Peptídio GHK-Cu: mecanismos moleculares, cicatrização de feridas, estudos sobre a pele e resultados experimentais

O GHK-Cu é um complexo de ligação à cromo formado a partir do tripeptido glico-L-histidina-L-lisina (GHK) naturalmente presente e de um íon de cromo. O GHK é composto por três aminoácidos: glicina, histidina e lisina. Foi identificado no plasma humano em 1973. A presença deste peptídeo também foi descrita em outros fluidos corporais, incluindo saliva e urina. Estudos iniciais associaram o GHK a alterações na produção de proteínas na teia hepática envelhecida, o que deu origem ao interesse em sua possível participação no suporte e reparação das células.

Desde então, os cientistas têm estudado o GHK e seu complexo com cobre no contexto da biologia da pele, da cicatrização de feridas, da inflamação, do estresse oxidativo e de outros processos experimentais. A capacidade do peptídeo para coordenar os íons de cobre é de especial importância, pois a metalamina participa no funcionamento de muitas enzimas e processos celulares. O próprio vínculo da metalamina, as alterações nos biomarcadores laboratoriais e a melhoria dos resultados em modelos animais não constituem, no entanto, evidência de benefícios clínicos em humanos.

O GHK-Cu também aparece em estudos cosméticos, especialmente relacionados ao aspecto da pele e à formulação de produtos para cuidados com o cabelo. Outras aplicações propostas, como em doenças neurológicas e pulmonares, ainda estão em um estágio muito mais inicial de pesquisa. Este resumo apresenta os estudos individuais, os caminhos biológicos analisados e as limitações decorrentes das conclusões obtidas.

GHK-Cu e reparação de tecidos: cicatrização de feridas e reconstrução da matriz extracelular

Recrutamento de células reparadoras e regulação dos sinais inflamatórios

Em uma revisão de 2008, Pickart discutiu o papel do GHK na regeneração tecidual, incluindo a atração de macrofagos e células relacionadas com os vasos sanguíneos para os locais de lesão [1]. Estas células participam na remoção de componentes danificados, nas reações vasculares e na regeneração tecidual. A revisão também descreveu o impacto sobre o colágeno, a elastina e outras proteínas estruturais responsáveis pela manutenção da matriz extracelular.

Os mecanismos propostos incluem alterações na atividade do fator de crescimento vascular endotelial (VEGF), do fator de crescimento nervoso e de sinais relacionados com a angiogênese e a organização das células. Além disso, foi estudado o efeito do GHK-Cu sobre os processos oxidativos, incluindo a atividade da desmutase peroxissódica, e sobre as respostas vasculares locais.

Esses mecanismos interconectados constituem a justificativa biológica para o interesse pelo peptídeo. No entanto, muitas das observações vêm de estudos celulares ou em animais, e não de pesquisas clínicas conclusivas [1].

Proliferação de células queratinocíticas, integritas e proteína p63

Kang e seus colegas estudaram o complexo GHK com cobre em experimentos laboratoriais com queratinócitos, que são células que constituem uma parte significativa da camada externa protetora da pele [2].

Foi observada uma maior proliferação celular e alterações em proteínas relacionadas com a adesão e a renovação celular. Em particular, os pesquisadores descreveram um aumento na expressão de integrinas, do antígeno nuclear das células proliferantes (PCNA) e do p63, um marcador importante para a população de células epiteliais.

Para avaliar essas reações foram utilizados, entre outros, colorações histológicas, imunohistoquímica e a técnica de Western blot.

Em conjunto, os resultados sugerem que o complexo GHK com cobre pode influenciar os processos celulares importantes para a regeneração da pele. No entanto, não provam que cada produto aplicado localmente cause uma resposta semelhante na pele humana intacta [2].

GHK-Cu lipossomal em células vasculares e em um modelo de queimadura em ratos

Em um estudo, o GHK-Cu encapsulado em lipossomas de tamanho nanométrico foi avaliado utilizando culturas de células vasculares e um modelo de queimaduras térmicas em ratos [3].

Em células humanas de endotélio da veia umbilical (HUVECs), o preparato lipossomal se associou a um aumento da proliferação celular em 33,1%.

Os resultados da citometria de fluxo indicaram uma alteração no perfil de fases do ciclo celular: um aumento no percentual de células na fase G1 e uma diminuição na fase G2.

Os pesquisadores também observaram níveis mais elevados de VEGF, fator de crescimento fibroblástico 2 (FGF-2), CDK4 e ciclina D1. Esses resultados foram compatíveis com alterações na sinalização responsável pelo desenvolvimento das veias e pela regulação do ciclo celular.

Em experimentos com queimaduras em ratos, a formulação lipossomal foi associada a uma coloração mais intensa dos marcadores CD31 e Ki67 e a respostas angiogênicas mais intensas do que o GHK-Cu livre.

A regeneração das feridas foi descrita cerca do 14.º dia após a lesão.

Os resultados são importantes para estudos sobre formulações, pois os sistemas de administração podem alterar a forma como as substâncias chegam aos tecidos. No entanto, os resultados obtidos com os lipossomas não podem ser automaticamente transferidos para outros produtos que contenham GHK-Cu [3,4].

Colágeno, glicosaminoglicanos e a formação de componentes da massa conjuntiva

Em experimentos em ratos e em culturas de fibroblastos da pele de ratos, foi avaliado se o GHK-Cu influencia a composição da nova massa tecidual na área das feridas [5].

