A GHK-Cu egy cink kötő komplexum, amely a természetes előforduló glicin-L-histidil-L-lizin-tripeptidből (GHK) és cink-ionból képződik. A GHK három aminosavat tartalmaz: glicint, histidin és lizint. 1973-ban azonosították az emberi vizeletben. E peptiddel kapcsolatos megfigyeléseket más szervekben, többek közt a szinonálnak és a vizeletben is megfigyeltek. A korai vizsgálatok a GHK-t az öregedő máj szövetekben lévő fehérje-termelés változásaival kapcsolatban mutatták ki, ami elindította az érdeklődést annak lehetőségéről, hogy szerepet játszik a szövetek fenntartásában és helyreállításában.
Ekkor óta a tudósok a GHK-t és az ezülettel összetett komplexjét a bőrbiológiában, a sebek helyreállításában, a gyulladásban, az oxidatív stresszben és más kísérleti folyamatokban tanulmányozták. A peptid az ezülettel kombinálva jelentős hatással van a rézjonokra, mivel a réz részt vesz számos enzim és sejtfolyamatban. Az egyedülálló réz-kapcsolat, a laboratóriumi biomarkerek változása vagy az állatkísérletek eredményeinek javulása azonban nem jelent klinikai előnyök bizonyítékát az emberekre nézve.
A GHK-Cu szerepel a kozmetikai vizsgálatokban is, különösen a bőr megjelenését érintőekben, valamint a hajápolással kapcsolatos formulákban. A többi javasolt alkalmazás – többek között neurológiai és tüdőbetegségek esetén – még sokkal korábbi szakaszban van a vizsgálatokban. Ez a felülvizsgálat bemutatja az egyes vizsgálatokat, a vizsgálati biológiai útvonalakat és az abból levont következtetések korlátait.
GHK-Cu és a szövetek helyreállítása: a sebek gyógyulása és a külső membránok újjáépítése
A regeneratív sejtek bevonása és a gyulladásos jelek szabályozása
A 2008-as áttekintésben Pickart beszélt a GHK részvételéről a szövetek újjáépítésében, beleértve a makrofágok és a szőrtüsző-kapcsolatos sejtek vonzását a sérült területekre [1]. Ezek a sejtek részt vesznek a sérült alkotóelemek eltávolításában, a kapilláris reakciókban és a szövetek újjáépítésében. Az áttekintésben azt is leírták, hogy milyen hatással vannak a kollagénre, az elasztinra és más strukturalizáló fehérjékre, amelyek felelősek a külső membránok fenntartásáért.
A javasolt mechanizmusok magukban foglalják a vascular endothelial growth factor (VEGF), a nerve growth factor és a kapcsolódó angiogenezissel és szöveti organizálással kapcsolatos jelek aktivitásának változását. A GHK-Cu hatását a oxidatív folyamatokra, beleértve a peroxidáz-diszmutáz aktivitását, valamint a helyi érrendszeri reakciókra is vizsgálták.
Ezek a kölcsönösen összefüggő mechanizmusok biológiai magyarázatot adnak a peptidekre való érdeklődésre. Sok megfigyelés azonban mobil kultúrákból vagy állatkísérletekből származik, nem pedig döntő klinikai vizsgálatokból [1].
A keratinocyták, az integrin és a p63 fehérje proliferációja
Kang és munkatársai a GHK-ot és az ezüstöt egy olyan laboratóriumi kísérletben vizsgálták, amely keratocytaknak, azaz a bőr külső védőrétegét alkotó sejteknek a részvételével zajlott [2].
Emelkedett sejtképződést és a kötődéshez és a sejtregenerációhoz kapcsolódó fehérje-változásokat figyelték meg. Különösen a kutatók az integrin, a proliferáló sejtek nukleáris antigénje (PCNA) és a p63 fehérje – amely a nyiroksejtek populációjára fontos marker – expressziójának növekedését írták le.
Ezeknek a reakcióknak a értékelésére többek között histológiai festéseket, immunhistokémiai vizsgálatokat és Western blot módszert alkalmaztak.
Összességében a vizsgálati eredmények arra utalnak, hogy a réz-GHK komplex hatással lehet a bőr regenerálódásához fontos sejtfolyamatokra. Ugyanakkor nem bizonyították, hogy minden helyileg alkalmazott készítmény azonos választ eredményezne a sérülésmentes emberi bőrben [2].
Liposomal GHK-Cu a véredényekben és az égési sérülések modellezésében a patkányokban
Egy vizsgálatban a GHK-Cu-t nanometrikus méretű liposzomákban tárolták, miközben a vascularis sejtek tenyésztését és a hőesés modellezését használták patkányoknál [3].
Az emberi endoteliális vesefibrósejtekben (HUVECs) a liposzomális készítmény 33,1%-kal növelte a sejtek proliferációját.
A folyadékos citometriai eredmények a sejtciklus fázisainak eloszlását érintő változást mutatták: a G1 fázisban növekedett a sejtek aránya, a G2 fázisban pedig csökkent.
A kutatók szintén magasabb VEGF (fibroblast growth factor 2) és CDK4 (cyclin D1) szintet figyeltek meg. Ezek az eredmények összhangban voltak a vérerek fejlődését és a sejtciklus szabályozását felelős jelátviteli változásokkal.
A denevérekkel végzett égési vizsgálatokban a liposzomális formuláció erősebb CD31 és Ki67 markerek színeződését eredményezte, valamint erősebb angiogén reakciókat eredményezett, mint a szabad GHK-Cu.
A sebek regenerációját körülbelül a sérülés után 14. napon írták le.
A eredmények fontosak a formulák vizsgálatához, mivel a szállítási rendszerek megváltoztathatják az anyagok eljutását a szövetekbe. Ugyanakkor nem lehet automatikusan átvinni a liposzomákra vonatkozó eredményeket más GHK-Cu-tartalmú termékekre [3,4].
Kollagén, glikozaminoglikánok és a kötőszövet összetevőinek felhalmozódása
Szarvasmarhákon végzett kísérletekben és szarvasmarhákon készült bőr-fibroblast-kultúrákban megvizsgálták, hogy a GHK-Cu befolyásolja-e az új szövetek összetételét a sebek körül [5].
