Tymozyna alfa-1 (Tα1): regulering van het immuunsysteem, klinische studies en nieuwe richtingen voor experimenteel onderzoek

Wat is thymozine alfa-1?

Tymozine alfa-1 (Tα1), ook bekend als thymalfazine, is een natuurlijk voorkomend peptide dat voor het eerst werd geïsoleerd uit de galblaas. Zijn biologische activiteit is nauw verbonden met de regulering van het immuunsysteem, waaronder de ontwikkeling van T-cellen, de werking van immunologische cellen en de coördinatie van ontstekingsreacties. Het peptide is in bepaalde indicaties toegelaten, waaronder chronisch virale hepatitis, in veel landen. De registratiestatus en de exacte reikwijdte van de goedgekeurde indicaties verschillen echter per rechtsgebied. De vergunning voor het in de handel brengen in één land betekent niet automatisch de goedkeuring voor het gebruik in alle ziekten die in deze review worden besproken.

Omdat immunologische signalering invloed heeft op neurologische, hormonale en regeneratieve processen in het lichaam, begonnen wetenschappers ook met het onderzoeken van Tα1 buiten de traditionele toepassingen ervan bij infectieziekten. De onderzoeken omvatte zware pancreatitis, postvaccinatiereacties, HIV-gerelateerde immuunstoornissen, complicaties na transplantaties, depressieve symptomen, genezing van het tandvlees, reproductieve functies en complicaties bij chemotherapie. Een groot deel van deze studies is nog steeds in een vroeg stadium en de resultaten van experimenten op dieren of geïsoleerde cellen vormen geen bewijs voor klinische effectiviteit bij mensen.

De onderstaande samenvatting geeft de gepubliceerde resultaten per onderzoeksgebied weer, waarbij klinische gerandomiseerde studies, observatieve studies of niet-gerandomiseerde onderzoeken bij mensen en preklinische experimenten worden onderscheiden. Experimentele toedieningsschema's worden alleen beschreven om de methodologie van gepubliceerde onderzoeken te illustreren en niet als aanbevelingen voor individuele toepassing.

Illustratie: de moleculaire structuur van tymalfine (PubChem [1]).

Klinische studies met timozine alfa-1 bij mensen

Depressie en immuniteitstoornissen bij het algemene variabele immuundeficiëntie

In een klein, gecontroleerd onderzoek evalueerden Mersha en zijn collega’s (2025) het Tα1 bij vijf mensen met een algemeen variabel immuundeficiëntie-syndroom (CVID) en depressie. De deelnemers kregen 1,6 mg per dag gedurende de eerste week en vervolgens twee injecties per week gedurende zeven weken. De gemiddelde scores op de depressie-evaluaties daalden met 52%, vergeleken met een daling van 36% in de controlegroep die standaard zorg kreeg.

De onderzoekers observeerden ook lagere concentraties interleukine 6 (IL-6) en tekenen van een verhoogde productie van wilde T-cellen. Na het beëindigen van de peptidaanpassing kwamen de depressieve symptomen terug bij twee deelnemers met de meest ernstige symptomen, en sommige immunologische veranderingen werden verzwakt. Hoewel de resultaten een mogelijke relatie tussen de herstel van de immunologische functie en de stemming suggereren, maakt een onderzoek met vijf deelnemers, zonder blindering, niet mogelijk om vast te stellen of Tα1 een effectief antidepressivum is [2].

Zware acute pancreatitis: bewijzen uit gerandomiseerde studies

Tian en collega's (2025) hebben een uitgebreide analyse uitgevoerd van vijf gerandomiseerde gecontroleerde studies met 706 patiënten met ernstige acute pancreatitis. Bij vergelijking met standaardbehandeling was het gebruik van Tα1 gekoppeld aan hogere waarden voor CD4⁺-T-cellen (gemiddelde verschil [MD] 4,53) en een verbetering van het CD4⁺/CD8⁺-verhouding (MD 0,42).

Een subgroepanalyse toonde een daling van het niveau van het C-reactief proteïne (CRP) bij lagere doseringen (MD −30,12 mg/l), terwijl er bij groepen die hogere doses kregen geen duidelijke vergelijkbare verandering werd waargenomen. Extrazuchterlijke infecties kwamen minder vaak voor (relatief risico [RR] 0,56), waaronder infecties van het bloed (RR 0,60) en infecties van de buikholte (RR 0,38). Er werd echter geen duidelijke afname van de frequentie van luchtweginfecties waargenomen.

De resultaten op basis van de APACHE II-waarde verbeterden licht (MD −1,52), maar er werd geen statistisch significant verkortingsverschijnsel in de ziekenhuisopname vastgesteld. De resultaten rechtvaardigen een verdere beoordeling van Tα1 als een potentieel ondersteunend middel bij bepaalde patiënten met een ernstig ziektebeeld, en niet als een vervanging voor erkende behandelingen voor pancreatitis [3].

In een eerder gerandomiseerd dubbelblind onderzoek analyseerden Wang en collega’s (2011) subcutane toediening van Tα1 in een dosis van 3,2 mg tweemaal daags gedurende zeven dagen bij patiënten met ernstige acute pancreatitis. Op dag 8 en 28 werden bij deelnemers die peptyd kregen een snellere herstel van de HLA-DR-expressie op monocyten waargenomen en een verbetering van het CD4/CD8-verhouding.

Er werden ook minder positieve bloedmonsters en abdominale weefselmonsters vastgesteld, en de verblijfduur in het intensieve zorgafdeling was korter. Het onderzoek suggereert dat veranderingen in de functie van het immuunsysteem kunnen gepaard gaan met verbeteringen in de infectieuitslagen. De conclusies blijven echter beperkt tot de onderzochte populatie van het ziekenhuis en het gebruikte protocol [6].