Em experiências em animais, foram descritos vários injetamentos de 2 mg por administração.

Em lesões tratadas, foi observada uma maior massa seca de tecido e uma maior concentração total de proteínas, além de um aumento na quantidade de colágeno tipo I e em parâmetros relacionados com os glicosaminoglicanos, como a hidroxiprolina e o ácido urónico.

Os pesquisadores também observaram mudanças nas diferentes componentes da matriz. Na área da ferida, aumentou-se a quantidade de sulfato de condroitina e sulfato de dermatan, enquanto a quantidade de ácido hialurônico diminuiu durante o período de observação.

Os resultados sugerem uma regulação seletiva da síntese da matriz extracelular, mas não um aumento igual de todos os seus componentes [5].

Em uma revisão mais ampla, foram discutidos os efeitos associados ao GHK em fibroblastos expostos à radiação, a recrutamento de células imunitárias e endoteliais e a possível importância para a pele, os folículos pilosos e os tecidos do trato digestivo [6].

Também foram analisados os pontos finais cosméticos, como a textura da pele, a elasticidade, as pequenas rugas e as marcas visíveis de fotenuação.

Estas são, no entanto, categorias distintas de evidências. As respostas laboratoriais ajudam a explicar os mecanismos, enquanto os resultados cosméticos em humanos exigem estudos adequadamente controlados dos preparativos prontos.

GHK-Cu em estudos experimentais sobre os pulmões

Fibrose pulmonar causada por bleomicina

Em vários estudos, o GHK ou o GHK-Cu foi analisado em modelos animais de fibrose pulmonar.

Em um dos experimentos, Ma e seus colaboradores avaliaram o efeito da GHK-Cu após a lesão pulmonar causada pela bleomicina [7].

Em animais que receberam o composto estudado, foi observado uma redução nos sinais inflamatórios, no estresse oxidativo, na acumulação de colágeno e em características bioquímicas associadas ao fibrose.

Os cientistas também analisaram as alterações na atividade de enzimas e vias reguladoras que influenciam a remodelação da matriz extracelular e o comportamento das células epiteliais.

Em um estudo relacionado, em ratos, o GHK foi analisado no modelo de fibrose pulmonar induzida por bleomicina, concentrando-se no caminho TGF-β1/Smad [8].

Foi observado um endurecimento menor da membrana sinovial, uma redução na deposição de colagénio e níveis mais baixos de marcadores inflamatórios e de fibrose.

Os resultados também indicaram uma inibição da transição neoplásica-mesenchimal, ou seja, do processo pelo qual as células epiteliais adquirem características relacionadas com a remodelação das células.

Embora estas observações indiquem mecanismos biologicamente plausíveis, a lesão pulmonar provocada pela bleomicina em ratos não é equivalente ao fibrose pulmonar idiopática em pacientes [7,8].

Lesão grave dos pulmões e sinalização inflamatória

Park e colaboradores estudaram o GHK-Cu num modelo de lesão pulmonar aguda provocada pelo lipopolisacárido (LPS) [9].

Em experimentos celulares, a exposição ao complexo foi associada a níveis mais baixos de radicais livres (ROS), maior atividade da dismutase peroxissomal (SOD) e produção limitada de citocinas inflamatórias.

Em experiências em ratos, também foram descritos danos menores nos tecidos e uma resposta inflamatória mais fraca após a indução experimental de danos.

Estas observações justificam estudos adicionais sobre os caminhos oxidativo e inflamatório no dano agudo aos pulmões.

No entanto, eles não comprovam que o GHK-Cu trate a síndrome de insuficiência respiratória aguda (ARDS) em humanos, cujo curso clínico é muito mais complexo [9].

Fumante de cigarros, pulmão inflamado e problemas com a função muscular

No modelo de exposição de 12 semanas, os ratos foram avaliados quanto à alteração das características relacionadas com a inflamação pulmonar após a exposição ao fumo de cigarros [10].

O estudo constatou menores danos estruturais nos pulmões, níveis mais baixos de citocinas inflamatórias e marcadores de estresse oxidativo, além de uma melhor relação entre os enzimas que decompõem as células e seus inibidores.

Experimentos adicionais com células pulmonares humanas confirmaram a possibilidade de ocorrência de um efeito antioxidante em condições laboratoriais.

Estudos separados abordaram os distúrbios funcionais dos músculos esqueléticos associados à exposição ao fumo de cigarros [11].

Nos tecidos estudados e em ratos, o GHK-Cu se associou a menores índices de degradação muscular e a alterações nos circuitos responsáveis pela defesa antioxidante.

Os pesquisadores apontaram a função da sirtuin 1 (SIRT1), uma proteína envolvida na resposta celular ao estresse.

Os resultados sugerem uma ligação entre a lesão muscular causada pelo fumo e a sinalização dependente de SIRT1. No entanto, não constituem evidência da eficácia do GHK-Cu no tratamento de distúrbios musculares em pessoas com DPOC [10,11].

Reabilitação das vias aéreas no modelo associado à asma

Em um modelo experimental induzido por albumina de ovo de galinha (owalbumin), foi estudado o efeito do GHK-Cu na remodelação das vias aéreas [12].