Az állatkísérletekben 2 mg-os adagolás után ismételt injekciókat írtak le.
A kezelt sebekben nagyobb száraz szövetmennyiséget és teljes fehérjetartalmat, valamint az I-es típusú kollagén mennyiségének növekedését és a glikozaminoglikánokkal kapcsolatos paramétereket, például a hidroxiprolin és a uronsav mennyiségének növekedését észleltek.
A kutatók a placenta egyes összetevőit is figyelemmel kísérték. A sebekben a kondroitin-szulfát és a dermatan-szulfát mennyisége nőtt, míg a hialuronsav tartalom csökkent az megfigyelési időszak alatt.
A megfigyelések arra utalnak, hogy a membránszövetek szintjének szelektív szabályozása történik, nem pedig minden összetevőjének egyenlő növekedése [5].
A szélesebb körű áttekintésben foglaltak meg a GHK-val kapcsolatos változásokat a sugárzás hatása alatt álló fibroblastokban, az immunrendszeri és a szív- és érrendszeri sejtek beáramlásában, valamint a bőrfelületen, a szőrtüszőkben és az emésztőrendszeri szövetekben bekövetkezett változások lehetséges jelentőségét [6].
A kozmetikai végpontokat is elemezték, mint például a bőr textúráját, a rugalmasságot, a finom ráncokat és a látható fotostáródási jeleket.
Ezek azonban különálló bizonyítékkategóriák. A laboranalízisek segítenek a mechanizmusok megértésében, a kozmetikai eredmények pedig az emberekre vonatkozóan megfelelően ellenőrzött, kész készítményekből álló vizsgálatokat igényelnek.
GHK-Cu a tüdővel kapcsolatos kísérleti vizsgálatokban
A bleomycin okozta tüdőgyulladás
Néhány vizsgálatban GHK-t vagy GHK-Cu-t vizsgáltak egy tüdőfibrózisban szenvedő kutyában.
Egyik kísérletük során Ma és munkatársai a bleomycin által okozott tüdőkárosodás után értékelték a GHK-Cu hatását [7].
A vizsgált vegyületet kapó állatoknál csökkent a gyulladásos jelek, az oxidatív stressz, a kollagén felhalmozódása és a kötést okozó biokémiai jellemzők.
A tudósok a membrán felépítésének átalakulására és a nyálkahártya sejtek fenntartására ható enzimek és szabályozó útvonalak aktivitásának változásait is elemezték.
Egy kapcsolódó kutatásban egereken GHK-t elemezték a bleomycin által kiváltott tüdőfibrózis modellel, a TGF-β1/Smad útvonalra összpontosítva [8].
Csökkent a középizomzat vastagsága, csökkent a kollagén felhalmozódása, valamint csökkentek a gyulladás és a kötőszövet kialakulásának markerjei szintjei.
A vizsgálatok azt is igazolták, hogy csökken a nyálkahártya- és mirigyrostok közötti átmenet, azaz az a folyamat, amely során a nyálkahártya-sejtek a szövetek újjáépítésével kapcsolatos tulajdonságokat szereznek.
Bár ezek az megfigyelések biológiailag valószínű mechanizmusra utalnak, a bleomicin által okozott tüdőkárosodás egynemű tüdőfibrózisban szenvedő betegeknél nem egyenértékű [7,8].
Súlyos tüdőkárosodás és gyulladásos jelzés
Park és munkatársai a lipopoliszacharid (LPS) által okozott súlyos tüdőkárosodás modelleiben tanulmányozták a GHK-Cu-t [9].
A sejtlaboratóriumi kísérletek során a komplex expozíció a szabad gyökök (ROS) szintjeinek csökkenésével, a nagy mennyiségű peroxizoláttum (ROS) képződésével, valamint a gyulladásos cytokinok termelésének korlátozódásával volt összefüggésben.
A denevérekkel végzett kísérletekben kisebb szövetkárosodásokat és gyengébb gyulladásos válaszokat is leírtak az expozíció után.
Ezek az megfigyelések indokolják a oxidaív és gyulladásos útvonalak további vizsgálatát a súlyos tüdőkárosodás esetén.
Nem bizonyítják azonban, hogy a GHK-Cu gyógyszert képes lenne gyógyítani az akut légzési elégtelenség (ARDS) tünetét az emberekben, amelynek klinikai lefolyása sokkal összetettebb [9].
Papírszemetes, tüdőgyulladás és izomfunkciók zavarai
A 12 hetes expozíciós modellben a füstön keresztül kapott dohányzás hatását vizsgálták annak megállapítására, hogy a GHK-Cu megváltoztatja-e a tüdőgyulladáshoz kapcsolódó jellemzőket [10].
A vizsgálat során kisebb strukturális tüdőkárosodásokat, alacsonyabb szintet az akut gyulladásos cytokinok és az oxidatív stressz markerjei mellett és kedvezőbb egyensúlyt észleltek a szövetek lebontó enzimeinek és azok gátlóinak között.
A tüdői emberi sejtekkel végzett kiegészítő kísérletek megerősítették az antioxidáns hatás lehetőségét a laboratóriumi körülmények között.
Egyedi vizsgálatok a szív- és veseelégtelenséghez társuló gerincvelőfunkciós zavarokra vonatkoztak [11].
A vizsgált sejtekben és a patkányokban a GHK-Cu alacsonyabb izom-degradációs mutatókkal és az antioxidációs védelemért felelős útvonalakban bekövetkezett változásokkal kötődött.
A kutatók a sirtuin 1 (SIRT1) fehérjének szerepét mutatták ki, amely a stresszre adott celluláris válaszban részt vesz.
A vizsgálati eredmények arra utalnak, hogy a füst által okozott izomkárosodás és a SIRT1-hez kapcsolódó jelzés között kapcsolat van. Mindazonáltal ezek nem bizonyítják a GHK-Cu hatékonyságát a krónikus obstruktív tüdőbetegségben (COPD) szenvedő betegek izomrendellenességeinek kezelésében [10,11].
