Timozina alfa-1 (Tα1): regulasi sistem kekebalan tubuh, penelitian klinis, dan arah baru dalam penelitian eksperimental

Apa itu thymozin alfa-1?

Tymozyna alfa-1 (Tα1), juga dikenal sebagai thymalfazine, adalah peptida alami yang pertama kali diisolasi dari limpa. Aktivitas biologisnya terkait erat dengan regulasi sistem kekebalan tubuh, termasuk pematangan limfosit T, fungsi sel imunologis, dan koordinasi respons inflamasi. Peptida ini telah disetujui untuk penggunaan dalam beberapa indikasi, antara lain untuk hepatitis virus kronis, di banyak negara. Namun, status registrasi dan cakupan indikasi yang disetujui bervariasi tergantung pada yurisdiksi. Persetujuan untuk penggunaan di satu negara tidak otomatis berarti izin untuk penggunaan dalam semua penyakit yang dibahas dalam ulasan ini.

Karena sinyal imunologis mempengaruhi jalur neurologis, hormonal, dan terkait dengan regenerasi jaringan, para ilmuwan mulai meneliti Tα1 di luar penggunaannya tradisional dalam penyakit infeksi. Penelitian mencakup radang pankreas berat, respons pasca-vaksinasi, gangguan kekebalan terkait HIV, komplikasi pasca transplantasi, gejala depresi, penyembuhan jaringan gusi, fungsi reproduksi, serta komplikasi kemoterapi. Sebagian besar penelitian ini masih bersifat awal, dan hasil dari percobaan pada hewan atau sel-sel terisolasi tidak mencerminkan bukti efektivitas klinis pada manusia.

Ringkasan berikut menyajikan hasil yang telah dipublikasikan menurut bidang penelitian, membedakan antara penelitian klinis terkontrol, laporan observasional atau tidak terkontrol mengenai manusia, dan percobaan praklinis. Skema pemberian obat secara eksperimental hanya digambarkan untuk menggambarkan metodologi penelitian yang telah dipublikasikan, bukan sebagai rekomendasi untuk penggunaan individual.

Ilustrasi: struktur molekul tymalfasin (PubChem [1]).

Kajian klinikal timozina alfa-1 pada manusia

Depresi dan gangguan kekebalan dalam kekurangan kekebalan yang bersifat transisional umum

Dalam sebuah penelitian kecil dan terbuka yang menguji konsep ilmiah awal oleh Mersha dan rekan-rekannya (2025), mereka menilai Tα1 pada lima orang dengan varian gangguan resistensi imun yang umum (CVID) dan depresi. Para peserta menerima 1,6 mg per hari selama minggu pertama, dan kemudian suntikan dua kali seminggu selama tujuh minggu berikutnya. Hasil rata-rata pada skala penilaian depresi menurun sebesar 52%, dibandingkan dengan penurunan sebesar 36% dalam kelompok perbandingan yang menerima perawatan standar.

Para peneliti juga mengamati penurunan konsentrasi interleukin 6 (IL-6) dan tanda-tanda peningkatan produksi limfosit T yang belum dimodifikasi. Setelah penghentian pemberian peptida, gejala depresi kembali terjadi pada dua partisipan dengan gejala yang paling parah, dan sebagian perubahan imunologis membaik. Meskipun hasil tersebut menunjukkan kemungkinan hubungan antara pemulihan fungsi kekebalan dan suasana hati, penelitian yang melibatkan lima orang tanpa penyusunan grup tidak memungkinkan untuk menentukan apakah Tα1 merupakan obat antidepresan yang efektif [2].

Penyakit radang pankreas yang berat: bukti dari penelitian acak

Tian dan rekan-rekannya (2025) melakukan analisis kolektif dari lima penelitian terkontrol secara acak yang melibatkan 706 pasien dengan radang pankreas akut berat. Berdasarkan perbandingan dengan pengobatan standar, penggunaan Tα1 dikaitkan dengan nilai limfosit T CD4⁺ yang lebih tinggi (perbedaan rata-rata [MD] 4,53) dan peningkatan rasio CD4⁺/CD8⁺ (MD 0,42).

Analisis subkelompok menunjukkan penurunan konsentrasi protein C-reaktif (CRP) pada dosis yang lebih rendah (MD −30,12 mg/l), sedangkan pada kelompok yang menerima dosis yang lebih tinggi tidak terlihat perubahan yang serupa secara jelas. Infeksi non-tulang belakang lebih jarang terjadi (risiko relatif [RR] 0,56), termasuk infeksi darah (RR 0,60) dan infeksi rongga perut (RR 0,38). Namun, tidak ditemukan penurunan yang signifikan dalam frekuensi infeksi paru-paru.

Hasilnya pada skala APACHE II mengalami sedikit perbaikan (MD −1,52), tetapi tidak ditemukan pengurangan yang signifikan dalam durasi rawat inap secara statistik. Hasil ini mendukung penilaian ulang Tα1 sebagai pengobatan pendukung potensial pada pasien yang mengalami kondisi kritis, dan bukan sebagai pengganti dari metode pengobatan radang pankreas yang sudah terbukti [3].

Dalam penelitian acak sebelumnya dengan uji coba double-blind, Wang dan rekan-rekannya (2011) menganalisis pemberian Tα1 secara subkutan dalam dosis 3,2 mg dua kali sehari selama tujuh hari pada pasien dengan radang pankreas akut berat. Pada hari ke-8 dan ke-28, pada peserta yang menerima peptida, didapati bahwa ekspresi HLA-DR pada monosit lebih cepat kembali normal, serta peningkatan rasio CD4/CD8.

Selain itu, terdapat penurunan jumlah infeksi darah dan materi dari rongga perut yang lebih sedikit, serta waktu tinggal yang lebih singkat di unit perawatan intensif. Penelitian ini menunjukkan bahwa perubahan dalam kinerja sistem kekebalan tubuh dapat menyertai peningkatan hasil terkait infeksi. Namun, kesimpulannya tetap terbatas pada populasi rumah sakit yang diteliti dan protokol yang digunakan [6].

