Ac-SDKP (N-acetil-seril-aspartil-lisil-prolina): formación de tejidos, protección de tejidos y estudios experimentales

Ac-SDKP (N-acetil-seril-aspartil-lisil-prolina) es un tetrapeptido endógeno formado a partir de la mayor proteína, timosina beta-4. Como resultado del procesamiento enzimático de la timosina β4, se producen varios fragmentos, incluido Ac-SDKP [1]. Este compuesto despierta el interés de los científicos debido a su acción antiangiogénica observada en modelos experimentales de daño tisular. Su estabilidad biológica está limitada por la rápida degradación mediante la enzima convertidora de la angiotensina (ACE). En estudios se ha demostrado que los inhibidores de ACE pueden aumentar el nivel de Ac-SDKP circulante hasta cinco veces, lo que es importante para los estudios sobre su efecto sobre los tejidos [1].

Inicialmente, los estudios se centraron en la capacidad de Ac-SDKP para mantener las células madre hematopoyéticas en un estado de reposo relativo. Posteriormente, el alcance de los estudios se amplió a los procesos inflamatorios, la remodelación de la matriz extracelular y la regeneración tisular. En varios modelos preclínicos de lesiones de órganos, los científicos observaron una reducción del acúmulo patológico de componentes de la matriz. Este péptido reducía, entre otras cosas, la actividad de los impulsos que estimulan a las células a producir exceso de colágeno, la principal proteína de la dermis, y limitaba la transformación de fibroblastos en células responsables de la formación de cicatrices.

En los estudios preclínicos sobre los riñones, Ac-SDKP también mostró cambios beneficiosos en los parámetros de función del órgano y la fibrosis. Se observó una reducción en la entrada excesiva de células inmunitarias y una disminución en los procesos inflamatorios, que pueden intensificar los daños. En general, los resultados indican el papel de Ac-SDKP como regulador endógeno de los caminos relacionados con la fibrosis. Sin embargo, las observaciones procedentes de estudios celulares y animales no confirman su eficacia clínica ni su seguridad en humanos.

Investigaciones del sistema cardiovascular: fibrosis cardíaca, inflamación y daño de los vasos sanguíneos

Los estudios cardiovasculares experimentales analizaron el Ac-SDKP tanto en lesiones agudas del miocardio como en la remodelación crónica de su estructura. En un modelo animal de infarto de miocardio, Nakagawa y colaboradores administraron Ac-SDKP en una dosis de 1,6 mg/kg/día mediante una pequeña bomba subcutánea. El porcentaje de rupturas de la pared del corazón se redujo de 51,0% a 27,3% y la mortalidad de 56,9% a 31,8%. Los investigadores relacionaron estos resultados con una menor entrada de macrofagos proinflamatorios M1, sin cambios correspondientes en la cantidad de macrofagos M2 o neutrófilos. También se observó una reducción en la actividad de la metaloproteína MMP-9, un enzima implicado en la degradación de los tejidos del corazón tras un infarto, mientras que el marcador MPO permaneció sin cambios. Esto puede indicar una acción selectiva sobre ciertos mecanismos de daño [2].

En los estudios sobre la formación de fibrillas en el corazón provocada por la hipertensión crónica, Peng y colaboradores demostraron que el Ac-SDKP puede reducir la propia estructura fibrilar existente y no solo limitar su formación. En ratones con hipertensión crónica, la administración subcutánea de Ac-SDKP en dosis de 400–800 µg/kg por ocho semanas reducía la cantidad de colágeno en el corazón de forma dependiente de la dosis. Una dosis más alta daba un efecto más potente. La presión arterial no se reducía, y las respuestas normales a la angiotensina I y la bradikinina se mantuvieron intactas. Esto significa que los cambios observados no pueden explicarse únicamente por la reducción de la presión arterial. El nivel de Ac-SDKP en la sangre aumentó de dos a cinco veces, mientras que los niveles de TGF-β y CTGF, mediadores importantes de la formación de fibrillas, se redujeron [3].

Después del infarto, la inflamación y la fibrosis pueden llevar a una insuficiencia cardíaca progresiva. Yang y sus colaboradores estudiaron el Ac-SDKP tanto en la fase inicial para reducir los daños como en la fase posterior para evaluar la posibilidad de revertir los cambios. En ambos casos, la cantidad total de colágeno en el corazón disminuyó. En el grupo de control, por ejemplo, cayó de aproximadamente 24 a 15 µg/mg, mientras que en el grupo que estudiaba la reversión de los cambios, la cantidad disminuyó de aproximadamente 23 a 14 µg/mg. La cantidad de macrófagos disminuyó aproximadamente en una tercera parte en ambos grupos, y la cantidad de células positivas en cuanto a TGF-β también disminuyó. Estos cambios ocurrieron sin un descenso de la presión arterial ni una reducción del tamaño del corazón. En el grupo de control, no se observó una mejora significativa en la fuerza de contracción. Sin embargo, la reducción de la inflamación y la fibrosis indicaba parámetros estructurales más favorables en el modelo estudiado [4].

El Ac-SDKP también puede participar en los efectos protectores adicionales observados durante el uso de inhibidores de la angiotensina II. Rasoul y colaboradores compararon un modelo de hipertensión inducida por angiotensina II con grupos que recibieron captopril o Ac-SDKP en dosis de 400–800 µg/kg/día. El péptido aumentó varias veces su concentración en la sangre y produjo muchos efectos similares a los de los inhibidores de la angiotensina II: redujo la proliferación excesiva de células en el corazón, redujo la cantidad de macrófagos y células grasas, disminuyó los niveles de TGF-β y CTGF y redujo la deposición de colágeno. Estos efectos se produjeron sin reducir la presión arterial ni disminuir el agrandamiento del corazón, lo que sugiere un efecto directo en la musculatura cardíaca [5].

Rhaleb y colaboradores estudiaron Ac-SDKP en cultivos de fibroblastos cardiacos de ratón, utilizando concentraciones de 0,05 a 100 nmol/l. Observaron dos efectos importantes: una reducción de la proliferación celular, medida mediante la síntesis de ADN, hasta valores cercanos a los normales a aproximadamente 1 nmol/l, y una reducción de la producción de colágeno estimulada por endotelina-1, un potente mediador de la fibrosis. Concentraciones más bajas mostraron una mayor eficacia en la reducción de la síntesis de colágeno, mientras que los valores muy altos fueron menos activos. El mecanismo parecía estar relacionado con la supresión de la señalización MAPK/ERK p44/42. Un inhibidor conocido de MAPK provocó un efecto similar. Los resultados son compatibles con la supresión de la proliferación de los fibroblastos y la síntesis de matriz mediante la modulación de los caminos reguladores del crecimiento celular [6].

En estudios posteriores se demostró que el Ac-SDKP puede reducir los daños cardíacos provocados por galectina-3. Liu y colaboradores administraron galectina-3, una proteína proinflamatoria y fibrotóxica, a ratones adultos durante cuatro semanas. Se observó una mayor cantidad de células inflamatorias, un endurecimiento de las paredes del corazón, un aumento de la fibrotosis circulataria y intersticial y un aumento de la actividad del trayecto TGF-β/Smad3, así como una disminución de la función contráctil en un estudio ecocardiográfico. Con la adición de Ac-SDKP a una dosis de 800 µg/kg/día, se prevenían la mayoría de estos cambios. Se reducía la cantidad de células inflamatorias, el endurecimiento de las paredes del corazón y el aumento de su función, y los parámetros de su funcionamiento eran más favorables. Los resultados sugieren la participación de la inhibición del trayecto TGF-β/Smad3 y la reducción de la inflamación [7].