Az asztmával kapcsolatos modellel végzett légúti útvonalak rekonstrukciója
A kurkumin albumin okozta kísérleti modelben (owalbumin) vizsgálták a GHK-Cu hatásait a légúti útvonalak újjáépítésére [12].
A megfigyelt eredmények a váladéktermelés csökkentését, a légutak szerkezetének változása csökkenését és a gyulladásra vonatkozó jelek gyengülését tartalmazták.
A megfigyelt válasz lényeges elemének tekintették a légutak felületén lévő sejtekben lévő SIRT1 aktiválását.
Mivel a súlyos asztmában fennálló légáramláskorlátozás több egymást kiegészítő mechanizmus révén alakul ki, az owalbumin-modell csak egy részét magyarázza ezt a folyamatot.
Ezért a vizsgálat előzetes klinikai bizonyítékokat szolgáltat a légúti tünetekre vonatkozóan, nem pedig a tünetek vagy a tüdőfunkció javulásának megerősítését a betegeknél [12].
GHK-Cu és a kopott hátsó ízületi kötés rekonstrukciója utáni gyógyulás
Fu és munkatársai a GHK-Cu-t 72 harapós patkányban vizsgálták a frontális keresztizom (ACL) rekonstrukciója előtt [13].
Az állatokat fiziológiai sóval vagy 0,3 mg/ml és 3 mg/ml koncentrációjú GHK-Cu készítményekkel ellátott csoportokba osztották be.
A leírt protokoll szerint a beadást az operációt követő második héten kezdték el, és négy hétig hetente egy alkalommal folytatták.
Hat hétig tartó GHK-Cu csoportban a térdízület stabilitása kisebb volt, mint a fizikai sóval kezelt állatoknál. Ez arra enged következtetni, hogy átmeneti különbség jelentkezett a transzplantáció stabilizálásában.
Azonban a 12. héten a csoportok már nem különböztek lényegesen a stabilitás, a transzplantáció merevsége és egyéb mérési paraméterek tekintetében.
A legfontosabb következtetés tehát az időbeli korlátozott jellegű megfigyelésekre vonatkozik. Az e modellel végzett korai javulás nem eredményezte a későbbi értékelés során megfigyelhető tartós előnyökkel egyenértékű eredményeket [13].
Felnőtt kozmetikai vizsgálatok: a bőr felújítása és a kollagén jelölők
A publikált esetbeszámolóban egy 59 éves férfit mutattak be, akinek egy több összetevőt tartalmazó kozmetikai készítményt alkalmaztak, amely a GHK-ot rézkomplextel, a hialuronsav-oligó-észtereket, a hegyi rózsa kivonatát, a traneksamsavot és a β-glukánt tartalmazta [14].
A készítményet egy Jet-M nevű eszköz segítségével szállították. A kezeléseket heti három alkalommal végezték el három hónapon át.
A klinikai képek bőrstruktúrában és a szem környéki ráncokban bekövetkezett változást mutattak.
A biopsziás vizsgálat során erősebb színváltozást észleltünk a strukturális fehérjékben, köztük a IV-es kollagénben, a fibrillin-1-ben, az I-es típusú prokolagenben és a tropoelastinben.
Ebben a betegben nem jelentettek mellékhatásokat.
A vizsgálat konstrukciója azonban nem teszi lehetővé a réz alapanyagból álló GHK komplexum részvételének meghatározását, mivel több összetevőt és az azok biztosítására szolgáló eszközt is egyidejűleg alkalmaztak.
Egyetlen esettanulmány sem teszi lehetővé az általános biztonság vagy hatékonyság megállapítását nagyobb populációban [14].
GHK-Cu és a glikozaminoglikánok szintézise a fibroblastokban
Wegrowski és munkatársai a fibroblastok tenyésztőállatainál vizsgálták a GHK-Cu-t, figyelemmel kísérve a markert radioaktív glükózamin és szulfitok beépülését a glikozaminoglikánokba [15].
A válasz a koncentrációtól függött.
A legnagyobb növekedést körülbelül 10⁻⁹–10⁻⁸ M koncentrációk mellett figyelték meg, a magasabb koncentrációk azonban a kontrollsejtekben megfigyelttől sokkal közelebb álló eredményekhez vezettek.
A változtatások selejtező jellegűek voltak is.
A dermatan szulfát-mennyisége elsősorban a külső membránterületen nőtt, míg a heparanszulfát-mennyiség a sejtekkel kapcsolatos frakcióban nőtt.
Nem észlelték az ezzel egyenértékű változásokat a hialuronsav szintjének emelkedésében.
Az eredmények azért fontosak, mert azt mutatják, hogy a GHK-Cu nem serkenti egyenletesen az összes glikozaminoglikán szintézist [15].
GHK-Cu a sejt gyógyulási modeljében a patkányoknál
Maquart és munkatársai rozsdamentes acélhálóval ellátott beültetett kamrákat használtak arra, hogy egy szabályozott gyógyulási környezetet hozzanak létre a patkányok bőrében [16].
A sejtekbe fiziológiai sót vagy réz-tripeptid komplexet juttattak be.
Ezután a kutatók meghatározták a szárított szövet tömegét, a DNS-tartalmat, a teljes fehérjetartalmat, a kollagént és a glikozaminoglikánokkal kapcsolatos összetevőket.
A GHK-Cu-t kapó csoportban nagyobb mennyiségben találtak több kötőszöveti komponenset, mint a kontrollcsoportban.
A kollagén mennyiségének növekedése körülbelül kétszerese volt a nem kollagén fehérjék mennyiségének növekedéséhez képest.
A dermatan szulfát-készlet is növekedett, míg a TGF-β információs RNS-szintje nem változott úgy, ahogy egy egyszerű egyesítő faktorhoz kötött mechanizmus alapján várható lett volna.
A megfigyelések arra utalnak, hogy a anyatej összetevőinek felhalmozódását több úton lehet szabályozni, és nem csak egyetlen jel aktivitásának egyenletes növelésével [16].