Huang dan rekan-rekannya (2024) melakukan analisis post hoc untuk memeriksa apakah gangguan metabolik mempengaruhi respons terhadap pengobatan pada 502 pasien dengan pankreatitis nekrotik akut. Di antara 271 orang dengan hiperglikemia, nekrosis pankreas yang terkait infeksi terjadi dalam waktu 90 hari pada 18,8% orang yang menerima Tα1, dibandingkan dengan 29,7% dalam kelompok plasebo. Faktor risiko yang diberikan adalah 0,80 dengan kisaran kepercayaan 95% dari 0,37–0,97 dan p = 0,03.

Manfaat serupa tidak didokumentasikan pada pasien dengan hipertrigliseridemia saja maupun pada mereka yang memiliki kedua gangguan tersebut secara bersamaan. Beberapa analisis yang mempertimbangkan variabel tambahan mendukung hubungan yang ditemukan dalam subkelompok tersebut. Namun, perbandingan post hoc terutama digunakan untuk merumuskan hipotesis dan memerlukan konfirmasi dalam studi prospektif [11].

Penggantian gigi dan penyembuhan jaringan gigi

Loo dan rekan-rekannya (2008) meneliti 73 pasien yang menjalani implan gigi yang patah dalam sebuah penelitian pilot uji coba acak. Berdasarkan hasil penelitian tersebut, penggunaan Tα1 selama masa pascaoperasi dibandingkan dengan larutan natrium klorida terkait dengan penurunan nilai interferon, faktor martwitis tumor alfa (TNF-α), dan IL-6 serta peningkatan jumlah leukosit. Semua perbedaan tersebut mencapai tingkat signifikansi p < 0,05 yang dilaporkan.

Para peneliti juga melaporkan penyembuhan yang lebih baik pada gusi, mobilitas gigi yang lebih rendah, kejadian ankyloza yang lebih jarang, dan waktu pemulihan yang lebih lama untuk gigi yang dipasang kembali (p < 0,05). Hasil ini menunjukkan bahwa modulasi kekebalan lokal atau sistemik dapat mempengaruhi penyembuhan setelah cedera gigi. Namun, jumlah sampel yang kecil membatasi kemungkinan penerapan temuan ini dalam praktik kedokteran gigi sehari-hari [4].

HIV: Pemulihan Imunitas dan Pengobatan Berbarengan

Ramachandran dan rekan-rekannya (1996) menilai Tα1 dalam kombinasi dengan interleukin 2 yang dimodifikasi dengan polietilena glikol (PEG-IL-2) pada orang dewasa yang terinfeksi HIV-1 yang menerima zidovudine dan memiliki jumlah limfosit CD4 sebesar 50–250 sel/µl.

PEG-IL-2 diberikan secara intravena dalam jumlah 10⁶ IU/m² setiap dua minggu selama 20 minggu. Setelah empat kali pemberian, Tα1 diberikan sekali seminggu, secara bertahap meningkatkan dosis yang diteliti dari 400 hingga 1600 µg/m² selama dua bulan.

Selama pengobatan dengan PEG-IL-2, jumlah limfosit CD4 meningkat sekitar 30–40%, tetapi penambahan Tα1 tidak memberikan peningkatan yang lebih nyata. Penelitian terhadap DNA virus, RNA dalam plasma, dan antigen p24 tidak menunjukkan adanya reaksi virus yang teraktivasi, dan kombinasi tersebut umumnya ditoleransi dengan baik. Penelitian ini memberikan bukti yang lebih kuat mengenai kemungkinan penggunaan kombinasi tersebut dibandingkan dengan efektivitas imunologis tambahan [5].

Chadwick dan rekan-rekannya (2003) melakukan penelitian fase II berbasis pilot pada orang dewasa stabil klinis yang menerima terapi antiretroviral (HAART) yang sangat aktif, dengan tingkat RNA HIV di bawah 400 kopi/ml dan jumlah CD4 di bawah 200 sel/µl.

Peserta melanjutkan pengobatan HAART secara sendirian atau menerima tambahan Tα1 dalam dosis 3,2 mg subkutan dua kali seminggu selama 12 minggu. Jumlah total sel CD4, CD8, dan CD45 tidak meningkat secara signifikan dibandingkan dengan kelompok kontrol. Namun, dalam kelompok Tα1, jumlah lingkaran DNA yang terbentuk selama rearanjemen reseptor limfosit T (sjTREC), yang dianggap sebagai penanda terkait dengan pemindahan limfosit T dari limpa ke tempat lain, meningkat.

Tidak ada laporan mengenai tanda-tanda keamanan yang serius terkait dengan pengobatan. Namun, peningkatan sjTREC seharusnya tidak dikaitkan dengan pemulihan kekebalan jangka panjang yang terbukti maupun peningkatan hasil pengobatan HIV [7].

Dalam penelitian acak yang lebih tua dan tidak tertutup mata yang melibatkan 12 bulan, Garaci dan rekan-rekannya (1994) membandingkan zydowudine saja dengan kombinasi interferon alfa, Tα1, atau kedua senyawa tersebut pada orang dewasa dengan jumlah CD4 200–500 sel/µl.

Kombinasi tiga obat tersebut dikaitkan dengan jumlah limfosit CD4 yang lebih banyak dan parameter fungsional yang lebih baik dibandingkan dengan zydowudina saja atau kombinasi kedua obat tersebut. Penelitian laboratorium juga menunjukkan bahwa Tα1 dan interferon alfa memiliki efek yang saling melengkapi pada aktivitas limfosit.

Karena pengobatan antiretroviral telah mengalami perubahan yang signifikan sejak penelitian tersebut dilakukan, hasilnya harus dianggap sebagai bukti historis dari penelitian imunologi, bukan sebagai dasar dari keputusan-keputusan modern mengenai pengobatan HIV [9].