Huang en collega's (2024) voerden een post hoc analyse uit om te onderzoeken of metabole stoornissen van invloed waren op de respons op de behandeling bij 502 patiënten met acute pancreatitis. Bij 271 patiënten met hyperglykemie trad de ontsteking van de pancreas binnen 90 dagen op bij 18,8% patiënten die Tα1 kregen, in vergelijking met 29,7% in de placebogroep. De toegediende hazardfactor bedroeg 0,80, met een 95%-betrouwbaarheidsinterval van 0,37 tot 0,97 en p = 0,03.

Vergelijkbare voordelen werden niet bevestigd bij patiënten met alleen hypertriglyceridemie of bij personen waar beide aandoeningen gelijktijdig bestonden. Een aantal analyses waarbij extra variabelen werden meegenomen, ondersteunden de waargenomen relatie in de subgroep. Aangezien post hoc-vergelijkingen vooral dienen om hypothesen te formuleren en bevestiging vereisen in prospectieve studies [11], zijn ze vooral nuttig bij het formuleren van hypothesen.

Reimplantatie van tanden en genezing van tandvleesweefsel

Loo en collega's (2008) onderzochten 73 patiënten die een gekapte tand opnieuw implanteerden in een gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek. In vergelijking met een oplossing van fysiologische zoutoplossing was de toepassing van Tα1 tijdens de postoperatieve periode geassocieerd met lagere waarden van interferon, alfa-tumorfactor-α (TNF-α) en IL-6 en een hogere leukocytenwaarde. Alle deze verschillen bereikten de aangegeven significantie-niveau p < 0,05.

De onderzoekers beschreven ook een betere genezing van het tandvlees, minder beweging van de tanden, minder voorkomend ontstaan van ankylozies en een langere duur van het herplanten van tanden (p < 0,05). De resultaten suggereren dat lokale of systemische adaptatie van het immuunsysteem een invloed kan hebben op de genezing na tandheelkundige verwondingen. Een geringe onderzoeksbevolking beperkt echter de mogelijkheid om deze bevindingen te vertalen naar de dagelijkse tandheelkundige praktijk [4].

HIV: immuniteitherstel en gecombineerde behandeling

Ramachandran en collega’s (1996) beoordeelden Tα1 in combinatie met glycoproteïne-polyethyleen-gemodificeerde interleukine 2 (PEG-IL-2) bij volwassenen met HIV-1-infectie die zidovudine kregen en een CD4-limfocytengetal hadden van 50–250 cellen/µl.

PEG-IL-2 werd intraveneus toegediend in een dosis van 10⁶ IU/m² om de twee weken gedurende 20 weken. Na vier doses werd Tα1 eenmaal per week toegediend, waarbij de onderzochte dosis geleidelijk werd verhoogd van 400 tot 1600 µg/m² gedurende twee maanden.

Bij de behandeling met PEG-IL-2 steeg het aantal CD4-limfocyten met ongeveer 30–40%, maar het toevoegen van Tα1 zorgde niet voor een verdere meetbare toename. Onderzoek met virus-DNA, RNA in het plasma en het p24-antigeen wees niet op reactivering van het virus, en de combinatie werd over het algemeen goed verdragen. Dit onderzoek levert dus sterker bewijs voor de mogelijkheid om een dergelijke combinatie te gebruiken dan voor haar extra immunologische efficiëntie [5].

Chadwick en collega's (2003) voerden een proefonderzoek uit in fase II bij stabiele volwassenen die een hoogactieve antiretrovirale therapie (HAART) kregen en een HIV-RNA-niveau van minder dan 400 kopieën/ml en een CD4-telling van minder dan 200 cellen/µl hadden.

De deelnemers bleven met HAART of kregen extra Tα1 in een dosis van 3,2 mg subcutaan tweemaal per week gedurende 12 weken. De totale CD4-, CD8- en CD45-cellen stegen niet significant in vergelijking met de controlegroep. In de Tα1-groep nam echter het aantal DNA-ringen toe tijdens de herstructurering van het T-lymfoïde receptor (sjTREC), die wordt beschouwd als een marker die verband houdt met het recente verlaten van de lymfocyten door T-lymfoïde cellen.

Er zijn geen serieuze veiligheidsgerelateerde signalen van de behandeling beschreven. De toename van sjTREC mag echter niet worden gelijkgesteld met een bewezen langdurige immuniteitstoename of een verbetering van de HIV-behandelingsresultaten [7].

In een oudere, niet-gekleurde, 12-maands gerandomiseerd onderzoek vergeleken Garaci en collega's (1994) zydowudine alleen met combinaties die interferon alfa, Tα1 of beide verbindingen omvatten bij volwassenen met een CD4-telling van 200–500 cellen/µl.

De drievoudige combinatie was gekoppeld aan een grotere hoeveelheid CD4-limfocyten en betere functionele parameters dan zydowudine op zichzelf of een combinatie van twee geneesmiddelen. Laboratoriumonderzoeken suggereerden ook een aanvullend effect van Tα1 en interferon alfa op de activiteit van de lymfocyten.

Omdat de antiretrovirale behandeling sinds het onderzoek is uitgevoerd sterk is veranderd, moeten de resultaten ervan worden beschouwd als historisch bewijs uit immunologische studies en niet als basis voor huidige beslissingen over de behandeling van HIV [9].

Vaccinatie tegen griep bij oudere mensen

Ershler en collega's (2007) analyseerden dierstudies en klinische onderzoeken naar het gebruik van Tα1 in combinatie met griepvaccins bij oudere mensen.

