكت من خلال استخدام غورالاتييد في المرضى المصابين بسرطان الخلايا الظهارية في الجهاز التنفسي العلوي والجهاز الهضمي أو في المريء، الذين تم علاجهم باستخدام مزيج من كاربوبلاتين وفلووروراسيل]. بول كيرنس، 82(9)، 732-737. PMID: 8535033 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8535033/
50. نيتا، ك.، شي، س.، ناغاي، ت.، كاناساكي، م.، كيتادا، م.، سريفاستا، س. بي.، هانيدا، م.، كاناساكي، ك.، وكويّا، د. (2016). إعطاء الفموي من N-Acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline يعالج أمراض الكلى لدى الفئران المصابات بمرض السكري من النوع 1 و2 عبر نظام علاجي. BioMed Research International، 2016, 9172157. https://doi.org/10.1155/2016/9172157 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27088094/
51. تان، H.، زاو، J.، وانغ، S.، زانغ، L.، وانغ، H.، هوانغ، B.، ليانغ، Y.، يو، X.، و يانغ، N. (2012). Ac-SDKP يحدّ من تطور التهاب الكلى اللوكوسي في الفئران MRL/lpr. الالتهاب المناعي الدولي، العدد 14(4), 401–409. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2012.07.023https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22922317/
52. ماهاشواري، م.، روميرو، س. أ.، مونو، س. ر.، كمار، ن.، لياو، تي. د.، بيترسون، إ. إل.، كاريريتو، أ. أ. (2018). التأثيرات الوقائية للكلى لـ N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline (Ac-SDKP) في الفئران السمنة التي تتناول نظامًا غذائيًا عالي الملح. المجلة الأمريكية لارتفاع ضغط الدم المرتفع، 31(8), 902-909. https://doi.org/10.1093/ajh/hpy052 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29722788/
53. كاماريهي، م. و زاهدناساب، ه. (2025). تأثير وقائي عصبي لمركب Ac-SDKP في خلايا SH-SY5Y ونموذج الفئران للإصابة بمرض باركنسون، ضد الضغط التأكسدي الناجم عن 6-OHDA وضغط ER. النيو-أورفيدات، 112،, https://doi.org/10.1016/j.npep.2025.102534 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40544680/
54. هاشميزاده، س., بورخوداداد، س., حسيندووست، س., پيجمان، س., كامريهي، م., بادريبور، آ., اُميدي، آ., پستيهايي، س. ك., سييفاليان، آ. م., و هادجيخاسيم، م. (2022). بروتين Ac-SDKP يحسن الاسترداد الوظيفي بعد إصابة الحبل الشوكي في نموذج ما قبل دراسي. النيوروبيبيوتيدات، 92،, https://doi.org/10.1016/j.npep.2022.102228 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35101843/
55. زاغ، ي., ز. جي. زانغ، م. تشوب، ي., منغ، ي., ز. زانغ، ل.، محمود، أ.، ويزونغ، ي. (2017). علاج إصابات الدماغ الناجمة عن صدمات في الفئران باستخدام N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline. مجلة الجراحة العصبية، 126(3), 782-795. https://doi.org/10.3171/2016.3.JNS152699 http://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28245754/
56. بيجمان، س.، كاماريهي، م.، رياءزي، غ.، بويان، س.، وبالالايه، س. (2020). يوفر Ac-SDKP تحسنًا في تطور التهاب الدماغ المناعي التجريبي عن طريق تثبيط الضغط العصبي والتوتر التأكسدي في الحصين لدى الفئران C57BL/6. نشرة أبحاث الدماغ، 154, 21–31. https://doi.org/10.1016/j.brainresbull.2019.09.014 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31589901/
57. زاغ، ل.، تشوب، م.، تينغ، H.، دينغ، ج.، جيانغ، Q.، يانغ، X. P.، رهايلب، N. E.، زاغ، Z. G. (2014). العلاج بالجمع بين N-Acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline و Tissue Plasminogen Activator يوفر حماية عصبية قوية في الفئران بعد الإصابة بالشلل. الجلطة الدماغية، 45(4), 1108–1114. https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.113.004399 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24549864/