GHK és a alvás-depriváció utáni tanulás a patkányokban
Rosenfeld és munkatársai megvizsgálták, hogy a GHK befolyásolja-e az alvásmegvonással kezelt idős egerek tanulási képességét [17].
A kontrollállatokhoz képest, akik fizikai sót kaptak, a GHK csoportban kisebb volt a tanulási tesztek eredményeinek romlása, mint a vizsgálatban leírtakban.
A kutatók az 1-es monocyták (MCP-1) és a nitrotyrozin fehérje szintjének csökkenését is észrevették a hipokampuszban.
Ezek a markerek megfelelően kapcsolódnak a gyulladásos és az oxidatív vagy nitrozatív stresszhez.
A vizsgálat a GHK-Cu-t egy egérmodellben vizsgálták. Nem lehet azt értelmezni, mint bizonyíték arra, hogy a GHK-Cu-tartalmú készítmény megakadályozza az alvászavarokat az emberekben.
A peptiddal és az ezüstkomplexével való különbség megkülönböztetése különösen fontos a neurológiai vizsgálatok összehasonlításakor [17].
A GHK az öregedéssel kapcsolatos kognitív funkciók vizsgálatában
Egy C57BL/6 idős egereket érintő vizsgálatban körülbelül két hónapig vizsgálták a napi adagban kapott GHK-t [18].
A forrásanyagban napi 15 mg/kg-os kísérleti adagot írtak le.
A GHK-t kapó egerek jobbat értek el a térbeli orientációt vagy a tájékozódást vizsgáló tesztekben, mint a kontrollállatok.
Alacsonyabb értékeket figyeltek meg a neurogyomorfalitás és az axon károsodással kapcsolatos paraméterekben is.
A vizsgálatot a rendelkezésre bocsátott bibliográfiában, a bioRxiv weboldalon közzétett preprintként mutatták be.
Ezért a határozatok meghozatalát megelőzően különösen alaposan kell értékelni a publikálás státuszát és a használt módszertant.
A beadási mód a állatokon végzett kísérlet részét képezte, és nem volt elfogadott módszer az emberi felhasználásra szánt anyagok adagolása vagy a javasolt adagolás [18].
GHK az Alzheimer-betegség modelleiben
Egy másik előzetes tanulmányban a kutatók a transzgénikus egerekben alkalmazott GHK-t vizsgálták 5xFAD-szel, amelyeket az Alzheimer-kór egyes jellemzőinek vizsgálatára használtak [19].
Az kísérletet akkor kezdték meg, amikor az állatok körülbelül négy hónaposak voltak.
A leírt protokoll 15 mg/kg-ot jelentett hetente háromszor, három hónapon keresztül.
A kutatók a kognitív tesztek eredményei között megfigyeltek különbségeket, valamint az amyloid plakkok és a gyulladásos markerek felhalmozódását a frontális lebenyben és a hipokampusban.
A megfigyelések segíthetnek az idegdegeneráció mechanizmusait érintő hipotézisek kidolgozásában, de nem bizonyítják az Alzheimer-kór megelőzését vagy a kezelését az embereknél.
A 5xFAD modell csak a betegség egyes jellemzőit tükrözi, és a vizsgált anyag GHK volt, nem pedig egy vegyi jellemzőkkel ellátott GHK-Cu formuláció [19].
A génexpresszió vizsgálata és az oxidatív stressz a rézzel összefüggésben
A génexpressziós adatok áttekintésében foglaltak meg az GHK-nak az idegrendszer működésével, a sejtregenerációval, a gyulladással és az öregedéssel kapcsolatos géncsoportokra gyakorolt hatását [20].
A szerzők többek között a Connectivity Map adatait használták fel a peptiddal és a génexpresszió profiljaival való kapcsolatok elemzésére.
A számítási eredmények olyan lehetséges útvonalakat mutatnak, amelyek további vizsgálatra szorulnak. Ezek nem klinikai bizonyíték arra, hogy a GHK fiatalabb biológiai állapotot hoz vissza az öregedő emberi agyban.
Más tanulmányok a réz homeosztázisát, az oxidatív stresszt, a gyulladást és az epigenetikai folyamatokat tárgyaltak az idővel összefüggő degeneráció összefüggésében [21].
A réz elengedhetetlen az emberi szervezet számára, de a szabályozási zavarok esetén káros lehet. A réz kötőpéptidének megőrzése ezért a kémiai és biológiai környezet függvénye.
A réz egyensúlyának helyreállítása vagy a kognitív funkciók romlásának megakadályozása érdekében felhozott állítások közvetlen vizsgálatokat igényelnek, és nem csupán az antioxidáns markerek alapján felállított következtetéseket.
A fémek által kiváltott fehérjeaggregáció és a sejtek károsodása
Min és munkatársai a GHK-t réz vagy cink hatása alatt álló laboratóriumi körülmények között vizsgálták, fehérjeaggregációt és az agyrendszeri sejtek károsodását vizsgálva [22].
A kísérletek arra utalnak, hogy a GHK korlátozhatja egyes fémekkel kapcsolatos aggregációs és toxicitási reakciókat.
A benyújtott anyagban a sertés szérum albumintartalmának aggregációját és a paraquat és az ezüst részvételével végzett interakciókat is tárgyalták.
Ez mechanisztikus megfigyelések, in vitro módszerrel szerzett adatok.
A kontrollált kísérleti keverékben a fehérjék viselkedésére gyakorolt hatás képessége nem egyenértékű a neurodegeneratív betegségek megelőzésének bizonyított lehetőségével.
Az emberi szervezetben a transport, a metabolizmus és a komplex szöveti interakciók is fontosak [22].
GHK-t tartalmazó kollagén matricák cukorbetegség okozta sebek modelleiben
Arul és munkatársai kollagént fejlesztettek ki, amely biotinnal bioaktív GHK-t tartalmazott, amelyet peptidekkel (peptide-incorporated collagen, PIC) bioaktívvá tettek, és cukorbetegségben szenvedő patkányokon vizsgálták [23].