In sommige onderzoeken werden een grotere frequentie van serokonversie en hogere antilichaamconcentraties tegen het hemagglutinine van het griepvirus beschreven, met een algemeen aanvaardbare tolerantie. De onderzochte protocollen en populaties waren echter verschillend van elkaar.

De review toonde niet aan dat de toevoeging van Tα1 consequent de laboratorium bevestigde griep of de complicaties daarvan voorkomt. Grotere, moderne studies waren nodig om de klinische relevantie vast te stellen [8].

De functie van de zaadcellen en mannelijke onvruchtbaarheid

Naz en collega's (1995) beschreven een multicenteronderzoek met 68 mannen met onvruchtbaarheid die verband hield met afwijkingen in de functie van de zaadcellen.

Na blootstelling aan Tα1 in de onderzochte omstandigheden verbeterden de penetratie-tests van de oocyten van de hamster bij 50 van de 68 deelnemers; dit is ongeveer 76%. De gemelde toename van de penetratie-index bedroeg 31–45%, met p-waarden van 0,0006 tot onder de 0,0001.

De veranderingen kwamen overeen met de concentraties van Tα1 in het spermaplasma (r = 0,65–0,74; p = 0,039–0,01).

De onderzoeken betreffen laboratoriumparameters die gerelateerd zijn aan bevruchting en niet een bewezen verbetering van de zwangerschapsfrequentie of levende geboorten. Daarom bevestigen ze Tα1 niet als een behandeling voor onvruchtbaarheid [10].

Immunologische aplastische anemie en de herstel van het aantal bloedplaatjes

In een vergelijkend onderzoek beschreven door Wanga en collega's (2007) kregen 27 patiënten alleen dexamethason in een hoge dosis, terwijl 39 patiënten dexamethason kregen in combinatie met Tα1.

Dexametason werd oraal toegediend in een dosis van 40 mg gedurende vier dagen. De combinatiegroep kreeg bovendien 1,6 mg Tα1 subcutaan drie keer per week gedurende vier weken.

Een volledige respons werd waargenomen bij 76,9% deelnemers in de combinatiebehandelgroep, in vergelijking met 44,4% in de controlegroep. De behoudende respons na zes maanden bedroeg respectievelijk 61,5% en 34,6%. Een terugval trad op bij 38,5% deelnemers tegenover 65,4% deelnemers (gemeldingen p < 0,05).

Het cytokinogram toonde hogere waarden voor IFN-γ, IL-2 en TGF-β1 en lagere waarden voor IL-4 en IL-10. De concentratie van TGF-β1 was gerelateerd aan circulerende Tα1 (r = 0,6028; p < 0,05).

De resultaten rechtvaardigen verdere onderzoeken, maar stellen geen behandelingsschema voor hypoplastische bloedplaatjes vast dat wijdverbreid zou kunnen worden toegepast in de klinische praktijk [12].

Team acute respiratoire insufficiëntie in verband met cytomegalovirus na niertransplantatie

Ji en zijn collega's (2007) onderzochten 46 ontvangers van een niertransplantatie met een CMV-infectie, een complicatie van acute respiratoire insufficiëntie (ARDS).

Alle deelnemers kregen intensieve reanimatiewerkzaamheden, bestaande uit gancyklovir en bijbehorende antibiotica of schimmelmiddelen. Daarnaast kregen 32 mensen Tα1 subcutaan toegediend in een dosis van 1,6 mg per dag of tweemaal per week, terwijl 14 mensen dit peptide niet kregen toegediend.

De gemelde percentage van succesvolle noodhulpbehandeling was 78,1% tegenover 50%, en de sterfte was respectievelijk 21,9% tegenover 50%.

Bij de observatie namen het aantal CD4⁺-limfocyten en het verhouding CD4⁺/CD8⁺ toe. Bij de overlevenden werd ook een toename van het aantal CD4⁺- en CD8⁺-cellen waargenomen op de 7e, 14e en 21e dag.

Kleinere groepen met een ongelijk aantal deelnemers en gecombineerde behandeling met meerdere medicijnen betekenen dat de resultaten moeten worden beschouwd als voorlopige bewijzen voor een mogelijke ondersteunende behandeling [13].

Immunotherapie van kanker: een gevalstudie van multimodale behandeling

Yu en collega's (2024) beschreven het geval van een 48-jarige patiënt met een resistent tegen behandeling, metastatisch, triplo-negatief borstkanker.

Stereotactische lichaamsradiotherapie (SBRT), een PD-1-remmer, een factor die de vorming van granulocyten- en macrofagencellen stimuleert (GM-CSF) en Tα1 zijn toegepast.

Na twee cycli nam de primaire tumorverandering af met ongeveer 79%, en de drie disseminaties naar de longen met bijna 57%. De respons vatte de criteria voor een gedeeltelijke respons volgens RECIST v1.1 in.

De morfologische parameters van het bloed bleven stabiel; de concentratie van CA19-9 daalde en de belangrijkste gemelde bijwerking was een beheersbare huidreactie.

Omdat meerdere actieve anti-kankermethoden werden gebruikt en de beschrijving alleen betrekking had op één patiënt, kan het verwachte resultaat niet specifiek worden toegeschreven aan Tα1 [14].

Perifere neuropathie in verband met chemotherapie

An en collega's (2004) beoordeelden 22 personen met gevorderde borst- of longkanker die een neurotoxicitet van graad 2–4 in verband met chemotherapie vertoonden.

De deelnemers bleven op een schema met medicijnen zoals vinorelbine, cisplatine, gemcitabine, paklitaxel, carboplatine of epirubicine. Tegelijkertijd kregen ze Tα1 in een dosis van 1,6 mg per dag vier dagen voorafgaand aan de chemotherapie en twee keer per week gedurende één tot drie weken daarna.