Imunisasi terhadap flu pada orang tua

Ershler dan rekan-rekannya (2007) menganalisis pengalaman pada hewan dan penelitian klinis mengenai penggunaan Tα1 dalam kombinasi dengan vaksinasi terhadap flu pada orang tua.

Dalam sebagian penelitian yang dipelajari, terjadi peningkatan frekuensi konversi serokonversi dan nilai antibodi terhadap hemaglutinin virus influenza yang lebih tinggi, dengan toleransi yang secara umum dapat diterima. Namun, protokol dan populasi yang diteliti berbeda satu sama lain.

Review ini tidak menunjukkan bahwa penambahan Tα1 secara konsisten mencegah flu yang terkonfirmasi secara laboratorium atau komplikasi yang terkait dengan flu tersebut. Penelitian yang lebih besar dan mutakhir diperlukan untuk menentukan relevansi klinisnya [8].

Fungsi sperma dan infertilitas pria

Naz dan rekan-rekannya (1995) melaporkan sebuah penelitian multi-pusat yang melibatkan 68 pria dengan infertilitas terkait dengan gangguan fungsi sperma.

Setelah terpapar Tα1 dalam kondisi uji yang diteliti, hasil tes penetrasi oosit pada kelinci meningkat pada 50 dari 68 partisipan, atau sekitar 76% orang. Terdapat peningkatan yang dilaporkan dalam indeks penetrasi sebesar 31–45%, dengan nilai p berkisar antara 0,0006 hingga kurang dari 0,0001.

Perubahan tersebut berkorelasi dengan konsentrasi Tα1 dalam plasma sperma (r = 0,65–0,74; p = 0,039–0,01).

Observasi ini berkaitan dengan parameter laboratorium yang terkait dengan pembuahan, bukan peningkatan yang terbukti dalam frekuensi kehamilan atau kelahiran hidup. Oleh karena itu, mereka tidak mendukung Tα1 sebagai metode pengobatan infertilitas [10].

Imunopelapletosis dan pemulihan jumlah platelet

Dalam penelitian komparatif yang dijelaskan oleh Wanga dan rekan-rekannya (2007), 27 pasien menerima sendiri deksametason dalam dosis tinggi, sedangkan 39 orang menerima deksametason dalam kombinasi dengan Tα1.

Deksametazon diberikan secara oral dalam dosis 40 mg selama empat hari. Kelompok pengobatan gabungan juga menerima tambahan 1,6 mg Tα1 secara subkutan tiga kali seminggu selama empat minggu.

Respon yang lengkap tercatat pada 76,9% peserta dari kelompok pengobatan gabungan, dibandingkan dengan 44,4% pada kelompok perbandingan. Respon yang bertahan selama enam bulan adalah 61,5% dan 34,6%, masing-masing. Remisi terjadi pada 38,5% dibandingkan dengan 65,4% peserta (hasil yang dilaporkan p < 0,05).

Profil sitokin menunjukkan nilai IFN-γ, IL-2, dan TGF-β1 yang lebih tinggi serta nilai IL-4 dan IL-10 yang lebih rendah. Konsentrasi TGF-β1 berkorelasi dengan circulating Tα1 (r = 0,6028; p < 0,05).

Hasil ini mendukung penelitian lebih lanjut, tetapi tidak menetapkan skema pengobatan untuk hemofilia yang dapat diterapkan secara luas dalam praktik klinis [12].

Tim gagal napas akut terkait dengan cytomegalovirus setelah transplantasi ginjal

Ji dan rekan-rekannya (2007) mempelajari 46 penerima transplantasi ginjal yang menderita infeksi oleh virus cytomegalovirus (CMV), yang merupakan komplikasi dari sindrom pernapasan akut berat (ARDS).

Semua peserta menerima perawatan darurat intensif, yang mencakup gancyklovir serta obat-obatan antibakteri atau antijamur yang sesuai. Selain itu, 32 orang menerima Tα1 secara subkutan dengan dosis 1,6 mg setiap hari atau setiap dua hari, sedangkan 14 orang tidak menerima peptida tersebut.

Angka persentase keberhasilan perawatan darurat yang dilaporkan adalah 78,1% dibandingkan dengan 50%, dan angka kematiannya masing-masing 21,9% dibandingkan dengan 50%.

Selama observasi, jumlah limfosit CD4⁺ dan rasio CD4⁺/CD8⁺ meningkat. Pada orang yang selamat, peningkatan jumlah sel CD4⁺ dan CD8⁺ juga diamati pada hari ke-7, 14, dan 21.

Kelompok kecil dengan jumlah yang tidak sama dan terapi bersama yang kompleks berarti bahwa hasil harus dianggap sebagai bukti awal mengenai pengobatan pendukung yang potensial [13].

Imunoterapi untuk kanker: deskripsi kasus pengobatan multimodal

Yu dan rekan-rekannya (2024) melaporkan kasus seorang pasien berusia 48 tahun dengan kanker payudara yang resisten terhadap pengobatan, menyebar ke beberapa bagian tubuh, dan memiliki status negatif triple-negative.

Terapi radiasi tubuh stereotaktik (SBRT), inhibitor PD-1, faktor yang merangsang pembentukan koloni granulosit dan makrofag (GM-CSF), serta Tα1 diterapkan.

Setelah dua siklus, perubahan tumor primer berkurang sekitar 79%, dan tiga penyebaran ke paru-paru berkurang hampir 57%. Respon tersebut memenuhi kriteria respons parsial menurut RECIST v1.1.

Parameter morfologi darah tetap stabil, konsentrasi CA19-9 menurun, dan efek samping utama yang dilaporkan adalah reaksi kulit yang dapat dikendalikan.

Karena beberapa metode anti-kanker aktif digunakan secara bersamaan dan deskripsi tersebut hanya mencakup satu pasien, respons yang diperoleh tidak dapat dikaitkan secara spesifik dengan Tα1 [14].