Rhaleb y colaboradores también evaluaron Ac-SDKP en un modelo clásico de hipertensión venosa-nerveal en ratas, denominado modelo de dos riñones y un botón (2K1C). El péptido se administró por vía subcutánea en una dosis de 400 µg/kg/día. A pesar de la persistencia de la presión arterial elevada y el agrandamiento del corazón, se observó una reducción significativa en el número de células inflamatorias y proliferantes en el músculo cardíaco. La proporción de colágeno intercelular se redujo de aproximadamente 10,1% en los ratones con hipertensión a aproximadamente 5,4%, un nivel casi idéntico al de los animales que aparentemente fueron operados (alrededor de 5,3%). Esto significa que la remodelación de los tejidos se modificó a pesar de la persistente sobrecarga de presión, lo que apoya la hipótesis de un mecanismo independiente de la reducción de la presión arterial [8].

En el estudio narrativo de Cavasin y colaboradores se analizaron las propiedades complementarias de la timosina β4 y su fragmento Ac-SDKP. La timosina β4 participa en la migración y la supervivencia celular, mientras que el Ac-SDKP muestra actividad antiangiogénica en modelos de hipertensión. En los estudios de ataque cardíaco, el péptido redujo la inflamación, redujo la fibrotización y también promovió la angiogénesis, lo que se observó tanto in vivo como ex vivo. En los modelos murinos, también redujo el riesgo de ruptura de la pared del corazón. La combinación de estas propiedades sugiere que el Ac-SDKP podría estar responsable de algunos efectos biológicos atribuibles a la timosina β4. Sin embargo, los autores subrayaron la necesidad de realizar estudios clínicos en humanos [9].

El Ac-SDKP también se estudió en cuanto a su efecto sobre las enzimas que descomponen los componentes de la matriz extracelular. En los fibroblastos del corazón de ratones adultos Rhaleb y colaboradores demostraron que la interleucina 1β (IL-1β) aumenta significativamente la expresión de las metaloproteinas MMP-2, MMP-9 y MMP-13. Estas enzimas participan en la degradación de la matriz y pueden contribuir a la remodelación no deseada de los tejidos. El Ac-SDKP no modificó la expresión básica de las MMP, pero inhibió significativamente el crecimiento inducido por IL-1β. Al mismo tiempo, aumentó la expresión de los inhibidores naturales de las metaloproteinas, TIMP-1 y TIMP-2, restableciendo una regulación más equilibrada de la remodelación de la matriz.

El péptido también limitaba la activación de NF-κB y ERK/MAPK, dos vías importantes relacionadas con el inflamamiento y la proliferación. Es importante destacar que la IL-1β no aumentó la producción de colágeno en este modelo, y Ac-SDKP tampoco influyó en su síntesis. Esto sugiere una regulación selectiva de la remodelación tisular, y no una inhibición general de la producción de colágeno. Los resultados sugieren la posible función de Ac-SDKP en el mantenimiento del equilibrio de los procesos relacionados con la matriz extracelular [10].

Nakagawa y colaboradores estudiaron el Ac-SDKP en un modelo de infarto miocardico dependiente de linfocitos T en ratas. En los ratas inmunizados que recibieron el péptido, se mantuvo tanto la función contráctil como la de relajación del corazón. También se redujo el agrandamiento del órgano, la formación de tejido fibroso y los daños en su estructura. La histología reveló una menor acumulación de células inmunitarias, incluidos macrófagos, células dendríticas y linfocitos T.

También se redujeron los niveles de mediadores inflamatorios, incluyendo IL-1α, TNF-α, IL-2 e IL-17, la quimiocina CINC-1 e IP-10, las moléculas adhesivas ICAM-1 y L-selecina, y las metaloproteinasas. Sin embargo, el ac-SDKP no modificó los niveles de anticuerpos autoprotetivos contra el miozin ni la respuesta de los linfocitos T específicos del antígeno. Esto sugiere que el efecto protector observado se debió principalmente a una reducción en la reclutamiento de células inmunitarias y mediadores inflamatorios, y no a una modificación en la producción de anticuerpos o la activación de los linfocitos T [11].

González y sus colaboradores estudiaron el Ac-SDKP en ratas a las que se les administró angiotensina II durante tres semanas. La presión arterial y el agrandamiento del corazón se mantuvieron elevados tanto en los animales tratados como en los controles. Sin embargo, el Ac-SDKP evitó el aumento de la cantidad total de colágeno y su agregación. El mecanismo implicaba la inhibición de la expresión de la proteína mRNA de la oxidasa lisilásica (LOX) y de la proteína LOXL1, es decir, de los enzimas que participan en la formación de enlaces transversales de colágeno y en la reticulación de la fibra muscular.

Además, se redujo la expresión de TGF-β, la activación de NF-κB y la entrada de linfocitos T CD4⁺ y CD8⁺ y macrófagos CD68⁺ en el músculo cardíaco. La entrada de linfocitos CD4⁺ estuvo correlacionada con la expresión de LOXL1, lo que sugiere una relación mecánica entre la actividad de las células inmunitarias y la rigidez de la matriz fibrosa. Los resultados indican una acción antiinflamatoria y antiresorptiva independiente de los cambios en la presión arterial [12].

Peng y sus colaboradores analizaron el efecto de Ac-SDKP en las etapas temprana y tardía del daño cardíaco tras un infarto en ratas C57BL/6J. Las ratas recibieron 1,6 mg/kg/día. Durante la primera semana, se redujo la frecuencia de las rupturas mortales de la pared del corazón, la expresión de ICAM-1, el flujo de macrofagos, la actividad de enzimas degradantes de la gelatina, el nivel de p53 y la muerte de los cardiomiocitos. Al mismo tiempo, en los bordes del área dañada aumentó la cantidad de vasos sanguíneos finos, lo que sugería un aumento de la angiogénesis.

En la semana cinco se observó una menor concentración de colágeno intermiofibrilar, una estructura cardíaca mejor conservada, índices de estrés reticular endoplásmico más bajos, incluido el CHOP, y el mantenimiento del nivel de SERCA2, una proteína importante para la regulación del calcio en los miocitos cardíacos. La función general del corazón fue más favorable. El estudio indica cambios tanto en la lesión temprana como en la remodelación posterior de las células [13].

Castoldi y colaboradores evaluaron Ac-SDKP en un modelo de diabetes mellitus cardiomiopatía en ratas. Dos meses después de la inducción de la diabetes, se inició una administración de peptido durante 8 semanas a una dosis de 1 mg/kg/día mediante una minipompa. En los ratones con diabetes mellitus se observaron hiperglucemia, fibrosis intersticial y vascular intensificada y niveles aumentados de TGF-β1 y proteínas Smad2/3 fosforiladas. Ac-SDKP reducía ambos tipos de fibrosis y limitaba la señalización de TGF-β/Smad, también en los animales que recibían ramipril, un inhibidor de la ECA.