A kutatók ezt az anyagot összehasonlították a hagyományos kollagén fóliával és a kezelés nélküli sérülésekkel.
A megvizsgált paraméterek közé tartozott a sebek záródása, a kollagén és az uronsav tartalma, a teljes fehérjetartalom, a DNS, az azot-ionok és az antioxidánsok, például a glutation és az askorbinsav szintje.
A PIC csoportban gyorsabban zártak be a sebeket, és kedvezőbb antioxidáns paramétereket mutattak, mint a összehasonlító csoportokban.
A histológiai vizsgálatok a fibroblastok aktivitásában, a kollagén felhalmozódásában és a sebek szerkezetében mutatott különbségeket mutattak ki.
A laboratóriumi vizsgálatok azt is sugallták, hogy az anyag elősegíti a fibroblastok növekedését.
Fontos megjegyezni, hogy egy módosított GHK-ot tartalmazó komplex biológiai anyagot vizsgáltak, és nem közvetlenül szabad GHK-Cu-t vizsgáltak embereken [23].
A cukorbetegségben szenvedő lábbetegségekben szenvedő emberekben lévő réz-tripeptid készítmények vizsgálata
Mulder és munkatársai a helyi glicil-L-histidil-L-lizin-ezüst komplexet vizsgálták, amelyet a forrásanyagban Iamin vagy Lamin nevű gélként írtak le cukorbeteg neuropátiás fekélyes betegeknél [24].
A résztvevők a megszokott sebekkezelést is kapták, amely magában foglalta a tisztítást, a terhelés csökkentését, a megfelelő cipőt és az egészséges cukorbetegség kezelésével kapcsolatos oktatást.
A sebek felületének csökkenésének mediánja a forrás szerint 98,5% volt az aktív készítménycsoportban és 60,8% a placebo csoportban.
A betegcsoportban tapasztalt kisebb fertőzésekről is beszámoltak, valamint egy különösen jelentős válaszról is, amely nagyobb fekélyek esetén volt kimutatható.
Ez az emberi sebek gyógyulására vonatkozó vizsgálatok eredményei, azonban azok értelmezése a vizsgálat tervétől, a résztvevők jellemzőitől és a mindkét csoportban alkalmazott alapbetegség kezelésétől függ.
Nem bizonyítják, hogy a GHK-Cu más, nem kapcsolódó formulációi hasonló eredményeket értek el [24].
Egy korábbi nyílt kísérleti vizsgálatban a GHK-hidroxil-medencelemet, amelyet PC1020-ként jelöltek meg a cukorbetegség okozta fekélyekben [25], értékelték.
A forrásban leírtak szerint a 0,03%, 0,3% és 3,0% mg koncentrációjú készítményeket helyileg adták be, és a fizikai sóval összehasonlították egy kéthetes kísérleti időszak alatt.
A 0,3% -as csoportban nagyobb mértékben záródott be a sebek a fizikai sóval kezelt csoporthoz képest.
Mivel a vizsgálat kicsi méretű és előzetes jellegű volt, az eredményeket csak egy megerősítő klinikai tünetként kell kezelni, és nem mint egy meghatározott kezelési tervet [25].
GHK-ban kísérleti agyi vérzések
A gerincvelő vérzés patológiájának patkányi modellel történő vizsgálatában értékelték a GHK hatását az agyi sérülésekre [26].
A forrásanyagban az 5 és 10 µg/g mennyiségeket írták le kísérleti körülmények között.
A kutatók kisebb agyi duzzanatot, kedvezőbb neurológiai eredményeket, nagyobb neuronok túlélését és a gyulladásra és a külső membránra vonatkozó markerek változását észlelték.
A vizsgálat az Akt/miR-146a-3p/AQP4 útvonal részvételét is mutatja.
Ez arra utal, hogy a sejtek túlélését elősegítő jelzés összekapcsolódik a vérzés utáni víztározás szabályozásával.
A eredmények állatkísérleti modelleken és a hozzájuk kapcsolódó mechanisztikus vizsgálatokon alapulnak. Nem igazolják a GHK hatékonyságát a vérzések kezelésében az emberekben [26].
A helyi réz-tripeptid komplex a véredényekben lévő sérülésekben a patkányokban
Canapp és munkatársai a helyi réz-tripeptid komplexet vizsgálták, amelyet Iamin 2% nevű gélként mutattak ki 24 Sprague-Dawley-mopszerű patkányban olyan vénaelégtelenséget okozó kimenők esetén [27].
A komparatív csoportok csak a gyógyszer alapját kapták, vagy nem kaptak kezelést.
13 nap elteltével a sebek felületének csökkenése körülbelül 64,5% volt az aktív készítménycsoportban, 45,6% a gélalapú csoportban és 28,2% a kezelés nélküli csoportban.
A biopsziás mérések alacsonyabb szintet mutattak a gyulladásra és a sérülésekben bekövetkező szövetpusztulásra vonatkozóan kiválasztott markerokban is.
Fontos figyelembe venni azt a csoportot, amelynek csak a készítmény alapanyaga van beadva, mivel a szuszpenzió hatása a gyógyulási körülményeket is befolyásolhatja.
Mégis, a patkányok vérszegénységét igazoló modell nem teszi lehetővé az emberi sebek esetén az egyenértékű hatékonyság igazolását [27].
Rekombinált GHK és az ezüst okozta kardiotoxicitás a csemegekacsákban
Hsiao és munkatársai GHK-val kapcsolatos rekombinált tripeptidjeit szereztek és vizsgálták őket a csillaghalak lárváinak réznel való kölcsönhatásában [28].
Aknákban, amelyek a vízben lévő ólommal voltak érintkezésben, a peptid készítmények a bradycardia csökkenését és a szabálytalan szívverések ritkább előfordulását eredményezték.
A forrásban leírtak szerint már 1 nM koncentrációk mellett is megfigyelhető az aktivitás, anélkül, hogy más cardiovascularis paraméterekben megfigyelhetőek lennének hasonló változások.
A kutatók a találatokat az ezüstkel való kötődés és az azzal kapcsolatos toxicitás elleni védelem összefüggésében értelmezték.