Os resultados descritos incluíram uma redução na produção de muco, uma diminuição das alterações estruturais nas vias aéreas e uma diminuição dos sinais associados à inflamação.

Como um elemento importante da resposta observada, foi proposto a ativação do SIRT1 nas células epiteliais das vias aéreas.

Como a restrição persistente do fluxo de ar na asma grave se desenvolve através de vários mecanismos interativos, o modelo de ovuloplasto permite explicar apenas uma parte desse processo.

O estudo fornece, portanto, evidências pré-clínicas relativas à sinalização nas vias aéreas, e não confirma a melhoria dos sintomas ou das funções pulmonares em pacientes [12].

GHK-Cu e cicatrização do transplante após reconstrução do ligamento cruzado anterior

Fu e colaboradores estudaram a GHK-Cu em 72 ratos após a reconstrução da articulação do joelho anterior (ACL) [13].

Os animais foram divididos em grupos que receberam sal fisiológico ou preparações de GHK-Cu com concentrações de 0,3 mg/ml e 3 mg/ml.

De acordo com o protocolo descrito, o tratamento começou na segunda semana após a operação e continuou uma vez por semana durante quatro semanas.

Após seis semanas em grupos GHK-Cu, foi observada uma menor instabilidade do joelho do que nos animais que receberam a salina fisiológica. Isso sugeria uma diferença transitória na estabilização do transplante.

No entanto, no 12.º semana, os grupos já não apresentavam diferenças significativas em termos de instabilidade, rigidez do transplante ou outros parâmetros mecânicos avaliados.

A conclusão mais importante, portanto, diz respeito ao caráter temporário das observações. A melhoria precoce neste modelo de camundongo não se traduziu em uma vantagem duradoura na avaliação posterior [13].

Estudos cosméticos em humanos: renovação da superfície da pele e marcadores de colágeno

No relato do caso publicado, foi apresentado um homem de 59 anos ao qual foi aplicada uma formulação cosmética multifatorial que incluía um complexo de GHK com chumbo, oligóxido de hialurônico, extrato de rosa mosqueta, ácido tranexâmico e β-glucano [14].

O preparato foi fornecido através de um aparelho Jet-M. Os tratamentos foram realizados semanalmente durante três meses.

As fotografias clínicas sugeriram alterações na textura da pele e nas rugas na região dos olhos.

Em um estudo de biópsia, foi demonstrado um aumento na coloração das proteínas estruturais, incluindo o colágeno IV, a fibrinil-1, a procolagena tipo I e a tropoelastina.

Nenhuma reação adversa foi relatada neste paciente.

A estrutura do estudo, no entanto, não permite determinar a participação do próprio complexo GHK com metal, uma vez que vários componentes e um dispositivo para a sua entrega foram utilizados simultaneamente.

Um único relato de caso também não permite determinar a segurança geral nem a eficácia em uma população maior [14].

GHK-Cu e a síntese de glicosaminoglicanos em fibroblastos

Wegrowski e colaboradores estudaram o GHK-Cu em culturas de fibroblastos, acompanhando a incorporação de glicosaminoglicanos com glutationa e sulfatos marcados radioativamente [15].

A resposta dependia do seu nível de concentração.

O maior aumento foi observado em concentrações de cerca de 10⁻⁹–10⁻⁸ M, enquanto concentrações mais elevadas levaram a resultados mais próximos dos obtidos nas células de controle.

As mudanças também tinham um caráter seletivo.

A quantidade de dermatanato aumentou principalmente na região extracelular, enquanto o heparanato aumentou na fração associada às células.

Não foi observado um aumento da síntese de ácido hialurônico em resposta a essas alterações.

Os resultados são importantes, pois mostram que o GHK-Cu não estimulou a síntese dos glicosaminoglicanos de forma igual em todos os casos [15].

GHK-Cu em um modelo celular de cicatrização de feridas em camundongos

Maquart e colaboradores utilizaram câmaras implantadas com uma rede de aço inoxidável para criar um ambiente de cicatrização controlado sob a pele de ratos [16].

Na caixa eram introduzidas a salina fisiológica ou o complexo de tripeptido com chumbo.

Em seguida, os pesquisadores determinaram a massa seca da massa, a quantidade de DNA, a quantidade total de proteínas, o colágeno e os componentes relacionados com os glicosaminoglicanos.

Nas câmaras que receberam GHK-Cu, foram observadas concentrações mais elevadas de vários componentes da massa conjuntiva do que no grupo controle.

O aumento da quantidade de colágeno foi aproximadamente duas vezes maior do que o aumento da quantidade de proteínas não-colagenosas.

O acúmulo de dermatan sulfato também aumentou, enquanto o nível de RNA informativo para o TGF-β não variou da forma esperada com base em um mecanismo simples dependente de um único fator de crescimento.

Os resultados sugerem que a deposição dos componentes da matriz pode ser regulada por vários caminhos, e não apenas por um aumento uniforme da atividade de um único sinal [16].

GHK e a aprendizagem após a privação de sono em ratos

Rosenfeld e seus colegas examinaram se o GHK afeta a capacidade de aprendizagem em ratos idosos submetidos a privação de sono [17].

Em comparação com os animais de controle que receberam sal fisiológico, o grupo GHK apresentou uma piora menor nos resultados dos testes de aprendizagem descritos no estudo.

Os pesquisadores também observaram níveis mais baixos de monócito chemotático 1 (MCP-1) e nitrotyrosina na hipocampo.