El ecocardiograma reveló alteraciones del ritmo y la contracción del corazón relacionadas con la diabetes. La insulina y el ramipril restablecieron ambas funciones, mientras que el Ac-SDKP mejoró parcialmente la contracción. Los resultados indican un efecto antimitótico acompañado de una mejora funcional moderada en este modelo [14].

Sharma y sus colaboradores estudiaron la protección de los vasos coronarios contra los daños causados por la radiación. En un modelo animal de irradiación de la cavidad torácica, se administró Ac-SDKP por vía subcutánea durante 18 semanas. La radiación reducía el flujo sanguíneo de reposo del corazón, conducía a la muerte de las células endoteliales, incrementaba la fibrosidad de los vasos coronarios y alteraba las proteínas de unión estrecha, incluidas la claudina-1 y la JAM-2.

El Ac-SDKP restableció el flujo sanguíneo en dirección a los valores normales, favoreció el mantenimiento de las células endoteliales, redujo la fibrosclerosis y mejoró la organización de los vasos sanguíneos. Los estudios de laboratorio demostraron que el péptido penetraba en las células endoteliales y limitaba la formación de formas reactivas de oxígeno después de la irradiación. En los animales vivos, el péptido marcado se acumulaba en las células endoteliales en cuestión de horas. Los resultados indican protección de los vasos sanguíneos, menores daños oxidativos y una mejor organización del microcirculación en este modelo [15].

En estudios con fibroblastos cardiacos humanos, las células fueron expuestas previamente a Ac-SDKP a un nivel de 10 nM y posteriormente al efecto de la tunicamia (0,25 µg/ml), un agente que provoca estrés en el retículo endoplásmico. Este péptido limitó la producción excesiva de colágeno en las células sometidas a estrés. Este efecto se asoció con una reducción de la respuesta al estrés, una disminución de la actividad de CHOP y NF-κB y una reducción del nivel de IL-6.

Tras una reducción genética en la expresión de CHOP, Ac-SDKP aún limitaba la actividad de la NF-κB y la expresión de colágeno tipo I tanto en el nivel de proteína como en el de ARNm. Los resultados apoyan la hipótesis de que el péptido puede limitar la producción excesiva de componentes de la matriz celular en condiciones de estrés celular [16].

En las células endoteliales de las arterias coronarias humanas, la estimulación con TNF-α provocó un aumento significativo de la expresión de ICAM-1, una molécula adhesiva implicada en la unión de los leucocitos a la superficie de las arterias. La exposición inicial a Ac-SDKP redujo el nivel de ICAM-1 de manera dependiente de la dosis. Una análisis mecanicista indicó una inhibición de la cascada IKK → IκB → NF-κB, que desempeña un papel central en la activación de genes inflamatorios. Otros dos caminos, p38 MAPK y ERK, permanecieron intactos. Esto sugiere una interacción selectiva de Ac-SDKP con la señalización NF-κB en las células endoteliales. Estos son resultados celulares, no una confirmación de la protección clínica de las arterias [17].

En un modelo de presión arterial alta provocada por la angiotensina II Ac-SDKP, se redujo la deposición de colágeno en la aorta y se redujo la expresión de ARNm del tipo I y III de colágeno. También se observó una actividad más baja de la quinasa proteínica C, menor estrés oxidativo, una reducción de la expresión de ICAM-1 y un menor flujo de macrofagos hacia la pared de la arteria. Se redujo la actividad de TGF-β1 y Smad2, mientras que el nivel de Smad7, un inhibidor natural de este trayecto, aumentó. La presión arterial y la anchura de la aorta permanecieron elevadas, lo que indica que los cambios en la pared de la arteria no se debieron a una reducción de la presión arterial [18].

En otro modelo de ratón de irradiación de la cavidad torácica, la administración de Ac-SDKP durante 18 semanas favoreció la función cardíaca, redujo la acumulación de macrófagos y la formación de fibrillas, redujo la captación de macrofagos y la muerte celular cardíaca. También disminuyeron los niveles y la liberación de Mac-2 (galectina-3), una proteína de los macrofagos asociada con la formación de fibrillas. El Ac-SDKP se observó dentro de los macrofagos, cerca del núcleo celular, y su presencia reducía la liberación de Mac-2 inducida por la radiación. Cuando las fibroblasto no contenían Mac-2, la radiación provocaba señales de fibrosis mucho más débiles. Estos estudios proporcionan pruebas preclínicas de la reducción de la remodelación inflamatoria y fibrosa después de la irradiación [19].

Investigación del sistema respiratorio: fibrosis pulmonar y lesiones inflamatorias

Los estudios comparativos sobre los pulmones analizaron las diferencias entre Ac-SDKP y su precursor, la timozina β4. En experimentos de laboratorio en células pulmonares humanas procedentes de personas con fibrosis pulmonar idiopática (IPF), Ac-SDKP limitó la proliferación excesiva de las células y redujo la expresión de dos marcadores de fibrosis estimulados por TGF-β: α-SMA y el colágeno.

En un modelo animal de daño pulmonar causado por la bleomicina, la timozina β4 reducía la inflamación y el velloación precoz en el séptimo día, pero no prevenía el velloación en etapas posteriores, entre el día 14 y el 21. Los resultados sugieren que Ac-SDKP podría inhibir las etapas básicas de formación de tejido conectivo en las células y potencialmente mostrar una acción antileadón más duradera que su precursor. Sin embargo, esta hipótesis requiere más confirmación [20].

En los estudios sobre la cromoquina se analizó el papel de KIF3A y del trayecto β-catequina. Los niveles de KIF3A fueron reducidos tanto en las muestras de pacientes como en los pulmones de ratones. La restauración de la actividad de KIF3A reducía la señalización de β-catequina y de sus mediadores posteriores MRTF-A y SRF, limitando la migración de las células epiteliales a los miofibroblastos (EMyT), un proceso relacionado con la formación de fibras.

El Ac-SDKP aumentó la actividad de KIF3A y redujo la señalización de β-catenin/MRTF-A/SRF. Cuando la expresión de KIF3A se restringía artificialmente, los efectos beneficiosos del Ac-SDKP desaparecían. Esto indica que KIF3A es un elemento esencial del mecanismo investigado contra la fibrogénesis [21].

En otro estudio, la combinación de Ac-SDKP con el péptido intestinal vasoactivo (VIP) reducía los cambios que recuerdan la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) provocada por el humo del tabaco en ratas. Se reducían los marcadores de daño oxidativo, incluido el MDA, la hidroxiprolina asociada con el colágeno y el nivel de TGF-β. Simultáneamente, disminuían los niveles de citoquinas inflamatorias TNF-α, IL-1β e IL-6 y aumentaba la actividad de la desmutasa de la peroxilación (SOD). El análisis histológico mostró una reducción de la inflamación y una remodelación estructural más débil de los pulmones. La combinación demostró, por lo tanto, un efecto antioxidante, antiinflamatorio y antienvejecimiento en un modelo de daño provocado por el humo [22, 23].