Bij tien deelnemers (45,4%) werd een verbetering waargenomen tot een niveau onder het tweede graad neurotoxische effect in latere neurologische beoordelingen.

Vanwege het ontbreken van een controlegroep is het niet mogelijk om het potentieel effect van het peptide te onderscheiden van een zelfstandige verbetering, veranderingen in de chemotherapie of andere factoren [15].

Preklinische studies: dierlijke modellen en laboratoriumexperimenten

Ontwikkelend brein: neurogenees, leren en immunologische signalering

Wang en collega's (2017) gaven Tα1 aan nieuwgeboren muizen en beoordeelden vervolgens hun cognitieve functies en de ontwikkeling van het hippocampus.

Dieren die peptiden kregen, hadden betere resultaten bij taken die betrekking hadden op leren en geheugen. Er werd ook een intensievere neurogenese waargenomen in de hippocampus en veranderingen in de immunologische balans waargenomen, die gepaard gingen met een toename van het niveau van neurotrofisch molecuul van hersenafkomst (BDNF), neurotrofische factor voor nerven (NGF) en insuline-achtige groeifactor 1 (IGF-1).

In het experimentele model van ontsteking van Tα1, bleek het ook te beschermen tegen het ontstaan van nieuwe neuronen.

De bronbeschrijving vermeldde geen dosis voor de experimentele behandeling. Dit zijn de resultaten van onderzoek naar de hersenontwikkeling bij muizen en mogen niet worden geïnterpreteerd als bewijs voor een verbetering van de cognitieve functies bij kinderen [16].

In neuronentransplantatie-systemen van ratten van Yang en collega's (2003) werden Tα1 geanalyseerd bij concentraties van 1 en 10 µg/ml.

De expositie verhoogde de frequentie van prikkelende synaptische gebeurtenissen zonder dat de amplitude van de individuele gebeurtenissen daarmee overeenkwam. Dit patroon suggereert een verandering in het waarschijnlijkheidsspectrum van de synaptische overdracht, en niet een versterking van de individuele signalen.

De resultaten wijzen op een cellulaire mechanismus die verder onderzoek vereist, maar bevestigen geen verbetering van het geheugen bij mensen [17].

Verwaarloosde hersenschade veroorzaakt door een schokgolf

Shi en zijn collega's (2020) onderzochten muizen die een hersenletsel hadden opgelopen als gevolg van de werking van een schokgolf.

De dieren kregen Tα1 in een dosis van 200 µg/kg tweemaal daags gedurende drie dagen of twee weken.

Wat de overlevingskans betreft, werd een kleine, statistisch niet-duidelijke vroege verbetering waargenomen. De dieren die peptyd kregen, behaalden echter betere resultaten in labtesten die de leer- en ruimtelijke geheugenfunctie evalueerden.

Ook werd minder fosforylatie van het tau-eiwit op de Thr205-plaats beschreven, een vermindering van de ontsteking en een verminderde zwelling van de hersenen.

De resultaten suggereren een mogelijke relatie tussen de immunomodulatie en de pathofysiologische routes van neuronenschade, maar vereisen onafhankelijke herhalingen en studies onder mensen [18].

Factoren die afkomstig zijn van de hersenen en de vroege ontwikkeling van het zenuwstelsel

Turrini en zijn collega's (1998) onderzochten de relatie tussen het gedrag van de vissen en de zich ontwikkelende zenuwstelsel.

Het verwijderen van de grasvlieg bij pasgeboren dieren was gekoppeld aan een verzwakking van de NGF-signalisatie, veranderingen in de zenuwverbindingen en een vermindering van de cholinerge activiteit.

De directe toediening van Tα1 aan de hersenen herstelde deelnoodig de parameters die verband hielden met NGF, de neuronale verbindingen en de acetacholines-afhankelijke activiteit.

Omdat het experiment een diermodel op ontwikkelingsniveau en een directe toediening aan de hersenen omvatte, kunnen de resultaten niet worden overgezet op een algemene toediening [19].

Ontstekingspijn en signalering in het ruggenmerg

In een model van ontsteking veroorzaakt door een volledige adjuvansbehandeling bij muizen, toonde een onderzoek met de code [20] aan dat Tα1 de mechanische allodynie en de thermische hyperalgesi verminderde.

De metingen in het ruggenmerg wijzen op lagere niveaus van IFN-γ, TNF-α en BDNF en een verminderde activiteit van het Wnt3a/β-catenin-systeem.

De voorgestelde mechanismen omvatten een verandering in de communicatie tussen immunologische en neuronale signalering in het ruggenmerg.

De resultaten van dierstudies bevestigen noch de pijnstillende werking bij mensen, noch een protocol voor de behandeling van pijn [20].

Zware pancreatitis: overlevingskans en orgaanschade bij ratten

Wang en collega's (2015) beoordeelden individueel Tα1 en interferon alfa bij ratten met een ernstige pancreatitis veroorzaakt door taurocholanum natrium.

Experimentele interventies omvatte intraveneuze toediening van Tα1 in een dosis van 26,7 µg/kg of interferoon alfa in een dosis van 4,0 × 10⁵ U/kg.

Beide interventies verminderden de markers voor beschadiging van de alvleesklier en de lever, waaronder AST, LDH, α-amylase en lipase, evenals procalcitonin en inflammatoire cytokinen TNF-α, IL-4, IL-5 en IL-18.

De parameters voor de T-cellen CD3⁺, CD4⁺ en CD8⁺ zijn verbeterd, en de histologische onderzoeken toonden aan dat de pancreas en de longen minder beschadigd waren.