Esses marcadores estão associados, respectivamente, à sinalização inflamatória e ao estresse oxidativo ou nitrosativo.

O estudo referiu-se ao GHK em um modelo animal. Não deve ser interpretado como evidência de que o produto que contém GHK-Cu previne os distúrbios de memória associados à falta de sono em humanos.

A distinção entre o próprio peptídeo e seu complexo com a prata é de especial importância na comparação de estudos neurológicos [17].

GHK em estudos sobre funções cognitivas relacionadas ao envelhecimento

Em um estudo com ratas C57BL/6 mais velhas, o GHK administrado por via oral foi avaliado durante aproximadamente dois meses [18].

No material de origem, foi descrito um volume experimental de 15 mg/kg por dia.

Os ratos que receberam GHK obtiveram melhores resultados em testes de aprendizagem espacial ou orientação do que os animais de controle.

Foram também observados valores mais baixos dos parâmetros relacionados ao neuroinflamamento e à lesão dos axônios.

O estudo foi apresentado na bibliografia fornecida como preprint e publicado no serviço bioRxiv.

Por isso, antes de tirar conclusões definitivas, é necessário avaliar cuidadosamente o status da publicação e a metodologia utilizada.

A via de administração utilizada foi um elemento do experimento em animais e não uma metodologia aprovada para a administração de substâncias em humanos nem uma dosagem recomendada [18].

GHK em modelos de doença de Alzheimer

Em outro estudo, os cientistas examinaram a administração de GHK a ratas transgênicas com a mutação 5xFAD, utilizadas para analisar determinados fatores de risco da doença de Alzheimer [19].

O experimento foi iniciado quando os animais tinham cerca de quatro meses de idade.

O protocolo descrito incluía 15 mg/kg três vezes por semana durante três meses.

Os pesquisadores apresentaram diferenças nos resultados de testes cognitivos, na acumulação de placas amiloidosas e em marcadores inflamatórios na substância branca e no hipocampo.

Os resultados podem ajudar a formular hipóteses sobre os mecanismos da neurodegeneração, mas não confirmam a prevenção da doença de Alzheimer nem o seu tratamento em humanos.

O modelo 5xFAD reflete apenas algumas características da doença, sendo a substância estudada o GHK, não necessariamente uma formulação química do GHK-Cu [19].

Estudos da expressão genética e do estresse oxidativo associado à prata

Em uma revisão de dados sobre a expressão de genes, foi discutida a possibilidade de o GHK influenciar grupos de genes relacionados com o funcionamento do sistema nervoso, reparação celular, inflamação e envelhecimento [20].

Os autores utilizaram, entre outras coisas, os dados da Connectivity Map para analisar as relações entre o peptídeo e os perfis de expressão gênica.

Os resultados computacionais indicam possíveis caminhos que requerem mais estudos. Eles não constituem uma prova clínica de que o GHK restaura um estado biológico mais jovem no cérebro humano que envelhece.

Outras revisões abordaram a homeostase da prata, o estresse oxidativo, a inflamação e os processos epigenéticos no contexto da degeneração associada à idade [21].

A prata é necessária para o organismo, mas, quando a regulação é prejudicada, pode ser prejudicial. Portanto, a fixação do peptídeo que liga a prata depende do contexto químico e biológico.

As afirmações relativas à restauração da homeostase metálica ou à prevenção do comprometimento das funções cognitivas exigem estudos diretos, e não apenas inferências baseadas em marcadores antioxidantes.

A agregação de proteínas causada por metais e danos aos tecidos

Min e colaboradores estudaram o GHK em sistemas laboratoriais expostos à prata ou ao cromo, analisando a agregação de proteínas e a lesão das células do sistema nervoso central [22].

Os experimentos sugeriram que o GHK pode limitar algumas reações de agregação e toxicidade associadas aos metais.

O material fornecido também abordou a agregação da albumina bovina e as interações com o paracaut e a prata.

Estas são observações mecânicas obtidas in vitro.

A capacidade de influenciar a expressão de proteínas em uma mistura experimental controlada não é sinônimo de uma possível capacidade comprovada de prevenir doenças neurodegenerativas.

O transporte, o metabolismo e as interações complexas entre as células também são importantes no organismo [22].

Matrizes de colágeno contendo GHK em modelos de feridas diabéticas

Arul e colaboradores desenvolveram um material de colágeno contendo GHK bioatenuado, denominado colágeno com peptídeo incorporado (peptide-incorporated collagen, PIC), e avaliaram-no em ratos com diabetes [23].

Os pesquisadores compararam esse material com a película colagenosa comum e com feridas sem tratamento.

Os parâmetros avaliados incluíram a cicatrização das feridas, a concentração de colágeno e ácido urónico, a quantidade total de proteínas, o DNA, o oxigênio e os indicadores antioxidantes, como glutationa e ácido ascórbico.

No grupo PIC, foi observado um fechamento mais rápido das feridas e parâmetros antioxidantes mais favoráveis do que nos grupos comparativos.

Os estudos histológicos apontaram diferenças na atividade dos fibroblastos, no depósito de colágeno e na organização da ferida.

Os testes laboratoriais também sugeriram que o material favorecia o crescimento de fibroblastos.

Devemos salientar que foi estudado um biomaterial complexo contendo GHK modificado, e não GHK-Cu livre, diretamente em humanos [23].