El Ac-SDKP también mostró actividad tanto en la fase temprana como en la posterior fase de fibrosis pulmonar provocada por la bleomicina. En ratones CD-1, la administración de 0,6 mg/kg intraperitoneal, iniciada en el día 0 o 7, mejoraba la supervivencia y reducía la pérdida de masa corporal asociada a la bleomicina. Se observó un menor edema en los pulmones, menos células inmunitarias inflamatorias, una estructura tisular mejor conservada y una fibrosis más débil. Se reducía la coloración del colágeno y la cantidad de colágeno soluble. También disminuían los niveles de IL-17, TGF-β y α-SMA, lo que indicaba una menor cantidad de miofibroblastos. Los efectos se observaron tanto con la administración inicial temprana como con la tardía [24].

En un modelo de ratón, el acido-hidroxilasa de la quema de cerio (Ac-SDKP) limitó la fibrosis mediante la regulación del trayecto P-HSP27/SNAI1. La Ac-SDKP aumentó los niveles de P-HSP27, SNAI1, α-SMA y colágeno tipo I y III en la capa pulmonar. La administración de Ac-SDKP antes de la exposición o después del inicio de la enfermedad redujo todos estos marcadores y el número de células simultáneamente positivas en cuanto a P-HSP27 y α-SMA. En animales sanos, el péptido no modificó la expresión de estas proteínas, lo que sugiere una relación entre los efectos observados y el estado patológico de los tejidos [25].

La meta-análisis, que incluyó 18 estudios randomizados en animales realizados entre 2008 y 2021, incluyó un total de 428 animales. En comparación con los modelos no tratados con Ac-SDKP, redujo varios indicadores de fibrosis: α-SMA (media diferencial estandarizada [SMD] −2,44), colágeno tipo I (SMD −5,36), colágeno tipo III (SMD −3,07), TGF-β (SMD −2,88) y superficie de los ganglios pulmonares (SMD −1,80). Para todos estos parámetros se observó p < 0,001.

También fue significativa la alteración de la hidroxiprolina, marcador de la cantidad de colágeno (SMD 7,62; IC del 95%: 4,90–10,33; p < 0,001), lo que indicaba un efecto sobre el metabolismo del colágeno. Los resultados combinados de los estudios animales respaldan la presencia de una señal anti-fibrotóxica en los modelos analizados, pero están sujetos a limitaciones metodológicas propias de las metaanalisis preclínicas [26].

En otro estudio, a las ratas se les expuso a sílice para provocar la formación de fibrillas y, a continuación, se aplicó Ac-SDKP en un esquema profiláctico o después de que se desarrollaran las lesiones, en una dosis de 800 µg/kg/día. En comparación con los grupos control que tenían sílice, los niveles de proteínas TGF-β1 y CTGF en los pulmones fueron significativamente más bajos y fueron de aproximadamente 0,244 ± 0,016 y 0,241 ± 0,017, respectivamente. También se redujeron los niveles de ARNm, especialmente de CTGF (p < 0,05). En el grupo profiláctico, tanto la proteína como el ARNm de TGF-β1 fueron significativamente más bajos que en el modelo de sílice de ocho semanas. Los estudios histológicos confirmaron una menor formación fibrilar [27].

En el siguiente modelo, el acido silicico Ac-SDKP redujo la acumulación de colágeno y mejoró la estructura de los pulmones. A los ratones se administró el péptido después de la lesión o 48 horas antes de la exposición a la sílice. En los grupos terapéuticos, en comparación con los modelos de sílice, la superficie de los nódulos disminuyó hasta 84,28% y 67,93%, el nivel de hidroxiprolina hasta 70,89% y 58,18%, el tipo I de colágeno hasta 71,08% y 58,13% y el tipo III hasta 80,13% y 70,70%, valores de control correspondientes en los distintos puntos de tiempo.

En los grupos de profilaxis, en comparación con el modelo de quimeras de ocho semanas, la superficie de los nódulos disminuyó a 61,13%, la hidroxiprolina a 60,27% y el tipo I y III de colágeno a 40,13% y 65,77%, respectivamente. Los coloraciones histológicas HE y VG mostraron un fibronectoma más suave. Los resultados confirman la reducción tanto de la cantidad de colágeno como de los cambios fibrosos visibles en el modelo estudiado [28].

Los estudios sobre la exposición a la sílice también incluyeron los pulmones y los huesos. En modelos de ratones y células, la sílice activó TLR4 y RANKL, exacerbando la inflamación pulmonar y la formación de osteoclastos responsables de la resorción ósea. El ac-SDKP inhibió la señalización de TLR4 y RANKL, favoreció el mantenimiento de la elastina pulmonar, redujo la inflamación y la activación de los macrófagos. En la masa ósea, inhibió la diferenciación de los osteoclastos y ayudó a mantener la densidad y la microarquitectura óseas. Los resultados indican cambios protectores simultáneos en los pulmones y la masa ósea en modelos experimentales de lesiones relacionadas con la sílice [29].

El Ac-SDKP también se estudió con respecto a su efecto sobre la diferenciación de fibroblastos en miófilas. El TGF-β1 estimula a los fibroblastos pulmonares a este tipo de transformación y aumenta la producción de colágeno. Cuando se administró Ac-SDKP antes de la exposición a TGF-β1, los niveles de α-SMA y colágeno disminuyeron, al igual que los niveles de TGF-β1 y su receptor.

En ratones con daño pulmonar causado por la sílice, la administración de péptido antes o después de la exposición redujo los niveles de TGF-β1, la señalización RAS y la actividad SRF y disminuyó el número de miofibroblastos positivos para α-SMA en los ganglios pulmonares. Esto estuvo acompañado de una menor deposición de colágeno [30, 31].

En los estudios sobre células epiteliales de los alveoli pulmonares se analizó la transicion epitelio-mesenquimal. Bajo la influencia de la sílice y TGF-β1, los niveles de marcadores celulares, como E-cadherin y SP-A, disminuyeron, mientras que aumentaron los marcadores mesenquimales y de fibrosis, incluyendo la wimentina, α-SMA y colágeno tipo I y III.

El Ac-SDKP limitó estos cambios. Las células conservaron más características de la capa epitelial, los niveles de marcadores de fibrosis disminuyeron y la actividad del trayecto TGF-β1/ROCK1 se vio disminuida. Esto sugiere una mejor conservación de la estructura de la capa epitelial de los alveolos pulmonares en condiciones de daño experimental [32].

El Ac-SDKP también afectó al estrés del retículo endoplásmico y la muerte celular de la membrana de los alveolos pulmonares. La exposición a la sílice aumentó los niveles de GRP78, PERK fosforilado y eIF2α, CHOP y caspasa-12, lo que estuvo acompañado por una muerte celular intensa. En presencia de Ac-SDKP, al igual que con el inhibidor del estrés reticular 4-PBA, estos marcadores se redujeron. También se redujo la muerte celular en los experimentos de laboratorio y en ratones, así como la cantidad de colágeno en los pulmones. Los resultados sugieren que la disfunción del trayecto PERK/eIF2α/CHOP y la actividad de caspasa-12 pueden participar en la protección del revestimiento y en la reducción de la fibrosis [33].

Estudios renales: fibrosis y función filtrativa

Nakagawa y colaboradores (2017) demostraron en un modelo de ratón de NZBWF1 predispuesta a la nefropatía que el Ac-SDKP reducía los daños renales y la atrofia de los glomérulos renales sin reducir la presión arterial sistólica. La hipertensión grave, la albuminuria y la muerte prematura aparecían en los animales tratados más tarde, pero estas diferencias no alcanzaron significación estadística [34].