De mortaliteit bedroeg 50% bij niet-behandelde dieren, 25% in de Tα1-groep en 33% in de alfa-interferon-groep.

Het experiment levert mechanistische hypothesen over de modulatie van de weerstand bij ernstige orgaanschade, maar vormt geen direct klinisch bewijs [21].

Yao en collega's (2007) onderzochten subcutane toediening van Tα1 in een dosis van 100 µg/kg direct na het ontstaan van ernstige pancreatitis bij ratten en opnieuw na twee uur.

De niveaus van IL-1β en TNF-α waren gedaald, de zwelling van de pancreas was minder en de verdeling van de subpopulatie van T-cellen was veranderd.

In weefselpreparaten werden kleinere beschadigingen van de alvleesklier waargenomen, en de overleving na 72 uur was hoger dan bij dieren die niet behandeld waren.

Gelijkertijd veranderde de activiteit van amylase en lipase niet significant. De ononderbroken resultaten van de biomarkeren tonen aan waarom de experimentele voordelen niet als een gelijkwaardige verbetering van alle parameters van de ziekte moeten worden gepresenteerd [22].

Mukoviscidose: een ontsteking en de verwerking van CFTR-eiwit

Romani en collega's (2017) beoordeelden Tα1 in muismodellen van cystic fibrosis en in ademhalingscelmembranen afkomstig van patiënten, die een variant van p.Phe508del van het CFTR-eiwit bevatten.

In de experimenten werd een verminderde ontsteking van de luchtwegen beschreven, evenals een verbetering van de vorming van vouwen, de rijping en de stabiliteit van CFTR, en ook van de transport van chloorkeuzen.

Deze combinatie van effecten zorgde voor interesse in een molecule die zowel op de immunologische signalering als op de werking van de membranoïde ionkanalen zou kunnen invloed hebben.

Uit onderzoek bij muizen en ex vivo-cellen blijkt echter geen effectiviteit bij patiënten, en de beschreven mechanismen vereisen klinische bevestiging [23].

Experimenten met menselijke zaadcellen en de relatie tussen de structuur en de activiteit van het peptide

Naz en collega's (1992) onderzochten menselijke zaadcellen in laboratoriumtests voor penetratie en beweeglijkheid.

De synthetische Tα1 verhoogde de penetratiecapaciteit van de sperma (p < 0,001), terwijl thymozine beta-4 geen hetzelfde effect veroorzaakte.

Antistoffen gericht tegen Tα1 of tymozine beta-4 verhoogden ook de penetratie, in sommige vergelijkingen zelfs 4,7 keer (p < 0,001).

De binding van de antilichamen bevond zich rond de acrosome. Interventies met Tα1 veranderden de spontane en calciumgestuurde acrosomal reactie, de afgifte van akrosine en de gekozen bewegingskenmerken in verband met hyperactivatie.

De algemene bewegingssnelheid van de zaadcellen is niet veranderd. In sperma-monsters van mannen met afwijkingen in de spermafunctie waren de concentraties van Tα1 lager dan bij vruchtbare mannen (p = 0,002).

Dit zijn laboratoriumuitslagen en geen bewijs van een verbetering van de vruchtbaarheid in de klinische praktijk [24].

In een volgende studie vergeleken Naz en zijn collega’s (1995) de intacte Tα1 met zes gemodificeerde peptiden.

Het natuurlijke bestanddeel verhoogde de penetratie van de zaadcellen (p < 0,0001), en het sterkste antwoord in de beschreven test werd verkregen bij 0,5 µg per 100 µl.

Van de varianten bleven Tα1-Gly-NH₂ en het C-terminale fragment met 14 aminozuren (Tα1-C14) actief.

De resultaten wijzen op het belang van het C-terminal gebied, wat tegelijkertijd suggereert dat de volledige structuur van het peptide bijdraagt aan de maximale activiteit.

Geen van de onderzochte varianten verminderde de penetratie of veranderde de algemene beweging ten opzichte van de controle. De gegevens ondersteunen biochemische studies naar het peptide, maar bevestigen geen effectieve behandeling van onvruchtbaarheid [25].

Experimentele diabetes en de bescherming van de bètacellen van de alvleesklier

Qiu en collega's (2009) onderzochten Tα1 bij muizen C57BL/6 met diabetes veroorzaakt door streptozotocine.

De dieren kregen intrathecally Tα1 in doses van 0,1 of 1 µg/kg per dag gedurende 35 dagen.

In beide groepen waren de glucoseconcentraties lager dan bij niet-behandelde muizen met diabetes, hoewel deze niet terugkeerden naar de normale waarden.

Bij een hogere dosis van de experimentele dosis steeg de concentratie van circulair insuline ongeveer verdubbeld (p < 0,001).

De histologische analyse suggereerde een minder ernstige ontsteking van de alvleesklier, het verdwijnen van de alvleeskliercellen en het verlies van de beta-cellen.

Ook de niveaus van oxidatieve stress veranderden. Het glutathionniveau steeg met ongeveer 1,92 keer (p < 0,01), het malondialdehydegehalte daalde tot 81,9% van de waarden die werden waargenomen in de controlegroep met diabetes (p < 0,05) en de activiteit van de superoxide-dismutase en de catalase nam toe.

De resultaten wijzen op mogelijke anti-inflammatoire en stressgerelateerde oxiderende routes, maar bevestigen niet Tα1 als een behandeling voor diabetes [26].

Darmontsteking in verband met checkpoint-remmers en antitumorische immuniteit

Renga en collega's (2020) gebruikten muismodellen om de darmontsteking te onderzoeken die wordt veroorzaakt door een blokkade van CTLA-4.