Estudos sobre preparações de tripeptido de cobre em pessoas com feridas na planta dos pés diabéticas

Mulder e colaboradores estudaram um complexo local de glicol-L-histidina-L-lisina com metal, descrito no material de referência como gel Iamin ou Lamin, em pacientes com úlceras neuropáticas diabéticas [24].

Os participantes também receberam cuidados padrão para as feridas, que incluíam limpeza, alívio da pressão, calçado adequado e educação sobre o tratamento da diabetes.

Segundo a fonte, a mediana da redução da área das feridas foi de 98,5% na categoria do preparo ativo e de 60,8% na categoria do placebo.

Também foi descrito um número menor de infecções na população tratada e uma resposta particularmente significativa em casos de feridas maiores.

Estes são os resultados de estudos sobre a cicatrização de feridas em humanos, mas a sua interpretação depende do projeto do estudo, da caracterização dos participantes e do tratamento primário utilizado em ambos os grupos.

Essas evidências não mostram que outras formulações não relacionadas com o GHK-Cu teriam resultados comparáveis [24].

Em um estudo piloto anterior, o quelato de GHK com chumbo, identificado como PC1020 em lesões diabéticas [25], foi avaliado.

O estudo descreveu os preparativos administrados localmente com concentrações de 0,03%, 0,3% e 3,0%, comparados com a solução fisiológica durante um período experimental de dois semanas.

No grupo 0,3%, foi observado um maior fechamento das feridas do que no grupo que recebeu a salina fisiológica.

Como o estudo foi pequeno e de caráter preliminar, os resultados devem ser considerados um sinal clínico precoce que requer confirmação, e não um protocolo de tratamento estabelecido [25].

GHK em um sangramento intracraneal experimental

Em um modelo de ratos com hemorragia intracerebral, avaliou-se o efeito do GHK sobre as lesões cerebrais [26].

No material de origem, foram descritos valores experimentais de 5 e 10 µg/g.

Os pesquisadores observaram um menor edema cerebral, melhores resultados de avaliação neurológica, maior sobrevivência neuronal e alterações nos marcadores inflamatórios e relacionados à membrana extracelular.

O estudo também apontou a participação do caminho Akt/miR-146a-3p/AQP4.

Isso sugere uma ligação entre a sinalização responsável pela sobrevivência das células e a regulação do transporte de água após uma hemorragia.

Os resultados são baseados em um modelo animal e em estudos mecanísticos associados. Eles não confirmam a eficácia do GHK no tratamento do AVC hemorrágico em humanos [26].

O complexo de tripeptida de cobre local em feridas isquêmicas em ratos

Canapp e colaboradores analisaram um complexo local de tripeptídeo de cobre identificado como gel Iamin 2% em 24 machos de ratos Sprague-Dawley com feridas neoplásicas experimentais [27].

Os grupos de comparação receberam apenas a base do gel ou não receberam tratamento.

Após 13 dias, a redução da área das feridas foi de cerca de 64,5% naqueles que receberam o preparo ativo, 45,6% naqueles que receberam a base de gel e 28,2% naqueles que não receberam tratamento.

As medições biópiicas também indicaram níveis mais baixos de marcadores inflamatórios e relacionados com a degradação das células no tecido das feridas tratadas.

A inclusão do grupo que recebe apenas a base do medicamento é importante, pois o veículo também pode influenciar nas condições de cicatrização.

No entanto, o modelo de roedor de hipóxia não permite confirmar a eficácia equivalente em feridas em humanos [27].

GHK recombinado e a toxicidade cardiotóxica provocada pela prata em peixes-zebra

Hsiao e seus colaboradores obtiveram tripeptídeos recombinados relacionados com o GHK e estudaram as suas interações com a prata em larvas de peixe-espada [28].

Em larvas expostas à prata presente na água, os preparativos peptídicos foram associados a uma bradicardia menor e a uma incidência mais baixa de batimentos cardíacos irregulares.

O estudo descreveu atividade a concentrações já de 1 nM, sem alterações comparáveis nos outros parâmetros cardiovasculares avaliados.

Os pesquisadores interpretaram os resultados no contexto da ligação à prata e da proteção contra a toxicidade associada à sua presença.

Trata-se de uma observação toxicológica experimental em um pequeno modelo de organismo aquático e não de uma prova de que o GHK-Cu protege o coração humano contra doenças cardiovasculares comuns [28].

Estudos de cabelo humano: combinação de 5-ALA e GHK

Lee e colegas avaliaram a formulação que combina o ácido 5-aminolevulínico (5-ALA) e o GHK, denominado ALAVAX, em 45 homens com queda de cabelo androgênica [29].

O estudo durou seis meses e comparou diferentes concentrações do medicamento com o placebo.

De acordo com a fonte, uma melhoria significativa na quantidade de cabelos foi observada no grupo que recebeu o preparo com concentração média, definida como 50 mg/ml, em comparação com o grupo com concentração mais alta e com o placebo.

Os participantes também relataram satisfação com a intervenção realizada, embora a duração e a espessura dos cabelos não diferissem significativamente entre os grupos.

No estudo não foram relatados efeitos adversos.

Como o preparo testado continha tanto 5-ALA quanto GHK, não é possível determinar a participação do GHK em si.