Worou y colaboradores (2015) estudiaron a ratas Dahl sensibles a la sal, que recibieron Ac-SDKP durante seis semanas a dosis de 800 o 1600 µg/kg/día. Una dieta rica en sal aún aumentaba la presión arterial, pero se observó menos inflamación en los riñones, menos fibrosis y una mejor conservación de los ganglios. Solo la dosis más alta reducía la albuminuria en ratas sensibles a la sal. En una línea SS13BN más resistente, ambas dosis prevenían la pérdida de albúmina y los daños estructurales. Los resultados sugieren que al menos parte de los efectos renales era independiente de la reducción de la presión arterial [35].

Liao y colaboradores (2015) estudiaron el Ac-SDKP en ratas predisposadas a la glomerulonefritis durante 20 semanas. En los animales que recibieron el péptido, se observó una mejor función renal, aunque los niveles de autoanticuerpos relacionados con la glomerulonefritis no cambiaron. En los riñones se observaron menos macrofagos y linfocitos T inflamatorios. Se redujeron los niveles de citocinas y quimiocinas, y la activación de los factores de complemento C5–9 y los mediadores RANTES, MCP-5 e ICAM-1 fue limitada. Esto estuvo acompañado de una mejor función filtrante y menores daños microscópicos [36].

En un modelo de hipertensión provocada por DOCA y sal, Rhaleb y colaboradores (2011) administraron a ratas Ac-SDKP en una dosis de 800 µg/kg/día durante 12 semanas. A pesar de la persistencia de la hipertensión, se redujo la fibrosis renal, la acumulación de macrófagos y la entrada de monocitos y macrofagos. La albuminuria se redujo de 41 ± 5 µg a 13 ± 3 µg por 10 g de masa corporal al día, alcanzando valores similares a los de los controles. También se restableció parcialmente el nivel de nefrina, una proteína importante de la barrera filtrante. Los resultados indican una protección de la barrera filtrante y una reducción de la fibrosis independientemente de la presión arterial [37].

Shibuya y colaboradores (2005) analizaron el Ac-SDKP en ratas db/db con diabetes tipo 2. La administración durante ocho semanas mediante minipompas aumentó la concentración de péptido en el plasma en aproximadamente tres veces sin cambiar la glucemia. Se redujo el agrandamiento de los ganglios, el retención excesiva de la matriz mezangial y los componentes extracelulares de la matriz. La concentración de creatinina en el plasma se acercó a los valores normales. La albúminuria también disminuyó, pero la diferencia no fue estadísticamente significativa. Mecanísticamente, el Ac-SDKP inhibía la migración de Smad3 hacia el núcleo celular, limitando la señalización TGF-β/Smad asociada con la fibrosis [38].

Castoldi y colaboradores (2013) estudiaron ratas con diabetes en las que se administró Ac-SDKP en una dosis de 1 mg/kg/día, ramipril en una dosis de 3 mg/kg/día, ambos compuestos en combinación o tratamiento control. En los animales no tratados, se observó hiperglucemia, aumento de la albuminuria, fibrosis renal y reducción de la cantidad de nefrina en los glomérulos. El propio Ac-SDKP reducía la fibrosis, pero no mejoraba la albuminuria. El ramipril reducía tanto la albuminuria como la fibrosis y restablecía el nivel de nefrina. La combinación de Ac-SDKP con ramipril reducía la fibrosis más que el ramipril solo, pero no aportaba una mejora adicional de la albuminuria. Los resultados indican un efecto antifibrotóxico adicional en el modelo estudiado, sin una mejora adicional en la excreción de la albuminina [39].

Zhang y colaboradores (2022) desarrollaron un hidrogel de doble red inspirado en soluciones biológicas, compuesto por gelatina y un complejo de curcumina y zinc, revestido con DOPA y funcionalizado con Ac-SDKP inmovilizado. El sistema se diseñó para reducir los problemas relacionados con la solubilidad, la absorción y la estabilidad de las sustancias libres. Después de su aplicación in vivo en los riñones de ratas tras nefrectomía parcial, el hidrogel reducía la fibrosis local, promovía la angiogénesis y estimulaba la formación de nuevos conductos renales. Los estudios de material confirman una porosidad adecuada, resistencia mecánica y biocompatibilidad, lo que apoya futuros estudios sobre esta solución [40].

Zuo y colaboradores (2013) compararon el Ac-SDKP, la timozina β4 y la timozina β4 en combinación con un inhibidor de la oligopeptidasa prolinica (POP) en modelos de obstrucción unilateral del conducto urinario en ratones de tipo salvaje y sin PAI-1. El Ac-SDKP reducía consistentemente la fibrosis en ambos genotipos. Se observaron menos colágeno y fibronectina, menos miofibroblastos y macrófagos activados y una señalización más débil que favorecía la fibrosis. Los estudios comparativos también indican efectos distintos y dependientes de la etapa de la enfermedad de la timozina β4 [41].

Wang y colaboradores (2010) demostraron que el Ac-SDKP reducía la inflamación y la fibrosis renal provocada por la obstrucción. En ratones con obstrucción unilateral del conducto urinario, la administración de péptido durante 14 días reducía la fibrosis perimembranosa y las alteraciones inflamatorias observadas en el estudio histológico. Se observó una menor producción de macrofagos ED-1 y niveles más bajos de MCP-1, NF-κB, α-SMA y TGF-β1 en las células de la tubulilla y el mesodermo. También disminuía la expresión de los genes MCP-1 y TGF-β1, lo que indicaba una reducción tanto de la captación de células inflamatorias como de la activación de la matriz extracelular [42].

Liao y colaboradores (2010) administraron Ac-SDKP a dosis de 800 µg/kg/día a ratas después de la extirpación de 5/6 de la masa renal, comenzando la administración antes o después del daño renal. A pesar de la persistencia de la hipertensión y el agrandamiento de la cámara izquierda del corazón, el péptido redujo la albuminuria, restringió la entrada de macrofagos y redujo la cantidad de colágeno en los riñones en ambos grupos. La pérdida de nefrina en los glomérulos también se vio limitada o revertida parcialmente. Los resultados sugieren una mejora en la integridad de la barrera filtrante tanto en la fase temprana como en la más avanzada del daño renal, principalmente mediante acción antiinflamatoria y antiangiogénica, y no mediante el control de la presión arterial [43].

Peng y colaboradores (2001) estudiaron ratas tras la extracción de una sola riñón, a las que durante seis semanas se les administró aldosterona y sal. La intervención aumentó la presión arterial, provocó un agrandamiento del corazón y de los riñones y aumentó la cantidad de colágeno y el marcador de proliferación celular PCNA. El ac-SDKP, especialmente en una dosis más alta de 800 µg/kg/día, redujo significativamente la cantidad de colágeno y PCNA de manera dependiente de la dosis. Sin embargo, la presión arterial y el agrandamiento de los órganos permanecieron sin cambios, y una dosis más baja de 400 µg/kg/día produjo efectos parciales [44].