Neuropati perifer yang terkait dengan kemoterapi

An dan rekan-rekannya (2004) mengevaluasi 22 orang dengan kanker payudara atau paru-paru stadium lanjut yang mengalami neurotoksisitas tingkat 2–4 yang terkait dengan kemoterapi.

Peserta melanjutkan rejimen pengobatan dengan obat-obatan seperti vinorelbina, cisplatina, gemcitabina, paklitaksel, karboplatina atau epirubicina. Pada saat yang sama, mereka menerima Tα1 dalam dosis 1,6 mg per hari selama empat hari sebelum kemoterapi dan dua kali seminggu selama satu sampai tiga minggu sesudahnya.

Pada sepuluh peserta (45,4%), ada peningkatan hingga ke tingkat di bawah tingkat neurotoksisitas tingkat dua dalam penilaian neurologis berikutnya.

Karena tidak adanya kelompok kontrol, tidak dapat dibedakan apakah ada aktivitas peptida yang potensial atau hanya ada peningkatan secara spontan, perubahan dalam kemoterapi, atau faktor-faktor lainnya [15].

Pemeriksaan praklinis: model hewan dan percobaan laboratorium

Otak yang berkembang: neurogenesis, pembelajaran, dan sinyal imunologis

Wang dan rekan-rekannya (2017) memberikan Tα1 kepada tikus yang baru lahir dan kemudian menilai fungsi kognitif dan perkembangan hipokamp mereka.

Hewan yang menerima peptida tersebut menunjukkan hasil yang lebih baik dalam tugas-tugas yang berkaitan dengan pembelajaran dan memori. Selain itu, didapati adanya neurogenesis yang lebih intensif di hipokampus serta perubahan keseimbangan imunologi yang disertai dengan peningkatan kadar neurotrophic factor of brain origin (BDNF), neurogenic growth factor (NGF), dan insulin-like growth factor 1 (IGF-1).

Dalam model inflamasi Tα1 yang dipicu secara eksperimental, ia juga tampaknya melindungi proses pembentukan neuron baru.

Ringkasan sumber tidak mencantumkan dosis eksperimental. Ini adalah hasil penelitian tentang perkembangan otak tikus dan tidak boleh diinterpretasikan sebagai bukti peningkatan fungsi kognitif pada anak-anak [16].

Dalam penelitian terhadap neuron hipokampus tikus oleh Yang dan rekan-rekannya (2003), mereka menganalisis Tα1 pada konsentrasi 1 dan 10 µg/ml.

Pameran tersebut meningkatkan frekuensi kejadian sinaptik yang memicu tanpa peningkatan amplitudo kejadian-kejadian individual yang sebanding dengannya. Pola seperti ini menunjukkan perubahan kemungkinan transmisi sinaptik, bukan penguatan dari sinyal-sinyal individual.

Hasilnya menunjukkan mekanisme seluler yang memerlukan penelitian lebih lanjut, tetapi tidak menegaskan adanya peningkatan memori pada manusia [17].

Kerusakan otak akibat trauma akibat gelombang kejut

Shi dan rekan-rekannya (2020) mempelajari tikus yang mengalami kerusakan otak akibat efek dari gelombang kejut.

Hewan-hewan tersebut menerima Tα1 dalam dosis 200 µg/kg dua kali sehari selama tiga hari atau dua minggu.

Dalam hal kelangsungan hidup, tercatat adanya sedikit peningkatan awal yang tidak signifikan secara statistik. Namun, hewan-hewan yang menerima peptida tersebut menunjukkan hasil yang lebih baik dalam tes labirin yang menilai pembelajaran dan memori spasial.

Penurunan fosforilasi protein tau di tempat Thr205 juga dijelaskan, serta pengurangan inflamasi dan pembengkakan otak.

Hasil penelitian menunjukkan adanya hubungan yang mungkin antara modulasi kekebalan dengan jalur kerusakan neuron, tetapi memerlukan pengulangan dan penelitian independen dengan partisipasi manusia [18].

Faktor-faktor yang berasal dari lingkungan dan perkembangan awal sistem saraf

Turrini dan rekan-rekannya (1998) meneliti hubungan antara perilaku menggigit dan perkembangan sistem saraf.

Penghapusan glia pada hewan yang baru lahir terkait dengan penurunan sinyal NGF, perubahan dalam koneksi saraf, dan penurunan aktivitas kolinergik.

Pengiriman Tα1 langsung ke otak sebagian memulihkan parameter yang terkait dengan NGF, koneksi neuron, dan aktivitas yang terkait dengan asetilkolin.

Karena percobaan tersebut melibatkan model hewan pada tahap perkembangan dan pemberian langsung ke otak, hasilnya tidak dapat diterapkan pada penggunaan umum secara sistemik [19].

Penyakit radang dan sinyal di dalam tulang belakang

Dalam model iritasi yang disebabkan oleh komplemen Freund, pada hewan percobaan, penelitian yang diberi kode [20] menunjukkan bahwa Tα1 mengurangi allodynia mekanik dan hiperalgesia termal.

Pengukuran di dalam inti tulang belakang menunjukkan tingkat IFN-γ, TNF-α, dan BDNF yang lebih rendah serta aktivitas jalur Wnt3a/β-catenin yang berkurang.

Mesin yang diusulkan mencakup perubahan dalam komunikasi antara sinyal imunologis dan sinyal neuron di dalam sistem saraf pusat.

Hasil dari percobaan pada hewan tidak menegaskan efektivitas analgesik pada manusia maupun tidak menetapkan protokol pengobatan nyeri [20].

Penyakit radang pankreas berat: kelangsungan hidup dan kerusakan organ pada tikus

Wang dan rekan-rekannya (2015) secara terpisah mengukur Tα1 dan interferon alfa pada tikus dengan peradangan pankreas berat yang disebabkan oleh taurocholan sodium.

Intervensi eksperimental mencakup pemberian intravena Tα1 dalam dosis 26,7 µg/kg atau interferon alfa dalam dosis 4,0 × 10⁵ U/kg.