Ez egy kísérleti toxikológiai megfigyelés egy kis vízi szervezetben, és nem bizonyíték arra, hogy a GHK-Cu megvédi az emberi szívet a közös keringési betegségektől [28].
Az emberi haj vizsgálata: a 5-ALA és a GHK kombinációja
Lee és munkatársai az 5-aminolevulinsav (5-ALA) és a GHK kombinációját értékelve, amelyet ALAVAX néven emlegettek, 45 férfi esetében vizsgálták meg [29].
A vizsgálat hat hónapig tartott, és a placebo készítmény különböző koncentrációit hasonlította össze.
A forrás szerint a közepes koncentrációjú készítményt (50 mg/ml) kapó csoportban jelentős növekedést figyeltek meg a hajszámnál, összehasonlítva a magasabb koncentrációjú és a placebo csoporttal.
A résztvevők elégedettek voltak a végzett beavatkozással is, bár a haj hossza és vastagsága nem különbözött jelentősen a csoportok között.
A vizsgálat során nem jelentettek mellékhatásokat.
Mivel a vizsgált készítmény mind a 5-ALA-t, mind a GHK-t tartalmazta, nem lehet megkülönböztetni a GHK egyedülálló részét.
Az eredményeket nem szabad kizárólag a GHK-Cu vonatkozásában megjelölni [29].
GHK-Cu a bőr kozmetikai vizsgálatokban: bizonyítékok emberekben és azok korlátai
A 2018-as felülvizsgálat összefoglalta a GHK-Cu és a kozmetikai bőridősség vizsgálatát [30].
Egy megismert vizsgálatban 71 nőt vizsgáltak, akik 12 hétig használták az arcra alkalmazható készítményt. Megfigyeltek a bőr sűrűségének és vastagságának változását, valamint a bőr rugalmasságának, átláthatóságának és a finom ráncok megjelenésének csökkenését.
Egy másik, 41 nőből álló vizsgálat a szemkörnyékre alkalmazott krémről szólt, amelyet 12 héten át használtak.
Megfigyeltek a ráncok megjelenésének és a bőr sűrűségének paraméterei javulását a kiválasztott összehasonlító készítményekhez képest.
A felülvizsgálatban a combbőrben lévő kollagéntermelés vizsgálatát is tárgyalták, amelyben a GHK-Cu készítményt alkalmazó mintegy 70% nőnél növekedést figyeltek meg a kollagénnel kapcsolatos paraméterekben.
A bőr feszesessége, hidratáltsága és rugalmasságát is vizsgálták.
Egy külön, nyolchetagú vizsgálatban a nanolipid-alapú készítményről írtak le a ráncok térfogatának és mélységének csökkenését a kontroll szérummal és a Matrixyl 3000 termékkel összehasonlítva.
Az eredmények jelentősége van a kozmetikai készítményekkel kapcsolatos kutatásokban, de számos korlátozást kell figyelembe venniük.
A felülvizsgálat különböző készítményeket, összehasonlító csoportokat, populációkat és mérési módszereket alkalmazó vizsgálatokat foglal magában.
A kész krém számára elért pozitív eredményt nem lehet teljes egészében a GHK-Cu-nak tulajdonítani megfelelő kontrollos vizsgálat nélkül.
Ugyanígy a ráncok vagy a bőr vastagságának javulása nem bizonyítja az általános anti-aging hatást [30].
A következtetések: mit bizonyítanak a rendelkezésre álló bizonyítékok?
A GHK és a GHK-Cu számos különböző kísérleti rendszerben vizsgálták.
A leggyakrabban előforduló mechanizmusok a membránkülső membrán átalakulását, a kollagénnel kapcsolatos folyamatokat, a keratinok és a fibroblastok aktivitását, az angiogenezist, valamint a gyulladásos és oxidatív jelöléseket érintik.
Kis méretű vizsgálatokban, amelyekben emberek vették részt, a tartós sebekre és a bőrt érintő kozmetikai alkalmazásokra vonatkozóan is értékeltek konkrét helyi készítményeket.
Más területek, például a tüdőfibrózis, a cukorbetegség okozta neuropátia, a vérző agyi sérülések, az Alzheimer-kór modelleinek és a szívet érintő réz-toxicitás vizsgálatai elsősorban celluláris vagy állatkísérleti vizsgálatokon alapulnak.
A forrásban hivatkozott neurológiai vizsgálatok egy részét előzetes publikációként tüntették fel, és több kísérletben GHK-et használtak anélkül, hogy megerősítették volna, hogy a vizsgált anyag egyenértékű a GHK-Cu-val.
A többkomponensű készítmények, a liposzomális szűrők és a módosított peptidek további különbségeket eredményeznek, amelyeket nem szabad figyelmen kívül hagyni.
Összességében a vizsgálatok értékes hipotéziseket szolgáltatnak a rézhez kötődő peptidbiológia terén.
A vizsgált mechanizmusok széles skálája azonban nem szabad az összes javasolt alkalmazás esetében az ugyanolyan erős klinikai bizonyítékokkal azonosítani.
Mielőtt számos kísérleti eredményt végleges klinikai következtetésekre lehetne átültetni, nagyobb és jól ellenőrzött, emberek részvétele mellett végzett vizsgálatokra, a formuláció pontosabb jellemzésére és a hosszú távú biztonságosság értékelésére van szükség.
Tudományos és szerkesztői figyelmeztetés: A cikk kizárólag oktatási célokra mutatja be a publikált és előzetes eredményeket. A kísérleti koncentrációkat, az állatokon alkalmazott adagokat és a beadási módokat eredeti vizsgálatokként tünteti fel, nem pedig az emberre vonatkozó alkalmazási utasításokként. A forrásanyagból származó bibliográfia nem függetlenül ellenőrizve került közzétételre.