Os resultados também não devem ser apresentados como evidências que se referem exclusivamente ao GHK-Cu [29].

GHK-Cu em estudos cosméticos da pele: evidências em humanos e suas limitações

Um estudo de 2018 resumiu os estudos sobre GHK-Cu e os indicadores cosméticos do envelhecimento da pele [30].

Em um dos estudos citados, observou-se que 71 mulheres que usaram um produto para o rosto durante 12 semanas apresentaram mudanças na densidade e espessura da pele, sua flacidez, transparência e pequenas rugas.

Outro estudo, com 41 mulheres, abordou o uso de um creme para os contornos dos olhos durante 12 semanas.

Foi observado um melhoramento na aparência das rugas e nos parâmetros de densidade da pele em comparação com os produtos comparadores selecionados.

O estudo também abordou a produção de colágeno na pele das coxas, onde cerca de 70% mulheres que utilizaram o preparo GHK-Cu demonstraram um aumento nos parâmetros relacionados ao colágeno.

Também foram apresentados estudos sobre a firmeza, a hidratação e a elasticidade da pele.

Em um estudo separado de oito semanas com o produto com suporte de nanolipídios, foi descrito uma redução na massa e profundidade das rugas em comparação com o soro controle e o produto Matrixyl 3000.

Os resultados são importantes para estudos sobre formulados cosméticos, mas exigem a consideração de algumas limitações.

O estudo reúne estudos que utilizam diferentes preparações, grupos comparativos, populações e métodos de medição.

O resultado positivo obtido com o creme acabado não pode ser atribuído inteiramente ao GHK-Cu sem um estudo adequado controlado.

Da mesma forma, a melhoria dos parâmetros das rugas ou da espessura da pele não confirma um efeito anti-envelhecimento global [30].

Conclusões: o que os dados disponíveis confirmam?

O GHK e o GHK-Cu foram estudados em vários sistemas experimentais diferentes.

Os mecanismos mais recorrentes são a remodelação da matriz extracelular, os processos relacionados com o colágeno, a atividade das células queratinosas e fibroblastos, a angiogênese e a sinalização inflamatória e oxidativa.

Em pequenos estudos com pessoas, também foram avaliados produtos específicos de uso tópico em feridas crônicas e aplicações cosméticas na pele.

Outras áreas, como a vasculite pulmonar, a neuropatologia diabética, a lesão cerebral hemorrágica, os modelos de doença de Alzheimer e a toxicidade da prata associada à função cardíaca, baseiam-se principalmente em estudos celulares ou animais.

Parte dos estudos neurológicos citados no artigo possui o status de preprint, e em alguns experimentos foi utilizado GHK sem comprovar que a substância estudada é equivalente a GHK-Cu.

Os produtos multifuncionais, os veículos lipossomais e os peptídeos modificados introduzem diferenças adicionais que não devem ser ignoradas.

Em conjunto, os estudos fornecem hipóteses valiosas sobre a biologia dos peptídeos que ligam a prata.

Um amplo espectro de mecanismos estudados não deve, no entanto, ser confundido com evidências clínicas igualmente fortes para todos os usos propostos.

Antes de transferir muitos dos resultados experimentais para conclusões clínicas estabelecidas, são necessários estudos maiores e bem controlados com participação de pessoas, uma caracterização mais precisa das formulações e uma avaliação da segurança a longo prazo.

Nota científica e editorial: O artigo apresenta os resultados preliminares e publicados de estudos exclusivamente para fins educacionais. As concentrações experimentais, as doses aplicadas em animais e as vias de administração são descritas como elementos de estudos originais, e não como instruções de uso para humanos. A bibliografia proveniente do material de origem não foi verificada independentemente.