Kedua intervensi tersebut menurunkan tanda-tanda kerusakan pankreas dan hati, termasuk AST, LDH, α-amylase dan lipase, serta procalcitonin dan sitokin inflamasi TNF-α, IL-4, IL-5 dan IL-18.

Parameter-parameter terkait limfosit T CD3⁺, CD4⁺ dan CD8⁺ membaik, sedangkan pemeriksaan histologis menunjukkan kerusakan pankreas dan paru-paru yang lebih kecil.

Kematiannya mencapai 50% pada hewan yang tidak diobati, 25% pada kelompok Tα1 dan 33% pada kelompok interferon alfa.

Percobaan ini memberikan bukti mekanistik mengenai modulasi kekebalan dalam kerusakan organ akut, tetapi tidak memberikan bukti klinis langsung [21].

Yao dan rekan-rekannya (2007) mempelajari pemberian Tα1 secara subkutan dalam dosis 100 µg/kg langsung setelah terjadinya peradangan pankreas berat pada tikus, dan kembali setelah dua jam.

Tingkat IL-1β dan TNF-α menurun, pembengkakan pankreas lebih kecil, dan distribusi subpopulasi limfosit T berubah.

Dalam preparat jaringan, kerusakan pada pankreas terlihat lebih sedikit, dan kelangsungan hidup setelah 72 jam lebih tinggi daripada pada hewan yang tidak diobati.

Pada saat yang sama, aktivitas amilase dan lipase tidak berubah secara signifikan. Hasil biomarker yang berbeda menunjukkan mengapa manfaat eksperimental tidak dapat dinyatakan sebagai peningkatan yang sama pada semua parameter penyakit [22].

Mukowiscoidosis: kondisi peradangan dan pemecahan protein CFTR

Romani dan rekan-rekannya (2017) menilai Tα1 pada model tikus mukowiscoid dan sel epitel saluran pernapasan yang berasal dari pasien, yang mengandung varian p.Phe508del protein CFTR.

Dalam eksperimen tersebut, kondisi peradangan pada saluran pernapasan yang lebih kecil dan peningkatan dalam pembentukan lipatan, kematangan, dan stabilitas CFTR serta transportasi ion klorida telah dijelaskan.

Kombinasi efek tersebut telah menarik minat pada molekul yang dapat mempengaruhi baik sinyal imunologis maupun fungsi saluran ionik epitel.

Namun, hasil penelitian pada tikus dan sel ex vivo tidak menunjukkan efektivitas pada pasien, dan mekanisme yang dijelaskan memerlukan konfirmasi klinis [23].

Percobaan pada sperma manusia dan hubungan antara struktur dan aktivitas peptida

Naz dan rekan-rekannya (1992) mempelajari sperma manusia dalam uji penetrasi dan mobilitas laboratorium.

Tα1 sintetis meningkatkan kemampuan sperma untuk menembus sel telur (p < 0,001), sedangkan timozina beta-4 tidak menimbulkan efek yang sama.

Antibodi yang menyerang Tα1 atau timozina beta-4 juga meningkatkan penetrasi, bahkan dalam beberapa perbandingan hingga 4,7 kali lipat (p < 0,001).

Penempelan antibodi berpusat di sekitar akrosom. Intervensi terkait Tα1 mengubah reaksi akrosomal spontan dan dipicu oleh kalsium, pelepasan akrozin, dan karakteristik gerak tertentu yang terkait dengan hiperaktivasi.

Kinerja sperma secara umum tidak berubah. Dalam sampel sperma pria dengan gangguan fungsi sperma, konsentrasi Tα1 lebih rendah dibandingkan dengan pria subur (p = 0,002).

Ini adalah titik akhir laboratorium, bukan bukti peningkatan kesuburan dalam praktik klinis [24].

Dalam penelitian berikutnya tentang hubungan antara struktur dan aktivitas, Naz dan rekan-rekannya (1995) membandingkan Tα1 yang tidak terganggu dengan enam peptida yang dimodifikasi.

Komponen alami tersebut meningkatkan penetrasi sperma (p < 0,0001), dan respon yang paling kuat dalam tes tersebut tercapai dengan konsentrasi 0,5 µg per 100 µl.

Dari varian tersebut, aktivitas tetap dipertahankan oleh Tα1-Gly-NH₂ serta fragmen ujung C yang terdiri dari 14 asam amino (Tα1-C14).

Hasil menunjukkan pentingnya wilayah C-terminal, sekaligus menunjukkan bahwa struktur lengkap peptida berperan dalam mencapai aktivitas maksimal.

Tidak ada satu pun varian yang diteliti yang mengurangi penetrasi atau mengubah mobilitas secara keseluruhan dibandingkan dengan kontrol. Data ini mendukung penelitian biokimia terhadap peptida, tetapi tidak menegaskan efektivitas terapi infertilitas [25].

Diabetes eksperimental dan perlindungan sel beta pankreas

Quiu dan rekan-rekannya (2009) mempelajari Tα1 pada tikus C57BL/6 yang menderita diabetes yang disebabkan oleh streptozotocin.

Hewan-hewan tersebut menerima Tα1 intra-artikuler dalam dosis 0,1 atau 1 µg/kg per hari selama 35 hari.

Dalam kedua kelompok tersebut, konsentrasi glukosa lebih rendah daripada pada tikus diabetes yang tidak diobati, meskipun tidak kembali ke nilai normal.

Dengan dosis eksperimental yang lebih tinggi, konsentrasi insulin yang beredar meningkat sekitar dua kali lipat (p < 0,001).

Analisis histologis menunjukkan adanya penurunan intensitas radang pada pankreas, hilangnya pulau-pulau pankreas, dan hilangnya sel beta.

Indeks stres oksidatif juga berubah. Tingkat glutation meningkat sekitar 1,92 kali (p < 0,01), konsentrasi malondialdehid menurun menjadi 81,9% nilai yang diamati pada kelompok kontrol dengan diabetes (p < 0,05), dan aktivitas dismutase oksigen-trans dan katalase meningkat.