Tα1 verminderde experimenteel darmontsteking en weefselbeschadiging, terwijl het antineoplasticum van de blokkerende behandeling de controlepunten behield.

Mechanistische studies wijzen op een door IDO1-gecontroleerd tolerogenese-systeem in het darmkanaal, zonder dat er een parallelle toename van IDO1 in de tumor optreedt.

Ook zijn veranderingen waargenomen in de signalering van dendritische cellen en in de balans tussen CD8⁺ T-cellen en regulatorische T-cellen in het tumormilieu.

De resultaten wijzen op de mogelijkheid om de immunologische toxiciteit in de darmen te scheiden van de antitumorale activiteit, maar de klinische voordelen en veiligheid blijven onbestaand [27].

Systemische candidiasis bij experimentele immunosuppressie

Di Francesco en zijn collega's (1994) bestudeerden een systemische infectie. Candida albicans Bij muizen, inclusief dieren waarvan het immuunsysteem is verzwakt door morfine.

Het experimentele aantal micro-organismen dat werd gebruikt om de infectie te veroorzaken, bedroeg 10⁶.

De combinatie van Tα1 met flukonazol verlengde de overleving en verminderde de nierinfectie meer dan elk van deze interventies apart.

De onderzoekers koppelden deze effecten aan het herstel van de antischimmelmiddeldrempel van neutrofielen, de functie van NK-cellen en veranderingen in de lymfocyten-signalisatie.

Flukonazol was minder effectief bij dieren met een immuunrespons die verzwakt was door morfine; het toevoegen van Tα1 leek echter de activiteit gedeeltelijk te herstellen.

De resultaten beperken zich tot een experimenteel model van infectie en rechtvaardigen geen klinisch gebruik van deze combinatie van antimycotica zonder adequate studies [28].

Hoe moeten de Tα1-toedieningsschema's in de onderzoeken worden geïnterpreteerd?

In de wetenschappelijke literatuur zijn verschillende schema's beschreven voor de toediening van Tα1, afhankelijk van de ziekte, het onderzoeksproject en de behandelingsomstandigheden.

In een aantal onderzoeken bij mensen werden vaste subcutane doses van 1,6 mg gebruikt, soms twee keer per week. In een onderzoek naar thrombocytopenie werd het peptide drie keer per week toegediend, terwijl in sommige studies naar acute klinische toestand of complicaties van chemotherapie korte cycli van dagelijkse toediening werden gebruikt.

In één onderzoek naar zware pancreatitis werd een dosis van 3,2 mg tweemaal daags gedurende zeven dagen beoordeeld. In onderzoeken naar ondersteunende behandeling bij HIV werden ook wekelijkse injecties geanalyseerd die waren afgestemd op het lichaamsoppervlak, in een bereik van 400 tot 1600 µg/m².

De beschreven onderzoekstijdvakken omvatte zowel korte ziekenhuisinterventies als ongeveer 8–12 weken onderzoek naar de herstel van het immuunsysteem of depressieve symptomen.

Deze waarden beschrijven historische onderzoeksprotocollen. Ze vormen geen universele dosis, een aanbevolen schema of bewijs dat Tα1 moet worden gebruikt bij de experimentele indicaties die in het artikel worden besproken.

De beslissingen over de behandeling zijn afhankelijk van de lokale registratiestatus, de kwaliteit van het product, de indicatie, de klinische situatie en de beoordeling van de specialist.

Wat kunnen we leren van de beschikbare bewijzen?

Tymozine alfa-1 heeft een lange geschiedenis van onderzoek als een peptide met immunomodulerende werking. De sterkste resultaten van onderzoeken bij mensen die in deze review worden beschreven, betreffen parameters die betrekking hebben op de weerstand in bepaalde klinische situaties, waaronder ernstige acute pancreatitis.

De overige indicaties zijn gebaseerd op kleine klinische studies, post hoc analyses, niet-gecontroleerde meldingen of laboratoriumexperimenten.

Verbetering van de parameters van cytokinen, markeren van T-cellen, gedrag van dieren of celfuncties levert belangrijke biologische informatie op. Dit hoeft echter niet te resulteren in een verminderde ziektegevallen, een betere overlevingskans of een betere kwaliteit van leven.

Er zijn bijzonder zorgvuldige interpretaties vereist voor de resultaten betreffende depressie, vruchtbaarheid, antitumorrespons, neurologische schade, diabetes en mucoviscidose.

De beschikbare gegevens rechtvaardigen wetenschappelijke interesse, maar maken het niet mogelijk om algemene conclusies te trekken over bevestigde klinische voordelen.

De toekomstige studies moeten zich richten op voldoende grote, gerandomiseerde klinische studies met klinisch relevante eindpunten en een duidelijke melding van bijwerkingen.

Redactie-opmerking: Dit artikel geeft de resultaten van gepubliceerde wetenschappelijke studies weer en is geen richtlijn voor het voorschrijven, doseren of zelf aanbrengen van tymozine alfa-1. De klinische status van tymalfazine en de toegestane indicaties voor het gebruik ervan verschillen per land.