Referências

1. Pickart L. The human tri-peptide GHK and tissue remodelling. J Biomater Sci Polym Ed. 2008;19(8):969-88. doi: 10.1163/156856208784909435. PMID: 18644225. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18644225/
2. Kang YA, Choi HR, Na JI, Huh CH, Kim MJ, Youn SW, Kim KH, Park KC. Copper-GHK increases integrin expression and p63 positivity by keratinocytes. Arch Dermatol Res. 2009 Apr;301(4):301-6. doi: 10.1007/s00403-009-0942-x. Epub 2009 Mar 25. PMID: 19319546. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19319546/
3. Wang X, Liu B, Xu Q, Sun H, Shi M, Wang D, Guo M, Yu J, Zhao C, Feng B. Os lipossomas GHK-Cu aceleram a cicatrização de feridas escaldantes em ratos, promovendo a proliferação celular e a angiogénese. Reparação de feridas Regen. 2017 Abr;25(2):270-278. doi: 10.1111/wrr.12520. epub 2017 Abr 27. PMID: 28370978. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28370978/
4. Siméon A, Monier F, Emonard H, Gillery P, Birembaut P, Hornebeck W, Maquart FX. Expressão e ativação de metaloproteinases de matriz em feridas: modulação pelo complexo tripeptídeo-cobre glicil-L-histidil-L-lisina-Cu2+. J Invest Dermatol. 1999 Jun;112(6):957-64. doi: 10.1046/j.1523-1747.1999.00606.x. PMID: 10383745. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10383745/
5. Siméon A, Wegrowski Y, Bontemps Y, Maquart FX. Expressão de glicosaminoglicanos e pequenos proteoglicanos em feridas: modulação pelo complexo tripeptídeo-cobre glicil-L-histidil-L-lisina-Cu(2+). J Invest Dermatol. 2000 Dec;115(6):962-8. doi: 10.1046/j.1523-1747.2000.00166.x. PMID: 11121126. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11121126/
6. Pickart L, Vasquez-Soltero JM, Margolina A. O Péptido GHK como Modulador Natural de Múltiplas Vias Celulares na Regeneração da Pele. Biomed Res Int. 2015;2015:648108. doi: 10.1155/2015/648108. epub 2015 Jul 7. PMID: 26236730; PMCID: PMC4508379. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26236730/
7. Ma WH, Li M, Ma HF, Li W, Liu L, Yin Y, Zhou XM, Hou G. Efeitos protetores do GHK-Cu na fibrose pulmonar induzida por bleomicina por meio de estresse antioxidante e vias anti-inflamatórias. Life Sci. 2020 Jan 15;241:117139. doi: 10.1016/j.lfs.2019.117139. epub 2019 Dec 4. PMID: 31809714. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31809714/
8. Zhou XM, Wang GL, Wang XB, Liu L, Zhang Q, Yin Y, Wang QY, Kang J, Hou G. O peptídeo GHK inibe a fibrose pulmonar induzida por bleomicina em camundongos, suprimindo a transição epitelial para mesenquimal mediada por TGFβ1 / Smad. Front Pharmacol. 12 de dezembro de 2017; 8: 904. doi: 10.3389 / fphar.2017.00904. PMID: 29311918; PMCID: PMC5733019. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29311918/
9. Park JR, Lee H, Kim SI, Yang SR. O complexo tri-peptídeo GHK-Cu melhora a lesão pulmonar aguda induzida por lipopolissacarídeos em ratinhos. Oncotarget. 2016 Sep 6;7(36):58405-58417. doi: 10.18632/oncotarget.11168. PMID: 27517151; PMCID: PMC5295439. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27517151/
10. Zhang Q, Yan L, Lu J, Zhou X. Glicil-L-histidil-L-lisina-Cu²⁺atenua o enfisema pulmonar induzido pelo fumo do cigarro e a inflamação através da redução da via do stress oxidativo. Front Mol Biosci. 2022 Jul 22;9:925700. doi: 10.3389/fmolb.2022.925700. PMID: 35936787; PMCID: PMC9354777. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35936787/
11. Deng M, Zhang Q, Yan L, Bian Y, Li R, Gao J, Wang Y, Miao J, Li J, Zhou X, Hou G. Glycyl-l-histidyl-l-lysine-Cu²⁺recupera a disfunção do músculo esquelético induzida pelo fumo do cigarro através de uma via dependente da sirtuína 1. J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2023 Jun;14(3):1365-1380. doi: 10.1002/jcsm.13213. epub 2023 Mar 10. PMID: 36905132; PMCID: PMC10235902. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36905132/
12. Zhang Q, Liu J, Deng MM, Tong R, Hou G. Alívio da remodelação das vias respiratórias induzida pela ovalbumina através da glicil-l-histidil-l-lisina-Cu²⁺através da ativação de SIRT1 nas células epiteliais das vias respiratórias. Biomed Pharmacother. 2023 Aug;164:114936. doi: 10.1016/j.biopha.2023.114936. epub 2023 May 29. PMID: 37257226. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37257226/
13. Fu SC, Cheuk YC, Chiu WY, Yung SH, Rolf CG, Chan KM. O complexo tripeptídico-cobre GHK-Cu (II) melhorou transitoriamente o resultado da cicatrização num modelo de reconstrução do LCA em ratos. J Orthop Res. 2015 Jul;33(7):1024-33. doi: 10.1002/jor.22831. epub 2015 Apr 10. PMID: 25731775. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25731775/
14. Byun SY, Chae JB, Na JI, Park KC. Melhoria significativa nos pés de galinha após o tratamento com Jet-M e uma solução mista de cobre-GHK, ácido oligo-hialurónico, extrato de rodiolar, ácido tranexâmico e β-glucano (formulação GHR). J Cosmet Laser Ther. 2016 Oct;18(5):293-5. doi: 10.3109/14764172.2016.1157367. epub 2016 May 26. PMID: 27064823. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27064823/
15. Wegrowski Y, Maquart FX, Borel JP. Estimulação da síntese de glicosaminoglicanos sulfatados pelo complexo tripeptídeo-cobre glicil-L-histidil-L-lisina-Cu2+. Life Sci. 1992;51(13):1049-56. doi: 10.1016/0024-3205(92)90504-i. PMID: 1522753. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1522753/