Hasil menunjukkan kemungkinan jalur anti-inflamasi dan terkait dengan stres oksidatif, tetapi tidak menegaskan Tα1 sebagai metode pengobatan diabetes [26].

Inflamasi usus besar terkait dengan inhibitor checkpoint dan imunoterapi anti-kanker

Renga dan rekan-rekannya (2020) menggunakan model tikus untuk mempelajari radang usus yang disebabkan oleh blokade CTLA-4.

Tα1 mengurangi peradangan usus besar dan kerusakan jaringan secara eksperimental, sambil mempertahankan aktivitas antitumor dari pengobatan yang memblokir target kontrol.

Penelitian mekanistik menunjukkan bahwa jalur tolerogenik yang dipengaruhi oleh indoloamino-2,3-dioksigenase 1 (IDO1) ada di usus, tanpa adanya peningkatan simultan IDO1 pada tumor.

Perubahan juga telah diamati dalam sinyal dendritik sel dan keseimbangan antara limfosit T CD8⁺ dan limfosit T regulator dalam lingkungan tumor.

Hasil penelitian menunjukkan kemungkinan pemisahan toksisitas imunologis di usus dari aktivitas anti-kanker, tetapi manfaat klinis dan keamanan masih belum terkonfirmasi [27].

Kandidosis sistemik pada kondisi imunosupresi eksperimental

Di Francesco dan rekan-rekannya (1994) mempelajari infeksi sistemik Candida albicans Pada tikus, termasuk pada hewan yang fungsi kekebalannya telah melemah akibat morfin.

Jumlah mikroorganisme eksperimental yang digunakan untuk infeksi adalah 10⁶.

Kombinasi Tα1 dengan flukonazol memperpanjang masa hidup dan mengurangi beban infeksi jamur pada ginjal lebih dari setiap intervensi tersebut secara terpisah.

Para peneliti menghubungkan efek ini dengan pemulihan aktivitas antimikroba neutrofil, fungsi sel NK, dan perubahan dalam sinyal limfokin.

Flukonazol kurang efektif pada hewan dengan resistensi yang melemahkan akibat morfin, sedangkan penambahan Tα1 tampaknya sebagian memulihkan aktivitasnya.

Hasilnya terbatas pada model infeksi eksperimental dan tidak mendukung penggunaan kombinasi antijamur tersebut secara klinis tanpa penelitian yang memadai [28].

Bagaimana cara menafsirkan skema pemberian Tα1 yang dijelaskan dalam penelitian tersebut?

Dalam literatur ilmiah, berbagai skema pemberian Tα1 telah dijelaskan tergantung pada penyakit, proyek penelitian, dan kondisi pengobatan.

Dalam beberapa penelitian pada manusia, dosis subkutan yang tetap sebesar 1,6 mg telah digunakan, kadang-kadang dua kali seminggu. Dalam penelitian mengenai penurunan pembekuan darah, peptida tersebut diberikan tiga kali seminggu, sedangkan dalam sebagian penelitian mengenai kondisi klinis akut atau komplikasi kemoterapi, siklus pemberian harian yang singkat telah digunakan.

Dalam satu penelitian mengenai radang pankreas berat, dosis 3,2 mg dua kali sehari selama tujuh hari dinilai. Dalam penelitian pengobatan HIV tambahan, injeksi mingguan yang disesuaikan dengan luas tubuh juga dianalisis, dalam kisaran 400 hingga 1600 µg/m².

Periode penelitian yang dijelaskan mencakup intervensi rumah sakit yang singkat maupun sekitar 8–12 minggu dalam penelitian mengenai pemulihan kekebalan atau gejala depresi.

Nilai-nilai ini menggambarkan protokol penelitian historis. Mereka tidak mencakup dosis universal, skema pengobatan yang direkomendasikan, atau bukti bahwa Tα1 harus digunakan dalam indikasi eksperimental yang dibahas dalam artikel ini.

Keputusan mengenai pengobatan tergantung pada status registrasi lokal, kualitas produk, indikasi, situasi klinis, dan penilaian oleh dokter spesialis.

Apa kesimpulan yang dapat diambil dari bukti yang ada?

Tymozyna alfa-1 memiliki sejarah penelitian yang panjang sebagai peptida dengan aktivitas imunomodulasi. Hasil penelitian yang paling kuat pada manusia yang dipresentasikan dalam ulasan ini berkaitan dengan parameter terkait kekebalan dalam situasi klinis tertentu, termasuk dalam kasus radang pankreas akut berat.

Penggunaan lainnya didasarkan pada penelitian klinis yang kecil, analisis post hoc, laporan tidak terkontrol, atau percobaan laboratorium.

Peningkatan parameter sitokin, marker limfosit T, perilaku hewan, atau fungsi sel memberikan informasi biologis yang penting. Namun, hal tersebut tidak harus mengarah pada penurunan frekuensi penyakit, peningkatan kelangsungan hidup, atau peningkatan kualitas hidup.

Hasil yang berkaitan dengan depresi, kesuburan, respons anti-kanker, kerusakan neurologis, diabetes, dan mukopolisidosis memerlukan interpretasi yang sangat hati-hati.

Data yang tersedia mendukung minat ilmiah, tetapi tidak memungkinkan untuk menyimpulkan secara luas tentang manfaat klinis yang telah terbukti.

Penelitian masa depan harus berfokus pada uji klinis yang cukup banyak dan tertutup, dengan endpoint yang secara klinis penting dan pelaporan aktivitas yang transparan.

Catatan redaksi: Artikel ini menyajikan hasil dari penelitian ilmiah yang telah diterbitkan dan bukan merupakan panduan mengenai resep, dosis, maupun pemberian timozina alfa-1 secara mandiri. Status klinis timalfazina dan indikasi yang diizinkan untuk penggunaannya berbeda-beda di setiap negara.