Hivatkozások
- Pickart L. A humán tripeptid GHK és a szöveti remodelling. J Biomater Sci Polym Ed. 2008;19(8):969-88. doi: 10.1163/156856208784909435. PMID: 18644225. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18644225/
- Kang YA, Choi HR, Na JI, Huh CH, Kim MJ, Youn SW, Kim KH, Park KC. A réz-GHK növeli az integrin expressziót és a p63 pozitivitást a keratinociták által. Arch Dermatol Res. 2009 Apr;301(4):301-6. doi: 10.1007/s00403-009-0942-x. Epub 2009 Mar 25. PMID: 19319546. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19319546/
- Wang X, Liu B, Xu Q, Sun H, Shi M, Wang D, Guo M, Yu J, Zhao C, Feng B. A GHK-Cu-liposzómák a sejtproliferáció és az angiogenezis elősegítésével gyorsítják a leforrázott sebgyógyulást egerekben. Wound Repair Regen. 2017 Apr;25(2):270-278. doi: 10.1111/wrr.12520. epub 2017 Apr 27. PMID: 28370978. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28370978/
- Siméon A, Monier F, Emonard H, Gillery P, Birembaut P, Hornebeck W, Maquart FX. A mátrix metalloproteinázok expressziója és aktivációja sebekben: a tripeptid-réz komplex glicil-L-hisztidil-L-lizin-Cu2+ modulációja. J Invest Dermatol. 1999 Jun;112(6):957-64. doi: 10.1046/j.1523-1747.1999.00606.x. PMID: 10383745. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10383745/
- Siméon A, Wegrowski Y, Bontemps Y, Maquart FX. A glikozaminoglikánok és kis proteoglikánok expressziója sebekben: a tripeptid-réz komplex glicil-L-hisztidil-L-lizin-Cu(2+) modulációja. J Invest Dermatol. 2000 Dec;115(6):962-8. doi: 10.1046/j.1523-1747.2000.00166.x. PMID: 11121126. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11121126/
- Pickart L, Vasquez-Soltero JM, Margolina A. A GHK peptid, mint a bőr regenerációjának több sejtes útvonalának természetes modulátora. Biomed Res Int. 2015;2015:648108. doi: 10.1155/2015/648108. Epub 2015 Jul 7. PMID: 26236730; PMCID: PMC4508379. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26236730/
- Ma WH, Li M, Ma HF, Li W, Liu L, Yin Y, Zhou XM, Hou G. A GHK-Cu védő hatása a bleomicin által kiváltott tüdőfibrózisban az antioxidatív stressz és a gyulladáscsökkentő útvonalakon keresztül. Life Sci. 2020 Jan 15;241:117139. doi: 10.1016/j.lfs.2019.117139. epub 2019 Dec 4. PMID: 31809714. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31809714/
- Zhou XM, Wang GL, Wang XB, Liu L, Zhang Q, Yin Y, Wang QY, Kang J, Hou G. A GHK peptid gátolja a Bleomycin-indukált tüdőfibrózist egerekben a TGFβ1/Smad-mediált epiteliális-mesenchymális átmenet elnyomása révén. Front Pharmacol. 2017 Dec 12;8:904. doi: 10.3389/fphar.2017.00904. PMID: 29311918; PMCID: PMC5733019. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29311918/
- Park JR, Lee H, Kim SI, Yang SR. A GHK-Cu tripeptid komplex javítja a lipopoliszacharid által kiváltott akut tüdőkárosodást egerekben. Oncotarget. 2016 Sep 6;7(36):58405-58417. doi: 10.18632/oncotarget.11168. PMID: 27517151; PMCID: PMC5295439. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27517151/
- Zhang Q, Yan L, Lu J, Zhou X. Glicil-L-hisztidil-L-lizin-Cu2+csökkenti a cigarettafüst által kiváltott tüdőemfizémát és gyulladást az oxidatív stressz útvonalának csökkentésével. Front Mol Biosci. 2022 Jul 22;9:925700. doi: 10.3389/fmolb.2022.925700. PMID: 35936787; PMCID: PMC9354777. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35936787/
- Deng M, Zhang Q, Yan L, Bian Y, Li R, Gao J, Wang Y, Miao J, Li J, Zhou X, Hou G. Glycyl-l-histidyl-l-lysine-Cu2+megmenti a cigarettázás által kiváltott vázizomzat diszfunkciót egy szirtuin-1-függő útvonalon keresztül. J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2023 Jun;14(3):1365-1380. doi: 10.1002/jcsm.13213. epub 2023 Mar 10. PMID: 36905132; PMCID: PMC10235902. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36905132/
- Zhang Q, Liu J, Deng MM, Tong R, Hou G. Az ovalbumin által kiváltott légúti remodelling enyhítése a glicil-l-hisztidil-l-lizin-Cu2+tripeptidkomplex a SIRT1 aktiválásán keresztül a légúti epitélsejtekben. Biomed Pharmacother. 2023 Aug;164:114936. doi: 10.1016/j.biopha.2023.114936. epub 2023 May 29. PMID: 37257226. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37257226/
- Fu SC, Cheuk YC, Chiu WY, Yung SH, Rolf CG, Chan KM. A GHK-Cu (II) tripeptid-réz komplex átmeneti javulást eredményezett a gyógyulásban az ACL-rekonstrukció patkánymodelljében. J Orthop Res. 2015 Jul;33(7):1024-33. doi: 10.1002/jor.22831. epub 2015 Apr 10. PMID: 25731775. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25731775/
- Byun SY, Chae JB, Na JI, Park KC. Jelentős javulás a szarkalábakban a Jet-M és a réz-GHK, oligo-hyaluronsav, rhodioláris kivonat, tranexaminsav és β-glükán kevert oldatának (GHR-készítmény) kezelését követően. J Cosmet Laser Ther. 2016 Oct;18(5):293-5. doi: 10.3109/14764172.2016.1157367. epub 2016 May 26. PMID: 27064823. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27064823/
- Wegrowski Y, Maquart FX, Borel JP. A szulfátos glikozaminoglikán szintézis stimulálása a tripeptid-réz komplex glicil-L-hisztidil-L-lizin-Cu2+ által. Life Sci. 1992;51(13):1049-56. doi: 10.1016/0024-3205(92)90504-i. PMID: 1522753. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1522753/