16. Maquart FX, Bellon G, Chaqour B, Wegrowski J, Patt LM, Trachy RE, Monboisse JC, Chastang F, Birembaut P, Gillery P, et al. Estimulação in vivo da acumulação de tecido conjuntivo pelo complexo tripeptídeo-cobre glicil-L-histidil-L-lisina-Cu2+ em feridas experimentais de ratos. J Clin Invest. 1993 Nov;92(5):2368-76. doi: 10.1172/JCI116842. PMID: 8227353; PMCID: PMC288419. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8227353/
17. Rosenfeld M, Nickel K, Ladiges W. GHK peptide prevents sleep-deprived learning impairment in aging mice. Envelhecimento Pathobiol Ther. 2023;5(1):33-35. doi: 10.31491/apt.2023.03.109. epub 2023 Mar 29. PMID: 37035833; PMCID: PMC10081520. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37035833/
18. Tucker M, Keely A, Park JY, Rosenfeld M, Wezeman J, Mangalindan R, Ratner D, Ladiges W. O peptídeo GHK intranasal aumenta a resiliência ao declínio cognitivo em ratos envelhecidos. bioRxiv [Preprint]. 2023 Nov 17:2023.11.16.567423. doi: 10.1101/2023.11.16.567423. PMID: 38014118; PMCID: PMC10680828. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38014118/
19. Tucker M, Liao GY, Park JY, Rosenfeld M, Wezeman J, Mangalindan R, Ratner D, Darvas M, Ladiges W. As características comportamentais e neuropatológicas da doença de Alzheimer são atenuadas em ratinhos 5xFAD tratados com péptido GHK intranasal. bioRxiv [Preprint]. 2023 Nov 21:2023.11.20.567908. doi: 10.1101/2023.11.20.567908. PMID: 38045355; PMCID: PMC10690187. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38045355/
20. Pickart L, Vasquez-Soltero JM, Margolina A. O efeito do peptídeo humano GHK na expressão gênica relevante para a função do sistema nervoso e declínio cognitivo. Brain Sci. 2017 Fev 15; 7 (2): 20. doi: 10.3390 / braininsci7020020. PMID: 28212278; PMCID: PMC5332963. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28212278/
21. Pickart L, Vasquez-Soltero JM, Margolina A. O tripeptídeo humano GHK-Cu na prevenção do stress oxidativo e das condições degenerativas do envelhecimento: implicações para a saúde cognitiva. Oxid Med Cell Longev. 2012;2012:324832. doi: 10.1155/2012/324832. epub 2012 May 10. PMID: 22666519; PMCID: PMC3359723. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22666519/
22. Min JH, Sarlus H, Harris RA. Glycyl-L-Histidyl-L-Lysine (GHK) Prevents Copper- and Zinc-Induced Protein Aggregation and CNS Cell Death in vitro. Metallomics. 2024 Abr 10:mfae019. doi: 10.1093/mtomcs/mfae019. Epub ahead of print. PMID: 38599632. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38599632/
23. Arul V, Kartha R, Jayakumar R. Uma abordagem terapêutica para a cicatrização de feridas diabéticas utilizando matrizes de colagénio incorporadas com GHK biotinilado. Life Sci. 2007 Jan 2;80(4):275-84. doi: 10.1016/j.lfs.2006.09.018. epub 2006 Sep 23. PMID: 17049946. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17049946/
24. Mulder GD, Patt LM, Sanders L, Rosenstock J, Altman MI, Hanley ME, Duncan GW. Melhoria da cicatrização de úlceras em doentes com diabetes através do tratamento tópico com glicil-l-histidil-l-lisina cobre. Wound Repair Regen. 1994 Oct;2(4):259-69. doi: 10.1046/j.1524-475X.1994.20406.x. PMID: 17147644. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17147644/
25. Massey, P., Patt, L.M. e D'Aoust, J.C., 1998. O efeito do quelato de cobre de glicil-L-histidil-L-lisina na cicatrização de úlceras diabéticas: um estudo piloto. Feridas, 4(1), pp.21-8. Ligação ao estudo
26. Zhang H, Wang Y, Lian L, Zhang C, He Z. A glicina-histidina-lisina (GHK) alivia a lesão de astrócitos da hemorragia intracerebral através da via Akt / miR-146a-3p / AQP4. Front Neurosci. 2020 Oct 28;14:576389. doi: 10.3389/fnins.2020.576389. PMID: 33192260; PMCID: PMC7658812. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33192260/
27. Canapp SO Jr, Farese JP, Schultz GS, Gowda S, Ishak AM, Swaim SF, Vangilder J, Lee-Ambrose L, Martin FG. The effect of topical tripeptide-copper complex on healing of ischemic open wounds. Vet Surg. 2003 Nov-Dez;32(6):515-23. doi: 10.1111/j.1532-950x.2003.00515.x. PMID: 14648529. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14648529/
28. Hsiao CD, Wu HH, Malhotra N, Liu YC, Wu YH, Lin YN, Saputra F, Santoso F, Chen KH. A expressão e a purificação de tripeptídeos GHK recombinantes são capazes de proteger contra a cardiotoxicidade aguda da exposição ao cobre de origem hídrica no peixe-zebra. Biomolecules. 2020 Aug 19;10(9):1202. doi: 10.3390/biom10091202. PMID: 32825031; PMCID: PMC7564529. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32825031/
29. Lee WJ, Sim HB, Jang YH, Lee SJ, Kim do W, Yim SH. Eficácia de um Complexo de Ácido 5-Aminolevulínico e Péptido de Glicil-Histidil-Lisina no Crescimento do Cabelo. Ann Dermatol. 2016 Aug;28(4):438-43. doi: 10.5021/ad.2016.28.4.438. epub 2016 Jul 26. PMID: 27489425; PMCID: PMC4969472. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27489425/
30. Pickart, L. e Margolina, A., 2018: acções regenerativas e protectoras do péptido GHK-Cu à luz dos novos dados genéticos. Revista internacional de ciências moleculares, 19(7), p.1987. https://www.mdpi.com/1422-0067/19/7/1987