58. كيم، د. ه.، ومون، إي. ييه، وي، جيه.، لي، ه. إي، بارك، س. جيه، وريو، ي. ك.، كيم، ه. سي، ولي، س. ه.، وريو، ج. ه. (2015). فصيلة الببتيد من التيموسين β4 تزيد من نشاط إنبات الدماغ الحصين وتسهل الذاكرة المكانية. علم الأعصاب، 310, 51–62. https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2015.09.017 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26363149/
59. وي، أ.، زاو، ف.، هاو، أ.، ليو، ب.، وذي، ز. (2022). N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline (AcSDKP) يحد من تصلب الكبد عبر محور WTAP/m6A/Ptch1 من خلال مسار Hedgehog. جين، 813, 146125. https://doi.org/10.1016/j.gene.2021.146125 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34921949/
60. زاغ، ل.، شو، ل. م.، تشين، ي. و.، ني، ق. و.، زو، م.، كوي، سي. ي.، وزاغ، ي. (2012). تأثير مضاد للالتهابات لـ N-Acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline على التهاب الكبد الناجم عن ربط الأنبوب المعوي في الفئران. مجلة العالم للطب الجيِّطي، العدد 18(37), 5283–5288. https://doi.org/10.3748/wjg.v18.i37.5283 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23066324/
61. Chen، Y. W.، Liu، B. W.، Zhang، Y. J.، Chen، Y. W.، Dong، G. F., Ding، X. D., Xu، L. M., Pat، B.، Fan، J. G.، و Li، D. G. (2010). الحفاظ على مادة AcSDKP الأساسية يحد من تصلب الكربونات الميثيل الناجم عن التعرّض لمركبات الكلوروفلوروكربون في كبد الفئران. مجلة أمراض الكبد، 53(3), 528-536. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2010.03.027 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20646773/
62. أميري، ز.، شاهابي، أ.، فارسينيجاد، أ.، ساتارزاده باردرسيري، م.، جافاداني، ح.، باغر، ز.، ساري، أ.، وبروكي ميلان، ب. (2025). هيدروجيل من مادة اللصاقة الجلدية القائمة على السليلوز ويحتوي على بروتين ن-أسيتايل-سيريلي-أسبارتيلي-ليسيلي-برولين لزيادة شفاء الجروح ومنع ظهور الندبات في نموذج الأذن الجروحية لدى الأرانب في ظل ظروف حية. الجريدة الدولية للمواد الكيميائية الحيوية، 322(Pt 1)، 144981. https://doi.org/10.1016/j.ijbiomac.2025.144981 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40480579/
63. فورمز، ي.، وليو، ج. م.، كوفاسيفيتش، م.، بينون، ج.، ودزياكاش-باكالّا، ج. (2006). يعزز رباعي الببتيد أثيل-سيرين-أسبارتيل-ليزين-برولين بقاء شقوق الجلد ويسرع من شفاء الجروح. إصلاح الجروح وإعادة بناء الأنسجة، 14(3), 306–312. https://doi.org/10.1111/j.1743-6109.2006.00125.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16808809/
64. مازيه، أ.، راميريز، ل. ه.، بيندولوا، ج.، غريلون، س.، ودزيكاشاك-باكال، ج.، راداسي، ك.، ودشامب دي باليت، إ.، ومينشيا-هورتا، ج. م.، وقطييري، س.، وبوتيير، ب.، وساينتي، ف.، وكردا، ب. (1998). البروتيبيوتيد رباعي السلسلة acetyl-N-Ser-Asp-Lys-Pro (Goralatide) يحمي من آثار التسمم الناجمة عن دوكسورابسين: تحسن في بقاء الفئران وحماية خلايا جذعية وقاعدية في نخاع العظم. دم، 91(2)، 441-449. pmid: 9427696 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9427696/
65. راماسامي، ف.، نيتسكيه، م.، واستروك، إي. (2021). استقصاء إمكانات مضادات التخثر لمركبات التسلسل N-acetyl seryl-aspartyl-lysyl-proline. علم الأدوية السريري والتجريبي وعلم وظائف الأعضاء، 48(11), 1558–1565. https://doi.org/10.1111/1440-1681.13565 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34347311/
66. لياناناسكسيري، و.، ديسمينو، س. ك.، هاف، تي.، هانابيل، إ.، و هاف، تي. في. (2004). التيموسين بيتا 4 و رباعي الإنزيم N-ترمينال له، AcSDKP، يمنعان انتشار الخلايا ويؤديان إلى تكوين كتلية غير أفيوباتية وتفريغ الخلايا الدهنية. الكيمياء والتنوع البيولوجي، 1(7), 1091–1100. https://doi.org/10.1002/cbdv.200490081 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17191900/