Omata y colaboradores (2006) estudiaron ratas con inflamación renal provocada por anticuerpos contra la membrana basal de los glomérulos (anti-GBM). La administración de Ac-SDKP a una dosis de 1 mg/kg/día se inició 14 días después de la aparición de la enfermedad y se continuó durante cuatro semanas. En comparación con los animales no tratados, se observó una excreción menor de proteínas en la orina, concentraciones más bajas de urea y creatinina en el plasma y un mejor aclaramiento de la creatinina. Los estudios de tejidos mostraron una reducción del atrofia de los glomérulos y la fibrosis del mesodermo. Se redujeron los niveles de fibrógeno, colágeno y TGF-β1, así como la señalización Smad2, mientras que aumentó Smad7. También se restringió la acumulación de macrófagos en la zona renal [45].

Nagai y colaboradores (2014) demostraron en modelos de diabetes que Ac-SDKP puede reducir la fibrosis renal al inhibir la transmigración endotelial-mesenchimal (EndMT), es decir, la transformación de las células endoteliales en células con propiedades favorables a la fibrosis. El péptido restablecía la actividad de los mecanismos de protección naturales, incluidos el microRNA let-7 y la señalización del receptor FGF, que habían sido debilitados por la diabetes. La combinación de Ac-SDKP con un inhibidor de la ACE proporcionaba una mayor protección renal que la inhibición de la ACE en el modelo analizado [46].

Srivastava y colaboradores (2020) compararon los inhibidores de la ECA, los bloqueadores de receptores de angiotensina (ARB), el Ac-SDKP y sus combinaciones en ratas con diabetes. Los investigadores también bloquearon la formación natural del Ac-SDKP mediante un inhibidor de la oligopeptidasa prolinica (POPi). Los resultados sugirieron que el Ac-SDKP participa en los efectos beneficiosos de los inhibidores de la ECA mediante la modificación del metabolismo renal. Se restableció el nivel de SIRT3, mejoró la oxidación mitocondrial de los ácidos grasos y se redujo el uso inapropiado de la glucosa.

La inhibición de la formación natural de Ac-SDKP reducía su concentración, aceleraba la fibrosación y alteraba la homeostasis metabólica. Las inhibidores de la ECA, a diferencia de los ARB, restauraban parcialmente el nivel de péptido y reducían la fibrosación. Tanto los inhibidores de la ECA como el Ac-SDKP limitaban las transiciones mezencefalicas y reducía la cantidad de colágeno tipo I y fibronaquita en los riñones con diabetes [47].

En los estudios clínicos, el análogo de Ac-SDKP también fue analizado como un posible agente protector de las células sanguíneas durante la quimioterapia. Carde y colaboradores (1992) evaluaron Seraspenide en un estudio de fase I-II con doble ciego y un esquema alternante que incluyó a 53 pacientes que recibían citarabina o ifosfamid. En comparación con los períodos de control, se observó una mejor preservación de la cantidad de células sanguíneas periféricas en pacientes que recibían Seraspenide, en condiciones de toxicidad de la quimioterapia. El medicamento fue bien tolerado y no se notificaron efectos adversos. Los resultados animaron a realizar nuevos estudios sobre la protección del sistema hematopoyético, pero no confirmaron la eficacia clínica habitual [48].

En un estudio separado no se demostró protección contra la toxicidad hematológica de la quimioterapia. Cappelaere y colaboradores (1995) estudiaron a 84 pacientes con tumores malignos avanzados de células escamosas que recibían carboplatino y una inyección continua de 5-fluorouracilo, así como placebo o Goralatide (Ac-SDKP) en dosis de 12,5 o 62,5 µg/kg/día. En 221 ciclos de quimioterapia no se observaron diferencias entre los grupos en los valores más bajos de leucocitos, granulocitos, plaquetas ni hemoglobina. El tiempo de persistencia de la toxicidad tampoco cambió. Sin embargo, la anemia y la linfopenia ocurrieron con más frecuencia en los grupos Goralatide. Aunque el medicamento se consideró en general bien tolerado, no prevenía las citopenias asociadas con la quimioterapia y se asoció con una mayor frecuencia de anemia y linfopenia [49].

Nitta y colaboradores (2016) estudiaron el Ac-SDKP en modelos de diabetes tipo 1 y 2. Las ratas CD-1 con diabetes provocada por la estreptozotocina y las ratas db/db recibieron Ac-SDKP oral, imidapril, un inhibidor de la ACE, o ambos compuestos. El propio Ac-SDKP y el tratamiento combinado redujeron la rigidez de los ganglios y la fibrosis interóssea. La concentración de cistatina C en el plasma, incrementada con daño renal, se acercó a los valores normales.

Todas las intervenciones restablecieron los niveles de microARN anti-apoptóticos miR-29 y let-7, siendo la mejoría más grande observada en el grupo de tratamiento combinado. El nivel de péptido en la orina fue el más alto en este mismo grupo, lo que indicaba una mayor exposición sistémica [50].

Tan y colaboradores (2012) administraron Ac-SDKP a ratas MRL/lpr con tumores en una dosis de 1,0 mg/kg/día durante ocho semanas. En comparación con los animales no tratados, las ratas que recibieron el péptido tenían una menor producción de orina y una mejor función renal. En la zona renal se observó una reducción de los linfocitos T y los macrofagos que causan inflamación. Se redujo la activación de la NF-κB y la producción de TNF-α, así como los niveles de marcadores de fibrosis TGF-β1, α-SMA y fibronaquita. Se inhibió la fosforilación de Smad2/3 y aumentó el nivel de Smad7.

Sin embargo, no cambió la deposición de complejos inmunitarios ni el nivel de anticuerpos anti-dsDNA. Esto sugiere que los efectos se debieron a la supresión de los siguientes pasos del proceso inflamatorio y de la fibrosis, y no a una modificación en la formación de anticuerpos [51].

Maheshwari y colaboradores (2018) estudiaron ratas Zucker con peso corporal normal (ZL) y con obesidad (ZO), alimentadas durante ocho semanas con una dieta con contenido normal de sal (0,4%) o alta sal (4%). Una de las subgrupos de las ratas ZO recibió Ac-SDKP en una dosis de 1,6 mg/kg/día.

Una dieta rica en sal aumentó la inflamación y la fibrosis renal en ambos grupos, siendo la mayor cantidad de macrofagos en los ratones obesos: 87,8 ± 10,8 frente a 19,14 ± 1,5 células/mm² en los ratones magros. La administración de Ac-SDKP redujo la cantidad de macrofagos en los ratones obesos hasta 32,18 ± 2,4 células/mm² (p < 0,05) y redujo la atrofia de los túbulos y la fibrosis intersticial en la corteza y el núcleo renal (p < 0,05).

La presión arterial sistólica en ratas obesas que recibieron una dieta rica en sal disminuyó de 164 ± 6,9 a 144,05 ± 14,1 mmHg (p = 0,004). La albuminuria fue mayor en los animales obesos que en los no obesos, pero no cambió significativamente bajo la influencia de la dieta ni de Ac-SDKP [52].

Investigaciones neurológicas: modelos de daño cerebral y de médula espinal

Modelos celulares y la enfermedad de Parkinson en ratas

Kamarehei y Zahednasab (2025) estudiaron el Ac-SDKP en modelos relacionados con la enfermedad de Parkinson. En experimentos celulares, la exposición previa de las células nerviosas SH-SY5Y a 20 nM de este péptido limitaba los daños provocados por la 6-OHDA, una toxina frecuentemente utilizada para modelar los cambios parkinsonianos.