- Maquart FX, Bellon G, Chaqour B, Wegrowski J, Patt LM, Trachy RE, Monboisse JC, Chastang F, Birembaut P, Gillery P, et al. A kötőszöveti felhalmozódás in vivo stimulálása a tripeptid-réz komplex glicil-L-histidil-L-lizin-Cu2+ által patkány kísérleti sebekben. J Clin Invest. 1993 Nov;92(5):2368-76. doi: 10.1172/JCI116842. PMID: 8227353; PMCID: PMC288419. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8227353/
- Rosenfeld M, Nickel K, Ladiges W. GHK peptid megakadályozza az alvásfüggő tanulási zavarokat öregedő egerekben. Aging Pathobiol Ther. 2023;5(1):33-35. doi: 10.31491/apt.2023.03.109. epub 2023 Mar 29. PMID: 37035833; PMCID: PMC10081520. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37035833/
- Tucker M, Keely A, Park JY, Rosenfeld M, Wezeman J, Mangalindan R, Ratner D, Ladiges W. Intranazális GHK peptid fokozza a kognitív hanyatlással szembeni ellenálló képességet öregedő egerekben. bioRxiv [Preprint]. 2023 Nov 17:2023.11.16.567423. doi: 10.1101/2023.11.11.16.567423. PMID: 38014118; PMCID: PMC10680828. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38014118/
- Tucker M, Liao GY, Park JY, Rosenfeld M, Wezeman J, Mangalindan R, Ratner D, Darvas M, Ladiges W. Behavioral and neuropathological features of Alzheimer's disease are attenuated in 5xFAD mice treated with intranasal GHK peptide. bioRxiv [Preprint]. 2023 Nov 21:2023.11.20.567908. doi: 10.1101/2023.11.11.20.567908. PMID: 38045355; PMCID: PMC10690187. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38045355/
- Pickart L, Vasquez-Soltero JM, Margolina A. A GHK humán peptid hatása az idegrendszer működésével és a kognitív hanyatlással kapcsolatos génexpresszióra. Brain Sci. 2017 Feb 15;7(2):20. doi: 10.3390/brainsci7020020. PMID: 28212278; PMCID: PMC5332963. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28212278/
- Pickart L, Vasquez-Soltero JM, Margolina A. Az emberi tripeptid GHK-Cu az oxidatív stressz és az öregedés degeneratív állapotainak megelőzésében: a kognitív egészségre gyakorolt hatás. Oxid Med Cell Longev. 2012;2012:324832. doi: 10.1155/2012/324832. epub 2012 May 10. PMID: 22666519; PMCID: PMC3359723. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22666519/
- Min JH, Sarlus H, Harris RA. A glicil-L-hisztidil-L-lizin (GHK) megakadályozza a réz és cink által indukált fehérjeaggregációt és a CNS-sejtek halálát in vitro. Metallomics. 2024 Apr 10:mfae019. doi: 10.1093/mtomcs/mfae019. Epub ahead of print. PMID: 38599632. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38599632/
- Arul V, Kartha R, Jayakumar R. A diabéteszes sebgyógyulás terápiás megközelítése biotinilált GHK-ba épített kollagénmátrixok alkalmazásával. Life Sci. 2007 Jan 2;80(4):275-84. doi: 10.1016/j.lfs.2006.09.018. epub 2006 Sep 23. PMID: 17049946. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17049946/
- Mulder GD, Patt LM, Sanders L, Rosenstock J, Altman MI, Hanley ME, Duncan GW. Cukorbetegek fekélyeinek fokozott gyógyulása glicil-l-hisztidil-l-liszin rézzel történő helyi kezeléssel. Wound Repair Regen. 1994 Oct;2(4):259-69. doi: 10.1046/j.1524-475X.1994.20406.x. PMID: 17147644. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17147644/
- Massey, P., Patt, L.M. és D'Aoust, J.C., 1998. A glicil-L-hisztidil-L-lizin réz kelát hatása a diabéteszes fekélyek gyógyulására: kísérleti vizsgálat. Sebek, 4(1), pp. 21-8. Link a tanulmányhoz
- Zhang H, Wang Y, Lian L, Zhang C, He Z. A glicin-hisztidin-lizin (GHK) enyhíti az intracerebrális vérzés asztrociták sérülését az Akt / miR-146a-3p / AQP4 útvonalon keresztül. Front Neurosci. 2020 Oct 28;14:576389. doi: 10.3389/fnins.2020.576389. PMID: 33192260; PMCID: PMC7658812. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33192260/
- Canapp SO Jr, Farese JP, Schultz GS, Gowda S, Ishak AM, Swaim SF, Vangilder J, Lee-Ambrose L, Martin FG. A helyi tripeptid-réz komplex hatása az iszkémiás nyílt sebek gyógyulására. Vet Surg. 2003 Nov-Dec;32(6):515-23. doi: 10.1111/j.1532-950x.2003.00515.x. PMID: 14648529. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14648529/
- Hsiao CD, Wu HH, Malhotra N, Liu YC, Wu YH, Lin YN, Saputra F, Santoso F, Chen KH. A rekombináns GHK tripeptidek expressziója és tisztítása képes megvédeni a vízzel terjedő réznek való kitettségből származó akut kardiotoxicitás ellen a zebrafishben. Biomolecules. 2020 Aug 19;10(9):1202. doi: 10.3390/biom10091202. PMID: 32825031; PMCID: PMC7564529. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32825031/
- Lee WJ, Sim HB, Jang YH, Lee SJ, Kim do W, Yim SH. Az 5-Aminolevulinsav és a glicil-hisztidil-lizin peptid komplexének hatékonysága a haj növekedésére. Ann Dermatol. 2016 Aug;28(4):438-43. doi: 10.5021/ad.2016.28.4.438. epub 2016 Jul 26. PMID: 27489425; PMCID: PMC4969472. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27489425/
- Pickart, L. és Margolina, A., 2018. A GHK-Cu peptid regeneratív és védő hatása az új génadatok fényében. A molekuláris tudományok nemzetközi folyóirata, 19(7), p.1987. https://www.mdpi.com/1422-0067/19/7/1987