Referenties

1. https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Thymalfasin
2. Mersha, D. G. A., Fromme, S. E., van Boven, F., Arteaga-Henríquez, G., Wijkhuijs, A., van der Ent, M., Bergmans, R., Baune, B. T., Drexhage, H. A., & Dalm, V. (2025). Indicaties voor een antidepressieve werking van thymosine alfa-1 in een klein, open-label proof-of-concept-onderzoek bij patiënten met gemeenschappelijke variabele immuundeficiëntie met depressie. Hersenfunctie, gedrag en immuunfunctie – Gezondheid, 43, https://doi.org/10.1016/j.bbih.2024.100934 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39867848/
3. Tian, Y., Yao, J., Ma, Y., Zhang, P., Zhou, X., Xie, W., & Tang, W. (2025). Thymosin alfa 1 verlicht ontsteking en voorkomt infectie bij patiënten met ernstige acute pancreatitis door immuneregulatie: een systematische review en meta-analyse. Grenzen in Immunologie, 16, 1571456. https://doi.org/10.3389/fimmu.2025.1571456https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40599771/
4. Loo, W. T. Y., Dou, Y. D., Chou, W. K. J., & Wang, M. (2008). Thymosin alfa 1 biedt kortdurende en langetermijnvoordelen bij de herplaatsing van afgebroken tanden: een dubbelblind gerandomiseerd controlegroeponderzoek. Amerikaans Tijdschrift voor Spoedeisende Geneeskunde, 26(5), 574-577. https://doi.org/10.1016/j.ajem.2007.09.007 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18534287/
5. Ramachandran, R., Katzenstein, D. A., Winters, M. A., Kundu, S. K., & Merigan, T. C. (1996). Polyethyleenglycol-gemodificeerde interleukin-2 en thymosin alfa 1 bij infectie met het humaan immunodeficiëntievirus type 1. Journal of Infectious Diseases, 173(4), 1005–1008. https://doi.org/10.1093/infdis/173.4.1005 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8603940/
6. Wang, X., Li, W., Niu, C., Pan, L., Li, N., & Li, J. (2011). Thymosin alfa 1 is geassocieerd met een verbeterde cellulaire immuniteit en een verminderde infectiegraad bij patiënten met ernstige acute pancreatitis in een dubbelblind gerandomiseerd controlegewijze onderzoek. Ontsteking, 34(3), 198–202. https://doi.org/10.1007/s10753-010-9224-1 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20549321/
7. Chadwick, D., Pido-Lopez, J., Pires, A., Imami, N., Gotch, F., Villacian, J. S., Ravindran, S. & Paton, N. I. (2003). Een pilotstudie naar de veiligheid en werkzaamheid van thymosin alfa 1 bij het versterken van de immuunreconstitutie bij HIV-geïnfecteerde patiënten met een laag CD4-getal die een zeer actieve antiretrovirale behandeling volgen. Klinische en Experimentele Immunologie, 134(3), 477–481. https://doi.org/10.1111/j.1365-2249.2003.02331.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14632754/
8. Ershler, W. B., Gravenstein, S., & Geloo, Z. S. (2007). Thymosin alfa 1 als aanvulling op de influenza-vaccinatie bij ouderen: rationale en samenvattingen van de onderzoeken. Annalen van de Academie van Wetenschappen van New York, 1112(1), 375-384. https://doi.org/10.1196/annals.1415.050 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17600281/
9. Garaci, E., Rocchi, G., Perroni, L., D’Agostini, C., Soscia, F., Grelli, S., Mastino, A., & Favalli, C. (1994). Combinatiebehandeling met zidovudine, thymosine alfa 1 en interferon-alpha bij infectie met het humane immunodeficiëntievirus. International Journal of Clinical & Laboratory Research, 24(1), 23–28. https://doi.org/10.1007/BF02592405 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7910053/
10. Naz, R. K., Menge, A. C., & Sacco, A. (1995). Behandeling met thymosin alfa-1 verhoogt de bevruchtingcapaciteit van sperma van onvruchtbare mannen: een multicenteronderzoek. Archief van Andrologie, 35(2), 149–154. https://doi.org/10.3109/01485019508987866 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8579476/
11. Huang, X., Mao, W., Hu, X., Qin, F., Zhao, H., Zhang, A., Wang, X., Stoppe, C., Zhou, D., Ke, L., & Ni, H. (2024). Immunerijkend behandelen bij patiënten met acute necrotiserende pancreatitis met metabole afwijkingen: een post hoc-analyse van een gerandomiseerd klinisch onderzoek. Stomac en lever, 18(5), 906–914. https://doi.org/10.5009/gnl230326 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38356344/
12. Wang, L., Guo, C., Hou, M., Li, L., Zhang, C., Chen, F., Qin, P., Peng, J., He, W., & Chu, X. (2007). Combinatietherapie met thymosine alfa1 en hoge dosis dexamethason bij patiënten met chronische idiopathische thrombocytopenische purpura. Zhonghua Nei Ke Za Zhi, 46(4), 274–276. PMID: 17637261 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17637261/
13. Ji, S.-M., Li, L.-S., Sun, Q.-Q., Chen, J.-S., Sha, G.-Z., & Liu, Z.-H. (2007). Immunoregulatie bij de behandeling met thymosin alfa 1 bij de infectie met cytomegalovirus, vergezeld van een acute respiratoire distress syndroom na een niertransplantatie. Transplantatieprocedures, 39(1), 115–119. https://doi.org/10.1016/j.transproceed.2006.10.005 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17275486/
14. Yu, J., Wang, Q., Wang, L., Zong, D., & He, X. (2024). PD-1-remmer in combinatie met SBRT, GM-CSF en thymosin alfa-1 bij gemetastaseerd borstkanker: een casusrapportage en literatuurstudie. Geneeskunde (Baltimore), 103(34), e39271. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000039271 【PMID: 39183403 | PMCID: PMC11346870】. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39183403/