En los estudios en ratas, la administración diaria de 800 µg/kg tras provocar daños cerebrales con 6-OHDA favoreció la preservación de un mayor número de neuronas dopaminérgicas y redujo la muerte celular al limitar la actividad de las caspasas-3 y caspasas-12.

Los animales que recibieron el péptido también mostraron una mejor coordinación motora, una mejor memoria espacial y menos comportamientos que recordaban el miedo y la depresión.

Mejora mecánicamente se asoció a una reducción del estrés oxidativo, el estrés del retículo endoplásmico y la señalización inflamatoria en el cerebro. Sin embargo, estos resultados se aplican a modelos preclínicos y no confirman la eficacia de Ac-SDKP en pacientes con enfermedad de Parkinson [53].

Regeneración tras daño en el sistema nervioso central

Hashemizadeh y colaboradores (2022) administraron subcutáneamente a ratones Wistar Ac-SDKP en una dosis de 0,8 mg/kg una vez al día durante siete días, iniciando la administración dos o seis horas después del accidente cerebrovascular provocado por una caída de un peso pesado.

En comparación con los animales no tratados, los ratones que recibieron el péptido recuperaron una mejor capacidad de caminar, perdieron menos neuronas motrices y presentaron niveles más bajos de TNF-α y caspasa-3.

Al mismo tiempo, aumentó la expresión de la proteína mRNA CD206, un marcador relacionado con los macrófagos M2 que participan en los procesos de reparación. Los análisis de tejidos mostraron áreas de daño menores.

En general, se observó un desplazamiento de la respuesta inmunológica de la actividad relacionada con los macrófagos M1 hacia una respuesta de tipo M2, lo que estuvo acompañado de resultados funcionales y estructurales más favorables [54].

Protección tras un traumatismo craneoencefálico (TCE)

Zhang y colaboradores (2017) provocaron daño cerebral controlado en ratas y luego administraron Ac-SDKP en una dosis de 0,8 mg/kg/día mediante una minipompa durante tres días, comenzando una hora después del accidente.

Entre el 7. y el 35. día, los resultados de los test de sensibilidad motora fueron mejores, y entre el 33. y el 35. día también se observó una mejora en el aprendizaje espacial en comparación con el grupo de control (p < 0,05).

Al final del estudio, el área de daño cerebral y la pérdida de neuronas del hipocampo fueron menores. Al mismo tiempo, aumentó la angiogénesis, el crecimiento de nuevos neuronas y la densidad de las dendritas.

La administración temprana también reducía la deposición de fibrina y la activación de las células inmunitarias. Los estudios mecanicistas demostraron que una gran parte del efecto antiinflamatorio se puede explicar mediante la inhibición de la señalización TGF-β1/NF-κB [55].

Enfermedad autoinmune experimental del cerebro y el sistema nervioso central (un modelo que recuerda la esclerosis múltiple)

Pejman y colaboradores (2020) estudiaron ratas C57BL/6 con un autoinmunidad experimental del sistema nervioso central (EAE), utilizado como modelo de procesos que recuerdan la esclerosis múltiple.

En la EAE se observaron niveles aumentados de marcadores de estrés del retículo endoplásmico, incluyendo caspasa-12, CHOP y PDI, así como un estrés oxidativo intensificado y una entrada de células inmunitarias al hipocampo.

Tras la administración de Ac-SDKP, se redujeron los niveles de caspasa-12 y CHOP en los oligodendrocitos y también se activó la caspasa-3. También disminuyeron los niveles de formas reactivas de oxígeno y de peroxidación lipídica, mejoró la capacidad antioxidante y los niveles de IL-6 y IL-1β fueron más bajos.

La análisis de la materia blanca mostró menos daño en el hipocampo y menos células inmunitarias inflamatorias, lo que correspondía a un progreso más lento de las alteraciones patológicas en este modelo [56].

Investigaciones neurológicas adicionales mencionadas en el material de referencia

En la bibliografía del material de origen también se incluyó un estudio sobre el accidente cerebrovascular en ratas, en el que se analizaron Ac-SDKP en combinación con un activador tisular de la plazminógena [57], así como un estudio sobre el fragmento de timina β4 relacionado con la neurogénesis del hipocampo y la memoria espacial [58].

El artículo no presenta los métodos ni los resultados de estos dos estudios, por lo que no se pueden extraer conclusiones adicionales sobre sus resultados.

Estudios de la función hepática: fibrosación experimental

La reducción de la fibrosis hepática provocada por los productos químicos

Wei y colaboradores (2022) estudiaron ratas con daño hepático causado por el tricloretileno (CCl₄). Después de la administración de Ac-SDKP, se observó una reducción de la mortalidad de las células gliales, las células principales involucradas en la formación de la masa conectiva en el hígado, y una reducción del fibrotis.

Los estudios mecánicos demostraron que el péptido reducía el nivel de WTAP, una proteína implicada en la adición de modificaciones m⁶A al ARN. Este cambio estabilizaba el RNA Ptch1 y influía en la actividad del camino Hedgehog, un regulador importante de los procesos relacionados con la formación de fibras.

Los resultados indican un mecanismo antimitótico relacionado con el trayecto WTAP/m⁶A/Ptch1 y la regulación de la señalización Hedgehog [59].

La protección en el modelo de fibrosis inducida por la obstrucción de las vías biliaras

Zhang y sus colaboradores (2012) utilizaron un modelo de ratón para la unión del conducto biliar (BDL) y luego le administraron Ac-SDKP durante dos semanas.

En comparación con los animales no tratados, se observó una disminución de la señalización de TGF-β1 y niveles más bajos de marcadores de células activadas por la estrella, incluidos α-SMA y FSP-1.

También disminuyó la expresión de genes relacionados con el tipo I y III de colágeno y de enzimas implicadas en la remodelación de la matriz, como MMP-2, TIMP-1 y TIMP-2.

Los parámetros sanguíneos relacionados con la función hepática mejoraron: la ALT, la AST, la bilirrubina y el tiempo de protrombina se acercaron a los valores normales. Los análisis histológicos mostraron menos células grasas, una menor deposición de colágeno y una fibrosis y inflamación más débiles [60].

Mantener los mecanismos de protección y reparación naturales

Chen y colaboradores (2010) demostraron que durante una exposición prolongada a CCl₄, los niveles naturales de Ac-SDKP disminuían gradualmente.

La administración de péptido por inyección a una dosis de 800 µg/kg/día durante ocho semanas ayudó a mantener su nivel basal y a reducir los daños hepáticos, la inflamación y la fibrosis.

La actividad de los enzimas hepáticos en la sangre disminuyó, la cantidad de células inflamatorias CD45⁺ y el nivel de colágeno y de los restos α-SMA también disminuyeron. También se redujeron los niveles de TGF-β1 y de los Smad2/3 fosforilados, mientras que aumentó la actividad de los señales relacionadas con la reparación de tejidos, como BMP-7 y los Smad1/5/8 fosforilados.

En los experimentos celulares, Ac-SDKP inhibió directamente la activación de las células estriadas, lo que confirmó su acción antimitótica a nivel celular [61].