Referensi

1. https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Thymalfasin
2. Mersha, D. G. A., Fromme, S. E., van Boven, F., Arteaga-Henríquez, G., Wijkhuijs, A., van der Ent, M., Bergmans, R., Baune, B. T., Drexhage, H. A., & Dalm, V. (2025). Indikasi untuk efek antidepresif dari thymosin alfa-1 dalam studi bukti konsep terbuka kecil pada pasien dengan defisiensi kekebalan variabel umum yang mengalami depresi. Otak, Perilaku, dan Imunitas – Kesehatan, 43, https://doi.org/10.1016/j.bbih.2024.100934 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39867848/
3. Tian, Y., Yao, J., Ma, Y., Zhang, P., Zhou, X., Xie, W., & Tang, W. (2025). Thymosin alfa 1 mengurangi peradangan dan mencegah infeksi pada pasien dengan pankreatitis akut berat melalui regulasi imun: tinjauan sistematis dan meta-analisis. Batas-batas dalam Imunologi, 16, 1571456. https://doi.org/10.3389/fimmu.2025.1571456https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40599771/
4. Loo, W. T. Y., Dou, Y. D., Chou, W. K. J., & Wang, M. (2008). Thymosin alfa 1 memberikan manfaat jangka pendek dan jangka panjang dalam proses replantasi gigi yang terlepas: sebuah studi pilot terkontrol secara acak dengan metode double-blind. American Journal of Emergency Medicine, 26(5), 574-577. https://doi.org/10.1016/j.ajem.2007.09.007 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18534287/
5. Ramachandran, R., Katzenstein, D. A., Winters, M. A., Kundu, S. K., & Merigan, T. C. (1996). Interleukin-2 dan thymosin alfa 1 yang dimodifikasi dengan polietilena glikol dalam infeksi virus imunodefisiensi manusia tipe 1. Journal of Infectious Diseases, 173(4), 1005–1008. https://doi.org/10.1093/infdis/173.4.1005 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8603940/
6. Wang, X., Li, W., Niu, C., Pan, L., Li, N., & Li, J. (2011). Thymosin alfa 1 dikaitkan dengan peningkatan kekebalan seluler dan penurunan tingkat infeksi pada pasien pankreatitis akut parah dalam sebuah penelitian terkontrol secara acak dengan metode double-blind. Peradangan, 34(3), 198–202. https://doi.org/10.1007/s10753-010-9224-1 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20549321/
7. Chadwick, D., Pido-Lopez, J., Pires, A., Imami, N., Gotch, F., Villacian, J. S., Ravindran, S., & Paton, N. I. (2003). Studi percontohan tentang keamanan dan efektivitas thymosin alfa 1 dalam meningkatkan pemulihan kekebalan pada pasien yang terinfeksi HIV dengan jumlah CD4 yang rendah yang menjalani terapi antiretroviral yang sangat aktif. Imunologi Klinis dan Eksperimental, 134(3), 477–481. https://doi.org/10.1111/j.1365-2249.2003.02331.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14632754/
8. Ershler, W. B., Gravenstein, S., & Geloo, Z. S. (2007). Thymosin alfa 1 sebagai tambahan vaksinasi influenza pada orang tua: landasan dan ringkasan hasil uji coba. Annals of the New York Academy of Sciences, 1112(1), 375-384. https://doi.org/10.1196/annals.1415.050 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17600281/
9. Garaci, E., Rocchi, G., Perroni, L., D’Agostini, C., Soscia, F., Grelli, S., Mastino, A., & Favalli, C. (1994). Pengobatan kombinasi dengan zidovudine, thymosin alfa 1, dan interferon-alpha dalam infeksi virus imunodefisiensi manusia. International Journal of Clinical & Laboratory Research, 24(1), 23–28. https://doi.org/10.1007/BF02592405 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7910053/
10. Naz, R. K., Menge, A. C., & Sacco, A. (1995). Pengobatan dengan thymosin alfa-1 meningkatkan kapasitas pembuahan sperma pria yang tidak subur: sebuah uji coba multicenter. Arsip Andrologi, 35(2), 149–154. https://doi.org/10.3109/01485019508987866 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8579476/
11. Huang, X., Mao, W., Hu, X., Qin, F., Zhao, H., Zhang, A., Wang, X., Stoppe, C., Zhou, D., Ke, L., & Ni, H. (2024). Pengobatan meningkatkan kekebalan pada pasien pankreatitis nekrotik akut dengan kelainan metabolik: Analisis pasca-hoc dari uji klinis terkontrol secara acak. Jangkitan usus dan hati, 18(5), 906–914. https://doi.org/10.5009/gnl230326 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38356344/
12. Wang, L., Guo, C., Hou, M., Li, L., Zhang, C., Chen, F., Qin, P., Peng, J., He, W., & Chu, X. (2007). Kombinasi terapi dengan thymosin alfa1 dan dosis tinggi dexamethasone pada pasien dengan purpura idiopatik trombositopenik kronis. Zhonghua Nei Ke Za Zhi, 46(4), 274–276. PMID: 17637261 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17637261/
13. Ji, S.-M., Li, L.-S., Sun, Q.-Q., Chen, J.-S., Sha, G.-Z., & Liu, Z.-H. (2007). Imunoregulasi pengobatan dengan thymosin alfa 1 pada infeksi oleh cytomegalovirus yang disertai dengan sindrom sesak napas akut setelah transplantasi ginjal. Proses Transplantasi, 39(1), 115–119. https://doi.org/10.1016/j.transproceed.2006.10.005 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17275486/
14. Yu, J., Wang, Q., Wang, L., Zong, D., & He, X. (2024). Kombinasi inhibitor PD-1 dengan SBRT, GM-CSF, dan thymosin alfa-1 pada kanker payudara metastatik: Laporan kasus dan tinjauan literatur. Kedokteran (Baltimore), 103(34), e39271. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000039271 【PMID: 39183403 | PMCID: PMC11346870】. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39183403/