15. An, T. T., Liu, X. Y., Fang, J., & Wu, M. N. (2004). Eerste beoordeling van de effecten van thymosin alfa1 op de neurotoxische effecten die bij chemotherapie ontstaan. Ai Zheng, 23(11 Suppl), 1428-1430. PMID: 15566650. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15566650/
16. Wang, G., He, F., Xu, Y., Zhang, Y., Wang, X., Zhou, C., Huang, Y., & Zou, J. (2017). Immunopotentiator thymosin alfa-1 bevordert neurogenese en cognitie bij de ontwikkelende muis via een systemische Th1-bias. Neuroscience Bulletin, 33(6), 675–684. https://doi.org/10.1007/s12264-017-0162-x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28780644/
17. Yang, S., Liu, Z. W., Zhou, W. X., & Zhang, Y. X. (2003). Thymosin alfa-1 reguleert de prikkelbare synaptische transmissie bij gekweekte hippocampale neuronen bij ratten. Neurowetenschappen, 350(2), 81–84. https://doi.org/10.1016/s0304-3940(03)00862-0 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12972158/
18. Shi, Q. X., Chen, B., Nie, C., Zhao, Z. P., Zhang, J. H., Si, S. Y., Cui, S. J., & Gu, J. W. (2020). Verbetering van cognitieve dysfunctie na een traumatische hersenbeschadiging veroorzaakt door een explosie: betrokkenheid bij de remming van tau-phosphorylatietransport bij het Thr205-epitope. Brain Research, 1747, 147038. https://doi.org/10.1016/j.brainres.2020.147038 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32738231/
19. Turrini, P., Tirassa, P., Vigneti, E., & Aloe, L. (1998). Een rol van de thymus en thymosin-alpha1 bij de niveaus van NGF in de hersenen en de expressie van NGF-receptoren. Journal of Neuroimmunology, 82(1), 64–72. https://doi.org/10.1016/S0165-5728(97)00189-6 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9526847/
20. Huang, J., Jiang, H., Pan, M., Jiang, Y., & Xie, L. (2020). Immunopotentiator thymosin alfa-1 remt inflammatoire pijn door het moduleren van de Wnt3a/β-catenin-route in de ruggenmerg. Neurorapport, 31(1), 69–75. https://doi.org/10.1097/WNR.0000000000001370 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31764244/
21. Wang, X., Zeng, X., Yang, B., Zhao, S., Chen, W., & Guo, X. (2015). Effectiviteit van thymosin α1 en interferon α bij de behandeling van ernstige acute pancreatitis in een ratmodel. Moleculaire geneeskunde, 12(5), 6775–6781. https://doi.org/10.3892/mmr.2015.4277 [PMID: 26330363 | PMCID: PMC4626153]https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26330363/
22. Yao, W., Zhu, Q., Yuan, Y., Qiao, M., Zhang, Y., & Zhai, Z. (2007). Thymosin alfa 1 verbetert ernstige acute pancreatitis bij ratten door regulering van het aantal perifere T-cellen en het serumgehalte van cytokinen. Tijdschrift voor gastro-enterologie en hepatologie, 22(11), 1866–1871. https://doi.org/10.1111/j.1440-1746.2006.04699.x [PMID: 17914961]https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17914961/
23. Romani, L., Oikonomou, V., Moretti, S., Iannitti, R. G., D’Adamo, M. C., Villella, V. R., Pariano, M., Sforna, L., Borghi, M., Bellet, M. M., Fallarino, F., Pallotta, M. T., Servillo, G., Ferrari, E., Puccetti, P., Kroemer, G., Pessia, M., Maiuri, L., Goldstein, A. L., & Garaci, E. (2017). Thymosin α1 vertegenwoordigt een potentieel krachtig enkelvoudig molecuultherapie voor cystische fibrose. Nature Medicine, 23(5), 590–600. https://doi.org/10.1038/nm.4305 [PMID: 28394330, PMCID: PMC5420451]https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28394330/
24. Naz, R. K., Kaplan, P., & Goldstein, A. L. (1992). Thymosin alfa-1 verhoogt de bevruchtingcapaciteit van menselijke spermacellen: implicatie bij de diagnose en behandeling van mannelijke onvruchtbaarheid. Voortplantingsbiologie, 47(6), 1064-1072. https://doi.org/10.1095/biolreprod47.6.1064 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1493170/
25. Naz, R. K., Kaplan, P., Badamchian, M., & Goldstein, A. L. (1995). Effecten van synthetische thymosin-alpha 1 en zijn analogen op de bevruchtingbaarheid van menselijke sperma: zoektocht naar een biologisch actief, stabiel epitop. Archief van Andrologie, 35(1), 63–69. https://doi.org/10.3109/01485019508987855 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8554434/
26. Qiu, L., Zhang, C., Zhang, J., Liang, J., Liu, J., Ji, C., & Yang, J. Y. (2009). Intraperitoneale gelijktijdige toediening van thymosine alfa-1 verlicht streptozotocine-geïnduceerde pancreasletsels en diabetes bij C57BL/6-muizen. International Journal of Molecular Medicine, 23(5), 597–602. https://doi.org/10.3892/ijmm_00000169 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19360317/
27. Renga, G., Bellet, M. M., Pariano, M., Gargaro, M., Stincardini, C., D’Onofrio, F., Mosci, P., Brancorsini, S., Bartoli, A., Goldstein, A. L., Garaci, E., Romani, L., & Costantini, C. (2020). Thymosin α1 beschermt tegen intestinale immunopathologie door CTLA-4. Life Science Alliance, 3(10), e202000662. https://doi.org/10.26508/lsa.202000662 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32817121/
28. di Francesco, P., Gaziano, R., Casalinuovo, I. A., Belogi, L., Palamara, A. T., Favalli, C., & Garaci, E. (1994). Gecombineerd effect van fluconazol en thymosin alfa 1 op systemische candidiasis bij muizen die immuunonderdrukt werden door morfinebehandelingen. Klinische en Experimentele Immunologie, 97(3), 347–352. https://doi.org/10.1111/j.1365-2249.1994.tb06093.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8082290/