Regeneración de la piel, modelos de cicatrización de heridas y otros resultados experimentales

Hidrogel que contiene Ac-SDKP y la remodelación de las cicatrices

Se desarrolló un adhesivo tisular especial a base de celulosa, Dopa-OCMC-PAA, que se compara con OCMC-PAA y está diseñado para transportar y liberar Ac-SDKP.

Ambas versiones mostraron las propiedades adecuadas de hinchamiento y degradación, una buena resistencia mecánica y compatibilidad con las células, pero Dopa-OCMC-PAA obtuvo mejores resultados.

En los ratones con sangrado hepático, esta cola inhibió el sangrado más rápidamente. En los ensayos con fibroblastos, aumentó los niveles de enzimas implicadas en la regeneración tisular, MMP-1 y MMP-3, al tiempo que reducía la actividad de genes relacionados con el colágeno.

En los conejos con cicatrices hipertrofias en las orejas, la combinación de Dopa-OCMC-PAA con Ac-SDKP reducía la intensidad de la cicatrización, disminuía el número de células y mejoraba la organización del colágeno. Se observó de nuevo un aumento de MMP-1 y MMP-3 y una actividad inferior de los genes colágenos. Los resultados indicaban una cicatrización más favorable y una cicatrización menor en los modelos estudiados [62].

La aplicación local y la viabilidad de la piel y los procesos de reparación

En modelos animales quirúrgicos de láminas cutáneas, abdominales y torácicas, la administración de Ac-SDKP en dosis de 5 µg/kg dos veces al día durante tres días aumentó la superficie de la piel viva.

En los pliegues abdominales, la proporción de tejido vivo aumentó de 50,9 ± 19,3% a 66,4 ± 7,5%, y en los pliegues torácicos de 53,4 ± 4,2% a 74,7 ± 6,6%.

En la dermis dañada por la radiación UVB, la aplicación tópica del péptido mejoró la viabilidad celular. La administración superficial también aceleró la formación de nuevo queratinocito, aumentó el nivel de queratina-14, marcador de las células implicadas en la regeneración de la piel, y fibronektina. Los resultados indican la participación en los procesos de angiogénesis y reparación de tejidos en condiciones experimentales [63].

La protección del sistema hematopoyético durante la quimioterapia

En un estudio con ratas que recibieron docsorubicina, un medicamento quimioterapéutico, la administración de Ac-SDKP en una cantidad de 2,4 µg/día, de forma continua o en dosis divididas, iniciada 48 horas antes del tratamiento, reducía la mortalidad y protegía las células madre hematopoyéticas.

La protección se observó en las medidas de LTRC, CFU-S, HPP-CFC y CFU-GM. La adición de G-CSF también aumentó la regeneración de los CFU-GM.

El momento del inicio de la administración fue crucial. El inicio antes de la quimioterapia era necesario para limitar tanto el daño a la médula ósea a corto plazo como la pérdida a largo plazo de células madre en este modelo [64].

Un efecto antihipertensivo más fuerte en los análogos modificados y en los compuestos con inhibidores de la ECA

En los experimentos con fibroblastos pulmonares, la forma de Ac-SDKP resistente a la degradación por ACE limitaba más la señalización de TGF-β/Smad3 y el depósito de colágeno que la molécula natural.

Un fragmento acortado de Ac-DKP mostró solo efectos débiles y fue lentamente degradado por ACE.

La combinación del péptido con inhibidores de la ECA redujo más fuertemente el nivel de hidroxiprolina, un marcador de la cantidad de colágeno, que el propio péptido. Los resultados sugieren la posibilidad de futuros estudios sobre los análogos modificados y sus interacciones.

En los rangos de concentraciones de 10⁻⁶ a 10⁻¹⁷ M, tanto la timozina β4 como la Ac-SDKP redujeron la proliferación de las células adiposas, siendo el efecto más fuerte observado a 10⁻¹⁴ M. También provocaron cambios inusuales en los núcleos de las células asociados con el arresto del ciclo celular.

A concentraciones de 10⁻⁸ M, ambos péptidos también provocaron la desgranulación de las células adiposas. El Ac-SDKP mostró un efecto más fuerte, aproximadamente 89%, que la timozina β4, aproximadamente 57%. Los demás fragmentos de la timozina β4 no mostraron actividad, lo que sugiere una relación entre estas respuestas y los péptidos intactos estudiados, y no con otros fragmentos analizados [65, 66].

Las dosis experimentales de Ac-SDKP en los estudios publicados no son recomendadas para el uso en humanos

Los valores siguientes describen los protocolos utilizados en los experimentos citados en animales y células. No se trata de dosis establecidas para humanos.

En los estudios preclínicos analizados, el Ac-SDKP se administró frecuentemente por vía subcutánea mediante minipumpas en una cantidad de aproximadamente 0,8 mg/kg/día para evaluar la fibrosis y la inflamación en el corazón, los vasos sanguíneos y los riñones. En modelos murinos de infarto de miocardio, se utilizó a veces una dosis de 1,6 mg/kg/día en estudios de protección temprana de los tejidos.

En los experimentos sobre el cerebro y el sistema nervioso, los ciclos cortos iniciados en cuestión de horas tras el trauma generalmente incluían aproximadamente 0,8 mg/kg/día durante tres a siete días. En los estudios celulares, a menudo se utilizaba una exposición inicial de aproximadamente 10 nM del péptido.

En los modelos de daño hepático crónico, los protocolos anti-fibrosis a menudo incluían aproximadamente 0,8 mg/kg/día. En el modelo de fibrosis pulmonar inducida por bleomicina, se administraron 0,6 mg/kg por vía intravenosa, con dosis repetidas iniciadas el día 0 o 7.

En los estudios de cicatrización de la piel y heridas, los esquemas locales incluían 5 µg/kg por inyección dos veces al día durante tres días o hidrogeles que contenían péptido y se liberaban localmente.

En los estudios hematológicos y de protección ósea se utilizaron cantidades muy pequeñas, por ejemplo 2,4 µg/día en ratas antes de la quimioterapia y ciclos cortos de µg/kg/día en los primeros estudios clínicos.

Interpretación de los resultados y limitaciones de la evidencia disponible

La mayor parte de la literatura presentada abarca experimentos celulares y modelos animales. Los cambios en la deposición de colágeno, en los mediadores inflamatorios, en la estructura de los tejidos y en parámetros funcionales experimentales no constituyen en sí mismos una prueba de un efecto terapéutico en humanos.

Los primeros estudios clínicos citados se referían principalmente a los parámetros hematológicos durante la quimioterapia y dieron resultados ambiguos, incluidos resultados negativos en un estudio aleatorizado [48, 49].

Las vías de administración experimentales, las cantidades de sustancia y los períodos de exposición deben considerarse como elementos de la metodología de los estudios, y no como recomendaciones para su uso individual.

Advertencia editorial: Este artículo tiene carácter exclusivamente educativo y científico. Presenta los resultados de los estudios sobre Ac-SDKP, los mecanismos moleculares y los límites de los datos disponibles. No constituye consejo médico, no recomienda el uso de Ac-SDKP ni establece protocolos de dosis, administración o tratamiento. Los resultados de los estudios de laboratorio y los experimentos en animales no confirman la seguridad ni la eficacia de Ac-SDKP en humanos.

Referencias

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