15. An, T. T., Liu, X. Y., Fang, J., & Wu, M. N. (2004). Penilaian primer efek pengobatan dengan thymosin alfa1 terhadap neurotoksisitas yang disebabkan oleh kemoterapi. Ai Zheng, 23 tahun(11 Suppl), 1428-1430. PMID: 15566650. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15566650/
16. Wang, G., He, F., Xu, Y., Zhang, Y., Wang, X., Zhou, C., Huang, Y., & Zou, J. (2017). Immunopotentiator thymosin alfa-1 mempromosikan neurogenesis dan kognisi pada tikus yang sedang berkembang melalui bias Th1 sistemik. Neuroscience Bulletin, 33(6), 675–684. https://doi.org/10.1007/s12264-017-0162-x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28780644/
17. Yang, S., Liu, Z. W., Zhou, W. X., & Zhang, Y. X. (2003). Thymosin alfa-1 memodulasi transmisi sinaptik rangsang pada neuron hippocampal yang ditumbuhkan pada tikus. Surat-surat Neuroscience, 350(2), 81–84. https://doi.org/10.1016/s0304-3940(03)00862-0 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12972158/
18. Shi, Q. X., Chen, B., Nie, C., Zhao, Z. P., Zhang, J. H., Si, S. Y., Cui, S. J., & Gu, J. W. (2020). Perbaikan disfungsi kognitif setelah cedera otak traumatis akibat ledakan oleh thymosin α1 pada tikus: Pengaruhnya pada penghambatan fosforilasi tau pada epitope Thr205. Brain Research, 1747, 147038. https://doi.org/10.1016/j.brainres.2020.147038 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32738231/
19. Turrini, P., Tirassa, P., Vigneti, E., & Aloe, L. (1998). Peran timus dan thymosin-alpha1 dalam kadar NGF otak dan ekspresi reseptor NGF. Journal of Neuroimmunology, 82(1), 64–72. https://doi.org/10.1016/S0165-5728(97)00189-6 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9526847/
20. Huang, J., Jiang, H., Pan, M., Jiang, Y., & Xie, L. (2020). Immunopotentiator thymosin alpha-1 mengurangi nyeri inflamasi dengan memodulasi jalur Wnt3a/β-catenin di sumsum tulang belakang. NeuroReport, 31(1), 69–75. https://doi.org/10.1097/WNR.0000000000001370 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31764244/
21. Wang, X., Zeng, X., Yang, B., Zhao, S., Chen, W., & Guo, X. (2015). Efektivitas thymosin α1 dan interferon α untuk pengobatan pankreatitis akut berat pada model tikus. Laporan Pengobatan Molekuler, 12(5), 6775–6781. https://doi.org/10.3892/mmr.2015.4277 [PMID: 26330363 | PMCID: PMC4626153]https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26330363/
22. Yao, W., Zhu, Q., Yuan, Y., Qiao, M., Zhang, Y., & Zhai, Z. (2007). Thymosin alfa 1 memperbaiki pankreatitis akut parah pada tikus melalui regulasi jumlah sel T perifer dan kadar sitokin serum. Jurnal Gastroenterologi dan Hepatologi, 22(11), 1866–1871. https://doi.org/10.1111/j.1440-1746.2006.04699.x [PMID: 17914961]https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17914961/
23. Romani, L., Oikonomou, V., Moretti, S., Iannitti, R. G., D’Adamo, M. C., Villella, V. R., Pariano, M., Sforna, L., Borghi, M., Bellet, M. M., Fallarino, F., Pallotta, M. T., Servillo, G., Ferrari, E., Puccetti, P., Kroemer, G., Pessia, M., Maiuri, L., Goldstein, A. L., & Garaci, E. (2017). Thymosin α1 merupakan terapi berbasis molekul tunggal yang berpotensi kuat untuk penyakit fibrosis kistik. Nature Medicine, 23(5), 590–600. https://doi.org/10.1038/nm.4305 [PMID: 28394330, PMCID: PMC5420451]https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28394330/
24. Naz, R. K., Kaplan, P., & Goldstein, A. L. (1992). Thymosin alfa-1 meningkatkan kapasitas pembuahan sel sperma manusia: implikasi dalam diagnosis dan pengobatan infertilitas pria. Biologi Reproduksi, 47(6), 1064-1072. https://doi.org/10.1095/biolreprod47.6.1064 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1493170/
25. Naz, R. K., Kaplan, P., Badamchian, M., & Goldstein, A. L. (1995). Efek dari thymosin-alpha 1 sintetis dan analognya terhadap kesuburan sperma manusia: pencarian epitet yang aktif secara biologis dan stabil. Arsip Andrologi, 35(1), 63–69. https://doi.org/10.3109/01485019508987855 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8554434/
26. Qiu, L., Zhang, C., Zhang, J., Liang, J., Liu, J., Ji, C., & Yang, J. Y. (2009). Penggunaan bersama thymosin alfa-1 di dalam usus mengurangi lesi pankreas yang disebabkan oleh streptozotocin dan diabetes pada tikus C57BL/6. International Journal of Molecular Medicine, 23(5), 597–602. https://doi.org/10.3892/ijmm_00000169 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19360317/
27. Renga, G., Bellet, M. M., Pariano, M., Gargaro, M., Stincardini, C., D’Onofrio, F., Mosci, P., Brancorsini, S., Bartoli, A., Goldstein, A. L., Garaci, E., Romani, L., & Costantini, C. (2020). Thymosin α1 melindungi dari imunopatologi usus CTLA-4. Life Science Alliance, 3(10), e202000662. https://doi.org/10.26508/lsa.202000662 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32817121/
28. di Francesco, P., Gaziano, R., Casalinuovo, I. A., Belogi, L., Palamara, A. T., Favalli, C., & Garaci, E. (1994). Efek gabungan fluconazole dan thymosin alfa 1 pada kandidiasis sistemik pada tikus yang imunosupresif akibat perawatan dengan morfin. Imunologi Klinis dan Eksperimental, 97(3), 347–352. https://doi.org/10.1111/j.1365-2249.1994.tb06093.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8082290/